NO794225L - Fremgangsmaate for fremstilling av salter av anionebytterharpikser med fenoksypropionsyrer - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av salter av anionebytterharpikser med fenoksypropionsyrerInfo
- Publication number
- NO794225L NO794225L NO794225A NO794225A NO794225L NO 794225 L NO794225 L NO 794225L NO 794225 A NO794225 A NO 794225A NO 794225 A NO794225 A NO 794225A NO 794225 L NO794225 L NO 794225L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- resins
- anion exchange
- resin
- salt
- acid
- Prior art date
Links
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 title claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 59
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 40
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 27
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 18
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims description 18
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 p-fluoro-benzoyl Chemical group 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N fenofibric acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 3
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 claims description 3
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 claims description 3
- SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 2-Phenoxypropionic acid Chemical class OC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229920000058 polyacrylate Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 6
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 6
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical group [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 4
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFHCHPXROVDFHT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)COC1=CC=CC=C1 LFHCHPXROVDFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012609 strong anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical group [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 101100127285 Drosophila melanogaster unc-104 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
- A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
- C08B15/05—Derivatives containing elements other than carbon, hydrogen, oxygen, halogens or sulfur
- C08B15/06—Derivatives containing elements other than carbon, hydrogen, oxygen, halogens or sulfur containing nitrogen, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
- Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
"Fremgangsmåte for fremstilling av salter av ■ anionebytterharpikser med fenoksypropionsyrer."
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye salter av ugiftige, aktiverte anionebytterharpikser som kan gi varig binding med gallesyrene. De er særlig egnet til reduksjon av cholesterol- og triglyceridinnholdet i blodet.
Det er en oppfatning at mange sykdommer i hjerte/kretsløp-systemet har en umiddelbar sammenheng med høye triglycerid- og cholesterol-innhold i blodet.. Det er derfor foreslått, tallrike legemidler som skal tjene til å senke forhøyede cholesterol-
og triglyceridinnhold i5blodet for å bringe disse tilbake til de normale verdier.
Blant disse legemidler er det kjent og i handelen produkter med en struktur som kan avledes fra fenoksymetylpropionsyre. Særlig er 2-[p-klorfenoksy]-2-[metyl]-propionsyreetylester (klofibrat) og 2-[4<1->(p-klorbenzoyl)-fenoksy]-2-[metyl]-propion-syreisopropylester (procetofen) vidt utbredt.
I den terapeutiske praksis anvendes også sterke anionebytterharpikser (så som kopolymerer av styren og ca. 2 vekt% divinylbenzen, som inneholder kvartære ammoniumgrupper som aktive grupper [kolestyramin og kolestipol]), som ved administrering i form av vandige suspensjoner indirekte begunstiger reduksjonen av blodcholesterolinnholdet ved en mekanisme som omfatter immobilisering av gallesyrer som forekommer i tarmkanalen i fordøyelsessystemet, under dannelse av uoppløselige og irreversible komplekser som til slutt utskilles med ekskrementene. I de britiske patenter 929 391 og 1 286 949 er slike harpikser og deres terapeutiske anvendelse beskrevet.
Fra tysk off.skrift 2.151.510 er det også kjent mekaniske blandinger av ugiftige, sterke anionebytterharpikser med forbindelser av ovennevnte type [2-(p-klorfenoksy)-2-(metyl) - propionsyreetylester]. Slike blandinger har i almindelighet en høyere cholesterolsenkende virkning enn virkningen for de to bestanddeler skulle tilsi.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å fremstille
nye forbindelser av anionebytterharpikser av ovennevnte type med overlegne farmakologiske egenskaper, spesielt med hensyn til å nedsette cholesterol- og triglyceridinnholdet i blodet.
Det er nu overraskende funnet at ugiftige anionebytterharpikser, som er overført til salter med syrer med en struktur som kan avledes fra fenoksymetylpropionsyre, er særlig aktive med hensyn til å nedsette overskuddsmengder av cholesterol og
lipider (fett og fettlignende stoffer) i blodet under drastisk nedsettelse av disse til de normale verdier.
Foreliggende oppfinnelse angår således fremstilling av salter av ugiftige, aktiverte anionebytterharpikser som kan gi en varig binding til gallesyrer, nemlig
a) overfor fordøyelsesenzymene inerte harpikser med et fornettet styren- eller akrylpolymerskjelett med en
molekylvekt over 1000 og ioniserbare aminogrupper, eller
b) med frie eller substituerte aminogrupper modifiserte harpikser med et fornettet celluloseskjelett, eller c) med frie eller substituerte aminogrupper modifiserte
fornettede harpikser med et polysakkaridskjelett,
med fenoksy-mety1-propionsyrederivater med den generelle formel
hvor
R' betyr hydrogen, en alkylrest med 1 til 3 karbonatomer eller ;
en hydroksyalkylrest med 1 til 3 karbonatomer,
R betyr klor, en p-klorbenzoylrest, en p-brombenzoylrest
eller en p-fluorbenzoylrest, og
W betyr en hydrbksygruppe, en rest med den generelle formel
hvor;S n er 0 til 5,
R" betyr hydrogen, en benzylrest, en eventuelt med en hydroksygruppe substituert fenylrest, en lavere alkylrest, en lavere alkoksyrest eller en lavere hydroksyalkylrest, og R'" betyr hydrogen eller en lavere alkylrest,
eller en karboksymetoksyrest med formelen
idet harpiksenes ionebytterkapasitet helt eller delvis foreligger som salt.
Med.lavere alkyl-, alkoksy- resp. hydroksyalkylrester
skal forstås slike med 1 til 4 karbonatomer.
Den terapeutiske virkning av de nye salter er overraskende mye høyere enn virkningen av blandingene kjent fra det tyske off.skrift 2.151.510.
Ifølge oppfinnelsen kan man fremstille både salter av anionebytterharpikser i hvilke hovedmengden av ionebytterkapasiteten for anionebytterharpiksen selv er overført til saltet, og også saltene av anionebytterharpikser hvor bare en del av ionebytterkapasiteten er overført til saltet. Det er fastslått at salter av anionebytterharpikser i hvilke bare 2%
og også mindre, så som 0,7%, av ionebytterkapasiteten for anionebytterharpiksene foreligger som salt, gir overlegne resultater. Hensiktsmessig fremstilles således salter hvor. ionebytterkapasiteten for anionebytterharpiksene foreligger
som salt i en utstrekning på-0,7 til 100%, særlig 2,3 til 100%.
Polymerskjelettet av den under det ovennevnte alternativ a) nevnte gruppe av anionebytterharpikser kan erholdes på kjent måte ved polymerisasjon av styren- resp. akrylmonomerer i nær-vær av forskjellige mengder av fornetningsmidler alt efter den ønskede fornetningsgrad (fra 1 til 75 vekt% fornetningsmiddel).
Med ioniserbare aminogrupper skal forstås aminogrupper
som ved omsetning med syrer har evnen til å danne substituerte ammoniumsalter og ved omsetning med kvarteriseringsmidler kvartære ammoniumsalter, idet de også skal forstås å omfatte deres ammoniumsalt- og kvartære ammoniumsaltformer selv.
De polymerer som anvendes ved deres fremstilling, kan således foreligge.i basisk form (som primære, sekundære eller tertiære aminer) i ammoniumhydroksydform eller i form av kvartære ammoniumsalter efter omsetning med syrer. De kvartære ammoniumgrupper har den generelle formel
hvor<\>
R, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen-atomer resp. alkyl- resp. hydroksyalkylrester med 1 til 5,
særlig 1 eller 2 karbonatomer, som f.eks. metyl-, etyl- og 2-hydroksyetylrester, og
X betyr en hydroksygruppe eller et anion av en fysiologisk godtagbar syre så som et kloridion, et sulfation, et fosfation (en-, to- eller trebasisk), et bikarbonation,
et karbonation, et formiation, et acetation, et maleination, et askorbination, et fumaration, et anion av en aminosyre, f.eks. av asparaginsyre, eller en polymergruppe inneholdende sakkarinioner,
m betyr valensen, og
p betyr det samme tall som valensen m.
Harpikser for fremstilling av de nye salter er handels-''vanlige i anionisk form. Eksempler på slike er: "Allasion", "Amberlite", "Chempro", "De-Acidite", "Diaion", "Dowex", "Duolite", "Imac", "Ionac", "Kastel", "Lewatit", "Liquonex", "Mykion", "Permutit", "Wofatit", "Zeo-karb" og "Zerolit".
Det skal bemerkes at disse og de andre navn som i denne tekst fremtrer som handelsnavn, er registrerte varemerker.
Fortrinnsvis er anionebytterharpiksen med et styrenpolymer-skjelett, fra hvilken de nye salter kan avledes,, en med ' divinylbenzen. fornettet polystyrenharpiks med aminogrupper i kvartær ammoniumsaltform (en harpikse med handelsnavnet "Dowex 1"). Slike anionebytterharpikser er tilgjengelige med forskjellige fornetningsgrader. Anionebytterharpiksen med styrenpolymer-skjelett er særlig foretrukket en med ca. 2 vekt% divinylbenzen fornettet polystyrenharpiks med aminogrupper ("Dowex" 1x2)
i kvartær ammoniumkloridsaltform.
Innføringen av den reaktive frie eller substituerte amino-gruppe i celluloseskjelettet i den under det ovenstående alternativ b) nevnte gruppe av anionebytterharpikser, kan foretas på kjent måte.
Den under det ovenstående alternativ c) nevnte anionebytterharpiks med et polysakkaridskjelett, fra hvilken de nye salter kan avledes, er fortrinnsvis en slik med et dekstran-skjelett [poly-(a-1,6-glykan)-skjelett]. Som anionebytterharpiks med et dékstranskjeiett foretrekkes særlig en slik som er foretret med dietylaminoetylgrupper eller 2-hydroksypropyl-dietylaminoetylgrupper ("Sephadex DEAE" resp. "Sephadex QAE").
Anionebytterharpiksene med et dékstranskjelett kan fremstilles fra rørsukker (sakkarose) ved en mikrobiologisk fremgangsmåte og påfølgende fornetning. ved behandling med epiklor-hydrin (handelsnavn "Sephadex" og "Secholex").
Som nevnt innledningsvis er de nye salter også avledet
fra anionebytterharpikser som er modifisert med frie eller ;t • substituerte aminogrupper.
Noen av syrene med den ovenstående generelle formel I
er nye.
Fortrinnsvis er alkylresten eller hydroksyalkylresten, representert ved R<1>, en slik med 1 eller 2 karbonatomer.
Det foretrekkes også at n er 0 til 2, særlig 0 eller 1.
Særlig foretrekkes at den lavere alkylrest, den lavere ' alkoksyrest eller den lavere hydroksyalkylrest, representert ved R", og/eller den lavere alkylrest representert ved R'" ,
er en slik med 1 eller 2 karbonatomer.
Særlig foretrekkes at de nye salter er avledet fra
syren 2-[4'-(p-klorbenzoyl)-fenoksy]-2-[metyl]-propionsyre.
De nye salter kan innarbeides i legemidler enkeltvis
eller i kombinasjon, eventuelt sammen med ett eller flere farmasøytiske hjelpestoffer.
Legemidler inneholdende de nye salter er fortrinnsvis
for peroral administrering. Den daglige, aktive minstedose av de nye salter er for mennesker ca. 10 g. På grunn av deres lave toksisitet er det også mulig å administrere høyere dags-doser. Den foretrukne dose er 12-30 g.
De nye salter kan anvendes i preparater av vanlig type,
så som siruper eller suspensjoner, eventuelt med et innhold av hjelpestoffer, så som eksipienser resp. bæremidler, konserveringsmidler, smøremidler, stabilisatorer, fuktemidler, emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk, buffere, farvestoffer, aromastoffer og/eller søtningsmidler.
De nye salter fremstilles i henhold til oppfinnelsen som følger.
I) Aktivering av harpiksen
Anionebytterharpiksen vaskes i rekkefølge med en
vandig 0,1N saltsyre, destillert vann og en 0,1N natrium-hydroksydoppløsning. Vaskingen foretas ved suspendering av harpiksen i vaskevæsken, dekantering av harpiksen og fjernelse av væske på toppen. Vaskeprosessen gjentas tre ganger.
Harpiksen vaskes påny med en 0,1N saltsyre og derefter med destillert vann for å oppnå nøytral reaksjon.
Den vaskede harpiks oppbevares i fuktig tilstand'inntil
den skal brukes.
Aktiveringen kan også foretas med andre syrer enn
saltsyre.
II) Overføring av harpiksen til saltet
En kromatografikolonne med en diameter på 1 cm fylles
i en høyde på 2 cm med anionebytterharpiksen som er vasket slik som beskrevet i det foregående avsnitt I).
På grunnlag av harpiksvolumet og den spesifikke utbytnings-kapasitet for selve harpiksen kan den høyeste utbytnings-kapasitet beregnes.
Syren som skal anvendes til å overføre harpiksen til
et salt, oppløses i den ekvivalente mengde av en N natrium-hydroksydoppløsning, og oppløsningen helles på kolonnen.
Eluering foretas med destillert vann inntil det ikke lenger kommer noen anioner....
Anionebytterharpiksen som således er overført til et salt, kan enten anvendes i den våte form slik som den ble oppnådd ved saltdannelsesreaksjonen, eller den kan fortynnes for å danne en suspensjon eller tørres og oppbevares i tørr tilstand.
Graden av overføringen til saltformen kan bestemmes som følger:
III) - Bestemmelse av graden av saltdannelse av de basiske
grupper i anionebytterharpiksen.
En suspensjon av anionebytterharpiksen, som er aktivert
som beskrevet ovenfor i avsnitt I), i vann påføres på en kromatografikolonne og behandles med en oppløsning av syren som med harpiksen skal overføres til et salt, i den ekvivalente mengde av en natriumhydroksydoppløsning.
Derefter foretas eluering med vann, idet alt e.luatet opp-samles. Den mengde anioner som foreligger i eluatet, titreres, og på grunnlag av forholdet av den derved fundne verdi sammenlignet med anioneinnholdet som opprinnelig forelå i harpiksen, kan den prosentvise saltdannelse beregnes.
Undersøkelse av den farmakologiske virkning av de nye salter kan foretas som følger: A) -Bestemmelse av evnen til å nedsette triglyceridinnholdet i serum hos rotter med et forhøyet triglyceridinnhold (hypertriglyceridemi) fremkalt ved hjelp av fruktsukker (fruktose).
Normalt forte Wistar hannrotter med vekt på 250 ± 20 g ble oppdelt i grupper på hver 6 dyr. Stoffene som var oppløst i propylenglykoi eller suspendert i vann ble administrert
peroralt med en mavesonde i en dose på 0,05 mmol syre pr. kg kroppsvekt i 5 ml oppløsningsmiddel eller suspenderingsmiddel pr. kg kroppsvekt.
Dyrene ble behandlet i 3 dager med prøveproduktet. På den første dagen fikk de ikke drikkevann, mens de på de to neste dager fikk drikke en 20%ig fruktsukkeroppløsning. Dyrene ble avlivet i eteranestesi, og deres blod ble tatt ut ved intrakardial punks jon. I serumet ble triglyceridinnholdet bestemt ved enzymatisk dosering ifølge M. Eggstein, F.H. Kreutz og F. H. Schmidt (M. Eggstein og F. H. Kreutz, Klin. Wschr. 44
[1966], 262; F. H. Schmidt og K. Von Dahl, Z. Klin. Chem. 6
[1968] , 156) . B) Bestemmelse av endringen av cholesterolinnholdet i blodet og i leveren hos rotter. Normalt forte Wistar hannrotter med vekt<*>på 280 i 20 g ble oppdelt i grupper på hver 6 dyr. Prøvestoffene ble administrert i oppløsning i propylenglykoi eller i suspensjon i vann peroralt ved hjelp av en mavesonde i en dose på 0,6 mmol syre pr. kg kroppsvekt i 5 ml oppløsningsmiddel eller suspenderingsmiddel pr. kg kroppsvekt. Dyrene ble avlivet under eter-anestesi på fastsatte tids-punkter, og deres blod ble tatt ut ved intrakardial punksjon. I serumet ble cholesterolinnholdet bestemt. Samtidig ble også lever-cholesterolinnholdet bestemt. Doseringen for bestemmelse av cholesterolen ble foretatt i henhold til.D. Watson (Clin.
. Chim. Acta 5 [1960], 637).
C) Bestemmelse av endringen av totallipider, total-
cholesterol og triglycerider hos rotter, som var f6ret med en hyperchplesterolemisk diett ifølge Greenberg modifisert ifølge Tensho og medarbeidere.
Wister hannrotter med vekt på 90-100 g ble foret i 7 dager med den hypercholesterolemiske diett ifølge Tensho og medarbeidere (Acutely induced hypercholesterolemic in the rat - Yakugaku Zasshi 1972, 9_2 , 879) . I løpet av de siste 3 dager
ble de behandlet peroralt 2 ganger daglig med 6 50 mg/kg av de hye forbindelser resp. sammenligningsmaterialer.
Efter 17 timers fasting ble totallipid-, totalcholesterol-og triglyceridspeilet bestemt i blodet ved fremgangsmåten ifølge D. Watson, Clin. Chim. Acta 5 [1960], 637, M. Eggstein, Klin. Wschr. 44 [1966], 267.og N. Zoellner og K. Kirsch Z.
gss. exp. Med. 135 [1962], 545.
I henhold til den under det ovenstående avsnitt A) beskrevne metode ble evnen for et salt fremstilt ifølge oppfinnelsen, og også for en som sammenligningsprodukt anvendt tilsvarende anionebytterharpiks og det likeledes som sammenligningsprodukt anvendte natriumsalt av 2-[4'-(p-klorbenzoyl)-fenoksy]-2-[metyl]-propionsyre og den videre som sammenligningsprodukt anvendte mekaniske blanding av de to sistnevnte,
i hvert tilfelle med de samme mengder av disse to stoffer, som i det nye salt, til å senke triglyceridinnholdet hos rotter med forhøyet triglyceridinnhold (hypertriglyceridemi) fremkalt med fruktsukker, bestemt. Den prosentvise endring av triglyceridinnholdet: i blodet, basert på ubehandlede kontrollforsøksdyr, som bare var behandlet med fruktsukker, er sammenstillet i den følgende tabell I.
Man bestemte også evnen for de ovenfor anvendte nye .salter og de ovenfor anvendte sammenligningsprodukter til å påvirke cholesterolinnholdet i blodet.og i leveren hos rotter ved den ovenfor under avsnitt B) beskrevne metode. De prosentvise endringer av cholesterolinnholdet på forskjellige tidspunkt, basert på ubehandlede kontrollforsøksdyr, er sammenstillet i den følgende tabell II.
Fra de ovenstående tabeller I og II fremgår det at det
nye salt tydelig utmerker seg sammenlignet med den anvendte anionebytterharpiks og natriumsaltet av 2-[4'-(p-klorbenzoyl) - fenoksy]-2-[metyl]-propionsyre, som det er avledet fra, og også overfor deres mekaniske blanding, både med hensyn til reduksjon av triglyceridinnholdet i blodet ved fruktose-forsøket og også med hensyn til reduksjon av cholesterolinnholdet i blodet. Spesielt skal det legges merke til at reduksjonen av cholesterolinnholdet i blodet ikke er ledsaget av noen forhøyelse av verdien for cholesterolinnholdet i
leveren. Ved å se på tabell II fremgår det nemlig at cholesterolinnholdet i leveren er redusert allerede efter 7 timer og holder seg på den da nådde verdi uten vesentlige endringer.
Særlig bemerkelsesverdig er den virkningssynergisme som oppnås med det nye salt med hensyn til reduksjon av cholesterolinnholdet i blodet og i leveren, sammenlignet med summen av virkningene av anionebytterharpiksen og natriumsaltet av 2-[41 -(p-klorbenzoyl)-fenoksy]-2-[metyl]-propionsyre, som det er avledet fra.
En tilsvarende virkning med hensyn til reduksjonen av innholdet av cholesterol og triglycerider i blodet ble oppnådd med saltet av en med 2 vekt% divinylbenzen fornettet polystyrenharpiks med aminogrupper i kvartær ammoniumkloridsaltform med en spesifikk ionebytterkapasitet på 3,5 milliekvivalenter pr. g med 2-[4<1->(p-klorbenzoyl)-fenoksy]-2-[metyl]-propionsyre, hvor 1,99% av ionebytterkapasiteten i anionebytterharpiksen var mettet (overført til saltet) (saltet fremstilt ifølge eksempel 4), og saltet av en med dietylaminoetylgrupper foretret, fornettet dekstranharpiks med en spesifikk ionebytterkapasitet på 3,5 t 0,5 milliekvivalenter/g med 2-[41 -(p-klorbenzoyl)-fenoksy]-2-[metyl]-propionsyre, hvor 15% av ionebytterkapasiteten i anionebytterharpiksen var overført til saltform (fremstilt ifølge eksempel 5).
Man bestemte videre virkningen av et ytterligere salt fremstilt ifølge oppfinnelsen og av den som sammenligningsprodukt anvendte tilsvarende anionebytterharpiks og det likeledes som sammenligningsprodukt anvendte natriumsalt av 2-[4'-(p-klorbenzoyl) -fenoksy]-2-[metyl]-propionsyre i de samme mengder som de forekommer i det nye salt, slik som beskrevet ovenfor i avsnitt C). Resultatene er sammenstillet i den følgende tabell III.
Også tabell III illustrerer de overlegne egenskaper ved saltene fremstilt ifølge oppfinnelsen sammenlignet med den anvendte anionebytterharpiks og natriumsaltet av 2-[41 -(p-klorbenzoyl) -fenoksy]-2-[metyl]-propionsyre, som det er avledet fra, og deres mekaniske blanding.
Det skal igjen særlig legges merke til virkningssynergismen hos saltet fremstilt ifølge oppfinnelsen, særlig med hensyn til reduksjonen av triglyceridinnholdet, sammenlignet med summen av virkningene av anionebytterharpiksen og 2-[41 -(p-klorbenzoyl) -fenoksy]-2-[metyl]-propionsyre, som det er avledet fra.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
Ved den i de ovenstående avsnitt I) og II) beskrevne fremgangsmåte vaskes 6 g av en med 2 vekt% divinylbenzen fornettet polystyrenharpiks med aminogrupper i kvartær ammoniumkloridsaltform (Dowex 1X2) med partikkelstørrelse 0,07 til 0,15 mm (100-200 mesh) og med en spesifikk ionebytterkapasitet på 3,5 milliekvivalenter/g og overføres til et salt med 1 g (3,14 milliekvivalenter) 2-[4'-(p-klorbehzoy1)-fenoksy]-2-[metyl]-propionsyre (den frie syre svarende til procetofen) i oppløsning i 3,14 ml av en N natriumhydroksyd-oppløsning. Syremengden var slik at 15% av ionebytterkapasiteten i anionebytterharpiksen ble mettet (overført til saltet).
Eksempel 2
Ved å arbeide efter den samme metode som i eksempel 1 og
ved å gå ut fra passende mengder av de samme reaksjons-komponenter fikk man et salt hvor 2,38% av ionebytterkapasiteten av anionebytterharpiksen var mettet (overført til saltet).
Eksempel 3
Ved fremgangsmåten ifølge de ovenstående avsnitt I) og
II) ble en finmalt [90% partikler under 0,074 mm (under 200 mesh)] med 2 vekt% divinylbenzen fornettet polystyrenharpiks med aminogrupper i kvartær ammoniumkloridsaltform (Dowex l-X-2) med en spesifikk ionebytterkapasitet på 3,5 milliekvivalenter/g, overført til et salt med 2-[4'-(p-klorbenzoyl)-fenoksy]-2-[metyl]-propionsyre, under anvendelse av slike mengder at 1,99% av anionebytterharpiksens ionebytterkapasitet ble mettet (overført til saltet).
Eksempel 4
Ved.fremgangsmåten beskrevet ovenfor i avsnittene I) og II) ble 6 g av en med 2 vekt% divinylbenzen fornettet polystyrenharpiks med aminogrupper i kvartær ammoniumkloridsaltform (Dowex 1X2) med partikkelstørrelser på 0,07 til 0,15 mm (100-200 mesh) og med en spesifikk ionebytterkapasitet på
3,5 milliekvivalenter/g omsatt med 0,5 g 2-[4'-(p-klorbenzoyl)-fenoksy]-2-[metyl]-propionsyre under en metning (overføring til saltet) på 7,48% av anionebytterharpiksens ionebytterkapasitet.
Eksempel 5
6 g av en med dietylaminoetylgrupper fornettet dekstranharpiks (Sephadex DEAE A-25 [bokstaven A betyr at det dreier seg om en anionebytterharpiks, og tallet 25 angir porøsiteten] i form av partikler med diameter på 40 til 120 ym og med en spesifikk ionebytterkapasitet på 3,5 ±0,5 milliekvivalenter/g i tørr tilstand ble overført til et salt med 1 g 2-[4'-(p-klorbenzoyl)-fenoksy]-2-[metyl]-propionsyre i oppløsning
i eh N natriumhydroksydoppløsning som beskrevet i eksempel 1. Således fikk man et salt hvor 15% av ionebytterkapasiteten var overført til salt.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av salter av ugiftige, aktiverte anionebytterharpikser med fenoksyprdpionsyrer,
som er i stand til å senke høye cholesterol- og triglyceridinnhold i blodet, i hvilke graden av saltdannelse varierer fra 0,7 til 100% av harpiksenes ionebytterkapasitet, hvor harpiksene er valgt fra:
a) harpikser som er inerte overfor fordøyelsesenzymer og har et fornettet styren- eller akryl-polymerskjelett,
en molekylvekt over 1000 og ioniserbare aminogrupper;
b) harpikser modifisert med frie eller substituerte aminogrupper med fornettet celluloseskjelett;
c) modifiserte harpikser fornettet ved hjelp av frie eller
substituerte aminogrupper med et polysakkaridskjelett;
idet fenoksypropionsyrene har den følgende generelle formel:
hvor R betyr klor, p-klorbenzoyl, p-brombenzoy1 eller p-fluor-benzoyl, R' betyr hydrogen, (^-3 ) alkyl eller hydroksy (C-^-j) ~ alkyl, W kan være en hydroksygruppe eller et radikal.valgt fra
-N(R"' )-CH(R")-(CH2)n-C00H og -0-CH2-C00H hvor n betyr et helt tall fra 0 til 5, R" betyr hydrogen, benzyl, fenyl, hydroksy-substituert fenyl, (C-L_4) -alkyl, (c1-4) -alkoksy eller hydroksy-(C3__4 ) -alkyl, og R'" betyr hydrogen eller (C^_4 ) -alky l, karakterisert ved at den valgte harpiks aktiveres ved at den vaskes tre ganger med 0,1N saltsyre, destillert vann og 0,1N natriumhydroksyd, harpiksen vaskes igjen med 0,1N saltsyre, den således aktiverte harpiks bringes i en kromåtografi-kolonne i kontakt med en molar mengde av en syre med formel I oppløst i en ekvivalent mengde IN natriumhydroksyd, og eluering foretas med destillert vann inntil det ikke lenger er anioner i eluatene.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som syre anvendes 2-[4-(p-klorbenzoyl)-fenoksy]-2-metylpropionsyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT03631/78A IT1106718B (it) | 1978-12-21 | 1978-12-21 | Composizioni a base di resine anioniche salificate farmacologicamente attive |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO794225L true NO794225L (no) | 1980-06-24 |
Family
ID=11110905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO794225A NO794225L (no) | 1978-12-21 | 1979-12-20 | Fremgangsmaate for fremstilling av salter av anionebytterharpikser med fenoksypropionsyrer |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4340585A (no) |
| EP (1) | EP0012804B2 (no) |
| JP (1) | JPS55115403A (no) |
| AT (1) | ATE502T1 (no) |
| DE (1) | DE2961714D1 (no) |
| DK (1) | DK159660C (no) |
| ES (1) | ES487019A1 (no) |
| GR (1) | GR72734B (no) |
| IT (1) | IT1106718B (no) |
| NO (1) | NO794225L (no) |
| YU (1) | YU313079A (no) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4393145A (en) * | 1979-05-01 | 1983-07-12 | Etablissement Texcontor | Anionic ion exchange resins with cholesterol-decreasing properties |
| CH655507B (no) * | 1983-01-12 | 1986-04-30 | ||
| US4851392A (en) * | 1985-02-05 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom |
| US4843098A (en) * | 1985-02-05 | 1989-06-27 | Warner-Lambert Company | Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom |
| US4818539A (en) * | 1985-02-05 | 1989-04-04 | Warner-Lambert Company | Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom |
| US4790991A (en) * | 1985-02-05 | 1988-12-13 | Warner-Lambert Company | Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom |
| US4747881A (en) * | 1985-02-05 | 1988-05-31 | Warner-Lambert Company | Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom |
| US4877775A (en) * | 1986-06-16 | 1989-10-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polymeric aminosaccharides as antihypercholesterolemic agents |
| IT1190349B (it) * | 1986-06-16 | 1988-02-16 | Prodotti Formenti Srl | Composizioni farmaceutiche ad attivita' sequestrante degli acidi biliari contenenti colestiramina quale principio attivo,e procedimento per prepararle |
| US5498678A (en) * | 1992-12-21 | 1996-03-12 | Rohm And Haas Company | Suspension polymerization process for water-soluble monomers |
| US5451397A (en) * | 1992-12-21 | 1995-09-19 | Rohm And Haas Company | Bile acid sequestrant |
| US5607669A (en) * | 1994-06-10 | 1997-03-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
| US5618530A (en) * | 1994-06-10 | 1997-04-08 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophobic amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
| US5624963A (en) * | 1993-06-02 | 1997-04-29 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor |
| US6129910A (en) * | 1993-06-02 | 2000-10-10 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Water-insoluble noncrosslinked bile acid sequestrants |
| US5703188A (en) * | 1993-06-02 | 1997-12-30 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor |
| US5900475A (en) * | 1994-06-10 | 1999-05-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophobic sequestrant for cholesterol depletion |
| US5929184A (en) * | 1993-06-02 | 1999-07-27 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophilic nonamine-containing and amine-containing copolymers and their use as bile acid sequestrants |
| TW474813B (en) | 1994-06-10 | 2002-02-01 | Geltex Pharma Inc | Alkylated composition for removing bile salts from a patient |
| US5753262A (en) * | 1995-06-07 | 1998-05-19 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Cationic lipid acid salt of 3beta N- (N', N'-dimethylaminoethane) - carbamoyl!cholestrol and halogenated solvent-free preliposomal lyophilate thereof |
| US6203785B1 (en) | 1996-12-30 | 2001-03-20 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Poly(diallylamine)-based bile acid sequestrants |
| US6423754B1 (en) * | 1997-06-18 | 2002-07-23 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating hypercholesterolemia with polyallylamine polymers |
| US6726905B1 (en) | 1997-11-05 | 2004-04-27 | Genzyme Corporation | Poly (diallylamines)-based phosphate binders |
| US20080051411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2008-02-28 | Cink Russell D | Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof |
| JP2006511541A (ja) * | 2002-12-17 | 2006-04-06 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | フェノフィブル酸、その生理学的に許容し得る塩または誘導体を含有してなる製剤 |
| US7259186B2 (en) * | 2002-12-17 | 2007-08-21 | Abbott Laboratories | Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof |
| US20080152714A1 (en) * | 2005-04-08 | 2008-06-26 | Yi Gao | Pharmaceutical Formulations |
| CA2815749C (en) | 2010-11-04 | 2019-12-03 | Albireo Ab | Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases |
| CA2815698C (en) | 2010-11-08 | 2019-04-30 | Albireo Ab | A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder |
| EP2770990A4 (en) | 2011-10-28 | 2015-03-11 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Gallic acid refluxing agent for the treatment of hypertension and chronic liver disease |
| US20140243281A1 (en) | 2011-10-28 | 2014-08-28 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases |
| MX2015013196A (es) | 2013-03-15 | 2016-04-15 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de reciclaje de acidos biliares para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico y esofago de barrett. |
| CN105228607A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-06 | 鲁美纳医药公司 | 用于治疗原发性硬化性胆管炎和炎性肠病的胆汁酸再循环抑制剂 |
| ES2982943T3 (es) | 2019-02-12 | 2024-10-21 | Mirum Pharmaceuticals Inc | Métodos para aumentar el crecimiento en sujetos pediátricos con hepatopatía colestásica |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB857194A (en) * | 1957-07-05 | 1960-12-29 | Clinical Products Ltd | Therapeutic agents comprising ion-exchange resins |
| BE580490A (fr) | 1958-07-15 | 1960-01-08 | Merck & Co Inc | Compositions et procédés pour abaisser la teneur en cholestérol du sang |
| FR4933M (no) * | 1964-09-17 | 1967-03-28 | ||
| NL7017227A (no) | 1969-12-27 | 1971-06-29 | ||
| GB1348642A (en) * | 1970-10-15 | 1974-03-20 | Howard A N | Hypocholesterolaemic compositions |
| US4027009A (en) | 1973-06-11 | 1977-05-31 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol |
-
1978
- 1978-12-21 IT IT03631/78A patent/IT1106718B/it active
-
1979
- 1979-10-17 EP EP79104010A patent/EP0012804B2/de not_active Expired
- 1979-10-17 DE DE7979104010T patent/DE2961714D1/de not_active Expired
- 1979-10-17 AT AT79104010T patent/ATE502T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-11 US US06/102,614 patent/US4340585A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-18 ES ES487019A patent/ES487019A1/es not_active Expired
- 1979-12-19 GR GR60803A patent/GR72734B/el unknown
- 1979-12-20 DK DK548279A patent/DK159660C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-12-20 NO NO794225A patent/NO794225L/no unknown
- 1979-12-20 JP JP16493279A patent/JPS55115403A/ja active Granted
- 1979-12-28 YU YU03130/79A patent/YU313079A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK159660B (da) | 1990-11-12 |
| DK159660C (da) | 1991-04-08 |
| EP0012804A1 (de) | 1980-07-09 |
| ATE502T1 (de) | 1982-01-15 |
| JPS55115403A (en) | 1980-09-05 |
| JPS6327362B2 (no) | 1988-06-02 |
| EP0012804B2 (de) | 1987-03-04 |
| EP0012804B1 (de) | 1981-12-30 |
| DE2961714D1 (en) | 1982-02-18 |
| US4340585A (en) | 1982-07-20 |
| ES487019A1 (es) | 1980-10-01 |
| IT1106718B (it) | 1985-11-18 |
| IT7803631A0 (it) | 1978-12-21 |
| YU313079A (en) | 1983-02-28 |
| DK548279A (da) | 1980-06-22 |
| GR72734B (no) | 1983-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO794225L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av salter av anionebytterharpikser med fenoksypropionsyrer | |
| AU673479B2 (en) | Polyvinylamine derivatives having hydrophilic centers, processes for their preparation and the use of the compounds as a medicament, active compound carrier and foodstuff auxiliary | |
| EP0513300B1 (en) | Quaternary crosslinked allylammoniumpolymers, preparation and use thereof | |
| AU735260C (en) | Polyallylamine polymers for treating hypercholesterolemia | |
| DK166683B1 (da) | Substitueret carboxylsyreresinat, dets fremstilling og anvendelse samt farmaceutisk praeparat indeholdende resinatet | |
| DK175659B1 (da) | Farmaceutisk sammensætning på enhedsdosisform til peroral administration | |
| EP1416942B1 (en) | Amine polymers for treating gout and binding uric acid | |
| AU620183B2 (en) | Aminated acrylate polymers | |
| NO761208L (no) | ||
| PT835888E (pt) | Resina de permuta anionica nao-reticulada e composicao farmaceutica que a contem | |
| IE65618B1 (en) | Alkylated polyethylenimine derivatives process for their preparation their use as pharmaceuticals and pharmaceutical preparations | |
| EP0432995B1 (en) | Crosslinked pyridinio-acrylate-polymers | |
| EP0530242A1 (en) | Compounds | |
| US5273740A (en) | Polystyrene anion exchange polymers | |
| GB2036048A (en) | Polymer compounds, process for their preparation and arteriosclerosis treating agents containing them | |
| US5178854A (en) | Cholesterol-lowering agents | |
| US4041153A (en) | Methods and pharmaceutical preparation for the treatment of hypercholesterolaemia | |
| EP0402062A2 (en) | Compounds | |
| EP0334673A2 (en) | Cholesterol-lowering agents | |
| EP0485748B1 (en) | Salts of glycosaminoglycans with esters of aminoacids, preparation thereof and pharmaceutical formulations containing them | |
| US5112922A (en) | Polystyrene anion exchange polymers | |
| EP0403271A2 (en) | Polymer compounds | |
| JPH01316324A (ja) | コレステロール低下剤 | |
| JPH08143587A (ja) | 水溶性クラフトリグニンの製造方法 |