DK163145B

DK163145B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-substituerede s-triazoloe3,4-aaaftalazin-derivater

Info

Publication number: DK163145B
Application number: DK017983A
Authority: DK
Inventors: Emilio Occelli; Domenico Barone; Giorgio Tarzia; Adele Giunta
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1982-01-18
Filing date: 1983-01-18
Publication date: 1992-01-27
Also published as: ES531458A0; KR840003254A; FI830100A0; IL67697A; IE55032B1; ES8601995A1; AU1055083A; NO161674B; DK17983D0; FI81350C; CA1214168A; PH21834A; JPS58124786A; KR890000184B1; NO830110L; US4788186A; DK17983A; DK163145C; DE3366494D1; EP0085840B1

Description

DK 163145 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte s-triazol/3, 4-a7ftalazinderivater med den i krav 1's indledning viste 12 3 almene formel I, hvor R, R , R og R har de sammesteds 5 angivne betydninger.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.

En foretrukket gruppe blandt de omhandlede forbindelser består af de i krav 2 definerede forbindelser med 10 formlen I.

I nærværende beskrivelse og krav skal der med betegnelsen "substitueret fenyl" refereres til en fenylgruppe, hvor et, to eller tre af hydrogenatomerne er erstattet af grupper, som hver uafhængigt af hinanden er valgt iblandt Chalky!, ^ C^_galkoxy, halogen, fenyl, hydroxy, amino, mono- eller di- C^_^alkylamino, C2_^alkanoylamino, piperidiono, cyan, nitro, trifluormetyl, karboxy eller karbamyl. Betegnelserne "alkyl" eller "alkoxy" i sig selv såvel som alkyl- eller alkoxydelene i andre substituenter der indeholder disse dele, betegner lige-20 kædede eller forgrenede alkyl- eller alkoxygrupper, som inde holder et antal kulstofatomer inden for det område, der er angivet foran betegnelsen. Således betyder fx betegnelsen alkyl" en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe som indeholder 1, 2, 3 eller 4 kulstofatomer. Endelig betegner "halogen" klor, 25 brom, fluor eller jod.

De her omhandlede forbindelser har ved afprøvning in vitro ved benzodiazepin-receptor-bindingsprøven-vist sig at virke selektivt på rottehjernens benzodiazepin-receptorer un- 3 der fortrængning af H-diazepam fra dets specifikke recepto-30 rer med en kraft som i nogle tilfælde er kraftigere end for benzodiazepiner. Desuden har de omhandlede forbindelser vist 3 sig at være i stand til at fortrænge H-diazepam fra dets specifikke hjernereceptorer også under afprøvning in vivo.

Denne virkning på benzodiazepinreceptorer vides at afspejle, 35 og afspejler faktisk, en antiangstvirkning, som kan efter vises på dyr ved farmakologiske prøver, der sædvanligvis anvendes inden for dette område. Denne virkning er af særlig 2

DK 163145 B

interesse idet den ved de afprøvne effektive doser ikke var ledsaget af de bivirkninger, der typisk er forbundet med benzo-diazepiner, såsom sedation, manglende motorisk koordination osv.

5 s-triazol/3,4-a7ftalazin-ringsystemet blev først rappor teret i litteraturen i 1951, da J. Druey og B.K. Ringier i Helvetica Chimica Acta 34. 195, beskrev syntesen og de fysikkemiske egenskaber hos en række s-triazol/3,4-a/ftalaziner. Siden da er studiet af dette nye ringsystem blevet udviklet 10 i betydeligt omfang, hvilket har ført til syntese af adskil lige andre s-triazol/3,4-a7ftalazin-derivater idet interessen hovedsagelig har været rettet mod deres antihypertensive egenskaber (se fx Chem. Abstracts 80, 37056 a, (1974) og Dissertation Abstr. Intern. B 32, Nr. 7, 3859 (1972)). Disse under-15 søgelser blev yderligere stimuleret af identifikationen af metaboliter af hydralazin og budralazin med triazol-ftalazin-struktur (se Arzneimittel - Forsch., 1977, II, 27, 2388-95; Chem. Pharm. Bull. 22, nr. 12, 3006-09 (1974) og Chem. Pharm. Bull. 24, nr. 11, 2850-58 (1976)). Desuden er der indtil nu 20 syntetiseret adskillige andre triazol/3,4-a7ftalaziner med forskellig farmakologisk virkning og nærmere bestemt aktive som antiinflammatoriske midler (se fx japansk patentansøgning nr. 104949/74, Kokai Nr. 51/032598 (Derwent:Farmdoc 33086 X)), med anticancervirkning (se Chem.Abstr. 81, 3864 t, 1974) og 25 med bronchodilaterende virkning (se Chem.Abstr. 80, 37073 d, (1974)).

En generel metode til fremstilling af de her omhandlede forbindelser er den i krav 1 som fremgangsmåde a) betegnde. Herved kan man hensigtsmæssigt fremstille forbin-30 delser med formlen I, hvori R er C^^alkyl, fenyl, substitueret fenyl eller karbo-C^_^alkoxy ved at omsætte det 4-sub-stituterede 1-hydrazinftalazin med formlen II med et syrederivat med formlen

35 R'-C - X

3 3

DK 163145 B

hvor R' er C^galkyl, fenyl, substitueret fenyl eller karbo-C1 4alkoxy og X er et kloratom eller en gruppe -OR", hvor R" er metyl, ætyl, den samme gruppe -C-R' , 5 0 eller trifluoracetyl eller ætoxykarbonyl.

Reaktionen gennemføres fordelagtigt i et inaktivt organisk opløsningsmiddel og i nærværelse af en tertiær orga-^0 nisk nitrogenbase, der blokerer den organiske eller uorganiske syre som dannes i løbet af reaktionen. Passende opløsningsmidler indbefatter dioxan, tetrahydrofuran og lavere alifatiske halogenerede og aromatiske kulbrinter. Velegnede tertiære organiske aminbaser som kan anvendes indbefatter trialkylaminer, ^ pyridin, pycoliner og lignende. Reaktionen kan gennemføres ved en temperatur i området fra stuetemperatur til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur i et tidsrum som afhænger af de anvendte reaktanter og den temperatur, som reaktionen gennemføres ved. I almindelighed gennemføres reaktionen ved 20 at sætte en opløsning af en ækvimolær mængde eller fortrinsvis et lille overskud af syrederivatet til en opløsning af det 4-substituerede 1-hydrazinftalazinderivat med formel II og derpå opvarmning af reaktionsblandingen til tilbagesvalingstemperaturen i et tidsrum der ligger fra ca. 2 til ca. 12 ti-25 mer. De således vundne ønskede produkter isoleres og renses under anvendelse af standardmetoder til isolering og rensning som er velkendte for fagmanden. Således kan reaktionsblandingen fx køles, reaktionsopløsningsmidlet afdampes, remanensen vaskes med en lille mængde vand og krystalliseres til sidst fra 30 et passende krystallisationsopløsningsmiddel.

Forbindelser med formel I, hvori R er hydrogen, vindes let ved fx som ringslutningsmiddel at anvende et trialkyl-ortoformiat, medens forbindelser med formel I, hvori R er en merkaptogruppe, fremstilles ved at ringslutte et 1-hydrazin-25 ftalazin med formel II med kulstofdisulfid i nærværelse af vandig natriumhydroxyd eller i kloroform. Når man først har 4

DK 163145 B

vundet en forbindelse med formel I, hvori R er en merkapto-gruppe, kan denne let omdannes til den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R er klor, ved oxydativ klorering, fx ved at føre en klorstrøm ind i en opløsning af triazol/3,4-§7ftal-u, azin-3-tiolen i vand/kloroform afkølet til en lav temperatur.

Den således indførte 3-klorsubstituent underkastes fortrængning med en amin med formlen z*4 H-%5 ίο eller alkalimetalalkoxyder eller -cykloalkoxyder med formlen g

MeOR , hvor Me er en alkalimetal-kation, under dannelse af de tilsvarende forbindelser med formel I, hvor R er en aminogrup-pe -< c „4

/R

“N c \R5 g eller en alkoxy- eller cykloalkoxygruppe med formlen OR , 4 5 6 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger.

2Q Nærmere bestemt gennemføres denne fortrængningsreaktion hensigtsmæssigt ved at koge et 3-klor-triazol/3,4-a7ftalazin-derivat under tilbagesvaling med mindst en ækvimolær mængde, men fortrinsvis med et overskud, af en passende udvalgt amin 4 5 6 med formlen HNR R eller et passende udvalgt alkoxyd MeOR .

*3 cr 4 5 Når der anvendes aminen med formlen HNR R , kan man i visse tilfælde undgå anvendelse af et organisk opløsningsmiddel, idet man anvender et overskud af selve aminen, medens det na- g turligvis når der anvendes et alkoxyd MeOR er nødvendigt at anvende et organisk opløsningsmiddel, som ikke på skadelig må- ^ de påvirker reaktionen. Velegnede opløsningsmidler er fx lavere alifatiske alkoholer, glykoler og deres lavere alkylætere, dioxan, tetrahydrofuran og lignende opløsningsmidler.

Når der vindes en forbindelse med formel I, hvori R 1 « 1 4 5 eller R eller både R og R er -NR R , og mindst af en grupperne 4 5 J ne R og R repræsenterer hydroxy-C^_^alkyl, kan den omdannes til tilsvarende halogen-C^_^ alkylderivater ved metoder, der er kendte i sig selv indenfor teknikken. Disse forbindelser, 5

DK 163145 B

og fortrinsvis klor-C^^alkylderivaterne, kan igen omsættes med et alkalimetalcyanid (MeCN) eller et alkalimetal-C^_^- alkoxyd til dannelse af de tilsvarende forbindelser med formel 4 5 I, hvori R og/eller R uafhængigt af hinanden indeholder en 5 ^alkylgruppe substitueret med en cyangruppe eller en alkoxyd- gruppe.

4 Når i den ovennævnte forbindelse med formel I, R og/ 5 eller R er en C^_^-alkylnitril, kan cyangruppen omdannes i overensstemmelse med mange forskellige i sig selv kendte πιει 0 toder.

Fx kan forbindelserne omdannes til tilsvarende forbindelser, hvori cyangruppen er udskiftet med en C^_^-alkoxy-karbonylgruppe. Denne omdannelse gennemføres ved at opløse cyanderivatet i det pågældende hydroxy-C^_^alkylopløsningsmid-15 del, ved at føre en strøm af gasformigt hydrogenklorid gennem blandingen indtil mætning, opvarmning af reaktionssystemet til tilbagesvaling og udvinding af produktet i overensstemmelse med i sig selv kendte metoder.

Forbindelserne med formel I hvori R er en merkapto-20 gruppe, der er vundet ved ringslutning af hydrazinftalazinet med formel II med kulstofdisulfid, kan også yderligere behandles til dannelse af forbindelser med formel I hvori R er C^_^alkyltio, C^^alkylsulfinyl eller C^_^alkylsulfonyl. Nærmere bestemt giver behandling af en forbindelse med formel I, 25 hvori R er merkapto, med et C-^alkyljodid den tilsvarende forbindelse, hvori R er en C^_^alkyltiogruppe i gode udbytter.

Dette C^_^alkyltioderivat kan derpå oxyderes, fx med m-klor-perbenzoesyre til dannelse af det tilsvarende C^_^alkylsulfinyl-derivat eller med hydrogenperoxyd til direkte dannelse af det 50 tilsvarende C^_^alkylsulfonylderivat.

Om ønsket kan det således vundne C^_^alkylsulfinyl-derivat omdannes til tilsvarende forbindelser med formel I, hvori R er en aminogruppe /R4 35 <s 6 4 5 eller en alkoxy- eller cykloalkoxygruppe -OR , hvori R , R og 6

DK 163145 B

g R har de i krav 1 angivne betydninger, ved omsætning med en amin med formlen Π” \r5 5 g eller med en alkoxyd med formlen MeOR i overensstemmelse med de ovenfor skitserede fremgangsmåder.

En alternativ metode til fremstilling af forbindelser med formel I, hvori R er C^_galkyl, fenyl, substitueret fenyl 10 eller karbo-C^^-alkoxy, består i det i fremgangsmåde bl i krav 1 angivne. Blandt adskillige oxydationsmidler der kan anvendes til at gennemføre den beskrevne oxydative ringslutning er brom, blytetraacetat, N-bromacetamid, mangandioxyd og lignende oxydationsmidler. Med hensyn til det første trin, 15 der fører til mellemprodukt-hydrazonen med formel III har det vist sig at der kan opnås meget høje udbytter, når en ækvimo-lær mængde af aldehydet R'CHO sættes til en opløsning af et syreadditionssalt af 1-hydrazin-ftalazinet med formel II i vand og reaktionsblandingen opvarmes under omrøring i få minut-20 ter.

Den som mellemprodukt vundne hydrazon med formel III udfældes derpå fra den vandige sure opløsning ved alkanisering og udvindes ved filtrering. Om ønsket kan den renses, simpelthen ved krystallisation fra et passende krystallisationsopløs-25 ningsmiddel, eller den kan anvendes som sådan i det efterfølgende oxydationstrin. I den oxydative ringslutning, der gennemføres i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel som ikke på skadelig måde påvirker reaktionsforløbet, anvendes oxyda-tionsmidlet i den samme ækvivalente andel som hydrazonforbin-30 delsen eller fortrinsvis i et lille overskud.

Når reaktionen, som kan følges ved tyndtlagskromatogra-fi, er tilendebragt, kan reaktionsblandingen hensigtsmæssigt oparbejdes til fjernelse af eller neutralisation af overskud af oxydationsmiddel og det vundne ringslutningsprodukt udfæl-35 des vved at fortynde reaktionsblandingen med en stor mængde koldt vand, adskillelse ved filtrering og rensning ved krystallisation.

7

DK 163145 B

Ifølge en foretrukket udførelsesform gennemføres dette oxydationstrin ved at suspendere hydrazonen med formel III i en lavere alkansyre i nærværelse af det tilsvarende alkalimetalsalt, typisk eddikesyre i nærværelse af natriumacetat, og ved 5 dertil at sætte en opløsning af brom i den samme lavere alkansyre. Reaktionen forløber glat ved stuetemperatur og er sædvanligvis tilendebragt i løbet af et par timer. Udvinding og rensning af den således vundne forbindelse gennemføres som belyst.

10 Når man ved at følge de ovenfor angivne anvisninger vinder forbindelserne med formel I, hvori R"*" er et halogenatom kan disse på den i krav som fremgangsmåde c) betegnede måde omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel I, hvori R er _^alkyltio, amino eller substitueret amino 15 og alkoxy eller cykloalkoxy som defineret. Det vil let kunne ses for fagmanden, at denne sidste metode er særlig hensigtsmæssig til fremstilling af en række af triazol- 2 3 ftalazxner, der har de samme betydninger for R, R og R , men som afviger med hensyn til betydningen af substituenter-20 ne R^, idet der i dette tilfælde kan anvendes et fælles tria-zolftalazinmellemprodukt.

Alternative fremgangsmåder til fremstilling af g forbindelser med formel I, hvori R er OR såvel som de for- 19 6 9 bindeiser, hvori R er OR , hvor R og R har de i krav 1 25 angivne betydninger, er den som fremgangsmåde d) i krav 1 betegnede og den som fregangsmåde e) i krav 1 betegnede.

På tilsvarende måde kan et alkalimetalsalt af forbindelsen med formel VI omsættes med en forbindelse med formlen X-R og X har de allerede angvine betydninger, til dannelse af det 30 ønskede produkt med formel I.

Forbindelserne med formlerne V og VI kan fremstilles i overensstemmelse med forskellige metoder. En hensigtsmæssig metode til fremstilling af dem er at omsætte henholdsvis det tilsvarende 3-klor- eller 6-klorderivat med vandfrit natriumacetat i 35 iseddikesyre. De som udgangsmateriale anvendte 4-substituerede 1-hydrazinftalaziner med formel II kan fremstilles ved at omsætte de pågældende 4-substituerede 1-klor-ftalaziner med form- 8

DK 163145 B

len IV

R2 C1

, i^yS

med hydrazinhydrat i overensstemmelse med de fremgangsmåder 10 der er beskrevet af J. Druey og B.H. Ringier i Helv.Chim.

Acta, 34, 195 (1951).

De 4-substituerede 1-klor-ftalaziner med formel IV kan 'igen fremstilles ved konventionelle syntesemetoder, der er velkendte inden for kemien til fremstilling af ftalazinderi-15 vater.

En alternativ måde til fremstilling af forbindelser med formel I, hvori substituenten i 3-stillingen repræsenterer en C^_galkylgruppe, fenylgruppe, substitueret fenylgruppe eller karbO“C^_^-alkoxygruppe, består i at man direkte behandler 20 et 4-substitueret 1-klor-ftalazinderivat med formel IV med et overskud af et hydrazinderivat med formlen H-N-NH-C-R1

2 I

O

25 hvor R1 har den ovenfor angivne betydning. Denne reaktion gennemføres fortrinsvis i et passende inaktivt organisk opløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, dioxan eller tetrahydrofuran ved tilbagesvalingstemperatur. Det ønskede ringsluttede produkt ^ med formel I, der vindes på denne måde, isoleres derpå og renses ved at anvende standardteknikker til isolering og rensning kendte indenfor fagområdet. Således koncentreres fx reaktionsblandingen til tørhed og remanensen vaskes omhyggeligt med vand og krystalliseres fra et passende organisk opløsningsmiddel.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.

9

DK 163145 B

Eksempel 1 6-Klor-3-fenyl-l,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin

Koncentreret saltsyre sættes lidt efter lidt til en suspension af 0,1 mol l-hydrazin-4-klor-ftalazin i 900 ml vand 5 indtil der opnås en klar opløsning. Derpå dryppes 0,1 mol benz-aldehyd opløst i den mindst mulige mængde ætanol ind i den vund— ne opløsning som opvarmes til 60 - 70°C og omrøres i 10 minutter. Reaktionsblandingen afkøles derpå og bringes til pH 8 ved tilsætning af vandigt natriumbikarbonat. Den dannede hy-^ drazon udvindes ved filtrering og krystalliseres fra isopropanol (smp. 174-175°C). Denne hydrazon som udgør 0,1 mol suspenderes derpå i 900 ml eddikesyre indeholdende 0,3 mol vandfrit natrium-acerat og til den vundne suspension sættes der dråbevis en opløsning af 0,105 mol brom i 60 ml eddikesyre. Efter kraftig 15 omrøring i 60 minutter udhældes reaktionsblandingen i 5 liter isvand og det udskilte faste stof udvindes ved filtrering, vaskes først med fortyndet vandig opløsning af natriummeta-bisulfit og derpå med vand og krystalliseres til sidst fra isopropanol, hvorved man vinder den i overskriften angivne forbin-^ delse i et udbytte på 74% og med smp. 172-174°C.

Ved i det væsentlige at anvende samme fremgangsmåde som skitseret i eksempel 1 ovenfor fremstilles der et antal andre 3-substituerede 6-klor-l,2,4~triazol/3,4-a7ftalaziner med den almene formel ςΜ ..

Cl 35 10

DK 163145 B

Disse forbindelser, såvel som hydrazon-mellemprodukterne med formlen

NH-N=CH-R

Illa

Cl er beskrevet i tabel 1 nedenfor.

n DK 163145 Β μ 11 I ο (d <4-1 Λ Λ 33«' © 3 © © ©

3SH$ g g ? ? S

4J-HHM 5 £ (H r-H

wfi,® O g. *0 O O

η (Il O H « «-1 W ^ ®

Mtn<DO T Ϊ u >iO >iO >1 O

u C jj m u w ^7 }* p >5 _i

Tj^ _fi --j CL .C iH *C H *-· ^

*p^r~^*r^ _u—a f> 4J»H 4J H 4J*H

tP G 3 mm rn (1)(1) <1)<D 00)

SU H SU SU SU

L- O CU CL 0 , „ /vs p'» “-Sf* ? · “ 7 7 ά§3“ s s s a s £383 - " « 0

-P

>t Γ§ oi w m m Γ2 0 co co r« co 'o © 1 * ©

Sei s> ¥

0 'd rH

S3 h 8 8

Π3 S O 5 -S

® « c P ^

•ri &1 m <1J <D

η β au "7 u H

Η -n o . S O

d c! £! S Ti . y

h +jio a £* $ fl'S

ω -s o 5 ti ? +i PI >|H CQ JSI 1¾ 4? w W P Οι H S ^ CQ W O = < in U <«3· OJ r~ 00 Ό O o\ es o% I ® w I I 1 S J, • η O σι O "2 & CTV <N 00 <** 0° 1 -nr m p*m |) i ^

P

β aj <n m -^r >Λ νβ λ; Η

u 12 DK 163145 B

I 0 (0 4-4 Λ Λ —» 5 ω « © ® © Η Ό H t/J =fll ' β) <» ea ό η φ r > > -Ρ ·Η Η 5-4 Σλ ιΗ Ή ω 6 α> -7 ο Ο ο >ι CQ 4-> Η Η .g - 2" 1—4 Μ Η Μ Ρ & 0) Ο 2 sLo η >10 >1 0 ^c-ptn 5 £9 ο ί Η •Η Λ ·Η (ti S 5 Η JJ Η d 3 £ om Jj m m o <u °§Έί S s S a So ? o -Ή Ih +· “ C- w ^

O Q* O-i (1) Λ1 .λ ία cO

o o s-d « £ £ £ S

— ω m 9 *Γ 7 , 1 • c h w · > ' ' m ftOH-H Ό O 2' 2 03 g Η <U > O Γ" Γ" 2 ®

W4JEG «Ί ^ ^.-fM OJ

m +> +) >1 ϋ 04 O 05 VO O 2 0 co r- ^ ^ co df> 1 © © @ @

C Q) "S "j> ^ !> -H

o« A A Λ H g 53 8 § § § s

SI β % å å S

•H tP ai 0) (D QJ *H

ή c q f-t o u uh Η -H o . , >1

m C H S T< sL -M

ss I s t 5 1 § il a i la * o = s - u n eo en *- oj

0_^ oj m -«t <0 in O

• OJ CNJ VO r- CO 00

2< 01 m -q» 00 -¾1 O

S es f* oi N n en J« sT af1 nT sT =n aT =f s" =<N 5 P δ S O υ §

nu U m \/ \ / U

^ # Φ 4> ^ Φ 5-1

c. O r- (N

w r~ co «Λ <" *“ *“ w

DK 163145B

I O

to ή 13 tn Η H *

—i Φ rO

r-4 T3 h t n 'c p d Ό h <d g g 4J -η m n g g t n 6 ω ° ,2 >i tn +> -t o

M DO) O ° H

X G -P W n O

ΉΛί·Η O O

t? c 3 rj d o w ό d) « r* •s o -u >· „ jr -HH4J 7 u am) r- o t^-o O O E Ό TS 7 £ —- t n 0) i ® ·2 • en tn m P £ £ ΟιΟΉ-Η Γ~ ^ £ -H <y > T- ^ *" m p ε x: 0)

P

>1 -Q O v* T3 OO 00 cto ι β tn rH g CO) o ° 13 ‘g p -σ o p -η y cD £ 5 tn tn rj

•Η ϋ> fH

Ή C "> r-1 *H H r-1 (0 c o o jj tn d 9 οι T©L d ro >iH +> ^ M O« 63 ^ ts o υ o 2

o. i S

. > i α co jr

H in O

to r- CM

m s

n U

P

c ^ ^2 <q* « <- 14

DK 163145 B

Eksempel 15 3-(2-bromfenyl) -6-klor-l,2,4-tri.azol/3,4-a7ftalazin

En opløsning af 0,12 mol 2-brombenzoylklorid i 50 ml dioxan sættes til en blanding af 0,1 mol l-hydrazin-4-klor-5 ftalazin, 0,12 mol triætylamin og 200 ml dioxan. Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 5 timer, hvorpå opløsningsmidlet afdampes og den vundne remanens vaskes med en lille mængde vand og krystalliseres fra metanol, hvorved man vinder den i overskriften angivne forbindelse i et udbytte ^ på 60% og med smp. 203 - 204°C.

Ved at følge i det væsentlige samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 15 fremstilles der andre triazol/3,4-a7~ ftalaziner med formel la. Disse forbindelser er beskrevet i tabel 2 nedenfor.

15 20 25 30 35

DK 163145 B

15 Q <3· r- ΙΛ

Co r- cn f" 0)

•M

+J

Λ *0 0 OP _ © *0) B > u >-} 1 O o ' . u-j tn w Η n Λ g 3 g - 5 Ϊ3 ’π 8 ^ ro B ** «J u ffl te ^ ft ·—I , •H tn ^ Ή o o v,

r-H G 2 O w C

1—1 Ή S C ft ttJ 5 ta c * «i o -p tj

p ω g p « φ S

t n s. “ fci w g f« ί>ιΗ P ft « o u (N ^ m rf vo ro * CTi VO O 10

hi ft I \o i I I

ω B r-, r- m ^ *- 3 w <λ o i-* £ < r- « rH ro

Ug ^ rs ' f φ Φ' •

P

C

• tn

Λί VD Γ' CO O

W T- Γ- CM

16

DK 163145 B

Φ n N VO CM CM CO r- ^00 r* 10 10 Γ~ t"

rP

Ό d tif> © © , Q) = tfl r-i > > g g

ga O h · g SS

tn 0 o 0 0 •H 'O 0 tn £ <W *w

+> -Η ^ O n O O

«3 6 . P P D

“ “ © H o O O

•H &> rj Q) P rH

' Ή C U U d « tf Η *H r-4 —4 -C \ \

^ ζ O >- H _j HH

C Λ >t O O O

ω-Θ-π) £ x; y CC

>iH jj m 4J " tonj nag £ ® 5 -p jj tf O ^ ? s ^ ea ea 0 ^

Or- co r* ό 'o o w tn m co σ' co cn • I I I I t ·

Dj O r- in O* fO O' S m in <o o\ n O' υΐ r- CM CM T- N v co s a ^ . «η

rf—s * M

sf1 ^ n H z sT S § pi ICOOUO γΜ?^Η φ»Φ τφ c s a ~ « s s 17

DK 163145 B

Eksempel 27 3-fenyl-6-(1-pyrrolidinyl)-l,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin

En blanding af 5 g 6-klor-3-fenyl~l,2,4-triazol/3,4-a7'-^ ftalazin, 5 ml pyrrolidin, 35 ml ætanol og katalytiske mængder af kaliumjodid udhældes i et trykmodstandsdygtigt kar og opvarmes til 100°C i 8 timer. Derpå afkøles reaktionsblandingen, opløsningsmidlet afdampes og remanensen vaskes helt . igennem med en lille mængde vand og krystalliseres fra ætanol, ^ g hvorved man vinder den i overskriften angivne forbindelse i et udbytte på 82% og med smeltepunkt 208-209°C.

Eksemplerne 28 - 84

Forbindelserne ifølge eksemplerne 28 - 84, som er op-15 stillet i efterfølgende tabel 3, fremstilles ved i det væsentlige at følge samme fremgangsmåde som skitseret i eksempel 27.

20 25 30 35

DK 163145 B

-'18 <l) _

4J CO

-P O ΙΛ CN 1 ^ >i VO iTi VO m Λ ’ϋ β o\°

CO .H

β <D

O Tf .

•H φ -Μ -H Π5 S

CO CO •H &i|

rH c P

Η -Η ω η H

rtS β +> O Η O H

4J ω « β o a O

CQ *Q. ι-H CCS β CCS β >,rP >1 +> nJ -P ns lT a -p o -p ω +> £ o a w a w in CM CO ® £2 u vo co vo 7 °w I 1 ^ ri ri T- in T- r* Jj • _ vo vo s

CO

cs m 2"' .'/

ΐβ >r rr Q

W Γ- V Λ, I

g s=( V-« „ro jn J*» g \_/ S . U V 1

°<N *1 - = 2 S

/ \ rzf4 o—δ u—δ o \_/ H J» S > S* κ u O ro I I CJ ro U ro

w I a V / I 2 I S

S 2—U S 2—U 2—U

III II

m — η ' ? © @ @ © © VNVsT^ : · j

P CO C\ O t- CN

β CN CN ri CO CO

• tn

X

H

DK 163145 B

19 0)

P

t! 0 «q· vø ** ™ in £ $ in r> in σι r- t3 3

OP

, © @ © @ © ® © tn r-ι =oj ~d) “Φ tu <u tu <u C (D *> > > > > > > 0 X! rH rH H <H J J 7^ •Hfl η o o o o o o -P-H« 01 W W m 2 2 to ε o o o o o o o tntn,_| H rH <H Ή Ή «Η •H Cn| —I rH rH fH rH Ή Ή

rH G m O) dl d) β) 0) <U

tH-Hjj u u u u ΰ

r0 C

-P tn rH rH rH H rH rH rH

«·&>, >, >1 >1 > >1 >· >irH jr J3 J3 jS is .C Λ paj J J HJ -p -u -y

WOni dj tu <U tu tu <U

s JS JS S _S J3 J3 υ

°~S“2SSSE

&^4>isn<»rir rfin r- r- 00 Ό CO ^ w ro en cn oj fM m rn

U

" " (6j ' >

u u <N

λ in v / i 35

✓ X r-J rj X/ CM U

i Λ I 33 c* x x γ L W J IN O o o o »

Η 33 33 33 53 S3 E

pi T Z Z Z Z Z Z

** I I I I I » 0 - (o) (o) Co) (o) φ φ ^ p ro in vo n* 00 C ro cg ron ro <n σι • ro tn ω

DK 163145 B

20 Φ

•P

P

ΪΡ β o* in m r- O O ό ^ r~ co 10 vo oo Γ" in

o'P

i CO rH C Φ O T3 •H T)

-P -H (C S

CO CO -P &i

/r< r-1 rH iH iH rH I—I H O

5So o o o o o p ^ -2 p P c c g c ®

;? jr ccj co cd (d cd m -P

£ g ^ U S S S « S

i - « » § s s “ åTTTjj.,Li £ <- r* 10 S; p. CM <- m ·** *"* *“ 52 T- m ·«- m T- ^ ^ _ en en

try -P EB

JP « O u yu in tn μ "v. 2 y en s

5 ? ί O O </ V

Hg r- r s Nzr s “ ? ? ? i i ! - (O) toj © (o) (o) Coj (O)

CO

w

DK 163145 B

21

<D

P

-μ _ Λ^οοοοιη«®0' 3 <*ρ @ ι > g g g «m S i-ι * g ® o o o o 5 2 0} · *H ^ Ί1

•η Ό O O C O

+J ^ Η Μ Μ M

iu c ^ n O O

2 ® ω ° -i -ι ε M C U \ \ \ o *e £ 3 ί -3 Ϊ o o

4JWpg c c Vi C S

td CO O «0 J3

>|H (I) Jj jj JJ rH -P -P

pas ej B3 ^ ^ ^ 63 0 <n VO ^ OO £ ω w cn O ® rj. 7 7 i E ® o ® t" £ £ Ξ W ^ CJ CN <N m fN ·«-

Q O v O UDO

III ' 1 1 I

n cn cn m s s ^ u u u

aP S \ / ~P

I l^J g § T Ϊ =n Φ .§)' φ φ φ φ Ψ p Γ* OD O T- cm ro g ^«3·ΐΓ)ΐΓ)ΐηΐπ • ω λ; ω

DK 163145 B

22 o -μ +> å1 r~ Ο«»«500® μ *0 W Η § Η

g .g SS

3¾ «η ·Η _μ ·Η 0 0 λ ε ο ο ιη οι 9 9 Η S « * f“i ·Η

/rtf^H Η ιΗ Η Η ιΗ rH

4J 05 Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο 0)-q.S C3 C C CJ c c s,tO (d m (d td td td

La +> -P +j -P +> +> -p

« o ^ fis « fiø « « S

0O^°0<*°O£C0

• i i t I I I I

£ oa r* *· r* **

IXlOJT-OJCSCNCNCS

H" O O O O O- O C

I I t » \ \ \ n

S

O

tf cnj _ _ _ x m n r i ^ 71 O B B = * m r*i O U I I O 3-> 23 = I J*·» V / , . \ / \/ ^ o

u n O S >·' Ή . ' SO

OS I U 2 tN O 2 *7 t_i i - éf & sφ Φ Φ Φί ^•q*m*er^cocj o q in Lfiintnuiio^ • w λ: a

23 DK 163145 B

Φ

•P

-P

^ir'cor^Oi—

Xir^coincricocor^ Τ3

D

no , ω g 1 g S S £ 2

w H S Μ M n 7J

Cd) OOOO o 0 T) i2 IH lp w ft Η Ό O 0 O O +? -P -Η H Μ P M ®

(Og O O O O

cn UJ Jj r-H <—i ^

h c « ^ 55. ^ M S

“=oo o o o c « -p to 2 2 c; ΰ g (O r1 ft 5.S S S « « «s s

Mo.« ea 63 sa es s ea«

O

i 5 ? 5 ? * ? s 8S;ss£s° w CN T- ™ ™ ™

M

fO

K

u o

<N

- uguugg f i 111*1 ΙΛ ^ •Μ *** 33 ft-% tn cn K y KU — X o cn o ,, Q Pa fri i “ <φ lo) v (oj

g S 3 2 S s SS

• to λ: ω

DK 163145 B

α> 24 •μ -μ >1 Λ 'S 00 O 00 P1 00 U"l “'COirtcOVOfiOOOo' 0\° w r-1 g g g C® S S S Ό

9 2 0 O o -H

lu 2 ^ ^ § y 'd 0 o 0 d

^ S «i $j M S

““ O o o u 1 ? Η Η H 0 5 ^ W ^

^ \ i—I \ ιΗ ^ Η H

O Ή O H O >1

® O C O C O C -P

“2- C! Π3 £3 id g g nj 4J ίΰ 4J Π5 -P g

* 0 S g S g S g Q

°- i 5 s s S s ?

eSiSSSSSS

Π ; S n · m ϋ 33 Λ a 9 J” « . O J. 8 P in ^ (al T§ °Xo] % ή DC y S1 a rn n « a '<N 33 ^ I -35 33 -

C·) B3 U 33 JL m y\ U

i »"s” I glf O ^0" O

I u-z z o—^ |l I

„ _ _ n ro PI Π Λ Μ Π3

X SS 33 S g 2J

u u u § g o “ (o) φ (O] φ φ (Oj (O) π coo^o^^r:^: . ^ cr> r- r- Γ-1 Γ- r- to a

25 DK 163145 B

<D

+j 4J «Λ Γ>· in co >1 ^ CO ro «3· 00

Xl Ό 3

CftO

@ “ ^ U U H ^ CO) 0 0 0 0 0 tJ . η, in in Ό ο Ο ο o +j -g ° s h a to co ° ° ω h H C « « ° H * r-{ ·Η , _j j Π 1—1 n c £ *3 >, c ο 4J ω 2 c Λ (id >ι--1 'η Jj 0) 0) +» g g β w a a « U ο r~- com Ο r- Ο Ο Ο ί- I I · «* I 1 * oo m ro in τ- & Ο Ο Λ ο r*

ε CO CO ' ' Ν CS

Ο ΓΊ

Ο 33 S

,_ ,_ ,_ ,_/3 Ε5 α '"rt *2/ 'ss' S—U ι ^ (Μ ro m

EC S 33 S

tN z o u y s o o o o é [O) (O) (o) φ • Ji vo r~ co σ> h r~ r- r- r- to

M

DK 163145 B

26 <D +J -P S“i X.1 T3 d <A° T- Γ' 00 oo o i'* r- r·» r' oo

M iH

C Φ O Ό -H Ό +1 -H

S M ^ ΐ

-ri tu Φ (ti (ti (ΰ nJ

r—1 C 4J-1-) -P 4-) 4-)

Jj .j (D <D <D <U 0)

rt C U O O O O

5 φ φ ns φ φ

rn -o HH Η Η H

>.H >t >( k*i ^ u Q 4-> 4-) 4-) 4-) £ o ^ gs R5 ^ o O in r* ιλ "fl· ro 01 o cn é t t i 7

,5 Π VO *9* CN

UJ ro OM O 04 r-'rr'r· 04 04 04 04 04 ro ro ro ro ro

X 35 33 SB SB

u u u u O

00000 04 04 04 04 04 x x x x x u o u u o 04 04 04 04 04 H X X X x x X u o o o u

S S 2 a 5S

1 I I I t ίΧο} Φ ϋΊο3 (o) •

M

C

• 2 O T- 04 ro -^r g 00 00 00 00 00 27

DK 163145 B

Eksempel 85 6-Ætoxy-3-fenyl-1,2,4-triazol/3,4-a7£talazin 9,9 g 6-klor-3-fenyl-triazol/3,4-a7ftalazin sættes til en opløsning af 2,7 g natriumætoxyd i 45 ml absolut ætanol. Reaktionsblandingen opvarmes til 100°C i et trykresistent kar. Efter 8 timer afkøles reaktionsblandingen og koncentreres til tørhed. Den vundne remanens vaskes omhyggeligt med en lille mængde vand og krystalliseres derpå fra isopropanol, hvorved der vindes 7 g af den i overskriften angivne forbin- 1 o delse med smeltepunkt 172-173°c.

Eksempel 86 3-(2-bromfenyl-6-ætoxy-l,2,4-triazol/3/4-a7ftalazin ^5 0,01 mol 3-(2-bromfenvl)-6-klortriazol/3,4-a7ftalazin sættes til en blanding af 0,012 mol natriumætoxyd i 50 ml dimetylformamid. Reaktionsblandingen omrøres ved 50°C i to timer og koncentreres derpå til tørhed under vakuum. Remanensen vaskes med en lille mængde vand og krystalliseres fra 2q metanol, hvorved der vindes den i overskriften angivne forbin delse i et udbytte på 68% og med smeltepunkt 157-158°C.

Eksempel 87 - 101

De 6-ætoxy-3-substituerede triazol/3,4-a7ftalaziner 25 med formlen

N-N

|l I.

Ib

\ I

30 N

0CoHK 2 5 som beskrives nedenfor i tabel 4, fremstilles ved i det væ-sentlige at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 86.

DK 163145 B

28 ω

-P

-P _ >, m n O en O n r* r-ir>oooo *»00 Ό a ύΡ , Θ (¾ W Η *0) 0) £3 0) > >

Ο *Ό γΗ rH

•Η Ό 0 0 -Ρ -r) 03 03 (d S 0 0

03 03 r-H ι—I

Ή φ ι—I ι—I

r-i « Ο) fl) Η -Η υ Ο Π) £3 Η rH rH Η -Ρ 03 Η Ο Ο Η Ο Η Ο 03-&Ο £3 £3 >ι (3 >ι £3 >ι·Η £3 α) (d Λ (ΰ Λ Π) 4-ΐ 4-ΐ 4-J -Ρ -Ρ -μ ϋί ο -μ 0) 0) 0) Ο) 0) φ e s s- s s s s u — cvj^Moo'r1" • i I I I t * 1 & Λ r-~ CN VQ O ^ 6 «i O ro O o\ T“ ^1 ^ W C4 8 CN tn r- i-4

H

£Q

< E·* n

S

o m ’a· 33 - ^ n n U 01

< \ 33 33 O H

Λ U U U tn U

W \ / S S3 ns; ^ n —

a u Z s u ^ O g O

“ φ φ φ φ "'φ *φ μ £3 ω CO CTl o r~ ΓΊ m oo CO 00 03 03 03 03

M

DK 163145 B

29 Q)

P

4-) \q p»* CO GO

£ « 3 Ό 3 <#> i) rH C Q)

O Ό H *0 -μ ·Η (O S

03 03 •H Di

H C H

1-1 *H Η H HH O

(B C o O H O O g

P 03 r« C O £ S

«« S « c g g -ft

— >irH Jj +1 flj -P -P QJ

P Ω. o) 0 -p 0) Φ S

« o g s fS s s ou m o o o £ £ ά 4· σι ® co £ s o M M ^ i2 m W OJ M ™ ^ in Μ n EC - ro K S „ ni Γ* ~ u u J*1 in u J** g

ro u \ / o H = ° U O

»*« O " OC3r«^i P ο I p “ ^ J°) 48 ^

P

^ __ m io r~ 00 ®ϊ 03 ^ <r, σι cn σι σι Λι Μ

DK 163145 B

30 0 +j ti o ^ r- t- Ό 3

dP

ω ih C Q) O Ό •Η Ό 4J -H (3 E to ω •h cr Ή C , «-· Ή " , 5 § | g 5 S: M a g u O *3· -*3> — <n a\

• I I

O- CM <N

E σι σ\ CO τ— Τ η r> 35 c; η U U S3 \/ U ’ β^'Φ

U

C

• in o τα: o o H r- r- 31

DK 163145 B

De i de følgende eksempler 102 - 104 angivne forbindelser fremstilles ved i det væsentlige at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 86.

5 Eksempel 102 6-(2-hydroxyætoxy)-3-(4-metoxyfenyl)-l,2,4-triazol/3,4-a7~ ftalazin

Krystallisationsopløsningsmiddel: Ætanol/Kloroform, udbytte 89%, smp. 252-254°C.

10

Eksempel 103 6-(4-hydroxybutoxy)-3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazol/3,4-a?-ftalazin

Krystallisationsopløsningsmiddel: Ætanol/Kloroform, ^ udbytte 40%, smp. 180-182°C.

Eksempel 104 - - - 4-/73-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin-6-yl/-20 oxy7-smøresyreætylester

Krystallisationsopløsningsmiddel: Ætylacetat/Ætyl-æter, udbytte 59%, smp. 114-117°C.

Eksempel 105 25 6-(2-metoxyætoxy)-3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazol/3,4-a7 ftalazin 4,5 g 6-klor-3-(4-metoxyfenyl)-l,2,4-triazol/3,4-a7-ftalazin sættes til en opløsning af 0,4 g natrium i 80 ml 2-metoxyætanol og den vundne reaktionsblanding koges under 30 tilbagesvaling i 6 timer. Derpå afdampes opløsningsmidlet og remanensen vaskes med vand og krystalliseres fra metanol, hvorved der vindes 2,9 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 174-176°C.

35 Eksempel 106 N-(3-klorpropyl)-N-metyl-3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazol/3,4-a/-ftalazin-6-amin

Til 2,8 g af den ifølge eksempel 32 fremstillede N~ (3-hydroxypropyl)-N-metyl-3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazol /3,4-a7ftalazin-6-amin opløst i 30 ml kloroform sættes der

DK 163145 B

32 få dråber Ν,Ν-dimetylformamid og derpå 1,1 ml tionylklorid i 5 ml kloroform. Blandingen koges under tilbagesvaling i ca. 5 timer. Efter afkøling til stuetemperatur koncentreres blandingen til tørhed og remanensen optages i koldt vandigt 5 natriumbikarbonat. Det i overskriften angivne produkt opsam les efter filtrering og krystalliseres fra ætanol. Udbytte 85%, smp. 113-115°C.

Eksempel 107 10 — _ _ 4-//3-(4-metoxyfenyl)-l,2,4-triazol/3,4-a/ftalazin-6-yl/~ metylamino7-butannitril 2,5 g af den ifølge eksempel 106 fremstillede forbindelse opløses i 20 ml ætanol og der tilsættes 0,4 g kalium- jodid og 0,75 g kaliumcyanid. Blandingen koges under tilbage-15 svaling i ca. 8 timer. Derpå filtreres reaktionsblandingen varmt og filtratet koncentreres til tørhed. Remanensen optages i vand og ekstraheres to gange med 25 ml metylenklorid hver gang. De forenede organiske lag tørres over natriumsulfat og koncentreres til tørhed. Remanensen, som er den i over- 20 skriften angivne forbindelse;krystalliserer fra metanol. Udbytte 70%, smp. 117-119°C.

Eksempel 108 25 4-/73—(4-metoxyfenyl)riy2,4-triazol/3,4-a7ftalazin-6-yl7~ metylamino7-smøresyreætylester 3,8 g af den i eksempel 107 vundne forbindelse opløses i 50 ml ætanol. Den kolde alkoholiske opløsning mættes med tørt hydrogenklorid. Blandingen koges under tilbagesvaling 30 i ca. 6 timer, afkøles til stuetemperatur og derpå strippes opløsningsmidlet under nedsat tryk. Remanensen optages i koldt vandigt natriumbikarbonat og filtreres. Det opsamlede faste stof krystalliseres med ætylæter, hvorved man vinder den i overskriften angivne forbindelse i et udbytte på 57% og med 35 smp. 103-105°C.

Eksempel 109 6-ætyltio-3-fenyl-l,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin 1 g 50%'s natriumhydrid i mineralolie suspenderes i 50 ml vandfrit dimetylformamid og omrøres i 10 minutter. Derpå

DK 163145 B

33 tilsættes der langsomt en opløsning af 1,5 ml ætantiol i 10 ml vandfrit dimetylformamid og den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Til sidst tilsættes der 5,9 g 6-klor-3-fenyl-l,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin og reak-5 tionsblandingen opvarmes til 50°C i 5 timer. Opløsningsmidlet afdampes under vakuum og den vundne remanens vaskes få gange med vand og krystalliseres derpå fra isopropanol, hvorved der vindes 4,7 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 190-191°C.

10

Eksempel 110 3-fenyl-1,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin-6-tiol

Reaktionen gennemføres i det væsentlige som beskrevet i eksempel 109, men under anvendelse af et overskud af ætan-^ tiol (7 ml). Smp. 203-204°C (isopropanol).

Eksemoel 111 6-ætylsulfinyl-3-fenyl-1,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin 3,1 g m-klorperbenzoesyre sættes til en opløsning af 20 4,6 g af den i eksempel 109 vundne forbindelse i 50 ml metylenklorid og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 5 timer. Blandingen vaskes først med fortyndet natriummeta-bisulfit og derpå med vandigt natriumbikarbonat. Den organiske opløsning tørres over Na_SO. og derpå afdampes opløsningsmid-25 24“" let til dannelse af en rå remanens, som renses ved krystallisation fra ætanol, hvorved der vindes 3,7 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 147-149°C.

Eksempel 112 30 6-(ætylsulfonyl)-3-fenyl-1,2,4-triazol/3,4-a/ftalazin

Til en suspension af 4,6 g af den i eksempel 109 vundne forbindelse i 65 ml iseddikesyre sættes der 5,7 ml 36%'s H2^2 reaktionsblandingen får lov til at stå ved stuetempera-tur i 94 timer. Derpå fortyndes blandingen med 200 ml koldt vand og det faste stof udvindes ved filtrering og krystalliseres fra isopropanol, hvorved der vindes 4,3 g af den i overskriften ahgivne forbindelse med smp. 187-189°C.

DK 163145 B

34

Eksempel 113 6-fenyl-1,2,4-triazol/3,4-a/ftalazin-3-tiol og 6-fenyl-N-(2-propenyl)-l,2,4-triazol/3,4-a/ftalazin-3-amin 16,9 g 2-propenylisotiocyanat sættes dråbevis til en 5 suspension af 40 g l-hydrazin-4-fenylftalazin i 200 ml vand frit metanol. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i ca. 1 time og filtreres derpå. 49 g af det opsamlede faste stof, der har smeltepunkt 150-170°C, suspenderes i 750 ml iseddikesyre og koges under tilbagesvaling i ca. 6 timer. Den afkøle-10 de blanding filtreres, hvorved der vindes 14,8 g 6-fenyl- l,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin-3-tiol med smp. 301-303°C (ætanol/ kloroform) . Den filtrerede eddikesyreopløsning inddampes der-_ på til tørhed. Remanensen vaskes med vand, tørres, opløses i metylenklorid og vaskes helt igennem med vandigt natrium-15 bikarbonat. Derpå afdampes opløsningsmidlet under nedsat tryk og remanensen krystalliseres fra ætylacetat, hvorved der vindes 16,2 g 6-fenyl-N-(2-propenyl)-1,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin- 3-amin med smp. 175-176°C.

20 Eksempel 114 6-fenyl-l,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin

En blanding af 30 g 4-fenyl-l-hydrazinftalazin og 200 ml triætylortoformiat koges under tilbagesvaling i 3 timer og derpå afdampes overskuddet af ortoformiat og remansen 25 krystalliseres fra ætanol, hvorved der vindes 26 g af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 198-199°C.

Eksempel 115 8-klor-6-fenyl-1,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin

Den i overskriften angivne forbindelse fremstilles ved i det væsentlige at følge samme fremgangsmåde som skitseret i eksempel 114, men ved at anvende 6-klor-4-fenyl-l-hydrazin-

ftalazin i stedet for 4-fenyl-l-hydrazinftalazin. Smp. 189-190^C

(fra ætanol).

35

Eksempel 116 8-klor-3-metyl-6-fenyl-1,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin

En blanding af 8 g l,6-diklor-4-fenylftalazin, 4,4 g acetylhydrazin og 100 ml butanol koges under tilbagesvaling i 25 timer. Derpå afdampes opløsningsmidlet og remanensen va-

DK 163145B

35 skes omhyggeligt med en lille mængde vand og krystalliseres fra ætanol, hvorved der vindes 6 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 236-238°C.

5 Eksempel 117 6-fenyl-1,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin-3-tiol 50 ml 15%'s vandigt kaliumhydroxyd og 16,4 ml kulstof-disulfid sættes til en suspension af 32,2 g 4-fenyl-l-hydrazin-ftalazin i 400 ml ætanol og den vundne blanding koges under 10 tilbagesvaling i 5 timer, hvorpå der koncentreres til tørhed.

Remanensen opløses i 1000 ml varm 1%'s natriumhydroxyd, opløsningen filtreres og syrnes ved tilsætning af eddikesyre. Den i overskriften angivne forbindelse udvindes ved filtrering og rensning ved krystallisation fra ætanol/kloroform, hvorved 15 der vindes 35,8 g ren forbindelse med smp. 301-303°C.

Eksempel 118 og 119

Forbindelserne i de følgende eksempler fremstilles ved i det væsentlige at følge samme fremgangsmåde som skitseret 20 i eksempel 117, men ved at gå ud fra de pågældende 1-hydrazin-ftalazinderivater, som er i angivet i parentes.

Eksempel 118 6-(4-metoxyfenyl)-l,2,4-triazol/3,4-a7ftal- azin-3-tiol (ud fra 4-(4-metoxyfenyl)-1-25 hydrazinftalazin), udbytte 93%, smp. 314- 317°C (fra ætanol/kloroform).

Eksempel 119 8-klor-6-fenyl-1,2,4-triazol/3,4-a?ftalazin-

3-tiol (ud fra 6-klor-4-fenyl-l-hydrazin-30 ftalazin), udbytte 88%, smp. 328-330°C

(fra æta-nol/kloroform) .

Eksempel 120 3-klor-6-fenyl-1,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin 35 En moderat klorstrøm bobles gennem en blanding af 12 g 6-fenyl-1,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin-3-tiol, 200 ml kloroform og vand afkølet til 0/+5°C i løbet af en periode på 3 timer. Derpå får temperaturen lov til at stige til 20°C og den organiske fase skilles fra, tørres over MgSO^ og koncentreres til tørhed. Den vundne remanens krystalliseres fra "Methyl

DK 163145 B

36

Cellosolve"^D, hvorved der vindes 7,8 g af den i overskriften angivne forbindelse, der har smeltepunkt ved 229-230°C.

Eksempel 121 ^ 3,8-diklor-6-fenyl-1,2,4-triazol/3,4-a?ftalazin

Den i overskriften angivne forbindelse fremstilles ved i det væsentlige at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 120 ved at gå ud fra 8-klor-6-fenyl-1,2,4-triazol-/3,4-a7ftalazin-3-tiol. Udbytte 55%,.smp. 230-233°C (fra "Methyl Cellosolve"®).

Eksempel 122 6-fenyl-3-(1-pyrrolidinyl)-l,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin

En blanding af 4,5 g 3-klor-6~fenyl-1,2,4-triazol- 15 — — /3,4-a/ftalazin, 6 ml pyrrolidin og 40 ml ætanol hældes i en stålcylinder og opvarmes til 100°C i 8 timer. Derpå afkøles blandingen og koncentreres til tørhed ved afdampning af opløsningsmidlet. Den vundne remanens vaskes med vand og krystalliseres fra ætanol, hvorved der vindes 3,5 g af den i ^ overskriften angivne forbindelse med smp. 245-247°C.

Eksempel 123 8-klor-6-fenyl-3-(1-pyrrolidinyl)-l,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin 25 Den i overskriften angivne forbindelse fremstilles ved at følge den i eksempel 122 angivne fremgangsmåde, men ved at anvende 3,8-diklor-6-fenyl-l,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin i stedet for 3-klor-6-fenyl-l,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin. Udbytte 82%, smp. 245-248°C (fra ætanol/kloroform).

30

Eksempel 124 8-klor-6-fenyl-3-/72-hydroxypropyl)-metylamino7-l,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin

Den i overskriften angivne forbindelse fremstilles ved 25 i det væsentlige at følge samme fremgangsmåde som skitseret i eksempel 122, men ved at gå ud fra 3,8-diklor-6-fenyl-1,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin og (2-hydroxypropyl)-metylamin. Udbytte 73%, smp. 236-238°C (fra ætanol/kloroform).

DK 163145 B

37

Eksempel 125 8-klor-3-ætoxy-6-fenyl-1,2,4-triazol/3,4-a?ftalazin

En blanding af 5 g 3,8-diklor-6-fenyl-l,2,4-triazol-/3,4-a?ftalazin, 1,3 g natriumætoxyd og 40 ml absolut ætanol 5 hældes i en stålbombe og opvarmes til 100°C i otte timer.

Derpå_ afkøles blandingen og koncentreres til tørhed. Den vundne remanens tritureres med vand, filtreres og krystalliseres fra ætanol/kloroform, hvorved der vindes 3,3 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 226-228°C.

10

Eksempel 126 8-klor-3-isopropyl-6-fenyl-l,2,4-triazol/3,4-a?ftalazin 2,8 g isobutyrroylklorid sættes til en blanding af 6,5 g 6-klor-l-hydrazin-4-fenylftalazin, 2,5 g triætylamin 15 og 70 ml vandfrit dioxan. Den vundne reaktionsblanding koges under tilbagesvaling i 6 timer og derpå afdampes opløsningsmidlet og remanensen vaskes omhyggeligt med en lille mængde vand og krystalliseres til sidst fra ætanol/kloroform, hvorved der vindes 6,1 g af den i overskriften angivne forbindelse ^ med smeltepunkt 214-216°C.

Eksempel 127 og 128 Følgende forbindelser fremstilles ved at følge nøjagtig samme fremgangsmåde som skitseret i eksempel 126, men ved 25 i stedet for isobutyrroylklorid at anvende detsyrederivat-udgangsmateriale, der er angivet i parentes.

Eksempel 127 8-klor-3-(3-klorfenyl)-6-fenyl-1,2,4- triazol/3,4-a7ftalazin (ud fra 3-klor- 30 benzoylklorid), udbytte 82%, smp.

227 - 230°C (fra ætanol/kloroform).

Eksempel 128 3-karbætoxy-8-klor-6-fenyl-1,2,4- triazol/3,4-a?ftalazin (fra oxalsyre-35 monoætylestermonoklorid), udbytte 77%, smp. 266-268°C (fra ætanol/kloroform).

DK 163145 B

38

Eksempel 129 6-(4-metoxyfenyl)-3-(metyltio)-1,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin 4.2 g 6-(4-metoxyfenyl)-l,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin- 3-tiol sættes til en opløsning af 0,9 g kaliumhydroxyd i 32 ml metanol og det hele omrøres ved stuetemperatur i 10 minutter. Derpå dryppes 2,1 g metyljodid langsomt ind i blandingen, som yderligere omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 100 ml vand, det faste stof udvindes ved filtrering og krystalliseres fra ætanol/kloro- 10 form, hvorvedfder vindes 4,1 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 218-220°C.

Eksempel 130 15 3-metyltio-6-fenyl-1,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin

Forbindelsen vindes i det væsentlige ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i det foregående eksempel, men ved at sætte 6-fenyl-1,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin i stedet for 6-(4-metoxyfenyl)-l,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin-3-2q tiol. Smp. 220-221°C (kloroform/metanol).

Eksempel 131 6-(4-metoxyfenyl)-3-(metylsulfinyl)-l,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin 2.2 g 3-klorperbenzoesyre sættes til en opløsning af 25 4 g 6-(4-metoxyfenyl)-3-(metyltio)-l,2,4-triazol/3,4-a7ftal- azin i 120 ml metylenklorid og den vundne blanding omrøres ved stuetemperatur i 5 timer. Opløsningen vaskes først med natriummetabisulfit og derpå med natriumbikarbonat. Den organiske opløsning tørres derpå over MgSO^ og koncentreres til tør-30 hed ved afdampning af opløsningsmidlet. Den således vundne remanens krystalliseres fra ætanol, hvorved der vindes 4 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 201-203°C.

Eksempel 132 35 _ 3-metylsulfinyl-6-fenyl-1,2,4-triazol/3,4-a/ftalazin

Denne forbindelse vindes ved at følge den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 131, men ved at sætte 6-fenyl- 3-metyltio-l,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin i stedet for β—(4— metoxyfenyl)-3-metyltio-l,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin. Smp.

DK 163145 B

39 215-217°C ("Methyl Cellosolve’’^) .

Eksempel 133 6-(4-metoxyfenyl)-3-(1-pyrrolidlnyl)-l,2,4-triazol/3,4-a7- 5 ftalazin

En blanding af 3,5 g 6-(4-metoxyfenyl)-3-(metylsulfinyl)- l,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin og 30 ml pyrrolidin opvarmes til 120-140°C i en stålbombe i 16 timer. Derpå afkøles blandingen og overskudet af amin afdampes, hvorved der opnås en remanens, 10 som vaskes omhyggeligt med en lille mængde vand og krystalliseres fra 70%'s ætanol. Udbytte 45%, smp. 196-198°C.

Eksempel 134 jg Alternativ fremgangsmåde til fremstilling af 4-/?3-(4-metoxyfenyl) -1,2,4-triazol/3,4-a?ftalazin-6-yl7-oxy7~smøresyreætyl-ester.

2,9 g 6-hydroxy-3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazol/3,4-a7“ ftalazin suspenderes i vandfrit Ν,Ν-dimetylformamid og der 20 tilsættes portionsvis 0,5 g 50%'s natriumhydrid i mineralolie. Under kraftig omrøring tilsættes der 2 g 4-klorsmøresyreætyl-ester og den omrørte blanding opvarmes lidt efter lidt til 60-70°C og holdes på denne temperatur i ca. 14 timer. Den afkølede blanding udhældes derpå i 400 ml vand. Den udskilte 25 vanduopløselige faste masse opløses derpå i metylenklorid, hvorpå opløsningsmidlet afdampes under nedsat tryk og det vund-ne faste stof krystalliseres fra ætylacetat/ætylæter, hvorved man vinder den i overskriften angivne forbindelse i et udbytte på 59% og med smeltepunkt 114-117°C.

30

Eksempel 135 4-/metyl/2-/73-(4-metoxyfenyl)-l,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin-6-yl7-oxy7-ætyl7-amino7-smøresyreætylester, citrat 25 3,2 g 4-/N-metyl-N-(2-hydroxyætyl)-amino7-smøresyre- ætylester opløses i 40 ml Ν,Ν-dimetylformamid og der tilsættes portionsvis 0,8 g af en suspension af 50%'s natriumhydrid i mineralolie. Blandingen omrøres i ca. 30 minutter og derpå tilsættes der 6-klor-3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazol/3,4-a7-ftalazin. Efter opvarmning til 60-70°C i ca. 5 timer afdampes 40

DK 163145 B

opløsningsmidlet under nedsat tryk og remanensen, som er basen svarende til den i/overskriften angivne forbindelse, optages i vand, ekstraheres med kloroform, renses yderligere ved søjle-kromatografi og isoleres derpå som citratsaltet ved at tilsæt-5 te et lille overskud af 15%'s citronsyre. Smp. 142-145°C

(metanol).

Eksempel 136 3- /73-(4-metoxyfenyl)-l,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin-6-yl7-oxy7-1 ° 2-pyrrolidinon 9,8 g 6-hydroxy-3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazol/3,4-a7_ ftalazin suspenderes i 100 ml Ν,Ν-dimetylformamid og der tilsættes 1,7 g 50%'s natriumhydrid i mineralolie. Blandingen opvarmes til 50-60°C og omrøres i ca. 2 timer. Efter afkøling 15 til stuetemperatur sættes der til blandingen portionsvis 5,5 g 3-brom-2-pyrrolidon. (Dette produkt fremstilles i overensstemmelse med F. Korte, H. Wanholf, Ber. 97, 1976 (1964)). Derpå fortsættes der med omrøring i ca. 5 timer ved en temperatur på ca. 70°C. Derpå afkøles blandingen til stuetempera- 20 tur og udhældes i 800 ml vand. Remanensen, der opsamles ved filtrering, krystalliseres derpå fra ætanol/kloroform. Udbytte 82%, smp. 290-293°C.

Eksempel 137 25 4- amino-2-//3-(4-metoxyfenyl)-l,2,4-triazol/3,4~a7ftalazin-6-yl7-oxy7~smøresyre, hydroklorid 8 g af den i eksempel 136 vundne forbindelse koges i koncentreret saltsyre i ca. 8 timer. Efter inddampning til tør-30 hed og krystallisation fra ætanol/ætylæter, vindes det i overskriften angivne produkt i et udbytte på 78% og med smp. 205-208°C.

Eksempel 138 35 __ _ 4-amino-2-//3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazol/3,4-a/ftalazin- 6-yl7-oxy7~,smør syreætylester, hydroklorid

Den i eksempel 137 vundne forbindelse sættes til 250 ml af en kold hydrogenkloridmættet alkoholisk opløsning. Blandingen koges under tilbagesvaling i ca. 8 timer. De flygtige bestanddele fjernes ved inddampning under nedsat tryk og remanensen krystal-

DK 163145 B

41 liseres fra ætanol/ætylæter. Udbytte 81%, smp. 208-210°C.

Ved i det væsentlige at følge fremgangsmåden i de foregående eksempler vindes følgende forbindelser med den almene formel

N-N

ίοψν hvor R"*· er CH-NH-, /

-0-CH~-CH,-0-CiT

2 \ CH2COOC2H5 -NH-CH2CH2CH2-COOC2H5

-0-CH2CH2CH2COOH

-0-CH2CH2-NH-CH2CH2CH2-COOC2H5

-N-CH.CH,CH.COOH

I 2 2 2

Ch3

-NH-CH2CH2CH2-COOH

DK 163145 B

42

Fremstilling af udgangsmaterialer

Forbindelserne 4-klor-l-hydrazinftalazin, 1-hydrazin- 4-fenylftalazin og l-hydrazon-4-(4-metoxyfenyl)-ftalazin, der anvendes som udgangsmaterialer til fremstilling af forbindel-5 serne i eksemplerne 1 til 25, 113, 114, 117 og 118 er kendte fra Helv. Chim. Acta 34, 195 (1951) og er fremstillet ved den dér beskrevne fremgangsmåde.

Forbindelsen 6-klor-4-fenyl-l-hydrazinftalazin, der anvendes som udgangsmateriale i eksemplerne 119, 126, 127 og 128, 10 er fremstillet ved følgende fremgangsmåde: 272 g 2-benzoyl-4-klorbenzoesyre opløses i 800 ml varm ætanol og der sættes 69 ml hydrazinhydrat til den vundne opløsning. Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 1 time og afkøles derpå til lav temperatur. Det krystallinske stof, der udfældes og 15 som udgør 204 g, udvindes ved filtrering. Smeltepunkt 267-269°C. En blanding af 200 g af det ovenfor vundne produkt og 600 ml P0C13 opvarmes til 100°C i en time og udhældes derpå forsigtigt i 5 1 isvand. Under tilsætningen dryppes lidt efter lidt koncentreret NH^OE til vandet, således at pH af opløsningen 20 holdes mellem 7 og 8. Når tilsætningen er tilendebragt, omrøres reaktionsblandingen i 10 minutter, hvorpå den filtreres. Det således vundne faste stof vaskes med vand og krystalliseres fra ætanol, hvorved der vindes 206 g af mellemproduktet 1,6-diklor-4-fenylftalazin med smeltepunkt 189-191°C. 210 g af 25 denne forbindelse sættes hurtigt til en blanding af 800 ml ætanol og 400 ml hydrazinhydrat opvarmet til 50-60°C. Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 2 timer. Ved køling udkrystalliserer den ønskede forbindelse, hvormed der vindes 190 g med smeltepunkt 185-197°C.

30

Fremstilling af 6-hydroxy-3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazol-/3,4-a7ftalazin 0,5 mol 6-klor-3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazol/3,4-a7-ftalazin'og smeltet vandfrit natriumacetat i eddikesyre op-35 varmes til tilbagesvalingstemperaturen i ca. 1 time. Opløsningsmidlet afdampes under nedsat tryk, hvorpå remanensen optages i vand, opsamles ved filtrering og krystalliseres fra ætanol/kloroform. På denne måde vindes det i overskriften angivne produkt i et udbytte på 85% med smp. 307-309°C.

DK 163145 B

43

De her omhandlede forbindelsers farmakologiske egenskaber undersøgtes først ved at underkaste dem benzodiazepin-receptor-bindingsprøven in vitro. Ved denne prøve, som blev udført ved i det væsentlige at følge den metode, der er beskre-5 vet af H. Mohler og T. Okada i Life Sciences, bind 20, 2101- 2110 (1977) bestemtes de afprøvede forbindelsers affinitet 3 for H-diazepam-receptoren kvantitativt ved at måle de afprø- 3 vede forbindelsers inhibering af specifik H-diazepam-binding til rottehjernemembraner. Resultatet vundet for nogle repræ- 10 sentative forbindelser for de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er opstillet i Tabel 5 nedenfor. I denne tabel er inhibering udtrykt i form af en inhiberingskonstant K^, som er defineret som K. = ICc_/(1 + C/K_), hvor IC.-n er kon-

1 DU D DU

centrationen af prøveforbindelsen, der kræves til at fortrænge 3 3 15 50% af den specifikke H-diazepam-binding, C er H-diazepam- 3 koncentrationen og K_ er affinitetskonstanten af H-diazepam υ _9 for dens receptor (3,4 x 10 M).

Forbindelser med høj affinitet for receptoren vil fortrænge 3H-diazepam ved lave koncentrationer (lave IC5Q-værdier) 20 og er derfor karakteriseret ved en lav K^-værdi. For at lette forståelsen er inhiberingskonstanterne for nogle kendte benzo-diazepiner angivet under den stibiede linie i Tabel 5.

25 30 35 44 DK 163145 TABEL 5

Forbindelse ifølge eksempel K.

Nr. 1 27 1,6 x 10~8 29 2,8 x 10“8 30 1,8 x 10~8 31 1,7 x 10~8 32 9,68 x 10"10 35 4,6 x 10"8 36 4,8 x 10”8 41 2,1 x 10"8 42 5,7 x 10"8 43 1,6 x 10~8 44 5,7 x 10“8 45 3,2 x 10”8 46 1,4 x 10“8 47 3,9 x 10~9 51 4,0 x 10~8 64 2,0 x 10~8 67 2,7 x 10"9 72 1,5 x 10”9 73 2,1 x 10“7 74 1,7 x 10“8 75 2,9 x 10~8 79 2,7 x 10"9 45

DK 163145 B

TABEL 5 (fortsat)

Forbindelse ifølge eksempel ' Ki 5 nr, 85 7,8 x 1θ“9 101 2,9 x 10~9 1Q 103 4,27 x 10’10 104 8,06 x 10~10 105 0,9 x 10"9 107 5,65 x 10"10 15 108 5,24 x 10"10 112 6,0 x 10"8 20 25 -9

Diazepam 1,89 x 10 -9

Oxazepam 5;2 x 10 -9

Flurazepam 8,58 x 10 30 35

DK 163145 B

46

Nogle af de i ovennævnte liste angivne forbindelser afprøvedes også in vivo ved de farmakologiske prøver, der menes at være forudsigelige for anxiolytisk virkning hos mennesker. Klassiske farmakologiske prøver der anvendes til at fastslå 5 den angstlindrende virkning var den betingede undgåelsesprøve og antipentylentetrazolprøven hos mus. Den betingede undgåelsesprøve gennemførtes i overensstemmelse med den metode, der er beskrevet af Cook og Weidley i Ann. N.Y. Acad. Sci. 1957, 66, 740, og senere modificeret af Maffii (J. Pharm. and Phar-10 macol, 1959, 11, 129-139). Ved denne prøve placeres en rotte i et kammer med et netgulv, hvorigennem der kan tilføres elektriske stød. Dette kammer er også udrustet med en summer og med træstang, der er elektrisk isoleret, som er nedhængt fra loftet af forsøgskammmeret. Dyret lærer hurtigt at undgå stød 15 ved at kravle på stangen (ubetinget respons - U.R.) og at kravle på stangen som reaktion på summeren alene (betinget undgåelsesrespons - C.R.). Efter yderligere udsættelse for situationen bliver rotten betinget og kravler op på stangen før summeren aktiveres. Når denne reaktion bliver stabil 20 betragtes rotten som havende udviklet en sekundært betinget respons (CR2)·

Det lægemiddel, der skal undersøges, indgives derpå til disse i lang tid trænede dyr og dets afbetingnings-virkning bestemmes. Ved de udførte forsøg blev der benyttet hanrotter 25 af CFHB-Wistar-stammen med en vægt på 200-450 g og det viste sig at doser på mellem ca. 1/30 og 1/10 af de tilsvarende LDt-Q-værdier af forbindelserne ifølge eksemplerne 30, 31, 45, 54, 67, 72, 73, 93, 95, 105, 112 og 114 er effektive ved intraperitonal indgift til at inhibere den sekundært betin-30 gede respons (CR2) uden at påvirke den primært betingede og den ubetingede respons (CR og U.R.). Desuden er nogle af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelsers virkning blevet afprøvet ved antipentylentetrazolprøven hos mus. Forsøgene blev udført ved i det væsentlige at følge den metodologi, der 35 er beskrevet af Berger i J. Pharm. Exptl. Ther. 104, 468 (1952). Nærmere bestemt blev der indgivet en fatal dosis af pentylen-tetrazol (140 mg/kg s.c.) til grupper på hver ti mus 30 minutter efter at en udvalgt dosis af den potentielle antikonvul-sante forbindelse. En af disse grupper, kontrolgruppen, mod-

DK 163145 B

47 tog ikke nogen antikonvulsant, men kun det konvulsante middel. Da dyrene i kontrolgruppen døde inden for 30 minutter udtryktes effektiviteten af de afprøvede forbindelser i hver af de afprøvede doser: som antallet af dyr i gruppen som stadig var 5 i live to timer efter indgiften af pentylentetrazol ud af det samlede antal dyr i gruppen (10).

De ved disse forsøg vundne resultater er angivet i Tabel 6 nedenfor.

1 o TABEL 6

Forbindelse iføl- LD-- mg/kg Dosis Beskyttet/be- ge eksempel nr. ι.ρ. (mg/kg i.p.) handlet 31 »300 10 6/10 15 20 9/10 67 »300 5 4/10 10 8/10 20 105 ~500 15 3/10 25 8/10

Det fremgår af det ovenfor anførte, at de ifølge opfin- 2 5 delsen fremstillede forbindelser kan anvendes som angstlin-drende midler. Således kan forbindelserne anvendes i farmaceutiske præparater, der indeholder de omhandlede forbindelser i blanding eller i forening med organiske eller uorgani-^ ske, faste eller flydende farmaceutiske excipienter, og de kan anvendes til enteral eller parenteral indgift. Passende excipienter er stoffer, som ikke reagerer med de hidtil ukendte forbindelser, som fx vand, gelatine, laktose, stivelse, magniumstearat, talkum, vegetabilsk olie, benzylalkohol, polyalkylenglykoler eller andre medicinske excipienter. De 35 omhandlede forbindelser kan indgives ad forskellige veje: Medens den foretrukne indgiftsvej er den orale, kan der også anvendes intramuskulær eller intravenøs indgift. Til oral indgift opbygges stofferne i sådanne former som tabletter, dispergerbare pulvere, kapsler, granulater, safter, eliksirer og opløsninger. Til intravenøs eller intramuskulær indgift

DK 163145 B

48 indføjes de aktive ingredienser i injicerbare dosisformer. Sådanne præparater formuleres på indenfor teknikken kendt måde. Doseringen af de omhandlede forbindelser i overensstemmelse med antiangst-behandling vil afhænge af forskellige 5 faktorer, som indbefatter hvilken forbindelse, der anvendes, indgiftsvejen og den type behandling, der ønskes. Der kan imidlertid opnås gode resultater ved at indgive de omhandlede forbindelser i en daglig dosis inden for området mellem ca. 0,1 til ca. 2,0 g fortrinsvis indgivet i delte doser. Det er imid-10 lertid klart, at en daglig dosis uden for det angivne område også kan anvendes i afhængighed af individuelle betingelser hos det individ, der skal behandles. Med den foreliggende opfindelse opnås der således et terapeutisk præparat, der omfatter fra ca. 25 til ca. 250 mg af en af de ifølge opfindelsen 15 fremstillede forbindelser sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof.

Fx kan de aktive forbindelser med formel I formuleres på følgende måde:

En kapsel fremstilles med 20 3-(4-metoxyfenyl)-6->(di(2-metoxyætyl)- 200 mg amin)-1,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin

Sakkarose 35 mg

Polyvinylpyrrolidon 5 mg

Natriumdioktylsulfosuccinat 1,8 mg

Magniumstearat 10 mg 2 5

Majsstivelse q.s. til 300 mg

En tablet fremstilles med 6-(2-metoxyætoxy)-3-(4-metoxyfenyl)- 150 mg 1,2,4-triazol/3,4-a?ftalazin 30 Sakkarose 30 mg

Polyvinylpyrrolidon" 5 mg

Natriumdioktylsulfosuccinat 1,4 mg

Magniumstearat 8 mg

Majsstivelse q.s. til 250 mg 35

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et s-triazol/3,4-a7-ftalazin med den almene formel &yC*, .VSr R1 hvor R er hydrogen, hydroxy, C^_galkyl, fenyl, fenyl substitue-15 ret med 1 til 3 substituenter valgt blandt C^_6alkyl, C1_galkoxy, klor, fluor, brom, jod, fenyl, hydroxy, amino, mono- eller di-C^^alkylamino, C2_^alkanoylamino, piperidino, cyan, nitro, trifluormetyl, karboxy og karbamyl, eller R er karbo-C^^-alkoxy, klor, merkapto, C^_^alkyltio, C^_^alkylsulfinyl,

20 C1_4alkylsulfonyl, en aminogruppe eller substitueret amino-gruppe med formlen -v 25 4 5 hvor R og R uafhængigt af hinanden hver er hydrogen, alkyl, C ^^alkenyl, C-^alkyl substitueret med en eller to grupper, der uafhængigt af hinanden er valgt blandt hydroxy, C^_4alkoxy, halogen, karboxy, cyan, aminokarbonyl, mono- eller 30 di-C^ ^alkylaminokarbonyl, C^_4alkoxykarbonyl, C^_4alkoxytio- karbonyl og C^_4alkyltiokarbonyl, eller R1 og R2uafhængigt af hinanden hver er eventuelt substitueret fenyl-C^^- alkyl, hvor alkyldelen såvel som fenyldelen kan være substitu- 4 5 eret som defineret ovenfor, eller hvor R og R tilsammen og 35 sammen med det hosliggende nitrogenatomrepræsenterer ..en mættet 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring,der eventuelt indeholderet yderligere heteroatom valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl og som eventuelt bærer en eller to substituenter der uafhængigt af hinandener valgt blandt C^_4alkyl, 2 DK 163145 B fenyl, fenyl substitueret som angivet ovenfor, hydroxy og karfao-C^_^alkoxy eller R repræsenterer en alkoxygruppe eller cykloalk- oxygruppe med formlen -OR^, hvor R^ er C^_galkyl, der eventuelt er substitueret med en eller to grupper uafhængigt af hinanden valgt ^ blandt hydroxy, amino, mono- eller di-C^_^alkylamino, alkoxy, halogen, oxo, karboxy, aminokarbonyl, mono- eller di-C^^alkylaminokarbonyl, C^_^alkoxykarbonyl, C^^alkoxytio-karbonyl og C^_^alkyltiocarbonyl eller R^ er en mættet 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring som kan indeholde Ί0 et yderligere heteroatom valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl og som eventuelt bærer en eller to substituenter, som uafhængigt af hinanden er valgt blandt C, .alkyl, fenyl, sub- i.~4 g stitueret fenyl, hydroxy og karbo-C^__^alkoxy, eller R er en C^_gCykloalkylgruppe der eventuelt er substitueret med en el-Ί5 ler flere hydroxygrupper eller C .alkoxygrupper; R er valgt blandt halogen, hydroxy, ^alkyltio, C^_^alkylsulfinyl, C^_^alkylsulfonyl, fenyl, fenyl substitueret som angivet ovenfor, en eventuelt substitueret aminogruppe med formlen 20 /R7 -N XR8 7 8 4 5 hvor R og R er defineret som ovenfor for R og R , og en 9 9 25 alkoxy- eller cykloalkoxygruppe med formlen OR , hvor R er 6 defineret som for R ovenfor; 1 2 3 4 5 3 ' 2 R og R , der er ens eller forskellige, repræsenterer hver hydrogen, halogen, C alkyl, C^alkoxy eller nitro, med de forbehold at hvis R og R^ samtidig er hydrogen og 30 R1 er klor, må R være forskellig fra hydrogen, metyl, fenyl og 4-nitro- 3 fenyl og at når R1 er hydroxy må R være forskellig fra fenyl; 4 med det yderligere forbehold, at når R og/eller R1 er henholds- 5 9 6 9 vis -O-R eller -OR , hvor R og/eller R er en mættet heterocyklisk ring som defineret ovenfor, så kan heteroatomet i 35 denne heterocykliske ring ikke være direkte bundet til oxygenatomet, kendetegnet ved, at man . a) ringslutter et 4-substitueret 1-hydrazinftalazin med den almene formel DK 163145 B R2 Nfi-NH2 I I II KV R1 ^ 12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, med et passende ringslutningsmiddel og om ønsket omdanner sub-stituenten i 3-stillingen i triazol/3,4-a7ftalazinkernen på i sig selv kendt måde, eller 15 b) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvori R er C. ,alkyl, fenyl, substitueret fenyl eller karbo-C^_^alkoxy, omsætter et 4-substitueret 1-hydrazinftalazin med den almene formel

20 R2 NK-Nh2 li · 11

25 R1 12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, med et aldehyd med formeln R'-CHO, hvor R' er C, ..alkyl, fenyl, sub- 1-b 30 stitueret fenyl eller karbo-C^_^alkoxy, ringslutter den således vundne hydrazon med formlen NH-N=CH-R' R2 I I 111 R1 35 DK 163145 B 12 3 hvor R*, R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter den vundne forbindelse behandles med et oxydationsmiddel, eller c) til fremstilling af en forbindelse med formel I, hvori 5. er C^_^alkyltio, amino eller substitueret amino med formlen \r7 9 10 eller en alkoxy- eller cykloalkoxygruppe med formlen -OR , 7 8 9 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, behandler den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R^ er halogen, med C^_^alkantiol, en amin eller en substitueret amin med formlen ^

15 HN^ XR8 eller et alkalimetalalkoxyd eller -cykloalkoxyd med formlen 9 7 8 9 MeOR , hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger 2Q og Me er en alkalimetalkation, eller d) til fremstilling af en forbindelse med den almene for- 6 '1 9 6 9 mel I, hvor R er OR og/eller R er OR hvor R og R liar de ovenfor angivne betydning, omdanner et 3-klor-s-triazolfta- lazin med formlen yJX R1 eller et 6-klor-s-triazolftalazin med formlen 35 DK 163145 B N-N I I Mf Cl til det tilsvarende henholdsvis 3-hydroxy- eller 6-hydroxy-derivat og omsætter det vundne mellemprodukt med et alkali-10 metalhydrid og derpå med en forbindelse med formlen henholdsvis XR eller XR , hvor X, R og R^ har de ovenfor angivne betydninger, eller e) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvori er OR^ og/eller R^ er OR^ hvor R^ og har 1 5 de ovenfor angivne betydninger, omsætter et 3-hydroxy-s-triazolftalazin med formlen N,-N r3 |l I 20 ρΓγ^·|^0Η V nr 25 eller et 6-hydroxy-s-triazolftalazin med formlen N--N \ 1 I

30 I R2 OH ____ med et alkalimetalhydrid og derpå med en forbindelse med form- i i 35 len henholdsvis X-R eller X-R hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger og X betegner klor, brom eller jod. DK 163145 B

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller en forbindelse med den almene formel I, hvori R er fenyl eller substitueret fenyl, R^ er amino eller substitueret amino med formlen 5 "VrS 9 eller en alkoxy- eller cykloalkoxygruppe med formlen -OR , 7 8 9 2 hvor R , R og R har de i krav 1 angivne betydninger og R 10 og R^ hver uafhængigt af hinanden repræsenterer hydrogen, halogen, C^_4alkyl eller C^_4alkoxy.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 3-(4-metoxyfenyl)-6-(di-(2-metoxyætyl)-amin)-1,2,4-triazol/3,4-a7ftalazin.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 a) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvori R er hydrogen, merkapto, C1_6alkyl, fenyl, substitueret fenyl eller karbo-C^_4alkoxy, kendetegnet ved, at ringslutningsmidlet vælges blandt trialkylortoformiater, kulstofdisulfid og syre-20 derivater med formlen R'-C-X II o 22 hvor R' er C^_galkyl, fenyl, substitueret fenyl eller karbo-C1><i4alkoxy og X er et kloratom eller en gruppe -OR", hvor R” er metyl, ætyl eller den samme gruppe med formlen -C-R' II 30 0 trifluoracetayl eller ætoxykarbonyl.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 a) til fremstilling af en forbindelse med den almene forbindelse I, hvori mindst en 35 af grupperne R og R^ er klor, en aminogruppe eller en substitueret aminogruppe med formlen /R4 DK 163145 B en alkoxygruppe eller cykloalkoxygruppe med formlen -OR6, kendetegnet ved, at man ringslutter det tilsvarende 4-substituerede 1-hydrazinftalazinderivat med kulstofdisulfid, underkaster det således vundne triazol/3,4-a7ftalazin med den 5 almene formel I, hvor R og/eller R^ er merkapto, oxydativ klorering og om ønsket fortrænger 3-klorsubstituenten (og/eller 6-klorsubstituenten) indført på denne måde med en arain med formlen /r4 10 h-n . XR c et alkalimetalalkoxyd eller-cykloalkoxyd med formlen MeOR , 4 5 6 hvor R , R og R har de i krav 1 angivne betydninger og Me er en alkalimetalkation.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 a) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvori R er C^_4alkyltio, C1_4alkylsulfinyl eller C^alkylsulfonyl, kendetegnet ved, at man ringslutter det tilsvarende 4-substituerede 1-hydrazinftalazinderivat med kulstofdisulfid, omsætter den 20 således vundne forbindelse med formel I, hvor R er merkapto, med et C^_4alkyljodid til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R er C^^^alkyltio og dersom der ønskes forbindelser med den almene formel I, hvori R er C^^^alkyl-sulfinyl eller C^_4alkylsulfonyl, oxyderer den således vundne 25 forbindelse med et passende oxydationsmiddel. 30 35