DK153920B - Toert, pulverformigt allergenmateriale og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents

Description

i

DK 153920B

Den foreliggende opfindelse angår et tørt, pu1 verformigt allergenmateriale omfattende en blanding af allergenets aktive stof og en eller flere excipienser.

5 Når en patient, der lider af astma eller allergisk rhinitis, gennem sit åndedrætssystem inhalerer det stof, over for hvilket han er overfølsom, finder en cellereaktion sted. Denne reaktion fører til degranu1 at i on af mastcellerne og til frigørelse af stoffer i vævet, hvilke stoffer udløser obstruktionen 10 i åndedrætssystemet, bronchi a 1spasma og/eller rhinitis. For at undgå eller begrænse denne cellereaktion har man i de sidste få år med stort held udført en behandling i form af den specifikke hyposensitivisering, der består i, at man til patienten administrerer stigende doser af det allergen, over for hvilket 15 han er overfølsom eller sensitiv.

Administrationen af allergenet udføres generelt enten parente-ralt eller ved hjælp af forstøvning og inhalation af en vandig opløsning af allergenet. Uheldigvis er begge administrations-20 typer behæftet med alvorlige ulemper.

For så vidt angår hyposensitiviseringsterapi ved hjælp af parenteral administration er hovedulemperne: 25 a) systemiske reaktioner, som endog kunne føre til et anafy-laktisk chock, kan forekomme som følge af en fejlagtig dosering eller som følge af en forkert udførelse af doseringen eller som følge af en unormal biologisk reaktion hos patienten; 30 b) administration skal nødvendigvis foretages under lægelig kontrol eller bedre under overvågning af en specialist inden for allergologi på grund af den velkendte potentielt farlige reakt i on.

35 c) det parenteralt administrerede allergen når ikke direkte frem til målorganet, hvor den patologiske proces finder sted.

DK 153920 B

2

Det er hidtil kendt at administrere pulverformige blandinger af et allergen og en excipiens, men de benyttede blandinger har aldrig været tørre, ensartede og homogene, og de har aldrig været benyttet alene.

n o Således omtaler T.M. Feinblatt et al. i "Annals of allergy", bind 7,.1949, side 228-231, kapsler indeholdende en blanding af pollen og et fyldstof, der er egnet til oral administration. I blandingen er imidlertid de benyttede pollen ikke ensar-10 tet og homogent fordelt gennem fyldstoffet.

Vådt pulver, granulater og tabletter indehoIdende et mideanti-gen, som er egnet til injektion i form af en opløsning i et indifferent farmaceutisk acceptabelt opløsningsmiddel, kendes 15 fra GB-A-1.318.560. Hvis det er ønskeligt at fremstille det faste dispenseringsmateriale i form af et pulver, bliver blandingen af mideantigen og fortyndingsmiddel ifølge eksempel 9 i dette litteratursted formalet til en ensartet partikelstørrel-se mellem US standardmaskestørrelse nr. 40 og nr. 60. Den så-20 ledes opnåede blanding viser sig imidlertid ikke at være fuldstændig homogen og ensartet.

Et farmaceutisk pul verformigt materiale omfattende en blanding af et fast inhalationslægemiddel og en fast bærer kendes fra 25 gb patentskrift 1.381.872. Dette litteratursted omhandler lægemidler, såsom ant ianafy1 akt i ske midler, og ikke allergener.

GB patentskrift 1.055.465 omhandler intime og ensartede blandinger af et allergenisk materiale i nærværelse af et overfla-30 deaktivt middel og et aerosoldrivmiddel.

GB patentskrift 1.247.614 omhandler et rent, pulverformet al-1ergenpræparat, men ikke en blanding deraf med en pulverformig ekcipiens.

Det tørre, pulverformige allergenmateriale ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at den ensartede og homogene fortynding af allergenets aktive stof i excipiensen er opnået ved våd- 3 5

DK 153920 B

3 blanding eller opløsningsblanding af det aktive stof med exci-piensen eller excipienserne.

Endvidere angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling 5 af det omhandlede materiale, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 5's kendetegnede del angivne.

Det tørre, pul verformige allergenmateriale kan være indeholdt i kapsler, som administreres ved hjælp af et normalt inhalati-10 onsapparat eller turboinhalationsapparat, hvoraf mange typer står til rådighed på markedet. Kapslerne kan anvendes til såvel terapeutiske som diagnostiske formål, dvs. udløsningsforsøg.

15 Det aktive stof i et allergen kan fremstilles ved ekstraktion af det rene råmateriale i vandige opløsninger. Temperatur, pH-værdi, ekstraktionstid og saltkoncentration i opløsningen under ekstraktionsprocessen skifter fra allergen til allergen.

For så vidt angår mider, kan det eksempelvis være fordelag-20 tigst at udføre ekstraktionen i en opløsning, der indeholder monobasisk og di bas i sk natriumphosphat i en koncentrat!on, som er ækvivalent med 0,15 M ved pH 7,2 og ved en temperatur på + 4 ° C, og at omrøre den i 24 timer.

25 Det aktive stof i allergenet opløses i vandige opløsninger, og efter påfølgende centrifugeringer og filtreringer fås en klar og homogen ekstrakt, der kan dehydrati seres, f.eks. ved hjælp af frysetørring.

30 Det aktive stof i et allergen kan anvendes til fremstilling af det tørre pul verformige materiale, som er genstand for opfindelsen.

For blot at give nogle eksempler skal nævnes mideallergener, 35 såsom Dermatophagoides, pollenallergener, dyreskæl og skimmel (svampe). Excipienserne kan vælges blandt en lang række forbindelser, forudsat at de ikke i sig selv forårsager broncho-konstriktion, irritationsvirkninger på næseslimhinden eller andre bivirkninger.

DK 153920 B

4

Excipienser, der fordelagtigt kan anvendes til fremstilling af det tørre, pul verformige materiale, er glucose, lactose og saccharose. Foruden excipiensen er det også muligt til allergener at sætte et eller flere stoffer, der har en medicinsk 5 virkning.

For så vidt angår kapsler, skal de fortrinsvis være af den hårde type, og de kaldes også operkulater.

10 Normalt består de af gelatine, formet på en sådan måde, at dér dannes to cylindre, der begge er lukkede ved den ene ende og passer fuldstændig ind i hinanden, hvorved der afgrænses et hulrum, hvori excipiensen indeholdende det aktive stof i et eller flere allergener, forbliver indelukket.

1 5

Det er også muligt at anvende kapsler bestående af forskellige andre materialer, forudsat at de har lignende egenskaber, og de er egnede til den anvendelse, de er beregnet til. I virkeligheden fungerer kapslerne blot som beholdere. Derfor er det 20 ikke nødvendigt, at de består af materialer, som kan optages i organismen.

I de kapsler, der er tale om, kan indholdet af det allergenaktive stof variere inden for et bredt interval. Generelt er små 25 mængder, der går fra nogle tusindedele til nogle mi 11iontedele gram per dosis, nok til opnåelse af den ønskede effekt. De mængder allergener, der benyttes i praksis, varierer inden for det nævnte interval i afhængighed af a 11ergentypen, formålet med behandlingen og det behandlingstrin, patienten har nå-30 et, idet hyposensiti vi ser ingsbehand1 i ngen generelt kræver administration af progressivt stigende allergenmængder. Den benyttede excipiensmængde er ikke kritisk og kan variere en del afhængigt af allergenet, f.eks. mellem 1:1 og 50.000:1.

35 Udførte forsøg har vist, at for at opnå positive og konstante resultater med hyposensi ti vi sering under anvendelse af kapslerne er det først og fremmest nødvendigt at anvende det aktive stof i allergenet, og endvidere er det nødvendigt, at 5

DK 153920B

fortyndingen af allergenet i excipiensen er homogen, hvilket vil sige, at allergenet skal være ensartet fortyndet i exci-piensmassen. Hvis f.eks. fortyndingen af allergenet i excipiensen udføres ved omrøring af komponenterne i tør tilstand, 5 hvilke komponenter er findelte, så kan det hænde, endog når omrøringen varer et meget langt tidsrum (24 timer eller mere), at blandingen ikke ender med at være fuldstændig homogen.

Dette kan medføre, at de organiske reaktioner hos patienten 10 over for inhalationen af den samme mængde allergenexcipiens- blanding varierer fra tidspunkt til tidspunkt, og endvidere at patienten udviser unormale og uønskede reaktioner som følge af inhalation af en større mængde allergen end nødvendigt.

15 på baggrund heraf er også fremgangsmåden til fremstilling af fortyndingen af allergenet i excipiensen af stor betydning.

Fremgangsmåderne til fremstilling af al 1ergenexcipiensfortyn-dingen, der gjorde det muligt at opnå optimale resultater i 20 henseende til aktivitet og konstant udbytte af produktet, er som følger.

Fremgangsmåde (A) 25 En vandig opløsning af det aktive stof i allergenet fortyndes under omrøring ved stuetemperatur i excipiensmassen, f.eks. lactose, i en sådan mængde, at der frembringes hverken opløsning af excipiensen eller dannelse af en våd masse, men derimod dannelse af en fugtig masse med udseende og konsistens som 30 pulver.

Tilfredsstillende resultater er blevet opnået ved fortynding af 125 ml af den vandige opløsning af det aktive stof i en portion på 1000 g pulverformig lactose.

Hvis allergenet foreligger i tør tilstand, f.eks. frysetørret, fortyndes det i en lignende mængde vand.

35

DK 153920 B

6

Den således opnåede fugtige masse blandes omhyggeligt og homogeniseres ved hjælp af gentagne passager gennem en sigte med en temmelig stor maskestørrelse, f.eks. en sigte med en maskestørrelse på 500 mikron.

5

Den således opnåede masse tørres ved en sådan temperatur, at produktet ikke ændres (30e-50°C), f.eks. ved tørring i en ovn med luftcirkulation. Den pulverformede masse gøres finere ved hjælp af yderligere passager gennem sigter med mindre og min-10 dre masker, f.eks. ved hjælp af successive passager gennem rustfri stålsigter med en maskestørrelse på 180, 100 og 50 mikron .

Det således opnåede produkt fordeles i stive gelatinekapsler, 15 f.eks. i en mængde på 50 mg per kapsel.

Fremgangsmåde B

Excipiensen fortyndes i 6 liter vand. I opløsningen bliver ex-20 cipiensen tilsat det aktive stof i allergenet, enten i opløsning eller dehydratiseret, f.eks. frysetørret. Blandingen omrøres i lang tid (1-10 timer), indtil den opnår en fuldstændig homogenitet. Den således opnåede opløsning bliver derpå hydra-tiseret, fortrinsvis ved hjælp af frysetørring.

25

Den således opnåede vandfri masse rives i en morter og pulveriseres derpå fint, enten ved hjælp af gentagne passager gennem sigter med gradvis mindre masker, således som beskrevet for fremgangsmåde (A), eller ved hjælp af en mikronisator, 30 f.eks. en sådan, hvori opbrydningen af materialet opnås ved hjælp af fluidumstråler.

Ved anvendelse af en mikronisator er det muligt at opnå et pulver indeholdende lactose og allergen, hvis partikler har 35 følgende dimensioner: 90% er mindre end 10 mikron, og de resterende 10% er mindre end 20 mikron.

Det således opnåede fint pulveriserede materiale fordeles i stive gelatinekapsler, f.eks. i en mængde på 50 mg per kapsel.

DK 153920B

7

Administrationen til patienten af det aktive stof i allergenet, der findes i kapslerne, kan foretages ved indsættelse af kapslerne i et af de kendte bronchi al i nhal at ionsapparater eller næsesprøjter. Disse inhalationsapparaters og sprøjters 5 virkemåde varierer fra type til type, men generelt består den i perforering af kapslen og i udsendelse af pulveret gennem hullerne ved hjælp af passende luftstrømme.

Det følgende eksempel tjener til bedre illustration af opfin-10 delsen.

Eksempel

En blanding af ren kultur af Dermatophagoides fremstilles i en 15 opløsning af monobasisk og dibasisk natriumphosphat med en koncentration,, der er ækvivalent med 0,15 molær, pufret til pH 7,2. Blandingen holdes ved + 4°C under omrøring i 24 timer. Efter gentagne centrifugeringer og filtreringer af den vandige blanding opnås en klar og homogen ekstrakt.

20 125 ml af denne ekstrakt indeholdende 2 mg/ml aktivt stof fortyndes under omrøring i 100 g pulverformig lactose.

Materialet blandes indtil opnåelse af et homogent, fugtigt 25 pulver. Dette fugtige pulver føre.s gennem sigter med maskestørrelser på 500 mikron, og det således opnåede granulat tørres i ovn med luftstrømning ved 35°C natten over. Denne blanding føres derpå gennem gradvis mindre maskestørrelser på 180, 100 og 50 mikron.

30

Dette fint pulveriserede materiale fordeles i stive gelatinekapsler i en mængde på 50 mg per kapsel.

På basis af en titrering af det allergene indhold i overens-35 stemmelse med RAST-inhiberingsteknikken (se fremgangsmåden ifølge L. Yman og medarbejdere, Develop. Biol. Standard., Karger Basel, Vol. 29, side 151-165, 1975) har det vist sig, at forskellen mellem det allergene indhold i forskellige kapsler

Claims (6)

1. Tørt, pulverformigt allergenmateriale omfattende en blanding af allergenets aktive stof og en eller flere excipienser, kendetegnet ved, at den ensartede og homogene fortynding af allergenets aktive stof i excipiensen er opnået ved 20 vådblanding eller opløsningsblanding af det aktive stof med excipiensen eller excipienserne.

2. Tørt, pulverformigt allergenmateriale ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er indeholdt i hårde, be- 25 klædte kapsler.

3. Tørt, pulverformigt allergenmateriale ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem excipiensen og allergenets aktive stof ligger i intervallet fra 30 1:1 til 50.000:1.

4. Tørt, pulverformigt allergenmateriale ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at pulverets partikelstørrelse er fra 2 til 100 mikron. 35

5. Fremgangsmåde til fremstilling af det tørre, pulverformige allergenmateriale ifølge ethvert af de foregående krav bestående i ekstraktion af allergenets aktive stof ved vandig eks- DK 153920B traktion, blanding af det aktive stof med excipiensen og formaling af blandingen til en ensartet partikelstørrelse, kendetegnet ved, at blandingen af det aktive stof med excipiensen udføres ved tilsætning af den vandige opløs-5 ning af allergenets aktive stof til excipiensen i en sådan mængde, at der dannes en fugtig masse, at den således opnåede fugtige masse blandes og homogeniseres ved hjælp af gentagne passager gennem en første sigte med en maskestørrelse på fortrinsvis 500 Mm, at den således opnåede homogeniserede masse 10 tørres, og at den pul verf ormige masse reduceres til et fint pulver ved hjælp af gentagne passager gennem sigter med gradvis mindre maskestørrelse, hvor den sidste sigte har en maskestørrelse på 50 pm, hvorved et pulver indeholdende allergenet ensartet dispergeret i excipiensen opnås. 15

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at blandingen af det aktive stof med excipiensen opnås ved at sætte excipiensen til vand, at man til den således opnåede opløsning sætter allergenets aktive stof i form af en opløsning 20 eller et afvandet pulver, at blandingen omrøres indtil fuldstændig homogenitet er opnået, at den homogene opløsning afvandes ved hjælp af frysetørring, at den vandfri masse formales, og at den formalede masse pulveriseres enten ved hjælp af gentagne passager gennem sigter med gradvis mirwire maskedimen-25 sioner eller ved hjælp af mikronisering. 30 3 5