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DE3872635T2 - Pentamidin enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. - Google Patents

Pentamidin enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.

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DE3872635T2
DE3872635T2 DE8888902916T DE3872635T DE3872635T2 DE 3872635 T2 DE3872635 T2 DE 3872635T2 DE 8888902916 T DE8888902916 T DE 8888902916T DE 3872635 T DE3872635 T DE 3872635T DE 3872635 T2 DE3872635 T2 DE 3872635T2
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DE
Germany
Prior art keywords
active ingredient
propellant
pentamidine
composition according
compositions
Prior art date
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Expired - Lifetime
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DE8888902916T
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DE3872635D1 (de
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Philip Saxton Hartley
John Stevens
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Fisons Ltd
Original Assignee
Fisons Ltd
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Publication date
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Priority claimed from GB878708528A external-priority patent/GB8708528D0/en
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Publication of DE3872635T2 publication Critical patent/DE3872635T2/de
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Description

  • Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die Pentamidin in Pulverform enthalten und zur Verabreichung durch Inhalation geeignet sind.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Pneumocystis carinii-Lungenentzündung (PCP) ziehen sich gewöhnlich Patienten, die an erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS) leiden, und auch Krebs- und organtransplantierte Patienten zu. Es wurde geschätzt, daß etwa 65 % der AIDS-Patienten PCP entwickeln. Bei derartigen Patienten ist dieser Zustand lebensbedrohend.
  • 1,5-Di-(4-amidinophenoxy)-pentan, das allgemein als Pentamidin bekannt ist, war viele Jahre zur Verwendung als Pharmazeutikum, insbesondere zur Behandlung der Frühformen der afrikanischen Trypanosomiasis (Schlafkrankheit), bekannt. Es wurde auch gefunden, daß Pentamidin bei der Behandlung von PCP-Infektionen in AIDS-Patienten bei Verabreichung durch intravenöse Infusion oder intramuskuläre Injektion wirksam ist, obwohl diese Behandlung oft von ernsten Nebenwirkungen begleitet ist, z.B. Hypotonie, Nierenversagen und Hypoglykämie. Kürzlich erschienen Berichte (Abstracts of the Annual Meeting of the American Society of Microbiology, 86, 14 (1986), und DE-A-3 533 494) über die Verhütung von PCP durch Inhalation eines Aerosolsprays enthaltend Pentamidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon. Diese Berichte betreffen jedoch lediglich Aerosole, die durch Zerstäuben von wässerigen Lösungen gebildet werden. FR-A-8142 offenbart die Formulierung von Inhalationszusammensetzungen in Pulverform, wobei der aktive Bestandteil eine wirksame Teilchengröße im Bereich von 0,01 bis 10 um aufweist, schlägt jedoch nicht die Verwendbarkeit von Pentamidin bei der Behandlung von PCP bei Verabreichung als Pulver vor.
  • Wir haben nun überraschenderweise gefunden, daß Pentamidin bei der Verhütung oder Behandlung von PCP wirksam ist, wenn es durch Inhalation in Pulverform verabreicht wird, und daß Formulierungen des Arzneimittels auf diese Weise gewisse Vorteile bieten.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß sehen wir eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die zur Verabreichung durch Inhalation geeignet ist und die Pentamidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon (nachstehend als aktiver Bestandteil bezeichnet) in Pulverform enthält.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze von Pentamidin, die erwähnt werden können, sind das Isäthionat, das Naphthoat und das Mesylat.
  • Wir sehen auch feinzerteiltes Pentamidin mit einem mittleren Massendurchmesser im Bereich von 0,01 bis 10 um vor.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Pentamidin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon als aktiver Bestandteil bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von PCP, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Medikament Pentamidin in Pulverform enthält, vorgesehen.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann eine nicht druckbeaufschlagte Pulverzusammensetzung oder eine druckbeaufschlagte Aerosolzusammensetzung sein, die ein pharmazeutisch annehmbares verflüssigtes Gasaerosoltreibmittel enthält.
  • Für druckbeaufschlagte Aerosolzusammensetzungen ist der aktive Bestandteil vorzugsweise fein zerteilt, z.B. mit einem mittleren Massendurchmesser im Bereich von 0,01 bis 10 um. Wir bevorzugen insbesondere, daß der aktive Bestandteil einen mittleren Massendurchmesser von weniger als 4 um, insbesondere weniger als 3 um, am bevorzugtesten weniger als 2,8 um, aufweist. Wir bevorzugen auch, daß nicht mehr als 5 Gew.% der Teilchen einen Durchmesser von mehr als 10 um aufweisen und daß noch bevorzugter nicht weniger als 90 Gew.% der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 6 um aufweisen.
  • Wir bevorzugen, daß druckbeaufschlagte Aerosolzusammensetzungen 0,5 bis 12 Gew.%, bevorzugter 0,5 bis 10 Gew.%, am bevorzugtesten 0,5 bis 5 Gew.%, z.B. etwa 1 bis 3,5 Gew.%, fein zerteilten aktiven Bestandteil enthalten.
  • Unter mittlerem Massendurchmesser verstehen wir, daß der Durchmesser so ist, daß die Hälfte der teilchenförmigen Masse in Teilchen von geringerem Durchmesser und die andere Hälfte in Teilchen mit größerem Durchmesser vorliegt. Der mittlere Massendurchmesser ist im wesentlichen ein Stokes-Durchmesser und kann unter Verwendung einer Joyce Loebl-Sedimentationsscheibenzentrifuge entweder in einem Zweischicht- oder "Line-start"-Photometriemodus bestimmt werden (J. Bagness and A. Ottaway, Proc.Soc.Analyt.Chem., Teil 4, Band 9, 1972, Seiten 83-86).
  • Der aktive Bestandteil mit einem mittleren Massendurchmesser von weniger als 4 um produziert bei Formulierung als Aerosoleinheiten und wenn die Einheiten unter Verwendung einer Einstufen- Flüssigkeitsaufpralleinrichtung (Modifikation des in J.Pharm. Pharmac. 1973, 25, Suppl. 32P-36P) überprüft werden, eine größere Dispersion als genau analoge Einheiten, die aktiven Inhaltsstoff mit größerem mittleren Massendurchmesser enthalten. Die Einstufen- Flüssigkeitsaufpralleinrichtung nimmt Proben von der gesamten vom Aerosol abgegebenen Wolke und trennt sie durch Trägheitsaufprall in zwei Fraktionen. Die Fraktion mit kleinerer Teilchengröße weist einen aerodynamischen Durchmesser von weniger als 10 um auf und stellt ein Material dar, das wahrscheinlich in die tieferen Bereiche der menschlichen Atemwege eindringt.
  • Durch Vorsehen eines großen Anteils feiner Teilchen des aktiven Bestandteiles ermöglicht die Erfindung eine geringere Dosierung des zu verabreichenden Arzneimittels und/oder, daß eine gleiche Menge an Arzneimittel eine größere oder länger andauernde Wirkung ergibt.
  • Der feine aktive Bestandteil kann durch Zerreiben oder Mahlen hergestellt werden und wird vorzugsweise gründlich getrocknet, bevor er in das verflüssigte Treibmittelmedium eingearbeitet wird.
  • Das verflüssigte Treibmittelmedium, und tatsächlich die gesamte Zusammensetzung, ist vorzugsweise derart, daß sich der aktive Bestandteil darin nicht in einem wesentlichen Ausmaß löst.
  • Das verflüssigte Treibmittel ist vorzugsweise ein Gas bei Raumtemperatur (20ºC) und Atmosphärendruck, d.h., es sollte einen Siedepunkt unterhalb 20ºC bei Atmosphärendruck aufweisen. Das verflüssigte Treibmittel sollte auch nicht-toxisch sein. Unter den geeigneten verflüssigten Treibmitteln, die verwendet werden können, sind Dimethyläther und Alkane, die bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Butan oder Pentan, oder ein nied.Alkylchlorid, z.B. Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid. Die geeignetsten verflüssigten Treibmittel sind die fluorierten und fluorchlorierten niederen Alkane, wie sie unter dem eingetragenen Warenzeichen "Freon" verkauft werden. Mischungen der obgenannten Treibmittel können geeignet verwendet werden.
  • Beispiele dieser Treibmittel sind Dichlordifluormethan (Treibmittel 12), 1,2-Dichlortetrafluoräthan (Treibmittel 114), Trichlormonofluormethan (Treibmittel 11), Dichlormonofluormethan (Treibmittel 21), Monochlordifluormethan (Treibmittel 22), Trichlortrifluoräthan (Treibmittel 113) und Monochlortrifluormethan (Treibmittel 13). Treibmittel mit verbesserten Dampfdruckcharakteristika können durch Verwendung gewisser Mischungen dieser Verbindungen, z.B. Treibmittel 11 mit Treibmittel 12 oder Treibmittel 12 mit Treibmittel 114, erhalten werden. Beispielsweise können Treibmittel 12, das einen Dampfdruck von etwa 570 kPa (absolut) bei 20ºC aufweist, und Treibmittel 114 mit einem Dampfdruck von etwa 180 kPa (absolut) bei 20ºC, in verschiedenen Verhältnissen gemischt werden, um ein Treibmittel zu bilden, das einen erwünschten dazwischenliegenden Dampfdruck aufweist. Wir bevorzugen Zusammensetzungen, die Trichlormonofluormethan nicht enthalten.
  • Wünschenswerterweise beträgt der Dampfdruck des verwendeten Treibmittel 380 bis 500, vorzugsweise 410 bis 470 kPa (absolut) bei 20ºC. Eine derartige Treibmittelmischung ist zusammen mit Metallbehältern sicher verwendbar. Andere Mischungen von Treibmittel 12 mit Treibmittel 114 oder von Treibmittel 12 mit Treibmittel 11 oder von Treibmittel 12 mit Treibmittel 11 und Treibmittel 114 mit absoluten Dampfdrücken bei 20ºC im Bereich von 230 bis 380 kPa sind mit speziell verstärkten Glasbehältern sicher verwendbar.
  • Die druckbeaufschlagte Aerosolzusammensetzung kann auch ein oberflächenaktives Mittel enthalten. Das oberflächenaktive Mittel kann ein flüssiges oder festes nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel oder ein festes anionisches oberflächenaktives Mittel sein. Vorzugsweise wird das feste anionische oberflächenaktive Mittel in Form des Natriumsalzes verwendet.
  • Das bevorzugte feste anionische oberflächenaktive Mittel ist Natriumdioctylsulfosuccinat.
  • Die erforderliche Menge des oberflächenaktiven Mittels hängt mit dem Feststoffgehalt der Zusammensetzung und der Teilchengröße der Feststoffe zusammen. Im allgemeinen ist es nur nötig, 5 bis 15 %, vorzugsweise 5 bis 8 %, des festen anionischen oberflächenaktiven Mittels, bezogen auf das Gewicht des Feststoffgehaltes der Zusammensetzung, zu verwenden. Wir haben gefunden, daß unter gewissen Bedingungen die Verwendung eines festen anionischen Mittels bei Freisetzung der Zusammensetzung aus einer druckbeaufschlagten Verpackung eine bessere Dispersion des Medikaments ergibt als die Verwendung eines flüssigen nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels.
  • Wenn ein flüssiges nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel verwendet wird, sollte es einen HLB-Wert von weniger als 10 aufweisen. Der HLB-Wert ist eine empirische Zahl, die einen Hinweis auf die oberflächenaktiven Eigenschaften eines oberflächenaktiven Mittels gibt. Je niedriger der HLB-Wert ist, desto lipophiler ist das Mittel, und umgekehrt, je höher der HLB-Wert ist, desto hydrophiler ist das Mittel. Der HLB-Wert ist wohlbekannt und dem Kolloid-Chemiker verständlich und sein Bestimmungsverfahren ist von W.C. Griffin in Journal of the Society of Cosmetic Chemists, Band 1, Nr. 5, Seiten 311-326 (1949), beschrieben. Vorzugsweise sollte das verwendete oberflächenaktive Mittel einen HLB-Wert von 1 bis 5 aufweisen. Es ist möglich, Mischungen von oberflächenaktiven Mitteln zu verwenden, wobei die Mischung einen HLB-Wert innerhalb des vorgeschriebenen Bereiches aufweist.
  • Jene oberflächenaktive Mittel, die im Treibmittel löslich oder dispergierbar sind, sind wirksam. Die im Treibmittel besser löslichen oberflächenaktiven Mittel sind die wirksameren.
  • Wir bevorzugen, daß das flüssige nicht-ionische oberflächenaktive Mittel 0,1 bis 2 Gew.%, bevorzugter 0,2 bis 1 Gew.%, der gesamten Zusammensetzung ausmacht. Derartige Zusammensetzungen neigen dazu, bei Lagerung physikalisch stabiler zu sein.
  • Unter den flüssigen nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln, die verwendet werden können, sind die Ester oder Teilester von Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie Capron-, Octan-, Laurin-, Palmitin-, Stearin-, Linol-, Linolen-, Oleostearin- und Oleinsäuren mit einem aliphatischen mehrwertigen Alkohol oder seinem cyclischen Anhydrid, wie beispielsweise Äthylenglykol, Glycerin, Erythrit, Arabit, Mannit, Sorbit, die von Sorbit abgeleiteten Hexitanhydride (die unter dem eingetragenen Warenzeichen "Span" verkauften Sorbitester) und die Polyoxyäthylen- und Polyoxypropylenderivate dieser Ester. Gemischte Ester, wie gemischte oder natürliche Glyceride, können verwendet werden. Die bevorzugten flüssigen nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel sind die Oleate von Sorbitan, z.B. die unter den eingetragenen Warenzeichen "Arlacel C" (Sorbitansesquioleat), "Span 80" (Sorbitanmonooleat) und "Span 85" (Sorbitantrioleat) verkauften. Spezifische Beispiele anderer flüssiger nicht-ionischer oberflächenaktiver Mittel, die verwendet werden können, sind Sorbitanmonolaurat, Polyoxyäthylensorbittetraoleat, Polyoxyäthylensorbitpentaoleat und Polyoxypropylenmannitdioleat. Ein festes nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel, das erwähnt werden kann, ist Lecithin, z.B. Sojalecithin, ein aus Sojabohnen extrahiertes pflanzliches Lecithin, Lecithin ist jedoch nicht bevorzugt.
  • Wir bevorzugen insbesondere, druckbeaufschlagte Aerosolzusammensetzungen, die einen Sorbitan- oder Sorbitester, z.B. Sorbitantrioleat, in einer Mischung der Treibmittel 12 und 114 enthalten. Wir bevorzugen, daß das Gewichtsverhältnis von Treibmittel 12 zu 114 im Bereich von 2 bis 1:1, vorzugsweise etwa 1,5:1 liegt, d.h., wir bevorzugen einen Überschuß von Treibmittel 12 gegenüber Treibmittel 114.
  • Wir bevorzugen auch, daß der gesamte Wassergehalt der Zusammensetzung im Bereich von 500 bis 3500 ppm liegt. Die Zusammensetzung hat, wenn sie hergestellt wird, zuerst vorzugsweise einen Wassergehalt am unteren Ende dieses Bereiches, der Wassergehalt neigt jedoch dazu, bei Lagerung zu steigen.
  • Wir bevorzugen Packungen, die etwa 8 bis 30 ml Zusammensetzung enthalten, z.B. eine herkömmliche Aeoroldruckpackung von 10 ml. Die Packung weist vorzugsweise ein Ventil auf, das zur Abgabe von Einheitsdosierungen von 0,025 bis 0,25 ml, vorzugsweise 0,05 oder 0,1 ml, der Zusammensetzung geeignet ist. Wir bevorzugen, daß das Ventil 1, 2, 3, 4 oder 5 mg aktiven Bestandteil abgibt und Einheitsdosierungen dieser Mengen des Arzneimittels sind vorgesehen.
  • Druckbeaufschlagte Aerosolzusammensetzungen der Erfindung können durch Mischen der verschiedenen Komponenten bei einer Temperatur und einem Druck, bei welchen das Treibmittel in flüssiger Phase und der aktive Bestandteil in fester Phase vorliegt, hergestellt werden.
  • Bei der Herstellung der druckbeaufschlagten Aerosolzusammensetzungen und Packungen der Erfindung wird ein mit einem Ventil ausgerüsteter Behälter mit einem den feinzerteilten aktiven Bestandteil in Suspension enthaltenden Treibmittel gefüllt. Ein Behälter kann zuerst mit einer abgewogenen Menge an trockenem aktiven Bestandteil, der auf eine vorgegebene Teilchengröße gemahlen wurde, oder mit einer Aufschlämmung von Pulver im gekühlten flüssigen Treibmittel gefüllt werden. Ein Behälter kann auch durch Einbringen von Pulver und Treibmittel durch die übliche Kaltfüllmethode gefüllt werden oder es kann eine Aufschlämmung des Pulvers in jener Komponente des Treibmittels, die oberhalb Raumtemperatur siedet, in den Behälter eingebracht werden, das Ventil an seiner Stelle eingesiegelt und der fehlende Anteil des Treibmittels durch Druckeinfüllung durch die Ventildüse eingebracht werden. Als weitere Alternative kann eine Masse der gesamten Zusammensetzung hergestellt werden und Portionen dieser Massenzusammensetzung können durch das Ventil in den Behälter eingefüllt werden. Während der gesamten Herstellung des Produkts wird wünschenswerterweise darauf geachtet, die Absorption von Feuchtigkeit minimal zu halten. Bei Bedienen des Ventils wird das Pulver in einen Strom des Treibmittels abgegeben, welches unter Vorsehen eines Aerosols von trockenem Pulver verdampft.
  • Bei nicht-druckbeaufschlagten Pulverzusammensetzungen kann der aktive Bestandteil in feinzerteilter Form in Mischung mit einem Träger von größerer Größe verwendet werden, der Teilchen von z.B. bis zu 400 um Durchmesser umfaßt. Wir bevorzugen, daß wenigstens 90 Gew.% der Teilchen des aktiven Bestandteiles eine wirksame Teilchengröße von weniger als 10 um (vorzugsweise von 0,01 bis 10 um) aufweisen und wenigstens 90 Gew.% der Teilchen des Trägers eine wirksame Teilchengröße von weniger als 400 um aufweisen und wenigstens 50 Gew.% der Teilchen des Trägers eine wirksame Teilchengröße von mehr als 30 um aufweisen. Wirksame Teilchengrößen für Teilchen unterhalb 30 um können durch einen Coulter-Zähler gemessen werden. Die wirksame Teilchengröße für Teilchen oberhalb 30 um kann durch ein Alpine-Luftstrahlsieb gemessen werden.
  • Wünschenswerterweise weisen wenigstens 95 Gew.% der Teilchen des aktiven Bestandteiles eine wirksame Teilchengröße im Bereich von 0,01 bis 10 um auf. Vorzugsweise weisen wenigstens 90 Gew.%, noch bevorzugter wenigstens 95 Gew.% hievon, eine wirksame Teilchengröße im Bereich von 1 bis 10 um auf. Geeigneterweise weisen wenigstens 50 Gew.% der Teilchen des aktiven Bestandteiles eine wirksame Teilchengröße im Bereich von 2 bis 6 um auf.
  • Das Teilchengrößenspektrum des Trägers hängt von der besonderen Inhalationsvorrichtung, von der die Formulierung dispergiert werden soll, ab. Es ist jedoch wünschenswert, Trägerteilchen mit einer Größe von weniger als 10 um zu vermeiden, wodurch die Zahl von Nichtarzneimittelteilchen, die tief in die Lunge eindringen, minimal gehalten wird. Ein großer Anteil sehr großer Teilchen kann auch ein sandiges Gefühl im Mund des Verwenders verursachen und ist daher weniger bevorzugt. Die Verwendung eines Trägers mit großer Teilchengröße kann auch Probleme beim Füllen verursachen, wenn Füllmaschinen verwendet werden, die einen Dosierer aufweisen, der Pulver durch Eintauchen in ein Pulverbett von oben aufnimmt. Die Verwendung eines Trägers mit großer Teilchengröße kann jedoch das Füllen vereinfachen, wenn Maschinen verwendet werden, worin eine Form von oben gefüllt wird, kann jedoch die Zusammensetzung dazu bringen, sich während des Transports oder der Lagerung zu entmischen. Daher weisen wünschenswerterweise wenigstens 95 Gew.% der Teilchen des Trägers eine wirksame Teilchengröße unterhalb 400 um auf. Vorzugsweise weisen wenigstens 50 Gew.%, noch bevorzugter wenigstens 70 Gew.%, der Trägerteilchen eine wirksame Teilchengröße im Bereich von 30 bis 150, insbesondere 30 bis 80 um auf.
  • Nicht-druckbeaufschlagte Pulverzusammensetzungen enthalten vorzugsweise 2 bis 50 Gew.%, genauer 5 bis 25 Gew.%, insbesondere 10 bis 15 Gew.%, des aktiven Bestandteils und 50 bis 98 Gew.%, genauer 75 bis 95 Gew.%, insbesondere 85 bis 90 Gew.% des Trägers.
  • Der feinzerteilte aktive Bestandteil kann im erwünschten Teilchengrößenbereich beispielsweise unter Verwendung einer Kugelmühle, einer Strahlmühle, durch Ausfällen oder durch Sprühtrocknen hergestellt werden. Der Träger kann durch Sprühtrocknen oder Mahlen und nachfolgendes Abtrennen der gewünschten Fraktion, beispielsweise durch Luftklassierung und/oder Sieben, hergestellt werden.
  • Die nicht-druckbeaufschlagten Pulverzusammensetzungen können durch Vermischen der Bestandteile in einem oder vorzugsweise mehreren (z.B. zwei) Schritten in einem Mischer, wie einem Planeten- oder anderen Rührmischer, hergestellt werden.
  • Der Träger kann jedes nicht-toxische Material sein, das gegenüber dem aktiven Bestandteil chemisch inert ist und zur Inhalation annehmbar ist. Beispiele von Trägern, die verwendet werden können, sind anorganische Salze, z.B. Natriumchlorid oder Calciumcarbonat, organische Salze, z.B. Natriumtartrat oder Calciumlactat, organische Verbindungen, z.B. Harnstoff oder Propylidon, Monosaccharide, z.B. Lactose, Mannit, Arabinose oder Dextrosemonohydrat, Disaccharide, z.B. Maltose oder Saccharose, Polysaccharide, z.B. Stärken, Dextrine oder Dextrane. Ein besonders bevorzugter Träger ist Lactose, z.B. kristalline Lactose.
  • Die nicht-druckbeaufschlagten Pulverzusammensetzungen werden im allgemeinen in versiegelten Gelatine-, Kunststoff- oder anderen Kapseln abgefüllt. Der Behälter wird vorzugsweise auf weniger als etwa 80 Vol.%, vorzugsweise weniger als etwa 50 Vol.%, mit der Pulverzusammensetzung locker gefüllt.
  • Andererseits kann der aktive Bestandteil in Pellet- oder Granulatform verwendet werden, wobei das Pellet oder Granulat weich ist, einen Durchmesser von 10 bis 1000, vorzugsweise 30 bis 500 um, aufweist und ein Agglomerat einzelner Medikamententeilchen umfaßt, wovon wenigstens 90 Gew.% einen Durchmesser von weniger als 10 um aufweisen.
  • Das weiche Pellet oder Granulat besitzt vorzugsweise inneren Zusammenhalt, so daß das Pellet oder Granulat bei Einfüllen in einen Behälter, z.B. eine Kapsel, bei Verwendung automatischer oder halbautomatischer Füllmaschinen, unter Transport- und Lagerbedingungen und bei Fluidisieren in einem Behälter in der Vorrichtung, von der die Pellets oder Granulate abgegeben werden sollen, intakt bleibt und doch außerhalb des Behälters bei Abgabe von diesem in Teilchen einer therapeutisch wirksamen Größe aufgebrochen werden kann.
  • Wir haben gefunden, daß zufriedenstellende weiche Pellets oder Granulate zur Verwendung in Einblasapparaten der im GB-Patent 1 182 779 beschriebenen Art (im Handel unter dem eingetragenen Warenzeichen "Spinhaler" erhältlich), angetrieben durch menschliches Einatmen, eine mittlere Größe im Bereich von 50 bis 250 um, vorzugsweise eine mittlere Größe im Bereich von 120 bis 160 um, am bevorzugtesten eine mittlere Größe von etwa 140 um, aufweisen.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung sind insbesondere bei der prophylaktischen oder heilenden Behandlung, z.B. der Inhalationsbehandlung, von Pneumocystis carinii-Lungenentzündung und anderen infektiösen Zuständen der Luftwege, wie sie oft in Verbindung mit dem erworbenen Immundefektsyndrom (AIDS) auftreten, nützlich. Die Behandlung kann durch Mund- oder Naseninhalation erfolgen und ist vorzugsweise eine Behandlung des Menschen.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind dahingehend vorteilhaft, daß sie für den Patienten zweckmäßiger zu verwenden sind, daß sie verglichen mit anderen bekannten Formulierungen des aktiven Bestandteiles stabiler sind und daß geringere Dosierungen an aktivem Bestandteil verwendet werden können (wobei jegliche möglichen Nebenwirkungen verringert oder im wesentlichen vermieden werden).
  • Die zu verabreichende Dosis variiert natürlich mit dem Patienten und seinem Zustand. Für mit Lungenentzündung infizierten Patienten kann jedoch eine Dosierung von 20 bis 50 mg, alle 1 bis 3 Wochen gegeben, werden. Wir haben jedoch überraschenderweise gefunden, daß häufigere niedrigere Dosen von Pulverzusammensetzungen, z.B. 1 bis 5 mg aktiver Bestandteil täglich, ebenfalls wirksam sind, insbesondere zur prophylaktischen Verwendung. Wir bevorzugen insbesondere einen Behandlungsplan, bei dem häufige, z.B. tägliche, niedrige Dosen, z.B. 1 bis 5 mg aktiver Bestandteil, als druckbeaufschlagte Aerosolzusammensetzungen verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele illustriert, jedoch in keiner Weise beschränkt. Beispiel 1 : Druckbeaufschlagte Aerosolformulierung Bestandteile Pentamidinisäthionat mit einem mittleren Massendurchmesser von weniger als 3 um Sorbitantrioleat Treibmittel
    • Verfahren
  • Der Sorbitanester wird in bis zum halben Treibmittel 12 bei -40ºC unter Rühren mit einem Hochdispersionsmischer dispergiert. Der aktive Bestandteil wird der erhaltenen Dispersion zugesetzt und darin sehr schnell dispergiert. Der Rest des Treibmittels 12 wird dann bei -50ºC zugesetzt, gefolgt vom ebenfalls auf -50ºC gekühlten Treibmittel 114. Die erhaltenen Mischungen werden dann in Ampullen gefüllt, auf die anschließend Ventile, z.B. Meßventile, aufgepreßt werden.
    • Beispiel 2 : Nicht-druckbeaufschlagte Pulverformulierung Bestandteile
  • Pentamidinisäthionat Teilchengröße 0,01 - 10 um 20 mg
  • Lactose Teilchengröße 30 - 80 um 20 mg
    • Verfahren
  • Das Pentamidinisäthionat und die Lactose werden innig gemischt und dann in eine Hartgelatinekapsel gefüllt.

Claims (9)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Verabreichung durch Inhalation geeignet ist und als aktiven Bestandteil Pentamidin oder ein pharmazeutisch aktives Salz hievon in Pulverform enthält.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ein pharmazeutisch annehmbares verflüssigtes Gastreibmittel enthält.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, die 0,5 bis 12 Gew.% des aktiven Bestandteiles enthält.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, in der der aktive Bestandteil einen mittleren Massendurchmesser von 0,01 bis 10 um aufweist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die nicht druckbeaufschlagt ist.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, in der der aktive Bestandteil in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vorliegt.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 5, die 2 bis 50 Gew.% des aktiven Bestandteiles enthält.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 5, in der wenigstens 95 Gew.% der Teilchen des aktiven Bestandteiles eine wirksame Teilchengröße von 0,01 bis 10 um aufweisen.
9. Fein zerteiltes pulverförmiges Pentamidin mit einem mittleren Massendurchmesser im Bereich von 0,01 bis 10 um.
DE8888902916T 1987-04-09 1988-04-08 Pentamidin enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. Expired - Lifetime DE3872635T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878708527A GB8708527D0 (en) 1987-04-09 1987-04-09 Pharmaceutical formulations
GB878708528A GB8708528D0 (en) 1987-04-09 1987-04-09 Pharmaceutical formulations
PCT/GB1988/000277 WO1988007855A1 (en) 1987-04-09 1988-04-08 Pharmaceutical compositions containing pentamidine

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