-
Verfahren zur Herstellung von Pyrimidindionen Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von heterocyclischen Verbindungen,
insbesondere die Herstellung disubstituierter Derivate der 6 -Amino- 1,:2, 3, q.
-tetrahydro-2, 4-pyrimidindione folgender Strukturformel:
in der der eire Rest R einen Alkenylrest bedeutet und der andere Rest R einen Alkyl-,
Oxalkyl-, Aralkyl-oder Arylrest darstellt.
-
Die 6-Amino-z, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4.-pyrimidindionderivate folgender
Strukturformel:
in der ein Rest R ein Alkenylrest und der andere Rest R ein Alkyl-, Oxalkyl-, Aralkyl-
oder Arylrest ist,
werden in der Weise hergestellt, daß man ein
Harnstoffderivat folgender Strukturformel: Alkenyl-NH-CO-NH-R, in der R einen Alkyl-,
Oxalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeutet, mit Essigsäureanhydrid und Cyanessigsäure
umsetzt, worauf man bei dem so gebildeten Cyanessigsäurederivat durch Behandlung
mit Alkali einen Pyrimidinringschluß herbeiführt.
-
Der Alkenylrest ist z. B. ein 2-Propenyl-, 2-Butenyl-, Pentenyl- und
Hexenylrest oder auch ein alkylsubstituierter Rest, wie Methallyl, Äthallyl, Methylcrotyl,
Methylpentenyl u. dgl. Der andere Rest R kann ein Alkylrest sein, z. B. Methyl,
Äthyl, verzweigt oder gradkettiges Propyl, Butyl, Amyl und Hexyl, ein Aralkylrest,
z. B. Benzyl, Phenetyl, Phenylpropyl und Arylrest, z. B. Phenyl, Tolyl u. dgl.
-
Die erfindungsgemäß hergestellten Pyrimidindione der oben beschriebenen
Art sind therapeutisch wirksam, wobei sie nicht nur die Nierenfunktionen verbessern,
sondern auch das cardiovasculare System günstig beeinflussen. Weiterhin sind einige
dieser Verbindungen als aktive Substanzen in parasitenschädlichen Mischungen gut
verwendbar.
-
Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen sind
auch brauchbare Zwischenprodukte für chemische Synthesen, z. B. können durch Anlagerung
von Quecksilberverbindungen, z. B. von Quecksilberacetat, an die Alkenylgruppe,
wertvolle Quecksilberverbindungen hergestellt werden.
-
Bei einer der vorzugsweise angewandten Arbeitsweisen zur Herstellung
von Verbindungen vorliegender Erfindung wird ein N-Alkenyl-N'-alkylharnstoff mit
Essigsäureanhydrid und Cyanessigsäure bei einer Temperatur von 5o bis ioo' behandelt,
wodurch eine :Mischung des N-Cyanacetyl-N-alkyl-N'-alkenylharnstoffs und des N-Cyanacetyl-N-alkenyl-N'-alkylharnstoffs
gebildet wird. Diese Mischung der Harnstoffe wird dann durch Behandlung mit Alkali
und Erhitzen auf 40 bis ioo' innerhalb weniger Minuten zum Pyrimidinringschluß gebracht.
Aus einer derartigen Mischung können die Isomeren durch fraktionierte Kristallisation
voneinander getrennt werden. Da jedcch beide Isomeren üblicherweise die gleich hohe
chemotherapeutische Wirksamkeit aufweisen, so ist auch der Gebrauch der Mischungen
beider Isomeren angängig. Es wurde festgestellt, daß in der nach diesem Verfahren
hergestellten Mischung das Isomere vorwiegendist, bei dem der Substituent in der
i:-Stellung höhermolekular ist als der Rest in der 3-Stellung.
-
Die folgenden Beispiele erläutern im einzelnen die Herstellung der
Verbindungen der Erfindung. Es ist ersichtlich, daß Fachleute bezüglich der Ausgangsstoffe
und der Verfahrensweisen Abänderungen treffen können, ohne daß man hierbei den Rahmen
der Erfindung verlassen würde. In den Beispielen sind die Mengen der Materialien
in Gewichtsteilen und die Drucke bei der Vakuumdestillation in mm/Quecksilbersäule
angegeben.
-
Beispiel i 3oo Teile N-Äthyl-N'-allylharnstoff werden in 65o Teilen
Essigsäureanhydrid und 63o Teilen Eisessig gelöst. Dann fügt man igo Teile Cyanessigsäure
zu und hält die Mischung 2 Stunden lang bei 6g°. Dann wird der Hauptteil des Lösungsmittels
bei ao mm Druck und 6o' abdestilliert. Zu dem Sirup werden ioo Teile Wasser zugefügt,
und die Destillation wird wieder aufgenommen. Der verbleibende Sirup besteht hauptsächlich
aus N-Cyanacetyl-N-äthyl-N'-allylharnstoff, aber er enthielt auch einen erheblichen
Betrag an N-Cyanacetyl N-allyl-N'-äthylharnstoff. Man löst 5o Teile dieses Sirups
in 5o Teilen io°/oigem Natriumhydroxyd und stellt den pH-Wert durch Zugabe von 7o°/oigem
Natriumhydroxyd auf io ein. Die Mischung hält man 5 Minuten lang bei 6o'. Beim Abkühlen
werden Kristalle abgeschieden, die man auf einem Filter sammelt. Diese Kristalle
bestehen in der Hauptsache aus dem i-Allyl-3-äthyl-i, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pyrimidindion,
aber sie enthalten auch einen erheblichen Betrag an r-Äthyl-3-allyl-i, 2, 3, 4-tetrahydro-2,
4-pyrimidindion. Diese Kristalle, die etwa 8o °/o i-Allyl-3-äthyl-i, 2, 3, 4-tetrahydro-a,
4-pyrimidindion und 2o °/o i-Äthyl-3-allyl-i, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pyrimidindion
enthalten, schmelzen nach der Entwässerung bei etwa 132 bis r33°. Beispiel 2 185
Teile Isobutylamin werden in goo Teilen Benzol gelöst und in einem Eisbade unter
allmählicher Zugabe von Zoo Teilen Allyl-isocyanat abgekühlt. Die Temperatur sollte
dabei nicht über 3o' ansteigen. Das Benzol wurde im Vakuum abdestilliert, worauf
der N-Allyl-N'-isobutylharnstoff spontan auskristallisiert. 38 Teile von diesem
Harnstoffderivat werden in ioo Teilen Essigsäureanhydrid gelöst, zu der Lösung werden
27 Teile Cyanessigsäure zugefügt, und die Temperatur wird auf 55 bis 6o' 2 Stunden
lang gehalten. Das Lösungsmittel wird so vollständig als möglich durch eine Vakuumdestillation
bei 2o mm Druck und 6o' entfernt, worauf 75 Teile Wasser zugegeben werden und die
Lösung unter den gleichen Bedingungen erneut destilliert wird, bis ein Sirup zurückbleibt,
der aus einer Mischung von N-Cyanacetyl-N-isobutyl-N'-allylharnstoff und N-Cyanacetyl-N-ally
1-N'-isobutylharnstoff besteht. Dieser Sirup wird in einem gleichen Volumen einer
io°/oigen Natriumhydroxydlösung gelöst, und der pH-Wert wird durch Zugabe von 7o°/oigem
Natriumhydroxyd auf io eingestellt. Die Mischung wird dann bei 70' 5 Minuten lang
gehalten, worauf sich nach dem Abkühlen Kristalle abscheiden. Diese Kristalle werden
zweimal aus 4o- bis 45°/oigem Äthylalkohol umkristallisiert. Das erhaltene weiße,
kristallinische Produkt besteht aus dem Hydrat des i-Allyl-3-isobutyl-i, 2, 3, 4-tetrahydro-2,
4-pyrimidindions und aus i-Isobutyl-3-allyli, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pyrimidindion.
Das entwässerte Gemisch schmilzt etwa bei 92 bis g7'. Beispiel 3 3o Teile n-Hexylamin
in 7o Teilen Benzol hält man bei etwa 2o' und fügt langsam 25 Teile Allyl-isocyanat
zu. Das Produkt wird im Vakuum verdampft, und es kristallisiert der N-Hexyl-N'-allylharnstoff
in langen
Nadeln aus. Das so erhaltene Harnstoffderivat wird mit
3o Teilen Cyanessigsäure und ioo Teilen Essigsäureanhydrid während eines Zeitraums
von 2 Stunden bei 6o° umgesetzt. Das Lösungsmittel wird soweit wie möglich durch
Vakuumdestillation bei 2o mm und 6o° entfernt. Der Sirup wird mit Wasser verdünnt
und die Vakuumdestillation «nieder aufgenommen. Man wiederholt dieses Verfahren,
und der Schlußsirup, bestehend aus N-Allyl-N-cyanacetyl-N'-hexylharnstoff, in dem
auch eine kleine, aber bedeutungsvolle Menge an N-Hexyl-N-cyan-acetyl-N'-allylharnstoff
enthalten ist, wird mit io°/Qigem Natriumhydroxyd behandelt, um den pn-Wert bei
einer Temperatur von etwa 70° auf über io zu steigern. Die Mischung, die hauptsächlich
aus i-Hexyl-3-allyl-6-amino-i, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pyrimidindion und einem kleinen
Betrag an i- Allyl-3-hexyl-6-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pyrimidindion besteht,
kristallisiert nicht spontan. Beispiel 4 2o Teile Phenylisocyanat werden zu einer
Lösung von io Teilen Allylamin in 5o Teilen Benzol tropfenweise unter Umrühren zugegeben,
worauf das Reaktionsgemisch umgerührt und bei einer Temperatur unterhalb 25° gehalten
wird. Ein Eindampfen im Vakuum ergibt den N-Allyl-N'-phenylharnstoff. Die so erhaltene
Verbindung wird mit i9 Teilen Cyanessigsäure und 6o Teilen Essigsäureanhydrid 2
Stunden lang bei 6o° behandelt. Eine Vakuumdestillation bei 20 mm Druck und 6o°
und darauffolgende Kristallisation ergibt ein Gemisch von N-Allyl-N-cyanacetyl-N'-phenylharnstoff
und N-Phenyl-N-cyanacetyl-N'-allylharnstoff. Dieses Gemisch wird aus Alkohol umkristallisiert
und schmilzt bei etwa 114 bis 1i5°. Diese Kristalle werden mit io°/oiger Natriumhydroxydlösung
behandelt, um den pH-Wert auf io zu erhöhen. Nachdem man 5 Minuten lang auf 75°
erhitzt hat, wird die Mischung abgekühlt und der Niederschlag auf einen Filter gesammelt.
Zwei aufeinanderfolgende Umkristallisationen aus 5o°/oigem Alkohol ergeben weiße
Kristalle, mit einem Schmelzpunkt von etwa igo bis i94`. Diese Kristalle bestehen
in der Hauptsache aus i-Phenyl-3-allyl-6-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pyrimidindion,
sie enthalten aber auch zugemischt das i-Allyl-3-phenyl-6-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2,
4-pyrimidindion. Beispiel 5 Zu einer Lösung von 3o Teilen Benzylamin in 7o Teilen
Benzol, die auf einer Temperatur unterhalb 25° gehalten wird, werden 25 Teile Allylisocyanat
langsam unter Umrühren zugefügt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Zu den
so erhaltenen N-Allyl-N'-benzylharnstoff werden 3o Teile Cyanessigsäure und ioo
Teile Essigsäureanhydrid zugegeben. Eine Vakuumdestillation ergibt einen Sirup.
Nach der Zugabe von 5o Teilen Wasser wird die Vakuumdestillation wieder aufgenommen
und dieses Verfahren noch einmal wiederholt. Der so erhaltene Sirup enthält ein
Gemisch von h' Allyl-N-cyanacetyl-N'-benzylharnstoff und N-Benzyl-N-cyanacetyl-N'-allylharnstoff.
Der pH-Wert wird durch Zugabe einer io°jöigen Lösung von Natriumhydroxyd auf io
gesteigert. Falls nötig, wird die Temperatur durch Erhitzen auf 7o° gesteigert.
Nach 5 Minuten wird die Lösung abgekühlt und eine gummiartige Fällung abfiltriert.
Bei der Behandlung mit 5o°/igem Äthylalkohol scheiden sich aus der Fällung Kristalle,
ab, und nach Kristallisation aus 75°/oigem Alkohol erhält man weiße Kristalle, die
bei 218 bis 22o° schmelzen. Sie bestehen in der Hauptsache aus i-Benzyl-3-allyl-6-amino-i,
2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pyrirrmidindion, aber sie enthalten auch noch eine Zumischung
von i-Allyl-3-benzyl-6-amino-i, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pyrimidindion.
-
Beispiel 6 Zu einer gekühlten Lösung von 184 Teilen Crotylisocyanat
in 70o Teilen Benzol werden 122 Teile ß-Aminoäthanol allmählich unter Umrühren zugegeben,
wobei man die Temperatur unter 25° hält. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt,
und 24o Teile des so erhaltenen N-(ß-oxyäthyl)-N-crotylharnstoffs werden mit 21o
Teilen Cyanessigsäure und 7oo Teilen Essigsäureanhydrid 2 Stunden lang bei 6o° umgesetzt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum bei 6o@ soweit wie möglich verdampft. Der restliche
Sirup wird mit den gleichen Volumen Wasser verdünnt und die Vakuumdestillation wieder
aufgenommen. Nach einer Wiederholung des Verdünnungs- und Verdampfungsprozesses
wird die sirupöse Mischung von N-(ß-oxyäthyl)-N-cyanacetyl-N'-crotylharnstoff und
N'-Crotyl-N-cyanacetyl-N'-ß-(oxyäthylharnstoff) mit einer Menge von io°/oigem Kaliumhydroxyd,
die ausreicht, den px-Wert auf io zu steigern, behandelt. Das Alkali wird in Anteilen
zugegeben, um zu verhindern, daß die Temperatur über 70° steigt. Der Ringschluß
bei 6o bis 70° ist innerhalb weniger Minuten abgeschlossen. Nach der Konzentration
und Abkühlung hält man eine Mischung der Isomeren, in der das i-Crotyl-3-(ß-oxyäthyl)-6-amino-i,
2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pyrimidindion in überwiegender Menge gegenüber den i-(ß-oxyäthyl)-3-crotyl-6-amino-i,
2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pyrimidindion vorliegt. Beispiel 7 Man gibt zu einer gekühlten
Lösung von 122 Teilen Methallylamin in goo Teilen Benzol tropfenweise 156 Teile
Äthylisocyanat. Nach Eindampfen im Vakuum erhält man N-Äthyl-N'-methallylharnstoff.
-
26o Teile dieses Harnstoffderivats werden in 5oo Teilen Essigsäureanhydrid
gelöst und mit 157 Teilen Cyanessigsäure bei 6o° 2 Stunden lang behandelt. Die Lösung
wird dann im Vakuum zu einem Sirup eingedickt. Dann werden ioo Teile Wasser zugefügt,
und die Vakuumdestillation wird wiederholt. Der zurückbleibende Sirup enthält ein
Gemisch von N-Cyanacetyl-N-äthyl-N'-methallylharnstoff und eine kleine Menge N-Cyanacetyl-N-metballyl-N'-äthylharnstoff.
-
Dieser Sirup wird mit einer ausreichenden Menge einer 2o°/oigen Natriumhydroxydlösung
behandelt,
um den p11-Wert auf io zu bringen. Hierbei tritt eine
heftige Reaktion ein. Das Reaktionsgemisch wird mit 5o Teilen Wasser verdünnt, umgerührt,
abgekühlt und filtriert. Das auf dem Filter gesammelte Material wird aus io°/oigem
Äthylalkohol umkristallisiert und ergibt eine Mischung von i-Methallyl-3-äthyl-6-amino-i,
2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pyrimidindion und i-Äthyl -3-methyllal-6-amino-1, 2, 3,
4-tetrahydro-2, 4-pyrimidindion, die bei etwa 157 bis 15g° schmilzt.