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Verfahren zur Herstellung von Salzen der 8-Halogenxanthine Die Erfindung
bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Salzen aus 8-Halogenxanthinen,
die i Wasserstoffatom in 7-Stellung enthalten, und organischen Basen der allgemeinen
Formel X-Alk-B, in welcher X ein Diarylmethvl-, Pyridvlthenylamino-, Arylpyridylmethyl-
oder Pyrimidyl-(arylmethyl)-aminorest ist, in denen der Arylrest durch eine C H3-,
C H,0-, C, H. O-Gruppe oder ein Chlor- oder Bromatom substituiert sein kann,
Alk einen niedrigmolekularen Alkylenrest bedeutet und B ein niedrigmolekularer Dialkylaminorest
ist, dessen Alkylgruppen auch mit dem N-Atom der Aminogruppe, gegebenenfalls unter
Einbeziehung eines 0-Atoms, zu einem heterocyclischen Ring geschlossen sein können.
Es ist bekannt, daß Basen der vorstehenden Art bei ihrer Verwendung als pharmazeutische
Mittel gewisse unerwünschte Nebenwirkungen auslösen und daß toxische Erscheinungen
auftreten. Die bekanntesten Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Schwindelgefühl und in
gewissen Fällen Brechreiz.
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Die Erfindung erstrebt die Herstellung von therapeutischen Mitteln,
die verhältnismäßig frei von unangenehmen Nebenwirkungen sind und eine verminderte
Toxizität bei erhöhter therapeutischer Wirksamkeit zeigen.
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Es wurde gefunden, daß Salze aus 8-Halogenxanthinen, die in 7-Stellung
ein Wasserstoffatom enthalten, mit organischen Basen der hier erwähnten Art eine
nur geringe Wirkung auf das Zentralnervensystem haben und therapeutisch brauchbarer
sind
als irgendeine der einzelnen Komponenten allein. Ferner scheinen
diese Salze eine verstärkte Wirkung auszuüben und eine höhere Wirksamkeit zu haben.
Solche Verbindungen sind besonders nützlich bei der Behandlung von allergischen
Krankheiten und bei der Unterdrückung von unerwünschten Nebenwirkungen, die üblicherweise
bei der Verwendung von gewöhnlichen Antihistaminmitteln beobachtet werden.
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Zu den in 8-Stellung halogenierten Xanthinen, auf die sich die vorliegende
Erfindung bezieht, gehören die Chlor-, Brom- und Jodderivate des Theophyllins sowie
verwandter Xanthine, die i Wasserstoffatom in 7-Stellung haben.
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Im besonderen eignen sich als Salzbildungspartner 8-Chlortheophyllin,
8-Bromtheophyllin, 8-Chlorxanthin 3-Methyl-8-chlorxanthin, 8-Bromxanthin, 3-Methyl-8-bromxanthin,
i, 3-Diäthyl-8-chlorxanthin, 1, 3-Diäthyl-8-bromxanthin, 8-Jodtheophyllin, 8-Jodi,
3-diäthylxanthin.
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Salze aus organischen Basen von der angegebenen Zusammensetzung und
8-Halogenxanthinen sind dadurch leicht herzustellen, daß die Base in einem Lösungsmittel
gelöst und die sich ergebende Lösung mit einer Lösung eines 8-Halogenxanthins behandelt
wird. Lösungsmittel, die für die Reaktion zufriedenstellend arbeiten, sind die niedrigmolekularen
Alkohole und Ketone und ihre Mischungen mit Wasser, Äthern und Kohlenwasserstoffen.
Im allgemeinen ist die Anwendung geringer Überschüsse der organischen Base bei diesem
Verfahren zweckmäßig. Das gewünschte Salz kristallisiert im allgemeinen aus der
Lösung beim Abkühlen oder Stehen aus und kann durch Zusatz eines Lösungsmittels,
wie Äther oder Benzol, ausgefällt werden. Man kann auch äquivalente Mengen der flüssigen
organischen Base und des 8-Halogenxanthins, gut gemischt mit einer kleinen Menge
Wasser oder Alkohol, bei 5o bis ioo° erhitzen. Wenn sich die Stoffe umsetzen, bildet
das Gemisch im allgemeinen eine dicke Paste oder eine körnige Masse. Bei Abkühlung
wird das Produkt hart und fest und kann gebrochen, zu Pulver zermahlen und getrocknet
werden. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auch dadurch hergestellt werden,
daß man eine Lösung eines Ammoniumsalzes eines 8-Halogenxanthins in einem niedrigmolekularen
Alkohol oder Keton mit einem Äquivalent der organischen Base am Rückflußkühler behandelt.
Während der Erhitzung wird Ammoniak entwickelt und das 8-Halogenxanthinsalz der
organischen Base wird gebildet. Bei Abkühlung fällt dieses Salz aus.
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Die Beispiele veranschaulichen im einzelnen die Erfindung. Beispiel
i Zu einer frisch hergestellten Lösung von n-Butyllithium in 650 ccm wasserfreiem
Äther aus 139 g n-Butylchlorid und 21 gLithium werden 85 g Diphenylmethan innerhalb
20 Minuten zugesetzt. Die Reaktion verläuft genügend exotherm, um einen ruhigen
Rückfluß des Reaktionsgemisches zu bewirken. Unter gutem Rühren werden dann 72 g
ß-Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid innerhalb 20 Minuten zugefügt. Das erhaltene
Gemisch wird am Rückflußkühler behandelt und 3 Stunden gerührt. Es wird dann filtriert,
und das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Das saure Extraktionsgut
wird mit einer 40 %igen Ätznatronlösung basisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird mit Wasser gut gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und verdampft. Der Rückstand von 3, 3-Diphenyl-i-dimethylaminopropan destilliert
bei Kpl$ 178 bis i83°. Beim Abkühlen bildet es niedrigschmelzende Kristalle. Es
hat die Formel (C6HJ.CHCH,CH2N(CH3)2 10 g 3, 3-Diphenyl-i-dimethylaminopropan und
8 g 8-Chlortheophyllin werden in einer heißen Mischung von 50 ccm Methyläthylketon
und io ccm Wasser gelöst. Die heiße Lösung wird durch Absetzen geklärt, um restliche
Feststoffe zu entfernen und wird dann im Dampfbad eingedampft. Der Rückstand des
8-Chlortheophyllinsalzes wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Das 8-Chlortheophyllinsalz
des 3, 3-Diphenyl-i-dimethylaminopropans schmilzt bei 113 bis i15°.
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Beispiel 2 22g 3, 3-Diphenyl-i-N-piperidinopropan von der Formel
und 16 g 8-Chlortheophyllin werden in einer kochenden Mischung von ioo ccm Methyläthylketon
und 20 ccm Wasser gelöst. Die heiße Lösung wird filtriert und auf dem Dampfbad eingedampft.
Der Rückstand des 8-Chlortheophyllinsalzes des 3, 3-Diphenyl-i-N-piperidinopropans
wird abgetrennt, mit kaltem Aceton zerrieben und bei 6o bis 65° getrocknet. Beispiel
3 13o Teile a-(N-ß-Dimethylaminoätbyl-N-a-thenyl)-aminopyridin (Kpl 168 bis 170°)
von der Formel
und 8o Teile 8-Chlortheophyllin werden in 4oo Teilen heißem Methyläthylketon und
2o Teilen heißem Wasser gelöst. Die Lösung wird abgekühlt und dann zu einem glasigen
Rückstand des a- (N-ß-Dimethyl-aminoäthyl-N-a-thenyl)-aminopyridinsalzes des 8-Chlortheophyllins
eingedampft. Dieses wird in der Mindestmenge von heißem Äthylacetat gelöst, gekühlt
und mit Äther verdünnt. Das ausgefällte Salz wird durch Absetzen ausgeschieden und
bei 6o° getrocknet.
Bei einer Analyse zeigte dieses Salz 7,32 und
7,36 % Chlor (der berechnete Betrag ist 7,45 Beispiel 4 3o Teile a-(N-ß-Dimethylaminoäthyl-N-B-chlor-athenyl)-aminopyridin
von der Formel
und 20,5 Teile 8-Bromtheophyllin werden in einer heißen Mischung aus 85 Teilen
Methyläthylketon und 5 Teilen Wasser gelöst. Die heiße Lösung wird filtriert und
eingedampft. Der Rückstand des Salzes aus a-(N-ß-Dimethylaminoäthyl-N-8-chlor-a-thenyl)-aminopyridin
und 8-Bromtheophyllin wird in einer kleinen Menge von heißem Äthylacetat gelöst,
gekühlt, verdünnt und die Ausfällung des Salzes abgetrennt und bei etwa 6o° getrocknet.
Beispiel 5 3o Teile 8-Jodtheophyllin und 27 Teile a-(N-ß-Dimethylaminoäthyl-N-a-thenyl)-aminopyridin
werden in einer heißen Mischung von 25o Teilen Methyläthylketon und 6o Teilen Wasser
gelöst. Die heiße Lösung wird filtriert und eingedampft. Der Rückstand des 8-Jodtheophyllinsalzes
des a-(N-ß-Dimethylaminoäthyl-N-a-thenyl)-aminopyridins wird mit Äther zerrieben,
auf einem Filter gesammelt und getrocknet. Dieses Salz enthält etwa 54 0/0 8-Jodtheophyllin.
Beispiel 6 8o Teile a-(N-ß-Dimethylaminoäthyl-N-5-chlor-2-thenyl)-aminopyridin und
6o Teile 8-Chlortheophyllin werden in einer heißen Mischung von 4oo Teilen Methyläthylketon
und ioo Teilen Wasser gelöst. Die heiße Lösung wird von einem kleinen Rückstand
von ungelöstem 8-Chlortheophyllin durch Absetzen getrennt und langsam in einem Ofen
bei 6o bis 65° eingedampft. Der feste Rückstand des 8-Chlortheophyllinsalzes des
a-(N-ß-Dimethylaminoäthyl-N-5-chlor-2-thenyl)-aminopyridins wird mit Äther zerrieben,
auf einem Filter gesammelt und getrocknet. Eine Probe ergab bei der Analyse
13,90 °/o Chlor. Die berechnete Menge ist 13,890/,.
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Beispiel 7 Eine Mischung von 26 Teilen 8-Bromtheophyllin und 35 Teilen
a- (N-ß-Dimethylaminoäthyl-N-B-broma-thenyl)-aminopyridin von der Formel
wird in einer heißen Mischung von 25o Teilen Methyläthylketon und 5o Teilen Wasser
gelöst. Die heiße Lösung wird filtriert und eingedampft. Der Rückstand des 8-Bromtheophyllinsalzes
des a-(N-ß-Dimethylaminoäthyl-N-5-brom-2-thenyl)-aminopyridins wird mit kaltem Äthylacetat
zerrieben, auf einem Filter gesammelt und getrocknet. Eine Probe zeigte bei der
Analyse 26,810/, Brom. Der berechnete Wert ist 26,670/,. Beispiel 8 6g i-a-Pyridyl-i-phenyl-3-dimethylaminopropan
und 5,3 g 8-Chlortheophyllin werden in 5o ccm heißem Methyläthylketon, das 2 ccm
Wasser enthält, gelöst. Die Lösung wird dann auf dem Dampfbad eingedampft und der
Rest wird in einem Trockner getrocknet. Das feste i-a-Pyridyl-i-phenyl-3-dimethylaminopropansalz
des 8-Chlortheophyllins wird mit Äther zerrieben, filtriert und getrocknet. Es schmilzt
bei 92 bis 99°. Beispiel 9 io g i-a-Pyridyl-i-p-chlorphenyl-3-dimethylaminopropan
und 8 g 8-Chlortheophyllin werden in einer kochenden Mischung von 50 ccm
Methyläthylketon und 5 ccm Wasser gelöst. Die heiße Lösung wird filtriert und unter
vermindertem Druck eingedampft. Eine Probe des Rückstandes des 8-Chlortheophyllinsalzes
des i-a-Pyridyl-i-p-chlorphenyl- 3-dimeth ylaminopropans zeigte bei der Analyse
14,670/, Chlor. Die berechnete Menge ist 14,45 %.
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Beispiel io 6g i-a-Pyridyl-i-phenyl-3-dimethylaminopropan und 6,4
g 8-Bromtheophyllin werden in 50 ccm heißem Methyläthylketon und 2 ccm Wasser
wie oben umgesetzt. Das sich ergebende i-a-Pyridyl-i-phenyl-3-dimethylaminopropansalz
des 8-Bromtheophyllins wird, wie oben beschrieben, aufgearbeitet. Es schmilzt
bei
73 bis 85°. Eine Probe zeigte bei Analyse 16,84 und 16,9o°/, Stickstoff (berechnet
16,83°/0).
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Beispiel ii 7 g i-Phenyl-i-a-pyridyl-3-diäthylaminobutan
und 5 g 8-Bromtheophyllin werden in einer kochenden Mischung von 40 ccm Methyläthylketon
und 5 ccm Wasser gelöst. Die heiße Lösung wird filtriert und dann unter Vakuum eingedampft.
Der Rückstand des 8-Bromtheophyllinsalzes des i-Phenyl-i-a-pyridyl-3-diäthylaminobutans
wird unter Äther zerrieben, filtriert und getrocknet. Eine Probe zeigte 45,3 °/o
8-Bromtheophyllin. Die berechnete Menge ist 45,0 Beispiel 12 iooTeile 2-(N-ß-Dimethylaminoäthyl-N-p-methoxybenzyl)-aminopyrimidin
von der Formel
und 7o Teile 8-Chlortheophyllin werden in einer kochenden Mischung von 40o Teilen
Methyläthylketon und ioo Teilen Wasser gelöst. Die heiße Lösung wird filtriert und
unter Vakuum eingedampft. Es wurde auf diese Weise das 8-Chlortheophyllinsalz des
2-(N-ß-Dimethylaininoäthyl-N-p-methoxybenzyl)-aminopyrimidins als ein glasiger Feststoff
erhalten. Eine Probe dieses Salzes bei Analyse ergab 6,72 °/, Chlor und 2,400/,
basischen Stickstoff. Die berechneten Werte sind 7,o8 bzw. 2,8o0/,.
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Beispiel 13 15 Teile 2-(N-ß-Dimethylaminoäthyl-N-benzyl)-aminopyrimidin
von der Formel
und ii Teile 8-Chlortheophyllin werden in 6o Teilen kochendem Methyläthylketon,
das io Teile Wasser enthält, gelöst: Die heiße Lösung wird filtriert und bei ioo°
unter Vakuum eingedampft. Es ergibt sich ein nichtkristallinischer Rückstand des
8-Chlortheophyllinsalzes des 2-(N-ß-Dimethylaminoäthyl-N-benzyl)-aminopyrimidins.
Eine Probe zeigte bei der Analyse 7,320/, Chlor. Die berechnete Menge ist 7,540/,.
Beispiel 14 3o Teile 2-(N-ß-Dimethylaminoäthyl-N-p-methoxybenzyl)-aminopyrimidin
und 24 Teile 8-Bromtheophyllin werden in 125 Teilen kochendem Methyläthylketon,
das 2o Teile heißes Wasser enthält, gelöst. Die kochende Lösung wird filtriert und
dann bei ioo° unter Vakuum auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingedampft. Die Restlösung
wird abgekühlt und mit Äther verdünnt. Die Ausfällung des 8-Bromtheophyllinsalzes
des 2-(N-ß-Dimethylaminoäthyl-N-p-methoxybenzyl)-aminopyrimidins wird mit Äther
zerrieben und im Vakuum getrocknet. Eine Probe zeigte bei der Analyse 14,340/, Brom.
Die berechnete Menge ist 14,62 °/,.