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Verfahren zur Herstellung von basischen Colchicinderivaten Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basischen Colchicinderivaten, die, wie
gefunden wurde, als Mitosegifte wirken. Sie sollen zur therapeutischen Behandlung
von gutartigen und bösartigen Tumoren benutzt werden. Weiterhin sollen sie zur Polyploidieerzeugung
bei Pflanzen und zur Erzeugung von Gigasformen bei Hefe verwendet werden.
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Es ist bekannt (vgl. Monatshefte für Chemie, Bd. 9 [x888], S. x und
folgende), daß Colchicin durch Erhitzen mit alkoholischem Ammoniak in das basische
Colchicamid übergeht.
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Erfindungsgemäß werden basische Colchicinderivate in der Weise erhalten,
daß man Colchicin in Gegenwart von indifferenten organischen Lösungsmitteln, in
-denen das Colchicin löslich ist, mit primären oder sekundären Aminen bei höheren
Temperaturen umsetzt. Vermutlich reagiert dabei die Oxymethylenmethyläthergruppe
mit dem Amin N R1 R2, und es wird die Gruppe > C = CH - N R, R2 gebildet.
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Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können beispielsweise
folgende Amine verwendet werden: aliphatische Amine, wie Methylamin, Dimethylamin,
Äthylamin, Diäthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, Di-n-pröpylamin, n-Butylamin
und andere; aliphatische Diamine wie Äthylendiamin; aromatische Amine, wie Anilin;
aromatisch
aliphathische 'Amine, wie Benzylamin und Phenyläthylamin.;
heterocyclische Verbindungen, wie Piperidin und Piperazin.
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Die Amine werden im Überschuß, vorzugsweise in Mengen von 2 bis 4
Mol auf i Mol Colchicin, angewandt.
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In den verwendeten Lösungsmitteln soll das Colchicin-löslich sein,
jedoch müssen dieselben indifferent in- bezug-auf-die angewandten Amine sein. Geeignete
Lösungsmittel sind beispielsweise niedermolekulare aliphatische Alkohole, wie Methyl-,
Äthyl-, Propylalkohol u. dgl., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol
u. dgl., ferner Tetrachlorkohlenstoff, sowie Dioxan.
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Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 6o bis i5o° vorgenommen werden.
Vorzugsweise wird bei 8o bis i?o° gearbeitet.
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Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Umsetzungsprodukte
sind zum Unterschied von Colchicin basische Stoffe. Je nach der Größe des Substituenten
im Aminrest sind sie in Wasser leichter oder schwerer, in verdünnten Säuren und
in organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform und Alkohol, leicht löslich, in Äther
teilweise schwerer löslich und unlöslich in Benzin. Aus ihrer ätherischen Lösung
können - sie mit ätherischer Salzsäure als Hydrochloride gefällt werden. Die Hydrochloride
sind in Wasser leicht löslich. Aus wäßriger Lösung geben die bei dem - erfinduiigsgemäBen
Verfahren erhaltenen Produkte mit Pikrinsäure Fällungen. Sie erstarren beim Vakuumeindampfen
ihrer Lösung in Chloroform schaumartig und können auf diese Weise in fester Form
erhalten werden. Sie sind amorph und ihre Schmelzpunkte uncharakteristisch.
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Im folgenden soll die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
an Hand einiger Ausführungsbeispiele näher erläutert werden: -Beispiel i -?, g Colchicin
werden in 2o ccm --einer 4°/aigen Lösung von -Methylamin in Äthanol gelöst und r
Stunde im Einschmelzrohr auf ioo° erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert,
der Rückstand in ioo ccm N/io HCl aufgenommen, die saure Lösung sodaalkalisch gemacht
und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird eingedampft und die
zurückbleibende Rohbase in io ccm Chloroform gelöst, mit 8o ccm Äther versetzt und
dann mit 4 ccm ätherischer 4 n-HCl angesäuert. Das ausgefallene Rohhydrochlorid
wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,o g.
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Das Rohhydrocldorid wird in 2o ccm Äthanol gelöst und allmählich unter
Rühren mit ioo ccm Äther versetzt. Das Hydrochlorid des Colchicmethylamins scheidet
sich dabei in prismatischen Kristallen aus, es schmilzt nach vorherigem Sintern
unscharf bei i45°. Beispiel 2 2 g Colchicin werden unter Kühlung in Eiswasser mit
5 ccm Äthylamin übergossen und durch Umschwenken darin gelöst. Die Lösung wird bei
Zimmertemperatur durch Absaugen des überschüssigen Äthylamins zur Trockenheit gebracht.
Der Rückstand wird, wie im Beispiel i geschildert, in das Hydrochlorid übergeführt.
Die Ausbeute beträgt 1,6 g. Es sind gelbe, nadelförmige Kristalle, welche nach vorherigem
Sintern bei 225° zerfließen. Die Substanz ist leicht löslich in Wasser, Äthanol
und Chloroform, schwer löslich in Äther und Petroläther; sie hat nach Analyse die
Zusammensetzung C2gH28NpO5 - HCl. Beispiel 3 2 g Colchicin werden mit i g Methylpropylamin
und 2o ccm Äthanol in ein Rohr eingeschmolzen und 4 Stunden lang im strömenden Wasserdampf
erhitzt. Danach wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand in ioo ccm N/io
HCl aufgenommen. Die klare Lösung wird sodaalkalisch gemacht und die frei werdende
Base mit Chloroform extrahiert. Die auf 2o ccm eingeengte Chloroformlösung wird,
wie im Beispiel i beschrieben, in das Hydrochlorid übergeführt. Ausbeute. 1,87 g.
Die Substanz ist amorph, leicht wasserlöslich und zerfließt nach vorherigem Sintern
unscharf bei 13o° unter Aufschäumen. Beispiel 4 2 g Colchicin werden mit 2 ccm einer
33°/oigen wäßrigen Dimethylaminlösung und 2o ccm Methanol in ein Rohr eingeschmolzen
und 5 Stunden auf 8o° erhitzt. Danach wird die Lösung eingedampft und der Rückstand
in ioo ccm i°/oiger Salzsäure aufgenommen. Die klare Lösung wird mit Soda alkalisch
gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die filtrierte Chloroformlösung wird
eingedampft, der Rückstand wird in das Hydrochlorid übergeführt. Ausbeute 1,9 g.
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Das Colchicdimethylaminhydrochlorid ist eine amorphe, leicht wasserlösliche
Substanz, welche unscharf unter Zersetzung bei i5o° schmilzt.
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Beispiel 5 . 2-g- Colchicin werden in einer Flasche mit 5 ccm
Diäthylamin übergossen und bei Zimmertemperatur darin bis zur Lösung geschüttelt,
wozu etwa io Stunden erforderlich sind. Das überschüssige Diäthylamin wird dann
abdestilliert und der Rückstand in ioo ccm N/io H Cl aufgenommen. Die saure Lösung
wird durch Ätherextraktion von geringen Verunreinigungen befreit, dann sodaalkalisch
gemacht und die Base mit Chloroform ausgeschüttelt. Die auf io ccm eingeengte Chloroformlösung
wird mit ioo ccm Äther vermischt und dann das Hydrochlorid mit 4 ccm ätherischer
H Cl (4fach normal) ausgefällt.
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Das Colchicdiäthylanvnhydrochlorid wird dann abgesaugt, mit Äther
gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,i g. Es ist eine amorphe, leicht wasserlösliche
Substanz, welche nach vorheriger Sinterung unscharf bei i3o° und Zersetzung zerfließt.
Beispiel 6 2 g Colchicin werden in 2o ccm n-Propanol gelöst, mit i ccm Äthylendiamin
versetzt und am Rückflußkühler 4 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird
die Lösung unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand in ioo ccm Wasser aufgenommen.
Die wäßrige Lösung wird mit Chloroform ausgeschüttelt
und die Chloroformlösung
zur Trockenheit abdestilliert. Der Rückstand wird, wie in Beispiel x beschrieben,
in das Hydrochlorid übergeführt. Das gewonnene Colchicäthylendiaminhydrochlorid
wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,o5 g. Die Substanz
ist sehr leicht wasserlöslich; bei der Schmelzpunktnahme bläht sich dieselbe allmählich
auf und fließt unscharf bei 23o°. Beispiel 7 2 g Colchicin werden mit i ccm Bfnzylamin
und so ccm Äthanol 3 Stunden lang im Einschmelzrohr auf soo° erhitzt. Dann wird
die Lösung mit Zoo ccm 1°/oiger wäßriger Natriumchloridlösung vermischt. Nach 3stündigem
Stehen bei o° wird das ausgeschiedene, schwer wasserlösliche Colchicbenzylamin abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,o7 g. Die Substanz sintert bei 11o°
und schmilzt unscharf unter Zersetzung bei 15o°. Beispiel 8 2 g Colchicin werden
mit 1 ccm ß-Phenylisopropylamin und 2o ccm Äthanol 3 Stunden lang am Rückflußkühler
gekocht. Dann wird die Lösung unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand in soo
ccm salzsaurem Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird zunächst mit Äther und
dann nach Zusatz von Soda bis zur lackmusalkalischen Reaktion mit Chloroform ausgeschüttelt.
Die Chloroformlösung wird eingedampft, der Rückstand wie im Beispiel 1 in das Hydrochlorid
übergeführt. Das ausgefällte Colchic ß-phenylisopropylaminhydrochlorid wird abgesaugt,
mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,54 g. Die Substanz ist leicht wasserlöslich,
sie ist amorph und schmilzt unter Aufschäumen unscharf bei go°.
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Beispiel g 2 g Colchicin werden mit 2 ccm Piperidin in einer Reibschale
kräftig verrieben. Nach 18stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Masse in
5o ccm 1°/oiger wäßriger Salzsäure gelöst. Die klare Lösung wird mit wäßriger Sodalösung
alkalisiert, wodurch die schwer wasserlösliche Colchicpiperidinbase ausgefällt wird.
Die Base wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet; sie ist amorph,
schmilzt unscharf bei 135 bis 15o°, ihre Salze sind wasserlöslich. Beispiel so 2
g Colchicin werden mit einer Lösung von 1 g Histamin in 40 ccm Äthanol 3 Stunden
lang im Einschmelzrohr auf 8o° erhitzt. Dann wird die Lösung unter Vakuum abdestilliert
und der Rückstand in soo ccm 1°/oiger Salzsäure gelöst. Die saure, wäßrige Lösung
wird mit Äther extrahiert und darauf nach Zusatz von Soda bis zur alkalischen Reaktion
mit Chloroform versetzt. Die Chloroformlösung wird auf etwa 2o ccm abdestilliert,
zuerst mit 2 ccm ätherischer HCl (etwa 4fach normal) und dann mit 40 ccm Äther vermischt.
Das ausgefallene Colchichistaminhydrochlorid wird abgesaugt, mit Äther gewaschen
und getrocknet. Ausbeute: 2,3 g. Die Substanz ist leicht wasserlöslich, amorph und
schmilzt unter Zersetzung unscharf bei 16o°.