DE865315C - Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxyphenylaethanolaminen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxyphenyläthanolaminen Es wurde gefunden, daß man das bisher unbekannte 3, 5-Dioxyphenyläthanolamin oder seine Abkömmlinge der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff oder Alkyl und R1 sowie R2 Wasserstoff oder aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten, nach für Synthesen des Adrenalins oder ähnlich gebauter Aminoalkohole bekannten Methoden, ausgehend von a-Halogenketonen der allgemeinen Formel worin X Wasserstoff oder einen leicht abspaltbaren Rest, wie Acyl oder Benzyl, und R Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, herstellen kann. Diese noch unbekannten Halogenketone können beispielsweise nach einem im journ. of the American Chem. Soc., Bd. 46, S. a551ff. (19a4) beschriebenen Verfahren dargestellt werden. In an sich bekannter Weise können sie mit Aminen umgesetzt oder auch unmittelbar zusammen mit Aminen reduziert werden. Eine besonders elegante Überführung der angegebenen Halogenketone in die Norverbindungen (R1 und R2 = H) besteht in ihrer Umsetzung mit anorganischen Ariden und Reduktion der so erhaltenen Azidketone beispielsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Säuren.
• .Die.- so. erhaltenen 3, 5-Dioxyphenyläthanolamine unterscheiden sich von dem bekannten Hormon Adrenalin und einer Anzahl ähnlich gebauter Aminoalkohole durch die Stellung der Oxygruppen im Phenylkern. Sie zeichnen sich bei gleichsinniger physiologischer Aktivität durch wesentlich höhere Beständigkeit aus. Während beispielsweise die außerordentliche Unbeständigkeit des Adrenalins für seine allgemeine Anwendbarkeit große technische Schwierigkeiten bereitet, es sehr rasch oxydativ zersetzt wird; nicht kochfest und auch peroral nicht wirksam ist, fallen diese Nachteile beim erfindungsgemäß hergestellten 3, 5-Dioxyphenyläthanoldimethylamin fort. Dessen größere Beständigkeit macht sich auch im Wirkungsverlauf innerhalb des Organismus vorteilhaft geltend.
• Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 3, 5-Dioxyphenyläthanolamine sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln, Farbstoffen oder Schädlingsbekämpfungsmitteln Verwendung finden.
• Beispiele i. 18,6 g o-)-Chlor-a-resacetophenon (Chlorrnethyl-3, 5-dioxyphenylketon), dargestellt aus dem Chlorid des a-Resorcylsäurediacetats nach dem im journ. Am. Soc. Bd. 46, S. 255iff. (i924) für ß-Resorcylsäure beschriebenen Verfahren vom Schmp. 1i7° werden in etwa 300 ccm Äther gelöst und mit 5o ccm etwa 25%igem ätherischem Dimethylamin versetzt. Es fällt sofort ein gelbes 01 aus, die Reaktionsmischung wird über Nacht bei gewöhnlicher Temperatur oder besser einige Tage im Eisschrank y aufbewahrt und der nach Abtrennen des Äthers verbleibende ölige Rückstand durch Verreiben mit Wasser und Absaugen als Kristallbrei gewonnen. Nach dem Trocknen wird er in Methanol gelöst, mit der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure versetzt und mit Äther gefällt. Das so gewonnene Hydrochlorid läßt sich aus Methanol und Äther umkristallisieren und zeigt den Schmp.2io°. Die Base selbst ist schwer löslich in Wasser und organischen Lösungsmitteln und zeigt den Schmp.216 bis 2i8°. Eine Lösung von 23,i5 g des erhaltenen Hydrochlorids in Methanol wird in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators bis zur Aufnahme von 1/1o Mol Wasserstoff hydriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne gebracht, und das als Rückstand gewonneneN-Dimethylaminomethyl-3, 5-dioxyphenylcarbinol zeigt nach Umkristallisieren aus Methanol und Äther oder Chloroform den Schmp. i72 bis i73°.
• Das gleiche Endprodukt erhält man bei gleichartiger Umsetzung von co-Chloraceto-a-resacetophenondiacetat.
• 2. 18,6 g co-Chlor-a-resacetophexlon werden in etwa 40 bis 50 cm3 absolutem Alkohol gelöst und mit einem Überschuß von Methylamin in absolutem Alkohol vermischt. Nach mehrstündigem Stehen erhält man durch Behandeln der rotbraunen alkoholischen Lösung mit Äther und Einleiten von Kohlensäure zur Fällung des überschüssigen Methylamins mittels ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid des w-Methylamino-a-resacetophenons, dessen Menge durch Aufarbeiten der Kohlensäurefällung noch vermehrt werden kann und das nach dem Umkristallisieren aus Methanol und Äther bei 235 bis 237° schmilzt. Durch Hydrierung entsprechend dem Beispiel i bis zur Aufnahme von i Mol Wasserstoff wird N-Methylaminomethyl-3, 5-dioxyphenylcarbinol erhalten, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol und Chloroform den Schmp. 145 bis i46° zeigt.
• 3. Durch Umsetzung von a)-Chlor-a-resacetophenon mit Methylbenzylamin in der im Beispiel 2 angegebenen Weise und Hydrierung des erhaltenen N-Benzyl-N-methylamino-a-resacetophenons, dessen Hydrochlorid den Schmp.225° (unter Zersetzung) zeigt, in alkoholischer Lösung bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff, entsteht N-Benzyl-N-methylaminomethyl-3, 5-dioxyphenylcarbinol.
• 4. Durch Umsetzung von oo-Halogen-a-resacetophenon in wäßrig-methanolischer Lösung mit Natriumazid erhält man a)-Azido-a-resacetophenon vom Schmp. 84 bis 85°. 19,3 g (1/1o Mol) davon werden in alkoholischer Lösung in Gegenwart eines Palladium-Kohle- oder Platinoxyd-Katalysators etwa 1/2 Stunde mit Wasserstoff behandelt. Es tritt sogleich eine merkbare Erwärmung ein. Die Hydrierung wird nach Verbrauch von 2 Mol Wasserstoff beendet, das Filtrat vom Katalysator im Vakuum zur Trockne gebracht und der Rückstand, der Aminomethyl-3, 5-dioxyphenylcarbinol darstellt, aus Alkohol und Äther umkristallisiert. Bricht man die Hydrierung ab, sobald eine meßbare Wasserstoffaufnahme einzutreten beginnt, so erhält man durch Fällung des Filtrates vom Katalysator nach Zugabe von etwa 1/loMol absolut alkoholischer Salzsäure mit Äther in nahezu quantitativer Ausbeute co-Amino-a-resacetophenon als Hydrochlorid vom Schmp. 2q.6 bis 248°, dessen Hydrierung ebenfalls das angegebene Carbinol liefert. In einer geschlossenen Apparatur ist der für die Hydrierung zu dem Aminoketon aufgenommene Wasserstoff nicht mehr meßbar, weil gleichzeitig i Mol Stickstoff frei wird. Erst nach dieser Reduktion tritt durch Verbrauch zur Hydrierung der dann einsetzenden CO-Gruppenreduktion zu C H O H ein meßbarer Verbrauch ein.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxyphenyläthanolaminen der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff oder Alkyl und g1 sowie R2 Wasserstoff oder aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daB man a-Halogenketone der allgemeinen Formel worin X Wasserstoff oder einen leicht abspaltbaren Rest, wie Acyl oder Benzyl, und R Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, nach an sich bekannten Methoden in, gegebenenfalls am Stickstoff substituierte a-Aminoketone überführt und diese in an sich bekannter Weise reduziert. 2: Verfahren nach Anspruch z, dadurch gekennzeichnet, daB man ohne Isolierung der Aminoketone das zu ihnen führende Reaktionsgemisch unmittelbar der Hydrierung unterwirft.