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Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoindanen Aminoindane, bei denen
sich die Aminogruppe im Fünfring befindet, sind bereits bekannt. Derartige Verbindungen
wurden z. B. durch Umsetzen von Chlorindan mit .Aminen oder Ammoniak erhalten. Auch
hat man bereits diese Stoffe aus den, entsprechenden Ketonen durch Überführung in
die Oxime, diesich ihrerseits wieder zu-den Aminen reduzieren lassen, hergestellt
(vgl. König, Liebigs Ann. der Chemie, Bd. 275, 1893, S. 348; Courtout und Dondelinger,
Compt. rendus hebd. Seances Acad. Soc., Bd. 177, 19a3,. S. 537, und Bd. 178, 1924,
S. 493, ferner Ann. de Chimie [io], Bd. q., 1925, S. 258; Chem. Zentralblatt, z936,11,
S. 3955 [USA.-Patentschrift 2 0q.8781]).
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Es wurde nun gefunden, daß man zu therapeutisch wertvollen 3-Aminoindanen
gelangen kann, wenn man von solchen Verbindungen ausgeht, die in i-Stellung die
enthalten, in derRWasserstoff oder
einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest bedeutet. Hierbei benutzt m_
an als Ausgangsstoffe zweckmäßig solche Indane, die in 3-Stellung Halogen, insbesondere
Chlor, tragen, und setzt diese
mit Ammoniak oder den entsprechenden
Aminen um. Es ist hierbei wesentlich, daß absolut wasserfrei gearbeitet wird, da
schon die Anwesenheit weniger l)/, Wasser die Ausbeute an Aminen außerordentlich
herabdrückt. Es empfiehlt sich daher eine sehr sorgfältige Trocknung der umzusetzenden
Amine, z. B. eine Vortrocknung über Kaliumhydroxyd und eine anschließende Behandlung
mit Natrium.
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Man erhält Verbindungen mit der allgemeinen Formel
in der R Wasserstoff oder Alkyl und Am eine unsubstituierte, mono- oder disubstituierte
Aminogruppe bedeutet und die Disubstitution der Aminogruppe auch durch einen Ring
bewirkt- sein kann, so daß z. B. Am auch einen der Reste
bedeuten kann. Besonders bewährt haben sich solche Verbindungen, bei denen die Aminogruppd
durch Alkyl und bzw. oder Aralkyl substituiert ist. Der Phenylring des Indans kann
ebenso wie der in i:-Stellung befindliche Phenylrest substituiert- sein, z. B. durch
Alkyl, Halogen, Oxy-, ,Alkoxy- oder Aminogruppen.
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Die als Ausgangsstoffe benötigten i-Phenyl-3-chlorindane können über
die i-Phenylindanone-(3), die nach Auwers (Ber. der deutsch. chem. Ges., Bd. 52,
igig, S. iio) zugänglich sind, hergestellt werden, und zwar durch katalytische Hydrierung,
z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel-Katalysatoren nach Patent 912 093. Die
erhaltenen i-Phenyhndanole-(3) können dann, z. B. mittels Thionylchlorid, in einem
indifferenten Lösungsmittel, z. B. Chloroform, indiei-Phenyl-3-chlorindane umgewandelt
werden.
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Ein weiterer Weg zu den erfindungsgemäßen Verbindungen, soweit sie
die 3-Amino- bzw. mono- oder dialkylierten 3-Aminoindane betreffen, geht von den
3-Oximen aus, die ihrerseits aus den entsprechenden Ketonen durch Umsetzung mit
Hydroxylamin erhalten werden. Die Oxime werden insbesondere katalytisch in Gegenwart
von Palladium-Kohle reduziert und die entstandenen Amine gegebenenfalls .in an sich
bekannter Weise alkyliert.
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Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen sind -therapeutisch von
Bedeutung oder dienen als Ausgangsstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln.
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Sie zeigen in beachtlicher Breite spasmolytische Wirkungen, und zwar
auf den Magen-Darm-Trakt und das Gallensystem; daneben treten lokalanästhetische
und Gefäßwirkungen in Erscheinung.
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. Wirkungen dieser Art waren von den in der Literatur beschriebenen,
therapeutisch wirksamen Indanaminderivaten vergleichbarer Konstitution nicht bekannt.
Die in der USA.-Patentschrift 2 573 644 beschriebenen, den Verfahrensprodukten am
nächsten stehenden, in i-Stellung unsubstituierten, aber in besonderer Weise am
N-substituierten 3-Anninoindane zeigen nach Angabe der Erfinder adrenolytische oder
sympatholytische und antihistaminische Wirkung. Von anderen aus der Literatur als
therapeutisch wirksam bekannten Indanaminoderivaten (vgl. die USA.-Patentschrift
2 625 567, ferner Journ. of Amer. Chem. Soc., Bd. 70, 1948, S. 1386, Abs. i, Journ.
of Organic Chem., Bd. 14, 1949, S. 907, Abs. i, und Compt. rend. Soc. biol., Bd.
139, 1945, S. 944J945), die durchweg als 2-Aminoderivate den Verfahrensprodukten
schon weniger nahestehen, werden lediglich broncholytische Eigenschaften erwähnt.
Als den Verfahrensprodukten noch fernerstehende Indanaminderivate seien die 2-Aminomethylindene
der USA.-Patentschrift 2 441 o69 genannt, die uterotonische Wirkungen nach Art des
Ergotamins zeigen.
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Die gänzlich andersartigen, insbesondere spasmolytischen Wirkungen
der Verfahrensprodukte waren demnach keineswegs vorauszusehen. Sie bedeuten eine
Wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes, zumal die pharmakologische Nachprüfung
ergeben hat, daß derartige Wirkungen selbst bei sehr nahestehenden Aminoindanen
stark zurücktreten, wie die nachfolgende Gegenüberstellung zeigt. Zu ihrem Verständnis
möge folgende Erläuterung der Untersuchungstechnik dienen: Die spasmolytische Wirkung
der Verfahrensprodukte wurde am isolierten Meerschweinchen-Dünndarm nach der. Methode
von Magnus bestimmt.
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Zu diesem Zweck wird an einem in Tyrodelösung (vgl. Muralt, Einführung
in die Praktische Physiologie, 3. Auflage 1948, S. 75 und 147) suspendierten Darmstück
zunächst die zur Auslösung einer mittleren Kontraktion ausreichende Bariumchlorid-
bzw. Lentindosis (vgl. Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Ergähzungsband
1944, S. 1129) bestimmt. Man stellt dann fest, welche Dosis der zu prüfenden Verbindung
nach 30 Sekunden Einwirkungszeit die Kontraktionswirkung einer sofort anschließend
zur Einwirkung gebrachten Bariumchlorid- bzw. Lentindosis von der bestimmten Größe
aufhebt.
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Die Zahlen der Tabelle bedeuten die Menge der zu prüfenden Verbindung,
welche eine völlige Hemmung des durch i y Lentin je ioo ccm Tyrodelösung bzw. i
mg Bariumcblorid je ioo ccm Tyrodelösung auslösbaren Krampfes bewirken.
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Zum Vergleich sind eingangs die unter den gleichen Bedingungen mit
Papaverin und dem unter der Handelsbezeichnung bekannten »Dolantina (i-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidinhydrochlorid)
ermittelten Werte in die Tabelle aufgenommen.
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Unter »D 1 50« wird diejenige Dosis verstanden, bei der gerade 50-°/o
der Versuchstiere sterben.
| Toxizität Erforderliche Menge zur Unterdrückung |
| D 1 5o intravenös des Krampfes, ausgelöst durch |
| Geprüfte Verbindung in mg ' |
| je kg Ratte r mg BaCh I i y Lentin |
| 1 |
| Papaverin :.................................. 22
150 y 150 y |
| y |
| a,Dolantina ..... ........................... 76
30 bis 50 y 20 |
| y |
| i-Pheny1-3-dimethylaminoindanhydrochlorid .... 61 ioo y
50 |
| i-Phenyl-3-piperidylindanhydrochlorid . . . . . . . . . . 43
ioo y ioo y |
| i-Methyl-i pheny1-3-dimethylaminoindanhydro- |
| y |
| chlorid .................................... 6o 50 y
15 bis 20 |
| i-Methyl-r-phenyl-3-diäthylaminoindanhydro- |
| chlorid ............ ....................... 43 15y
47 |
| i-Methyl-i-pheny1-3-piperidylhydrochlorid ...... 53
* 50 Y |
| 3-Aminoindanhydrochlorid .................... 305 iooo
y I iooo y |
| 2-Plienyl-3-aminoindanhydrochlorid ............ 97 iooo y iooo
y |
| 2-Phenyl-3-dimethylaminoindanhydrochlorid ..... 49
2500 y 500 y |
| (aus der vorstehenden Verbindung durch Di- |
| methylierung! F = 198 bis igg°) |
| i-Phenyl-2-dimethylaminoindanhydrochlorid .... 63 -
- 400 y |
| noch ohne |
| #IVirkung |
| 2-Aminoindanhydroclilorid ............ e
....... , 143 2000 y 2000 y |
| ' Sensibilisierung durch 5 bis io y |
Beispiel i i-Phenyl-3-dimethylaminoindan Zur Herstellung von i-Pheny1-3-chlorindan
setzt man io g i-Phenylindanol-(3) mit 6,7 g Thionylchlorid in Chloroform (alkohol-
und wasserfrei) bei 50" um. Nach dem Abdampfen des Chloroforms im Vakuum bei 5o°
wird der Rückstand in Äther aufgenommen und die Lösung nacheinander mit wäßriger
Bicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösnng gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und der Äther im Vakuum abgedampft. Zur guten Trocknung beläßt man den
Rückstand noch einige Zeit bei 50° im Vakuum. Das gewonnene rohe i-Plieny1-3-chlorindan
kann direkt zur Umsetzung mit Aminen verwendet werden. Das kristallisierte i-Phenyl-3-chlorindan
besitzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan einen Schmelzpunkt von 59 bis 62-'.
Bei längerem Aufbewahren zersetzt es sich allmählich.
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22,5 g i-Pheny1-3-chlorindan werden mit einem Überschuß an Dimethylamin
(25 g), das gleichzeitig als Lösungsmittel dient, in einer Druckflasche 24 Stunden
stehengelassen. Dann läßt man das Amin bei Zimmertemperatur abdampfen und nimmt
den Rückstand in Wasser und Äther auf. Im Scheidetrichter wird das noch anhaftende
Dimethylamin und das Dimethylaminhydrochlorid durch Waschen der Ätherlösung mit
Wasser entfernt. Zur Gewinnung des i-Phenyl-3-dimethylaminoindans kann in folgender
Weise verfahren werden: a) Man trocknet die Ätherlösung mit Kaliumcarbonat und fällt
das i - Phenyl - 3 - dimethylaminoindan durch ätherische Salzsäure als salzsaures
Salz aus, Ausbeute 56 % der Theorie, bezogen auf i-Phenyl-3-oxyindan; b) man zieht
das i-Phenyl-3-dimethylaminoindan aus der Ätherlösung mit Salzsäure, z. B. i n-HCl,
fraktioniert aus und dampft die Fraktionen auf dem Dampfbad ein. Hierbei erhält
man ölige Produkte, die nach dem Verreiben mit Aceton kristallin werden.
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Die abgetrennten Verbindungen können in Alkohol gelöst und mit Äther
gefällt werden. Die Trocknung erfolgt bei iio° im Vakuum über Phosphorpentoxyd.
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Setzt man z. B. rohes i-Phenylindano1-(3) zur Chlorierung ein und
benutzt nach der Umsetzung mit Dimethylamin die Aufarbeitungsmethode b), so erhält
man einzelne Fraktionen mit veränderlichen Schmelzpunkten, die zwischen 140 und
i95° liegen. Setzt man aber i-Phenyl-indanol-(3) vom Schmelzpunkt 92 bis 94° ein
und arbeitet nach Methode a) auf, dann erhält man ein Produkt, welches bei 159 bis
164° schmilzt. Dieses i-Phenyl-3-dimethylaminoindanhydrochlorid enthält r(2 Mol
Kristallwasser.
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Beispiel 2 i-Phenyl-3-piperidyl-indan-hydrochlorid 1o,7 g rohes i-Phenyl-3-chlorindan,
dargestellt aus rohem i-Phenyl-indanol-(3), werden mit 25 ccm Piperidin versetzt
und 24.Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das überschüssige Piperidin
wild im Vaku _,n bei niedriger Temperatur (5o°) abdestilliert. Nach dem Aufnehmen
des Rückstandes in Wasser und Benzol wird die Benzollösung mit Wasser neutral gewaschen
und anschließend mit
i n-Salzsäure fraktioniert ausgezogen. Die
Eindampfrückstände der einzelnen Fraktionen werden mit Aceton verrieben und abgesaugt.
Nach dem Umkristallisieren aus Butanol besitzt das i-Phenyl-'3-piperidyl-indanhydrochlorid
den Schmelzpunkt 246 bis 2q.8°. Ausbeute 410/, der Theorie, bezogen auf i-Phenyl-3-chlorindan.
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Beispiel 3 i-Pfienyl-3-diäthylamino-indan-tartrat 12,49 rohes i-Phenyl-3-chlorindan,
hergestellt aus ix g i-Phenylindanol-(3), werden mit wasserfreiem Diäthylamin im
Überschuß, das gleichzeitig- als-Lösungsmittel dient, im Druckrohr bei 8o° umgesetzt.
Dann destilliert man das überschüssige Amin bei niedriger Temperatur im Vakuum ab
und nimmt den Rückstand in Wasser und Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser
neutral gewaschen und sodann mit wäßriger Salzsäure extrahir-rt. Aus der sauren
Lösung fällt man mit Natriumbicarbonat die Base, welche wieder in Äther aufgenommen
und über Kaliumcarbonat getiocknet wird. Dann destilliert man den Äther schonend
im Vakuum nach Luftausschluß ab. Der Rückstand, 7,9 g, ist ein farbloses
Öl.
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Das Öl wird in -das neutrale Tartrat übergeführt. Der Schmelzpunkt
ist nicht charakteristisch, da ein cis-trans-Isomerengenmisch vorliegt. F. = 68
bis g3° nach dem Trocknen über Phosphörpentoxyd. Ausbeute 56,6°% der Theorie, bezögen
auf i-Phenyl-3-oxyindan. . Beispiel 4 i-Methyl-i-phenyl-3-dimethylaminoindanhydrochlorid
Das als Ausgangsstoff benötigte unbekannte i-Methyl-i-phenyl-indanol-(3) wird aus
dem i-Methyl-iphenyl-indanon-(3), dargestellt nach- C. F. Koelsch, Journ. Am. Chem.
Soc., Bd. 65, i943, S. 59, durch Hydrierung gewonnen. Zum Beispiel hydriert
man 38,6 g i-Methyl-i-phenyl-indanon-(3), gelöst in26occm Methanol, unter Verwendung
von Raney-Nickel als Katalysator bei Normaldruck und 40° mit Wasserstoff. Man erhält
nach dem Aufarbeiten 38 g i-Methyl-iphenyl-indanol-(3), welches als cis-trans-Isomerengenzisch
einen langgezogenen Schmelzpunkt besitzt. F. = go bis i15°. Zu den weiteren Umsetzungen
wird das i-Methyl-i-phenyl-indanol-(3) als Isomerengemisch eingesetzt.
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12,8 g rohes i-Methyl-i-phenyl-3-chlorindan, gewonnen aus 11,7 g i-Methyl-i-phenyl-indanol-(3)
durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Chloroform, werden mit überschüssigem wasserfreiem
Dimethylamin in einer Druchflaschu 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen:
Nach dem Abdampfen des Dimethylamins nimmt man den Rückstand in Wasser und Äther
auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet.
Sodann fällt man mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid, welches aus Butanol-Äther
umkristallisiert wird. Die zuerst auskristallisierende Verbindung, 3,4 g,_ besitzt
den Schmelzpunkt 228 bis 23i°. Nach der Aufarbeitung der Mutterlauge erhält man
noch 5,8 g Verbindung vom Schmelzpunkt i80 bis i86°. Die beiden Kristallisate sind
cis trans-Isömere. Ausbeute 61°i0 der Theorie, bezogen auf i-Phenyl-imethyl-3=oxyindan.
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Beispiel 5 i-Methyl-i-phenyl-3-diäthylaminoindan-hydrochlorid 14 g
rohes i-Methyl-i-phenyl-3-chlorindan, gewonnen aus ii,7 g i-Methyl-i-phenyl-indanol-(3),
werden mit überschüssigem, wasserfreiem Diätyhlamin im Druckrohr bei $o° umgesetzt:
-Nach dem Abdampfen des überschüssigen Amins im Vakuum wird der Rückstand in Wasser
und Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen und dann
mit wäßriger Salzsäure extrahiert. Die aus der sauren Lösung mit Natriumbicarbonat
ausgefällte Base wird erneut in Äther aufgenommen und die Ätherlösung über Kaliumcarbonat
getrocknet. Das Hydrochlorid fällt man mit ätherischer Salzsäure. Zur Reinigung
des Hydrochlorids wird es aus Butanol-Äther umgefällt. F. = 156 bis i62°. Ausbeute
24,80% der Theorie, bezogen auf i-Phenyl-i-methyl-3-oxyindan.
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50 g i-Phenyl-i-methylindanol-(3) werdenin ioo ccm Chloroform
gelöst und mit 22 g Phosphortribromid umgesetzt. Man läßt il/, Stunden bei
Zimmertemperatur und ilj2 Stunden bei 5o° stehen. Nach dem Erkalten wäscht man die
Lösung einige' Male mit Wasser, einmal mit Natriumbicarbonatlösung und trocknet
sie über Calciumchlorid. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende
rohe i-Phenyl-i-methyl-3-bromindan im Vakuumexsikkator getrocknet. Die Verbindung
wird direkt zum Umsetzen mit Diäthylamin verwendet. Rohausbeute 6o g.
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53 g rohes i-Phenyl-i-methyl-3-bromindan setzt man mit 50 ccm
Diäthylamin um, indem man 71/z Stunden unter Rückfluß kocht und nun den Ansatz über
Nacht bei Zimmertemperatur stehenläßt. Dann wird die Mischung in Äther und Wasser
aufgenommen. Das überschüssige Diäthylamin und das Diäthylaminhydrobromid wäscht
man mit Wasser aus. Die Ätherlösung wird über Kaliumcarb_ onat getrocknet und aus
dem ätherischen Filtrat mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid ausgefällt. Es
werden 46,7 g i-Phenyl-imethyl-3-diäthylaminoindanhydrochlorid gewonnen, entsprechend
7,6,5% der Theorie.
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Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umfällen aus Butanol-Äther bei i60
bis i65°.
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Beispiel 6 z-Phenvl-r-methyl-3-amino- bzw. 3-dimethylaminoindan-hydrochlorid
io g i-Phenyl-i-methylindanon-(3) werden in 3occm Pyridin gelöst und mit einer Lösung.
von 3,8 g Hydroxylaminhydrochlorid in 12 ccm verdünntem Alkohol versetzt. Man beläßt
die Mischung 48 Stunden bei Zimmertemperatur und rührt dann die Reaktionslösung
in 150 ccm Wasser ein. Das Oxim fällt zunächst als Öl aus, welches aber beim Reiben
fest wird. Man saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser aus. Nach dem
Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Oxim bei 169 bis i72°.
7,5g
des i-Phenyl-i-methylindanon-(3) oxims werden in 150 ccm Methanol, die 1,3 g Chlorwasserstoff
enthalten, unter Normaldruck bei 5o° mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiummohr
als Katalysator hydriert. Nach 3 Stunden beträgt die Wasserstoffaufnahme 2 Mol.
Man trennt den Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Das als Rückstand
verbleibende i-Phenyl-i-methyl-3-aminoindanhydro-Chlorid-wird aus Methanol-Äther
umgefällt. F. = 275 bis 278° unter Zersetzung.
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Dieses primäre Amin wird durch Behandlung mit 9o°%iger Ameisensäure
und überschüssiger 38°/oiger Formaldehydlösung auf dem Dampfbad zum i-Phenyl-i-methyl-3
-dimethylaminoindan dimethyliert. Ausbeute 72°/o der Theorie, bezogen auf das Oxim.
Beispiel 7 i-Phenyl-i-methyl-3-piperidinoindan-hydrochlorid
io g i-Phenyl-i-methyl-indanol-(3) werden in Chloroform mit 6,4 g Thionylchlorid
wie üblich umgesetzt. Das gebildete rohe 1-Phenyl-i-methyl-3-chlorindan wird mit
24 ccm Piperidin bei Zimmertemperatur 48 Stunden stehengelassen und anschließend
4 Stunden auf 5o° erwärmt. Die Mischung wird in Äther und Wasser aufgenommen. Man
wäscht aus der Lösung sodann mit Wasser das überschüssige Piperidin aus und trocknet
die Ätherlösung über Kaliumcarbonat. Das, Hydrochlorid wird mit ätherischer Salzsäure
ausgefällt. Ausbeute 7,2 g. Die Verbindung läBt sich aus Methanol-Äther umfällen.
F. = 197 bis 2oi°, nach vorherigem Sintern bei 19q.°, nachdem sie vorher im Vakuum
bei ioo° getrocknet worden ist und dann noch i/2 Mol Wasser enthält.