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Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden
In dem Patent Nr. 281822 wird ein Verfahren zur Herstellung von Zimtsäureamiden der allgemeinen Formel
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in der Rl ein Brom- oder Jodatom bedeutet, beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass sich neue Zimtsäureamide der allgemeinen Formel
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iii der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, nach folgendem Verfahren herstellen lassen : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Hal wie eingangs definiert ist und Xi (2) das Anion einer anorganischen Säure darstellt, mit dem Acrylsäureamid der Formel
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und nachfolgende Behandlung mit einer Base.
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Die Umsetzung einer Verbindung der Formel n, welche durch Diazotierung des entsprechenden Anilins hergestellt wurde, mit einer Verbindung der Formel ni erfolgt zweckmässigerweise in saurer Lö-
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ten Methoden darstellen. So lässt sich beispielsweise ein Acrylsäureamid der Formel III durch Halogenwasserstoffabspaltung aus einem entsprechenden ss-Halogenpropionsäureamid herstellen.
Das erfindungsgemäss hergestellte neue Zimtsäureamid der Formel I besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung.
Die Substanz
A =4-Chlorzimtsäure-(4-hydroxypiperidid) wurde hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wirkung im Vergleich zu
B = Phenylbutazon und hinsichtlich ihrer temperatursenkenden Wirkung im Vergleich zu
C = Aminopyrin und
D = Phenacetin untersucht.
1. Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde als antiexsudative Wirkung gegenüber dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Winter et al. (Proc.
Soc. exper. Biol. Med. 111, 544 bis 547 [1962]) und gegenüber dem Kaolinödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Hillebrecht (Arzneimittelforschung, 4,607 bis 614 [1954]) nach oraler Gabe von mindestens 3 Dosen am mindestens 14 Tieren pro Dosis getestet.
Die Messung erfolgte nach der Methode von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy al appl.
Immun. 12, 89 bis 97 [1958]), es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eme35) ige Abschwächung (ED) der jeweiligen Schwellung bewirkt :
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<tb>
<tb> Carrageenin- <SEP> Ödem <SEP> Kaolin-Ödem <SEP>
<tb> Substanz <SEP> ED <SEP> mg/kg <SEP> ED <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> A <SEP> 31 <SEP> 55
<tb> B <SEP> 74 <SEP> 62
<tb>
2. Die Prüfung auf eine temperatursenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen erfolgte an normothermen Ratten nach oraler Gabe von mindestens 4 Dosen an mindestens 10 Tieren pro Dosis.
Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten Werten für maximale Temperaturerniedrigung des Einzeltieres wurde durch graphische Interpolation die Dosis bestimmt, die eine Senkung der Körpertemperatur um 1, 5 C (ED o) bewirkt :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> ED-1,5 C <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> 5, <SEP> 5
<tb> C <SEP> 70
<tb> D <SEP> 80
<tb>
Die akute Toxizität der Substanzen A bis D wurde an Gruppen zu mindestens je 10 Ratten mitmindestens 3 Dosen pro Gruppe bestimmt.
Es wurde die 1D50, die Dosis bei deren peroralen Verabreichung 50% der Tiere innerhalb 14 Tagen verstarben, graphisch bestimmt :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> U) <SEP> g/kg
<tb> A-5, <SEP> 0 <SEP>
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 98 <SEP>
<tb> C <SEP> 1,1
<tb> D <SEP> 2, <SEP> 3
<tb>
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Zu 8,4 g (0,049 Mol) 4-Bromanilin im Gemisch aus 10 ml Wasser und 10 ml konz. Salzsäure wird bei 0 bis 30C eine Lösung von 3, 4 (0, 049 Mol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser getropft.
Man filtriert, gibt zu der klaren Diazoniumsalzlösung 2,0 g Kupfer-(II)-chlorid-monohydrat und fügt langsam 12, 5 g (0,081 Mol) Acrylsäure-(4-hydroxy-piperidid)[Öl (Rohprodukt), hergestellt durchHCl-Eliminierung aus ss-Chlorpropionsäure-(4-hdyroxy-piperidid) mittels Triäthylamin] in 40mlAceton bei 50C zu. Man er- wärmt 5 h auf 25 bis 30 C bis zur Beendigung der Stickstoffentwicklung. Die untere Phase wird im Scheidetrichter abgetrennt (21, 5 g) und mit 21, 5 g Triäthylamin versetzt. Man erhitzt das Gemisch 16 h unter Rückfluss, dampft im Vakuum ein, löst den Rückstand in Chloroform und extrahiert die Lösung mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und Wasser.
Aus der Chloroformlösung wird beim Ein- engen ein dunkles Öl erhalten. Das beim Anreiben mit Essigester/Äther auskristallisierende 4 - Brom- zimtsäure- (4-hydroxy-piperidid) wird unter Verwendung von Aktivkohle aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute : 1, 2 g zo d. Th.) ; Fp. : 157 bis 159 C.
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:4-Jodzimtsäure-(4-hdyroxy-piperidid), Fp. : 175 bis 1760C.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen, einarbeiten.
Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200,00 bis 600,00 mg, bevorzugt 300,00 bis 400, 00mg.
Tagesdosis : 400,00 bis 1200,00 mg, bevorzugt 600, 00 bis 800,00 mg.
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