DE848503C

DE848503C - Verfahren zur Darstellung von basischen Estern

Info

Publication number: DE848503C
Application number: DEC1334D
Authority: DE
Inventors: Karl Dr Hoffmann; Karl Dr Miescher
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1938-08-05
Filing date: 1939-06-30
Publication date: 1952-09-04
Also published as: BE435365A; CH221519A; CH215775A; US2265184A; GB532943A

Description

(WiGBl. S. 175)

AUSGEGEBEN AM 4. SEPTEMBER 1952

C 1334 IVc/I2q

. ist in Anspruch genommen

Es wurde gefunden, daß man zu basischen Estern gelangen kann, wenn man dialicyclische bzw. arylalicyclische Fettsäuren bzw. deren reaktionsfähige Säurederivate in ihre N-disubstituierten Aminoalkanolester überführt und diese gegebenenfalls in ihre quaternären Salze verwandelt.

Die verfahrensgemäße Darstellung wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Es sei hierbei verwiesen auf Houben-Weyl, Die Methoden der organischen Chemie, III. Aufl., 2. Bd. [1925], S. 640 ff. Man kann z. B. die dialicyclischen bzw. arylalicyclischen Fettsäuren bzw. ihre reaktionsfähigen Derivate, wie Halogenide, Ester, Anhydride, Ketene u. dgl., mit Aminoalkoholen umsetzen oder auf obige Säuren bzw. deren Salze reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen einwirken lassen. Man kann aber auch die genannten Säuren in an sich bekannter Weise z. B.

in Halogenalkanolester überführen und diese mit Aminen umsetzen.

Als Ausgangsstoffe können beliebige dialicyclische bzw. arylalicyclische Fettsäuren bzw. deren Säurederivate Verwendung finden, wie z. B. Dicyclohexylfettsäuren, Phenylcyclohexylfettsäuren, Phenylcyclohexenylfettsäuren, Cyclohexylcyclopentylfettsäuren, Dicyclopentylfettsäuren u. dgl. Die Herstellung der Ausgangsstoffe wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, es sei z. B. verwiesen auf Chem. Zentralblatt 1937 I, 4096; 1938 II, 3391; 1939 II, 632, Berichte der Deutschen Chem. Ges. Bd. 66, I 103 [1933]. Zur Umsetzung können sowohl offene wie auch cyclische Aminoalkohole sowie deren reaktionsfähige Derivate Verwendung finden. Insbesondere seien hier hervorgehoben Dialkylaminoalkanole, Piperidinoalkanole, Dialkylaminocyclohexanole, Tropine sowie reaktions-

fähige Ester von solchen Aminoalkoholen, wie ζ. Β Ester der letzteren mit Halogenwasserstoffsäuren Arylsulfonsäuren u. dgl. Die verfahrensgemäße Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart von Lösungsmitteln vorgenommen. Gegebenenfalls arbeitet man in Anwesenheit von Kondensationsmitteln.

Durch Anlagerung von Alkylhalogeniden, Alkylenhalogenideri', Arylsulfonsäureestern, Dialkylsulfaten, Arylaikylhalogeniden können in üblicher Weise quaternäre Ammoniumverbindungen der oben beschriebenen basischen Ester gewonnen werden.

Es wurden verschiedene basische Ester von mono- und disubstituierten Fettsäuren miteinander insbesondere auf spasmolytische Wirksamkeit verglichen. Die für den Vergleich angewandte Prüfungsmethode benutzt den isolierten Kaninchendiinndarm als Testobjekt. Durch Zusatz von Acetylcholin oder Bariumchlorid wird ein Krampfzustand des isolierten Darmstückes hervorgerufen, dessen vollständige Aufhebung durch das auf spasmolytische Wirkung zu prüfende Mittel das Maß der Wirksamkeit darstellt. Dabei hat sich ergeben, daß basische Ester von monosubstituierten Fettsäuren schlecht wirksam sind. So beträgt die spasmolitisch wirksame Konzentration beim Phenylessigsäurediäthylaminoäthanolester io"⁴ und beim Cyclohexylessigsäurediäthylaminoäthanolester io⁵ beim mit Acetylcholin behandelten Darm. Der ebenfalls in den Bereich der Untersuchungen einbezogene Diphenylessigsäurediäthylaminoäthanolester wirkt bereits bei einer Konzentration von 10 ". Demgegenüber weisen die nach dem vorliegenden Verfahren herstellbaren Endstoffe eine etwa 10-bis sogar 100 mal stärkere Wirksamkeit auf, indem sowohl beim durch Bariumchlorid erzeugten Spasmus als auch namentlich bei dem durch Acetylcholin erzeugten Krampf die spasmolytische Grenzkonzentration bereits bei io-⁷ vorhanden ist, z. B. beim Phenylcyclohexylessigsäurediäthylaminoäthanolester. Aus diesen Versuchen geht hervor, daß basische Ester von monosubstituierten Fettsäuren schlecht wirksam sind, diejenigen der Diphenylessigsäure eine relativ hohe Wirksamkeit aufweisen, jedoch noch von den Verfahrensstoffen der vorliegenden Erfindung überraschenderweise übertroffen werden.

Neben diesem überraschenden Merkmal in pharmakologischer Hinsicht weisen die Verfahrensstoffe auch in chemischer Hinsicht noch überraschende Merkmale auf, indem sie wesentlich haltbarer sind, wie die in chemischer Hinsicht am nächsten verwandten basischen Ester der Diphenylessigsäure.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird kein Schutz begehrt.

Beispiel 1

22,4 Teile Dicyclohexylessigsäure werden mit Hilfe von Thionylchlorid in üblicher.Weise in das Säurechlorid übergeführt und dieses mit 12 Teilen Diäthylaminoäthanol umgesetzt. Nach beendigter Reaktion gibt man zur Reaktionsmasse Wasser, Kaliumcarbonat lösung.und Äther und schüttelt kräftig durch. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält so Dicyclohexylessigsäure-a-diäthylaminoäthanolester als öl vom Kp₁₁₁, 154 bis 157⁰. Dieses öl wird in Petroläther gelöst und gasförmige Salzsäure über die Lösung geleitet. Dabei fällt das salzsaure Salz aus, welches sich aus einem Gemisch von Alkohol und Petroläther Umkristallisieren läßt. Man erhält so in nahezu quantitativer Ausbeute das Dicyclohexylessigsäurediäthylaminoäthanolesterhydrochlorid der Formel

(C₆H_U)₂ = CH-COO-CH₂—CH₂-N(C₂H₅J₂-HCl

vom F. 168 bis 169 °.

Der Dicyclohexylessigsäurediäthylaminoäthanolester bildet ein Rhodanid vom F. 93 bis 95⁰, ein Nitrat vom F. 102 bis 104⁰, ein Tartrat vom F. etwa 63⁰ u. Z., ein Phosphat vom F. 112 bis 114°, ein Citrat vom F. 155 bis 158⁰ und ein Oxalat vom F. 120 bis 124⁰.

32 Teile Dicyclohexylessigsäurediäthylaminoäthanolester erhitzt man mit 60 Teilen Allylbromid in 500 Teilen Essigester während 3 Stunden zum Sieden. Nach dem Erkalten nitriert man ab. Das so erhaltene Bromallylat vom F. 152 bis 153⁰ kann aus Essigesteraceton umkristallisiert werden. In ähnlicher Weise gewinnt man z. B. auch die folgenden quaternären Salze des Dicyclohexylessigsäurediäthylaminoäthanolesters: Brommethylat F. 176 bis 177,5°, Bromäthylat F. 178 bis i8o°, Brombenzylat F. 155 bis 156⁰.

Beispiel 2

218 Teile Phenylcyclohexylessigsäure (F. 149 bis 150°, hergestellt z. B. durch Umsetzung von Phenylacetonitril und Cyclohexylbromid in Gegenwart von Natriumamid in benzolischer Lösung und Verseifung des erhaltenen Phenylcyclohexylacetonitrils mit einem Gemisch von Schwefelsäure und Salzsäure), 135,5Teile Chloräthyldiäthylamin und 200 Teile Kaliumcarbonat erwärmt man während mehrerer Stunden in 800 Teilen Essigester, filtriert hierauf ab und leitet in die Essigesterlösung gasförmige Salzsäure ein. Man saugt das in nahezu quantitativer Ausbeute erhaltene Phenylcyclohexylessigsäurediäthylaminoäthanolesterhydro- chlorid der Formel

CH —COO-CH₂CH₂-N (C₂ILJ₂ · HCl

vom F. 145 bis 147⁰ ab.

In ganz analoger Weise kann man z. B. auch den no Phenylcyclohexylpropion- oder -buttersäurediäthylaminoäthanolester herstellen. Die als Ausgangsstoffe benötigten Säuren werden z. B. durch Reduktion der Diphenylpropion- bzw. buttersäureester mit Wasserstoff in Gegenwart von z. B. Nickelkatalysator und "5 Verseifung der Ester erhalten.

In ähnlicher Weise erhält man z. B. auch basische Ester der Dicyclopentylessigsäure, der Phenylcyclohexenylessigsäure, der Phenylcyclopentenylessigsäure und der Phenylcyclopentylessigsäure. Letztere Säuren lassen sich leicht z. B. durch Umsetzung von Phenylacetonitril mit Cyclohexenylbromid bzw. Cyclopentenylbromid und Verseifung der Nitrile herstellen. Phenylcyclopentylessigsäure erhält man aus Phenylcyclopentenylessigsäure durch Einwirkung milder Reduktionsmittel.

Beispiel 3

22 Teile Phenylcyclohexylessigsäure, 17,5 TeileChloräthyldiäthylaminhydrochlorid und 35 Teile Kaliumcarbonat werden in 300 Teilen Essigester 24 Stunden auf dem Wasserbade erwärmt. Hierauf wird abfiltriert, die Lösung eingedampft und der Eindampfrückstand in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Durch Destillation des Rückstandes gewinnt man den Phenylcyclohexylessigsäurediäthylaminoäthanolester vom Kp_0-15 158⁰ in nahezu quantitativer Ausbeute.

Denselben Endstoff erhält man z. B. auch durch Umsetzung von Phenylcyclohexylessigsäure mit Chloräthyldiäthylamin in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels, wie z. B. Isopropylalkohol.

10 Teile Phenylcyclohexylessigsäurediäthylaminoäthanolester läßt man mit 6 Teilen Brommethyl in 40 Teilen Essigester zuerst einige Stunden in der Kälte und hierauf bei Zimmertemperatur stehen. Nach einiger Zeit kristallisiert das Brommethylat vom F. 174 bis 179⁰ in schönen Kristallen aus.

In ähnlicher Weise gewinnt man z. B. auch den Piperidinoäthanolester (Kp_0-15 180°), den Diäthylaminobutanolester (Kp₀₁- i6o°), den Diallylaminoäthanolester (Kp_0-15 155°), den Morpholinäthanolester

(Kp_0-1 160 bis 170⁰), den Äthylacetoxyäthylamino-

äthanolester (Kp_00x 170⁰), den Äthyloxypropylaminoäthanolester(Kp_0-1i75°),Methyloxyäthylaminoäthanol- ester (Kp_00x 183⁰), Dioxyäthylaminoäthanolester (Kp_0-12 240'), den Methylpropylaminoäthanolester (Kp_0-, i6o°), den Dimethylaminocyclohexanolester (Kp_0-1 170⁰), der Phenylcyclohexylessigsäure sowie quaternäre Salze dieser Verbindungen.

In analoger Weise gewinnt man z. B. auch den Dicyclohexylessigsäuretropinester, der ein H5'drochlorid vom F. 260 bis 261⁰ bildet, das α, α-Dicyclohexyl-a-oxyessigsäurediäthylaminoäthanolesterhydrochlorid vom F. 189 bis 191°, (α, α-Dicyclohexyl -α-oxyessigsäure vom F. 143 bis 144⁰ kann z. B. hergestellt werden durch katalytische Reduktion von Benzilsäure), den a-Phenyl-a-cyclohexyl-ot-oxyessigsäurediäthylaminoäthanolester, (Hydrochlorid F. 212⁰), das p-Nitrophenylcyclohexylessigsäurediäthylaminoäthanolesterhydrochlorid F. 176 bis 178⁰, dasp-Aminophenylcyclohexylessigsäurediäthylaminoäthanolesterhydrochlorid F. 15b bis 159⁰.

Beispiel 4

216 Teile Phenylcyclohexen-(2)-yl-essigsäure, 135,5 Teile Chloräthyldiäthylamin, 1000 Teile Essigester und 200 Teile Pottasche werden 20 Stunden bei 6o° gerührt. Nach dem Erkalten wird abgenutscht, mit Essigester gewaschen und in die Lösung trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Man erhält so das Phenylcyclohexen- (2) -yl-essigsäurediäthylaminoäthylesterhydro'chlorid vom F. 153 bis 154°. Ausbeute quantitativ.

τ, · · ,

Beispiel 5

22 Teile Phenylcyclohexylessigsäure, 19 Teile Chlorpropyldiäthylaminhydrochlorid und 35 Teile Kaliumcarbonat werden in 300 Teilen Aceton 24 Stunden auf dem Wasserbade erwärmt. Hierauf wird abfiltriert, die Lösung eingedampft und der Eindampfrückstand in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird tnit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Durch Destillation des Rückstandes gewinnt man denPhenylcyclohexylessigsäure-3-diäthylaminopropanolester der Formel

CH-COO-CH₂-CH₂-CH₂-N (C₂H₅)₂

C₆ H₁₁

vom Kp₀₁₁ 169⁰ in nahezu quantitativer Ausbeute. Die Base bildet ein Hydrochlorid vom F. 143 bis 144⁰.

An Stelle von Aceton kann auch ein anderes indifferentes Lösungsmittel verwendet werden.

Dieselbe Verbindung kann auch gewonnen werden, wenn man z. B. an Stelle von Kaliumcarbonat ein anderes Alkalicarbonat verwendet oder wenn man ein fertiges Alkali- oder anderes Metallsalz der Phenylcyclohexylessigsäure mit Chlorpropyldiäthylamin umsetzt.

Denselben Endstoff erhält man ferner z. B. auch durch Umsetzung von Phenylcyclohexylessigsäure mit Chlorpropyldiäthylamin in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels, wie z. B. Isopropylalkohol.

Statt des Salzsäureesters können auch Ester des Diäthylaminopropanols mit anderen Halogenwasserstoffsäuren oder z. B. mit Arylsulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäure, verwendet werden.

Beispiel 6

22 Teile Phenylcyclohexylessigsäure werden mit Hilfe von Thionylchlorid in üblicher Weise in das Säurechlorid übergeführt und dieses mit 14 Teilen Diäthylaminopropanol umgesetzt. Nach beendigter ioo Reaktion fügt man Wasser, Kaliumcarbonatlösung und Äther zu und schüttelt kräftig durch. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält so Phenylcyclohexylessigsäurediäthylaminopropanolester vom Kp.₀₎₁ 169°. Die Base bildet ein Hydrochlorid vom F. 143 bis 144⁰. Ausbeute 95 °/₀.

An Stelle des Säurechlorids kann auch z. B. das Säurebromid hergestellt und zur Umsetzung verwendet werden. no

Die Umsetzung kann zweckmäßig auch in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol, Äther, Chlorbenzol u. dgl., vorgenommen werden.

Beispiel 7 ^^

Arbeitet man in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise, jedoch unter Verwendung von 16 Teilen Chlorpropyldimethylaminhydrochlorid an Stelle von Chlorpropyldiäthylaminhydrochlorid, so erhält man Phenylcyclohexylessigsäure -dimethyl -aminopropanolesterhydrochlorid der Formel
C₆H₅

N(CH₃)₂.HC1

CH-COO—CH₂CH₂CH₂

vom F. 140 bis 144°. Ausbeute quantitativ.

Beispiel 8

Arbeitet man in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise, jedoch unter Verwendung von 20 Teilen Chlor-

propylpiperidinhydrochlorid an Stelle von Chlorpropyldiäthylaminhydrochlorid, so erhält man Phenylcyclohexylessigsäurepiperidinopropanolester der For- 25 mel

C₁₁H₁₁

XH-COO-CH₂-CH₂-CH₂-N ,CH,- CH,

CH₂-CH₂

¹CH, · HCl

vom F. 161 bis 163⁰. Ausbeute quantitativ.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Darstellung von basischen Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man dialicyclische bzw. arylalicyclische Fettsäuren bzw. deren reaktionsfähige Säurederivate in an sich bekannter Weise in ihre N-disubstituierten Aminoalkanolester überführt und diese gegebenenfalls in ihre quaternären Salze verwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf dialicyclische bzw. arylalicyclische Fettsäuren bzw. deren Salze reaktionsfähige Ester von N-disubstituierten Aminoalkanolen einwirken läßt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dialicyclische bzw. arylalicyclische Fettsäuren bzw. deren reaktionsfähige Säurederivate in an sich bekannter Weise in ihre Halogenalkanolester überführt und diese mit sekundären Aminen umsetzt.

Angezogene Druckschriften:
Britische Patentschrift Nr. 438 659.