DE887507C - Verfahren zur Herstellung von Halogenaminen und deren Salzen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Halogenaminen und deren Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Halogenaminen und deren Salzen. Die Halogenamine haben die allgemeine Formel Darin bedeuten A Wasserstoff, Alkyl oder Methoxy, B Alkyl, Benzyl oder Naphthyl-(i)-methyl, Phenoxyäthyl, Tolyloxy-äthyl oder Methoxyphenoxy-äthyl, R Wasserstoff oder Alkyl und X ein Halogen. Zu diesen Verbindungen gelangt man dadurch, daB man eine Verbindung der allgemeinen Formel mit 2-Alkylaminoäthanol, - z-Benzylaminoäthanol, 2-(Naphthyl-(i)-methyl)-amino-äthanol, 2-Aminoäthanol oder i-Amino-propanol-(2) zur Reaktion bringt. Das so erhaltene Produkt wird mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Thionylbromid, behandelt und gegebenenfalls das entstandene Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz des besagten Halogenamins mit einem alkalischen Mittel umgesetzt, vorzugsweise Kaliumcarbonat. Um das entsprechende Salz herzustellen, kann man die freie Base mit einer anorganischen Säure oder einer Alkansulfonsäure zur Reaktion bringen.
• Wenn andere Halogenamine oder deren Salze gewünscht werden als die Hydrochloride und die Hydrobromide, so können sie durch Behandlung der vorerwähnten Hydrochloride oder Hydrobromide mit alkalischen Mitteln erzielt werden, insbesondere einer wäBrigen Lösung von Kaliumcarbonat bei Temperaturen um 30°. Eine solche Behandlung ergibt die freien Basen, d. h. die Halogenamine. Diese können dann mit den gewünschten Säuren zwecks Bildung der gewünschten Salze neutralisiert werden. -Im allgemeinen sind die neuen Halogenamine viskose Flüssigkeiten, und die neuen Salze stellen kristalline Substanzen dar. Beide Klassen von Verbindungen sind schwer löslich in Wasser, aber löslich in organischen Lösungsmitteln, z. B. Äthylalkohol, Propylenglykol und Aceton.
• Die neuen Halogenamine gemäß der Erfindung werden charakterisiert durch ihre Siedepunkte bei vermindertem Druck und ihre Brechungsindizes, festgestellt bei 2o°. Die Reinheit der Halogenamine wurde durch potentiometrische Titration mit N/2-Chlorwasserstoffsäure festgestellt.
• Die neuen Verbindungen sind wertvoll als Arzneimittel und zum Zweck der chemischen Synthese. Sie sind ausgezeichnete sympathicomimetische; in der Wirkung adrenalinartige Mittel, welche auch antihistaminische Eigenschaften besitzen. Für therapeutische Zwecke können diese Verbindungen vorzugsweise in Gestalt ihrer Salze oral oder parenteral verabreicht werden, in Form von Tabletten oder Lösungen.
• Im folgenden werden zur Klarstellung der Erfindung einige Beispiele angegeben. Beispiel i Herstellung von i-[N-(ß-Phenoxy-äthyl)-benzylamino]-2-chloräthan-Hydrochlorid a) Herstellung des 2-[N-(ß-Phenoxy-äthyl)-benzylamino]-äthanols-(i). 94,29 Phenyl-(ß-chloräthyl)-äther (Schmelzpunkt 23,5 bis 24°) werden in 181,2 g 2-Benzylamino-äthanol-(i) im Verlauf i Stunde unter Rühren bei iio bis 12o° eingetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 12o bis 13o° erhitzt und bei dieser Temperatur unter Rühren 6 Stunden gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 30 g Natriumhydroxyd in 240 ccm Wasser und mit Zoo ccm Benzol versetzt, die Benzolschicht abgetrennt und zweimal mit Zoo ccm Wasser gewaschen. Der Benzolextrakt wird mit 2o g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Benzol wird durch Destillation bei Atmosphärendruck entfernt und der Rückstand einer Destillation unter Hochvakuum (5 mm Quecksilber) unterworfen. Nachdem die niedriger siedenden -Produkte abdestilliert sind, werden 127 g des gewünschten 2-[N-(ß-Phenoxyäthyl)-benzylamino]-äthanols-(i) erhalten, welches zwischen 2o5 bis 225° übergeht. Bei nochmaliger Destillation unter einem Druck von 6 mm Quecksilbersäule ergab die letztere Fraktion iio g von im wesentlichen reinem 2-[N-(ß-Phenoxy-äthyl)-benzylamino]-äthanol-(i), welches bei 207 bis 2z3° destilliert und einen Brechungsindex von 1,5599 hat.
• b) Herstellung von i-[N-(ß-Phenoxy-äthyl)-benzylamino]-2-chloräthan-Hydrochlorid. 6o g Thionylchlorid in ioo ccm Chloroform werden in eine eisgekühlte Lösung von go g 2-[N-(ß-Phen,oxy-äthyl)-benzylamino]-äthanol-(i) unter Rühren eingetropft; letztere wurde in Übereinstimmung mit Teil a) oben hergestellt, und zwar in Zoo ccm Chloroform. Die Zugabe dauert i Stunde. Man läßt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur (25°) 12 Stunden stehen und destilliert dann das Lösungsmittel unter Atmosphärendruck bei Temperaturen bis zu 8o° ab. Der Rückstand wird mit 2o ccm Äthylalkohol angefeuchtet, der letztere durch Erhitzen auf ioo° (Vakuum von ioo mm Quecksilber) entfernt. Der Rückstand wird in 205 ccm siedendem absolutem Äthylalkohol aufgelöst, in Gegenwart von 2 g Entfärbungskohle filtriert, das Filtrat mit 7oo ccm Äthyläther gemischt und dann kühlgestellt. Nach einigen Stunden werden die Kristalle abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und durch einen Büchnertrichter filtriert. Das Umkristallisieren wird zweimal wiederholt, mit 150 ccm Alkohol zum Lösen und 5oo ccm Äthyläther bzw. 150 ccm Äthylalkohol zum Lösen und 450 ccm Äthyläther.
• Ausbeute: 4o g leicht gelblich gefärbtes i-[N-(ß-Phenoxy-äthyl) -benzylamino] -2-chloräthan-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt von 1o5 bis io8°.

  Analyse

  gefunden berechnet

  0/0 Chlor ionisiert ....... 1x,3 0/0 10,90/0

  0/0 Gesamt-Chlor ....... 21,8 0/0 21,8 0/0

  Beispiel 2 Herstellung des i-[N-Bis-(ß-phenoxy-äthyl)-amino]-2-chloräthan-Hydrochlorids a) Herstellung des 2-[N-Bis-(ß-phenoxy-äthyl)-amino]-äthanols-(i). 156g Phenyl-(ß-chloräthyl)-äther werden in 62g 2-Aminoäthanol während i Stunde unter Rühren bei iio bis 12o° eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 12o° erhitzt und dabei unter Rühren 6 Stunden gehalten. Dann werden 40 g Natriumhydroxyd in Zoo ccm Wasser und Zoo ccm Benzol zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Man trennt die Benzolschicht ab und wäscht sie zweimal mit Zoo ccm Wasser. Der Benzolextrakt wird mit etwa 2o g wasserfreiem Natriumsulfat, getrocknet, dann wird filtriert. Das Benzol wird durch Destillation unter Atmosphärendruck entfernt, der Rückstand im Hochvakuum (4 mm Quecksilber) destilliert. Nach dem Vorlauf der niedrigsiedenden Bestandteile werden 74,9 g erhalten, welche zwischen 225 und 265° übergehen. Nach nochmaliger Destillation erhält man 39,6 g des im wesentlichen reinen 2-[N-Bis-(ß-phenoxy-äthyl)-amino]-äthanols-(i).
• Siedepunkt: 245 bis 25o° (5 mm Quecksilber); der Brechungsindex ist 1,5548 (20°).
• b) Herstellung von i-[N-Bis-(ß-phenoxy-äthyl)-amino]-2-chloräthan-Hydrochlorid. Eine Lösung von 2o g Thionylchlorid in ioo ccm Chloroform läßt man in eine Lösung von Zoo ccm Chloroform und 35,5 g 2-[N-Bis-(ß-phenoxy-äthyl)-amino]-äthanol-(i); hergestellt wie im Beispiel 2a), eintropfen. Man verfährt weiter nach Beispiel 1b) unter Anwendung von ioo ccm Alkohol und - Zoo ccm Äther für die erste bzw. 7o ccm Alkohol und 18o ccm Äther für die zweite Kristallisation. Ausbeute: 2o g weißes i-[N-Bis-(ß-phenoxy-äthyl)-amino]-2-chloräthan-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 129 bis 13o'.

  Analyse

  gefunden berechnet

  °/0 Chlor ionisiert ....... 1o,25 °/o 9,2611/6

  °/o Gesamt-Chlor ....... ig,g °/0 19,9 °/o

  Beispiel 3 Herstellung von i-[N-Bis-(ß-o-tolyloxy-äthyl)-amino]-2-chloräthan-Hydrochlorid a) Herstellung des 2-[N-Bis-(ß-o-tolyloxy-äthyl)-amino]-äthanols-(i). 68 g ß-Chloräthyl-o-tolyl-äther, hergestellt nach Beispiel 5, Teil b), werden in 25 g 2-Amino-äthanol-(i) während 2 Stunden unter Rühren bei 11o' eingetropft. Man verfährt weiter nach Beispiel -->a) und erhält 18 g im wesentlichen reines 2-[N-Bis-(ß-o-tolyloxy-äthyl)-amino]-äthanol-(i) vom Siedebereich 223 bis 243' (bei 3 mm Quecksilber).
• b) Herstellung von i-[N-Bis-(ß-o-tolyloxy-äthyl)-amino]-2-chloräthan-Hydrochlorid. Eine Lösung von io g Thionylchlorid in ioo ccm Chloroform läßt man in eine Lösung von 15 g 2-[N-Bis-(ß-o-tolyloxy-äthyl)-amino]-äthanol-(i), hergestellt wie im Beispiel 3a), und Zoo ccm Chloroform eintropfen. Man verfährt weiter nach Beispiel ib), verwendet aber 70 ccm Alkohol und Zoo ccm Äther für die erste Kristallisation, 5o ccm Alkohol sowie 300 ccm Äther für die zweite, 3o ccm Alkohol und Zoo ccm Äther für die dritte Kristallisation.
• Ausbeute: 6 g leicht gelblich gefärbtes i-[N-Bis-(ß - o - tolyloxy - äthyl) - amino] - 2 - chloräthan - Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 139 bis 142'.

  Analyse

  gefunden berechnet

  °/0 Chlor ionisiert ....... 9,80/0 9,3%

  °/0 Gesamt-Chlor ....... ig,o °/0 18,501,

  Beispiel 4 Herstellung von i-[N-Bis-(ß-p-tolyloxy-äthyl)-amino]-2-chloräthan-Hydrochlorid a) Herstellung von 2-[N-Bis-(ß-p-tolyloxy-äthyl)-amino]-äthanol-(i). 17o,5 g ß-Chloräthyl-p-tolyl-äther (Siedepunkt g2 bis 97' bei 5 mm Quecksilber), hergestellt aus p-Kresol analog Beispiel 5, Teil b), werden in 61 g 2-Amino-äthanol unter Rühren bei 11o' während x Stunde eingetropft. Man verfährt weiter nach Beispiel 2 a) und erhält 63 g von im wesentlichen reinem 2-[N-Bis-(ß-p-tolyloxy-äthyl)-amino]-äthanol-(i) vom Siedebereich 23o bis 250' (bei 3 mm Quecksilber).
• b) Herstellung von i-[N-Bis-(ß-p-tolyloxy-äthyl)-amino]-2-chloräthan-Hydrochlorid. Eine Lösung von 2o g Thionylchlorid in ioo ccm Chloroform wird in eine Lösung von 5o g 2-[N-Bis-(ß-p-tolyloxy-äthyl)-amino]-äthanol-(i) in ioo ccm Chloroform eingetropft. Man kristallisiert um nach Beispiel ib), und zwar mit ioo ccm Alkohol und 26o ccm Äther für die erste, 12o ccm Alkohol für die zweite Kristallisation. Ausbeute: 24 g rein weißes i-[N-Bis-(ß-p-tolyloxy-äthyl)-amino]-2-chloräthan-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 147 bis 15o'.

  Analyse

  gefunden berechnet

  °/0 Chlor ionisiert ..... 9,60/0 9,3%

  °/0 Gesamt-Chlor ...... 17,9 °/0 18,q. °/o

  Beispiel 5 Herstellung von i-[N-(ß-o-Tolyloxy-äthyl)-naphthyl- (i) -methyl-amino] -2-chloräthan-Hydrochlorid a) Herstellung von 2-[Naphthyl-(i)-methyl-amino]-äthanol-(i).
• i-Chlormethyl-naphthalin . . . . . . . . . . 176,45 g 2-Aminoäthanol-(i) ............... 490,0 g Man läßt das Chlorid während 2 Stunden unter Rühren bei ioo' Innentemperatur in den Aminoalkohol eintropfen in einem 5oo-ccm-Rundkolben mit Quecksilberabschluß, Rückflußkühler, Thermometer und Rührwerk. Das Erhitzen wird dann 2 Stunden fortgesetzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden 40 g Ätznatron in 40 ccm Wasser, dann Zoo ccm Alkohol zugegeben, das Salz durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wird unter geringem Vakuum abdestilliert. Die Hochvakuumdestillation ergibt folgende Fraktionen: i. bei 4 mm ....... igo bis 194' 3,09 2. bei 4 mm ....... 194 - 214' 153,59 Die Fraktion 2 wurde nochmals destilliert: i a. bei 4 mm ...... igo bis 194' 5,09 2b. bei 4 mm ...... 194 - 205' 140,09 Fraktion 2b, ein braunes 01, stellt die gewünschte Verbindung dar, mit einem Reinheitsgrad von ioo,5 °/o und einem Brechungsindex von 1,6195.
• b) Herstellung von ß-Chloräthyl- (o-tolyl)-äther. 2-(o-Tolyloxy)-äthanol-(i) wird wie folgt hergestellt: Zu 76o g Orthokresol, iooo ccm Äthylalkohol und einer Lösung von 25o g Natriumhydroxyd in Zoo ccm Wasser in einem 4-1-Rundkolben mit Rührwerk, Rückflußkühler und Tropftrichter läßt man 58o g Äthylenchlorhydrin während 2 Stunden unter Rückflußkühlung tropfen; Rückfluß und Rühren werden 5 Stunden fortgeführt. Hierauf läßt man die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, entfernt dann das Salz durch Filtration, das Lösungsmittel durch Destillation unter niedrigem Vakuum, Der Rückstand wird in 80o ccm Benzol aufgelöst, die benzolische Lösung zweimal mit 500 ccm Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Hochvakuumdestillation in einer 46 cm hohen mit Asbest verkleideten Vigreux-Kolonne ergibt die folgenden Fraktionen i. bei 4 mm ....... ioo bis 1o6' 22,2 g 2. bei 4 mm ....... i06 - 115' 258,o g Die Fraktion 2 wird nochmals destilliert: i a. bei 4 mm ...... bis i05' 10,0 g 2b. bei 4 mm ...... 105 - 110' 213,0 g Die Fraktion 2b stellt das gewünschte Produkt dar, nämlich 2-(o-Tolyloxy)-äthanol-(i), ein farbloses Öl mit einem Brechungsindex von =,5330, in einer Reinheit von ioo 0/0.
• Zu einer eisgekühlten Mischung von 420 g Pyridin und 80o g 2-(o-Tolyloxy)-äthanol-(i) in 8oo ccm Chloroform im 5-1-Rundkolben mit Rührwerk, Tropftrichter und Rückflußkühler tropft man unter Rühren und Eiskühlung im Verlauf von 2 Stunden eine Lösung von 68o g Thionylchlorid in 6oo ccm Chloroform, läßt dann die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und destilliert dann etwa 6o 0/0 des Lösungsmittels unter Atmosphärendruck ab. In diesem Stadium des Verfahrens ist eine ziemlich heftige Entwicklung von Schwefeldioxyd festzustellen. Der Rückstand wird zweimal mit 5oo ccm Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rest des Lösungsmittels wird durch Destillation unter niedrigem Vakuum entfernt. Hochvakuumdestillation des Rückstandes ergibt die folgenden Fraktionen i. bei 4 mm ....... 87 bis. 9o° _ 10,0 g 2. bei 4 mm ....... 90 - 95° 8o2,1 g Die Fraktion 2 stellt das gewünschte Produkt dar.
• Brechungsindex: 1,5280. Reinheitsgrad: 98 0/0, festgestellt durch Halogenbestimmung.
• c) Herstellung von 2- [N- (ß-o-Tolyloxy-äthyl) -(naphthyl- (i) -methyl) -amino] -äthanol- (i). 2-[Naphthyl-(i)-methyl-amino] -äthanol-(i) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68,o g ß-Chloräthyl-(o-tolyl)-äther . . . . . . . . . . . 29,o g Man läßt die Halogenverbindung während 2 Stunden unter Rühren bei einer Innentemperatur von 12o° in den Aminoalkohol eintropfen in einem 5oo-ccm-Rundkolben mit Quecksilberverschluß, Thermometer, Rückflußkühler und Rührwerk. Das Erhitzen auf 12o° und das Rühren wird 8 Stunden fortgesetzt. Dann werden Zoo ccm einer io0/0igen Ätznatronlösung zugegeben und mit 390 ccm Benzol ausgeschüttelt, von der wäßrigen Schicht getrennt, die benzolische Lösung zweimal mit 300 ccm Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel durch Destillation unter niedrigem Vakuum entfernt. Hochvakuumdestillation ergibt die folgenden Fraktionen i. bei 4 mm ....... iio bis 185° 49 2. bei 4 mm ....... 185 - 21o° 59 3. bei 4 mm ....... 210 - 300° 429 Die Fraktion 3 wurde nochmals destilliert: i a. bei 4 mm ...... ioo bis 265° 159 2b. bei 4 mm ...... 165 - 285° 319 Die Fraktion 2b, ein schweres braunes Öl, stellt die gewünschte Verbindung dar.

  Analyse

  berechnet gefunden

  % C . . . . . . . . . . . . . . . . 78,$ 0/0 8o,8 °/o

  0/0 H . . . . . . . . . . . . . . . . 7,460/0 7,34%

  d) Herstellung von i- [N- (ß-o-Tolyloxy-äthyl) -(naphthyl-(i) - methyl) - amino]-2-chloräthan-Hydrochlorid.
• 2-[N-(ß-o-Tolyloxy-äthyl)-(naphthyl-(i)-methyl)-amino] -_ äthanol-(z) ...... .... . . . . . 26,8 g in zoo ccm Chloroform Thionylchlorid . . . . . . . . . . . . . 12,o g in ioo ccm Chloroform Die Thionylchloridlösung läßt man unter Rühren und Eiskühlung im Verlaufe von 2 Stunden in die Lösung des Aminoalkohols eintropfen im 5oo-ccm-Rundkolben mit Quecksilberverschluß, Rührwerk, Tropftrichter und Rückflußkühler. Nach mehrstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel durch Destillation bei Atmosphärendruck entfernt. Der in Form eines dunklen Harzes erhaltene Rückstand wird 15 Minuten mit 8o ccm absolutem Alkohol unter Rückfluß gekocht, unter Zusatz von 5 g einer zur Geruchsentfernung geeigneten Kohle. Die filtrierte Lösung wird mit ioo ccm Äther versetzt, dann läßt man die Verbindung im Kühlschrank auskristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert und der Reinigungsprozeß wiederholt unter Anwendung von Zoo ccm absolutem Alkohol, 5 g Kohle und 6oo ccm Äther.
• Ausbeute: io g einer weißen Verbindung vom Schmelzpunkt 172,8 bis 175,8° (korrigiert).

  Analyse

  berechnet gefunden

  0/0 Cl ionisiert . . . . . . . . 9,50/0 9,0-11/0

  0/0 Cl (insgesamt) ...... 18,9 0/0 17,9 %

  Beispiel 6 Herstellung von i-[N- (ß-o-Isopropylphenoxyäthyl)-benzyl-amino] -2-chloräthan-Hydrochlorid a) Herstellung von 2-[N-(ß-o-Isopropylphenoxyäthyl)-amino]-äthanol-(i). ß-Bromäthyl-(o-isopropylphenyl) -äther wird wie folgt hergestellt o-Isopropyl-phenol .... 556,o g Äthylendibromid ...... 939,59 Natriumhydroxyd .... 155,0 g in 300 ccm Wasser Wasser .............. 6oo ccm Die Natriumhydroxydlösung läßt man während 2 Stunden in die Mischung von Bromid, Wasser und Isopropylphenol eintropfen, unter kräftigem Rühren und Rückfluß im 4-1-Rundkolben mit Quecksilberverschluß, Rückflußkühler, Rührwerk und Tropftrichter. Das Rühren unter Rückfluß wird dann 12 Stunden fortgesetzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird die ölige Schicht von der wäßrigen Schicht getrennt und nach Zugabe von 300 ccm Benzol mit 5oo ccm Wasser gewaschen.
• Nach Trocknen der Benzollösung mit wasserfreiem Natriumsulfat wird das Benzol durch Destillation unter geringem Vakuum entfernt. Das Rückstandsöl wird im Hochvakuum destilliert. Es werden die folgenden Fraktionen erhalten

  i. bei 5o bis 6o mm 55 bis ioo' 326,o g

  Äthylendibromid,

  zurückgewonnen

  2. bei 5 mm 70 - 90' 455,I g

  o-Isopropyl-phenol,

  zurückgewonnen

  3. bei 5 mm 90 - iio' 25,2 g

  4. bei 5 mm 110 - 125' 72,1 g

  Die Fraktion 4 wird nochmals destilliert. Man er-

  hält die folgenden Fraktionen:

  i a. bei 4 mm . . . . . . . . 105 bis 115' 2,7 g

  2b. bei 4 mm . . . . . . . . 115 - 129" 62,59

  Fraktion 2b, ein fast farbloses Öl, welches das gewünschte Material darstellt, hat einen Reinheitsgrad von 95 % und einen Brechungsindex von 1,5350. Man läßt 6o g des Bromäthers unter Rühren im Verlaufe von 2 Stunden bei iio' Innentemperatur in 8o g Aminoalkohol eintropfen im 5oo-ccm-Rundkolben mit Tropftrichter, Ouecksilberverschluß, Rührwerk und Rückflußkühler. Man erhitzt weitere 4 Stunden auf iio'. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden io g Natriumhydroxyd in io ccm Wasser und Zoo ccm Alkohol zugegeben, filtriert, Lösungsmittel und Überschuß an 2-Aminoäthanol durch Destillation unter geringem Vakuum entfernt. Die Hochvakuumdestillation ergibt folgende Fraktionen i. bei 4 mm . . . . . . . . . 65 bis i70' 5,09 2. bei 4 mm . . . . . . . . . i70 - 185' 41,I g Die Fraktion 2 wird nochmals destilliert.
• i a. bei 4 mm . . . . . . . . bis 175' 1,0 g 2b. bei 4 mm . . . . . . . . 175 - 185' 34,09 Die Fraktion 2b, ein fast farbloses Öl, welches das gewünschte Material darstellt, hat einen Reinheitsgrad von 99 % und einen Brechungsindex von 1,5252.
• b) Herstellung von 2-[N-(ß-o-Isopropylphenoxyäthyl) -benzyl-amino] -äthanol- (i).
• 2-@N- (ß-o-Isopropylphenoxy-äthyl) -amino]-äthanol-(i) .................. 40 g Benzylchlorid .... . .. . . .. . .. . ... . . . . .. 24 g Wasserfreies Kaliumcarbonat .......... 5o g Man läßt das Benzylchlorid bei iio' Innentemperatur unter Rühren im Verlauf von 30 Minuten in die Mischung des Aminoalkohols mit dem Kaliumcarbonat eintropfen, im 5oo-ccm-Rundkolben mit Quecksilberverschluß, Tropftrichter, Thermometer und Rührwerk. Das Rühren wird dann 6 Stunden fortgesetzt unter Erhöhung der Temperatur auf i50'. Nach Abkühlen auf 6o' gibt man Zoo ccm io0Joige wäßrige Ätznatronlösung zu, schüttelt mit 300 ccm Benzol aus und bereitet die so erhaltene Lösung in der üblichen `''eise für die Hochvakuumdestillation vor.
• Folgende Fraktionen wurden erhalten: i. bei 5 mm . . . . . . . . . 145 bis 230' 5109 2. bei 5 mm . . . . . . . . . 230 - 26o' 9-9,49 3. bei 5 mm . . . . . . . . . 26o - 276' 5,0 g Die Fraktion 2 wurde nochmals destilliert. i a. bei 4 mm . . . . . . . . bis 225' 1,39 2b. bei 4 mm . . . . . . . . 225 - 240' 21,2 g Die Fraktion 2b, ein bräunliches Öl, welches das gewünschte Produkt darstellt, hat einen Reinheitsgrad von 97 0/0.
• c) Herstellung von i-[N-(ß-o-Isopropylphenoxyäthyl) -benzyl-amino] -2-chloräthan-Hydrochlorid. z-[N- (ß-o-Isopropyl-phenoxyäthyl)-benzyl-amino] -äthanol-(i) . .. .... .. .. ... . . 2o g in ioo ccm Chloroform Thionylchlorid . . . . . . . . . . . . . . . io g in ioo ccm Chloroform Das Thionylchlorid wird mit dem Aminoalkohol in der üblichen Weise zur Reaktion gebracht. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand ist fest. Die Reinigung wird in bekannter Weise ausgeführt, nämlich mit 8o ccm Alkohol, 5 g Entfärbungskohle und iooo ccm Äther bzw. mit 8o ccm Alkohol, 5 g Kohle und 50o ccm Äther. Man muß bei - io' arbeiten.
• Ausbeute: 13 g einer weißen Substanz vom Schmelzpunkt 127' (nicht korrigiert).

  Analyse

  berechnet gefunden

  % Cl ionisiert ...... . . 9,650/0 9,55010

  % Cl insgesamt ...... i9,30 % 19,24%

  Beispiel 7 Herstellung von i-[N- (ß-o-Äthylphenoxy-äthyl) -benzyl-amino] -2-chloräthan-Hydrochlorid a) Herstellung von 2-[N-(ß-o-Äthylphenoxy-äthyl)-amino] -äthanol- (i). Dies wird hergestellt, wie in Beispiel 6, Teil a), beschrieben. Hier ergeben 51 g ß-Bromäthyl-o-äthylphenyl-äther 28,9 g des gewünschten Aminoalkohols, welcher (bei 4 mm Quecksilber) bei 165 bis i75' siedet.
• b) Herstellung von 2-[N-(ß-o-Äthylphenoxy-äthyl)-benzylamino]-äthanol-(i). Eine Mischung von 27 g 2-[N-(ß-o-Äthylphenoxy-äthyl) -amino]-äthanol-(i), 17 g Benzylchlorid und 5o g wasserfreies Kaliumcarbonat werden 15 Minuten bei i20' erhitzt, wobei man das allgemeine Verfahren verfolgt, welches für die Herstellung von 2-[N- (ß-o-Isopropyl-phenoxy-äthyl) -benzylamino]-äthanol-(i) beschrieben wurde.
• Ausbeute: 22,7 g eines braunen Öles, welches bei 4 mm Druck einen Siedebereich von 22o bis 235' aufweist.
• c) Herstellung des i-[N- (ß-o-Äthylphenoxy-äthyl) -benzylamino] -2-chloräthan-Hydrochlorids.
• 2- [N- (ß-o-Äthylphenoxy-äthyl) -benzylamino] -äthanol-(i) .... 21 g in ioo ccm Chloroform Thionylchlorid . . . . . . . . . . . . . . . io g in ioo ccm Chloroform Gemäß dem Verfahren in Beispiel 6, Teil c), wird eine Ausbeute von 5 g weißer Kristalle, Schmelzpunkt 116 bis i18', nicht korrigiert, erhalten.

  Analyse

  berechnet gefunden

  °/° Cl insgesamt ...... 2o,o °/° 2o,16 °/o

  Beispiel 8 Herstellung von 1-[N- (ß-o-Tolyloxy-äthyl) -äthylamino] -2-chloräthan-Hydrochlorid a) Herstellung von 2-[N- (ß-o-Tolyloxy-äthyl)-äthy 1-amino]-äthanol-(i). Diese Verbindung wird aus handelsüblichem 2-Äthylamino-äthanol-(i) und ß-Chloräthyl-o-tolyl-äther, hergestellt wie in Beispiel 5, Teil b), gewonnen. Diese Substanzen werden 6 Stunden lang auf ioo° erhitzt und das Rohprodukt isoliert. Das gereinigte Endprodukt hat bei 4 mm Druck einen Siedebereich von 166 bis 170° und besitzt einen Reinheitsgrad von ioo,5 °/o, einen Brechungsindex von 1,5200.
• b) Herstellung von i- [N- (ß-o-Tolyloxy-äthyl)-äthylamino] -2-chloräthan-Hydrochlorid, 2-[N- (ß-o-Tolyloxy-äthyl) -äthylamino]-äthanol-(i) ..... 57 g in ioo ccm Chloroform Thionylchlorid................ 45 g in ioo ccm Chloroform Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 6, Teil c), erhält man eine Ausbeute von 49 g weißen Kristallen vom Schmelzpunkt von 125 bis 127° (nicht korrigiert).

  Analyse

  berechnet gefunden

  °/° Cl ionisiert . . . . . . . . 1z,8 °/0 12,64)/,

  °/o Cl insgesamt ...... 25,5)/o 25,44 °/o

  Beispiel 9 Herstellung von 1-[N- (ß-o-Tolyloxy-äthyl) -benzylamino] -2-chloräthan-Hydrochlorid a) Herstellung von 2-[N-(ß-o-Tolyloxy-äthyl)-benzylamino] -äthanol- (i).
• 2-Benzylamino-äthanol ............... iio g ß-Chloräthyl-o-tolyl-äther ............. 6o g Die Ausgangsmaterialien werden im i-1-Rundkolben mit Rührwerk, Rückflußkühler und Thermometer 6 Stunden auf 16o bis 17o° erhitzt, dann eine Lösung von 15o g Ätznatron in 500 ccm Wasser zugegeben, mit 5oo ccm Benzol ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die HocllvakÜumdestillation (unter Benutzung einer mit Asbest verkleideten 20 cm hohen Vigreux-Kolonne) ergibt nach Entfernung des Lösungsmittels bei Atmosphärendruck die folgenden Fraktionen i. bei 4 mm ....... 135 bis 21o° 4,89 2. bei 4 mm ....... 210 - z30° 80,1 g Die Fraktion 2 wird nochmals destilliert: 1a. bei 4 mm ...... 2o2 bis 2i5° 8,9 g 2b. bei 4 mm ...... 215 - z23° 64,29 Die Fraktion 2b, ein gelbes Öl, welches das gewünschte Material darstellt, hat einen Reinheitsgrad von ioi °/o und einen Brechungsindex von 1,5590.
• b) Herstellung von i-[N-(ß-o-Tolyloxy-äthyl)-benzylamino] -2-chloräthan-Hydrochlorid.
• 2-[N- (ß-o-Tolyloxy-äthyl) -benzylanüno] -äthanol-(i) . . .. 6o g in 150 ccm Chloroform Thionylchlorid . . . . . . . . . . . . . . . 30 g in 150 ccm Chloroform Zur Lösung des Aminoalkohols im eisgekühlten i-1-Rundkolben mit Rührwerk, Tropftrichter und Rückflußkühler, dessen oberes Ende mit einem Absorptionsgerät für Schwefeldioxyd und Chlorwasserstoff verbunden ist, tropft man unter Rühren die Thionylchloridlösung im Verlaufe von z Stunden; dann läßt man das Reaktionsprodukt bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Das Lösungsmittel wird durch Destillation bei Atmosphärendruck entfernt, -wobei eine heftige Entwicklung von Schwefeldioxyd festzustellen ist. Der feste Rückstand wird mit 30 ccm Alkohol angefeuchtet, das Lösungsmittel durch Destillation unter geringem Vakuum wieder entfernt. Zur Reinigung wird der Rückstand am Rückflußkühler mit 150 ccm 3o°/oigem Alkohol gekocht bis zur vollkommenen Lösung, unter Zusatz von 5 g Entfärbungskohle; darauf wird filtriert und unter Rühren Zoo ccm Äther zu dem warmen Filtrat hinzugefügt; endlich läßt man im Kühlschrank kristallisieren. Umkristallisieren aus 15o ccm Alkohol, 5 g Kohle und 350 ccm Äther ergibt als Endprodukt 43,5 g weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 142,3 bis 143,5° (korrigiert).

  Analyse

  °berechnet gefunden

  °/° Cl insgesamt ...... 20,8404 2i,14 °/o

  Beispiel 1o Herstellung von i-[N-(ß-o-Methoxyphenoxy-äthyl)-benzyl-amino] -2-chloräthan-Hydrochlorid a) Herstellung von 2-(o-Methoxyphenoxy)-äthanol- (i) Guajakol . . . . . . . . : ... . 62o g Äthylenchlorhydrin .... 4009 Natriumhydroxyd .... Zoo g in Zoo ccm Wasser Alkohol.............. iooo ccm Das Äthylenchlorhydrin tropft man unter Rühren und Rückfluß im Verlaufe von z Stunden in die Lösung der übrigen Komponenten im i-1-Rundkolben mit Quecksilberverschluß, Rückflußkühler, Tropftrichter und Rührwerk. Man rührt unter Rückfluß weitere 6 Stunden, filtriert dann und entfernt den Alkohol durch Destillation unter geringem Vakuum. Das Rückstandsöl wird in 500 ccm Benzol aufgelöst, erst mit 300 ccm io°/oiger wäßriger Natronlauge, dann mit 500 ccm Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Bei der Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man die folgenden Fraktionen: i. bei 5 mm ....... bis i33° 13,229 2. bei 5 mm ....... 133 - i36° 546,o g Die Fraktion 2, das gewünschte Material, hat einen Reinheitsgrad von 97,6 0/0 und einen Brechungsindex von 1,5418.
• b) Herstellung von ß-Chloräthyl-(o-methoxyphenyl)-äther.
• 2-(o-Methoxyphenoxy)-äthanol-(i) ....... 5io g in 500 ccm Chloroform Pyridin . . . . . . . . . . . . 25o g Thionylchlorid ..... 400 g in 5oo ccm Chloroform Man arbeitet nach Beispiel 5, Teil b).
• Die Hochvakuumdestillation (bei 4 mm) ergibt eine zwischen 123 bis 129° siedende Fraktion vom Schmelzpunkt 41 bis 43°; Reinheitsgrad: 1o40/0 (durch Halogenbestimmung festgestellt).
• c) Herstellung von 2-[N-(ß-o-Methoxyphenoxyäthyl)-benzylamino]-äthanol-(i). ß-Chloräthyl-(o-methoxypfienyl)-äther .. 56,o g 2-Benzylamino-äthanol-(i) . . . . . . . . . . . . 95109 Die Komponenten werden 3 Stunden lang gerührt bei i8o° im 5oo-ccm-Rundkolben mit Rührwerk, Quecksilberverschluß, Thermometer und Rückflußkühler, dann 300 ccm io°/0ige wäßrige Natronlauge zugegeben, mit 300 ccm Benzol ausgeschüttelt, die benzolische Lösung mit 5oo ccm Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum destilliert. Nach der Entfernung des Benzols werden die folgenden Fraktionen abgeschieden: i. bei 5 mm . . . . . . . . . 14o bis 225° 57,39 2. bei 5 mm . . . . . . . . . 225 - 255° 47,79 Die Fraktion 2 wurde nochmals destilliert.
• i a. bei 5 mm ... . .... 215 bis 23o° 5J9 2b. bei 5 mm . . . . . . . . 230 - 245° 34,59 Die Fraktion 2b, das gewünschte Produkt, hat einen Reinheitsgrad von io2 0/0 und einen Brechungsindex von 1,564o.
• d) Herstellung von i-[N-(ß-o-Methoxyphenoxyäthyl)-benzylamino]-2-chloräthan-Hydrochlorid. 2-[N- @-o-Methoxyphenoxyäthyl) -benzylamino]-äthanol-(i) . . . . . . . . . . . . . . . . 32 g in ioo ccm Chloroform Thionylchlorid . . . . . . . . . . . . . . . 15 g in ioo ccm Chloroform Man arbeitet nach Beispiel 6, Teil c) und erhält 9 g weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 127,3 bis 129,5° (korrigiert).

  Analyse

  berechnet gefunden

  0/0 Cl insgesamt ...... 19,9 0% 20,5911/0

  Beispiel ii Herstellung von i-[N-(ß-o-Methoxyphenoxy-äthyl)-(ß - o - tolyloxy - äthyl) - amino] - 2 - chloräthan - Hydrochlorid a) Herstellung vonß-Bromäthyl-(o-methoxyphenyl)-äther.
• Guajakol . . . . . . . . . . . . 500 g Äthylendibromid ..... 9409 Natriumhydroxyd .... 155 g in 25o ccm Wasser Wasser .............. 5oo ccm ,Zur Mischung von Guaj akol, Athylendibromid und Wasser im 4-1-Rundkolben mit Rührwerk, Tropftrichter und Rückflußkühler tropft man die Natronlauge im Verlaufe von 2 Stunden unter kräftigem Rühren und Rückflußkochen ein, setzt das Rühren unter Rückflußkochen weitere 2o Stunden fort. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird die ölige Schicht mit 5oo ccm Benzol gemischt, dann mit 5oo ccm Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Benzol unter niedrigem Vakuum entfernt und der flüssige Rückstand der Hochvakuurndestillation unterworfen.
• Es werden die folgenden Fraktionen erhalten: i. bei 7o bis 8o mm .. 6o bis ioo° 279,09 2. bei 4 mm . . . . . . . . . 70 - 10o° 128,6 g 3. bei 4 mm . . . . . . . . . loo - 13o° 298,9 g Die Fraktion 3 wird nochmals destilliert.
• i a. bei 4 mm . . . . . . . . 85 bis i2o° 17,6 g 2b. bei 4 mm . . . . . . . . 120 - 13o° 272,49 Die Fraktion 2b, welche die gewünschte Verbindung darstellt, besitzt einen Reinheitsgrad von 960/,.
• b) Herstellung von 2-[N-(ß-o-Methoxyphenoxyäthyl)-amino]-äthanol-(i).
• ß-Bromäthyl-(o-methoxyphenyl)-äther ... 96 g 2-Aminoäthanol-(i) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ioo g Der Bromäther wird im Verlaufe i Stunde unter Rühren bei ioo bis i2o° in den Aminoalkohol eingetropft im 5oo-ccm-Rundkolben mit Quecksilberverschluß, Tropftrichter, Rückflußkühler, Thermometer und Rührwerk. Das Erhitzen auf i2o° wird 6 Stunden fortgesetzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird eine Lösung von 16 g Natriumhydroxyd in 2o ccm Wasser und 200 ccm Alkohol zugegeben, filtriert, das Lösungsmittel durch Destillation unter geringem Vakuum entfernt.
• Hochvakuumdestillation ergibt die folgenden Fraktionen i. bei 4 mm . . . . . . . . . 6o bis 18o° 79,49 2. bei 4 mm . . . . . . . . . 180 - 2o5° 69,7 g Die Fraktion 2 wurde nochmals destilliert.
• i a. bei 4 mm . . . . . . . . 7o bis 185° 6,o g 2b. bei 4 mm . . . . . . . . 185 - 200° 53,09 des gewünschten Materials.
• c) Herstellung von 2-[N-(ß-o-Methoxyphenoxyäthyl)-(ß-o-tolyloxy-äthyl)-amino]-äthanol-(i). 2 - [N - (ß - o - Methoxyphenoxy-äthyl) -amino]-äthanol-(i) ................ 21,1 g ß-Bromäthyl-(o-tolyl)-äther . . . . . . . . . . . . --1,59 Wasserfreies Kaliumcarbonat . . . . . . . . . 5o,o g Die Halogenverbindung, analog Teil a) dieses Beispiels hergestellt aus o-Kresol, wird unter Rühren im Verlaufe von io Minuten bei ioo° in den Aminoalkohol eingetropft im 5oo-ccm-Rundkolben mit Quecksilberverschluß, Rührwerk, Rückflußkühler, Thermometer und Tropftrichter. Dann wird die Temperatur 7 Stunden auf 14o bis i5o° erhöht. Nach Abkühlen auf 6o° werden Zoo ccm 2o°/°ige wäßrige Natronlauge zugegeben und mit Zoo ccm Benzol ausgeschüttelt. Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat, Filtern und Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation im niedrigen Vakuum bereiten den Rückstand für die Hochvakuumdestillation vor, die folgende Fraktionen ergibt: i. bei 4 mm . . . . . . . . . i2o bis 25o° 4,49 2. bei 4 mm . . . . . . . . . 25o - 27o° 16,7 g Die Fraktion 2 wurde nochmals destilliert.
• i a. bei 4 mm . . . . . . . . igo bis 255° 1,0 g 2b. bei 4 mm . . . . . . . . 255 - 27o° 11,49 Die Fraktion 2b, ein braunes Öl, welches das gewünschte Produkt darstellt, hat einen Reinheitsgrad von 94 °/°. , d) Herstellung von 1-[N-(ß-o-Methoxyphenoxyäthyl) - (ß - o - tolyloxy - äthyl) - amino] - 2 - chloräthan-Hydrochlorid.
• 2-[N-(ß-o-Methoxyphenoxyäthyl) -(ß-o-tolyloxyäthyl)-amino]-äthanol-(i) ...... io gin ioo ccm Chloroform Thionylchlorid . . . . . . . . . . . . . . . _ 6 g in ioo ccm Chloroform Das Thionylchlorid und der Aminoalkohol werden wie in Beispiel 6, Teil c), behandelt. Das nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation erhaltene Harz wird gereinigt und durch Erhitzen am Rückflußkühler mit ioo ccm Alkohol in Gegenwart von 5 g Entfärbungskohle, Filtrieren, Zugabe von 5oo ccm Äther und Kristallisation im Kühlschrank zum Auskristallisieren gebracht. Dieser Reinigungsprozeß wird zweimal wiederholt, und zwar unter Verwendung von 50 ccm Alkohol, 5 g Kohle, 250 ccm Äther und 5o ccm Isopropanol, 5 g Kohle, ioo ccm Äther. Die Ausbeute an weißen Kristallen beträgt 4,1. g. Der Schmelzpunkt beträgt im bis 123° (nicht korrigiert).

  Analyse

  berechnet gefunden

  °/o Cl insgesamt ...... 17,75 °/0 17,74%

  Beispiel 12 Herstellung von i-[N-(ß-p-Methoxyphenoxy-äthyl)-benzylamino]-2-chloräthan-Hydrochlorid a) Herstellung vonß-Bromäthyl-(p-methoxyphenyl)-äther. Dieser wird analog Beispiel ii, Teil a), aus Hydrochinon-monomethyläther hergestellt. Das gewünschte Produkt siedet bei 13o bis i38° (bei 4 mm Quecksilber) und erstarrt beim Stehen.
• b) Herstellung von 2-[N-(ß-p-Methoxyphenoxyäthyl)-amino]-äthanol-(i).
• ß-Bromäthyl-(p-methoxyphenyl)-äther 96,o g 2-Aminoäthanol .................... ioo,o g Man arbeitet nach dem im Beispiel ii, Teil b), beschriebenen Verfahren. Die Hochvakuumdestillation ergibt die folgenden Fraktionen i. bei 4 mm . . . . . . . . . 7o bis igo° 5,0 g 2, bei 4 mm ......... 190 - 200° 76,1 g Die Fraktion 2 wurde nochmals destilliert.
• i a. bei 4 mm . . . . . . . . bis 1g3° 2,0 g 2b. bei 4 mm . . . . . . . . 193 - 200° 55,9-9 Die Fraktion 2b, eine feste Substanz, welche das gewünschte Produkt darstellt, hat einen Reinheitsgrad von ioo °/°.
• c) Herstellung von 2-[N-(ß-p-Methoxyphenoxyäthyl)-benzylamino]-äthanol-(i). 2 - [N- (ß-p -Methoxyphenoxy- äthyl) -amino]-äthanol-(i) ... .... .. ...... . 422,09 Benzylchlorid ....................... 25,49 Kaliumcarbonat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50,0 g Das Benzylchlorid läßt man im Verlaufe i Stunde bei iio° Innentemperatur unter Rühren in die Mischung des Aminoalkohols mit Kaliumcarbonat eintropfen im 5oo-ccm-Rundkolben mit den üblichen Zusatzgeräten. Das Erhitzen auf iio° wird 3 Stunden fortgesetzt, dann wird weitere 2 Stunden auf 16o° erhitzt. Hierauf gibt man Zoo ccm 2o°/°ige wäßrige Natronlauge zu und schüttelt mit 300 ccm Benzol aus. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum destilliert.
• Die folgenden Fraktionen werden nach Entfernung des Benzols erhalten i. bei 4 mm . . . . . . . . . 15o bis 25o° 3,8 g 2. bei 4 mm . . . . . . . . . 250 - 26o° 44,79 Die Fraktion 2 wird nochmals destilliert.
• i a. bei 4 mm . . . . . . . . bis 246° 1,0 g 2b. bei 4 mm . . . . . . . . 246 - 25o° 37,79 Die Fraktion 2b, ein braunes Öl, welches das gewünschte Produkt darstellt, hat einen Reinheitsgrad von ioo °/o und einen Brechungsindex von i,6195.
• d) Herstellung von i-[N-(ß-p-Methoxyphenoxyäthyl)-benzylamino]-2-chloräthan-Hydrochlorid. 2-[N- (ß-p-Methoxyphenoxy-äthyl) -benzylamino]-äthanol-(i) ..... 4,o g in 100 ccm Chloroform Thionylchlorid . . . . . . . . . . ..... 25,o g in ioo ccm Chloroform Man arbeitet nach Beispiel 6, Teil c). Das Umkristallisieren wird mit ioo ccm Alkohol, 5 g Entfärbungskohle, 3oo -ccm Äther bzw. 15o ccm Alkohol, 5 g Kohle und 400 ccm Äther ausgeführt. Ausbeute: 30 g weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 14o bis I42'.

  Analyse

  berechnet gefunden

  % Cl ionisiert . . . . . . . . 9,960/0 9,9,0/0

  % Cl (insgesamt) ..... i9,9 0/0 2o,280/,

  Beispiel 13 Herstellung von i-[N-(ß-o-Methoxyphenoxy-äthyl)-äthylamino]-2-chloräthan-Hydrochlorid a) Herstellung von 2-[N-(ß-o-Methoxyphenoxyäthyl)-äthylamino]-äthanol-(i). ß-Chloräthyl-(o-methoxy-phenyl)-äther ... 759 2-Äthylamino-äthanol-(i) . . . . . . . . . . . . . . . 759 Die Komponenten werden unter Rühren 3 Stunden auf 18o' erhitzt im 5oo-ccm-Rundkolben mit Quecksilberverschluß, Rührwerk, Thermometer und Rückflußkühler. Man verfährt weiter wie in Beispiel io, Teil c).
• Die Hochvakuumdestillation ergibt die folgenden Fraktionen i. bei 5 mm . . . . . . . . . 15o bis 175' 4,09 2. bei 5 mm . . . . . . . . . 175 - 185' 39,09 Die Fraktion 2 wird nochmals destilliert.
• i a. bei 5 mm . . . . . . . . bis 177' 1,0 g 2b. bei 5 mm . . . . . . . . 177 - 18o' 33,79 Die Fraktion 2b, ein gelbes Öl, welches das gewünschte Produkt darstellt, hat einen Reinheitsgrad von ioi % und einen Brechungsindex von 1,5245.
• b) Herstellung von i-[N-(ß-o-Methoxyphenoxyäthyl)-äthylamino]-2-chloräthan-Hydrochlorid. 2 - [N - (ß - o - Methoxyphenoxy - äthyl) -äthylamino]-äthanol-(i) .... 30,8 g in ioo ccm Chloroform Thionylchlorid . . . . . . . . . . . . . . 20,0 g in ioo ccm Chloro orm Man arbeitet nach Beispiel 6, Teil c). Die Reinigung und Kristallisation wird durchgeführt mit: i. 8o ccm Alkohol, 5 g Kohle und 29o ccm Äther und 2. ioo ccm Alkohol, 5 g Kohle und Zoo ccm Äther. Ausbeute: 26 g weiße Kristalle, Schmelzpunkt i25 bis 128° (nicht korrigiert).

  Analyse

  berechnet gefunden

  % Cl insgesamt ...... 24,1o % 24,2i %

  Beispiel 14 Herstellung von i-[N-Bis-(ß-o-tolyloxy-äthyl)-amino]-2-chlorpropan-Hydrochlorid a) Herstellung von i-[N-Bis-(ß-o-tolyloxy-äthyl)-amino]-propanol-(2).
• ß-Chloräthyl-(o-tolyl)-äther . . . . . . . . . 17o,4.5 g =-Amino-propanol-(2) .............. 75,o g Man läßt die Halogenverbindung unter Rühren im Verlaufe von 2 Stunden bei iio bis 12o' in den Aminoalkohol eintropfen im i-1-Rundkolben mit Rührer, Thermometer, Quecksilberverschluß und Tropftrichter; weitere 6 Stunden wird auf 15o bis 16o' erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden Zoo ccm 2o%ige wäßrige Natronlauge zugegeben, mit Zoo ccm Benzol ausgeschüttelt, die benzolische Lösung mit Zoo ccm Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert.
• Die Hochvakuumdestillation ergibt nach der Entfernung des Benzols die folgenden Fraktionen: i. bei 5 mm . . . . . . . . . 88 bis 216' 30,79 2. bei 5 mm . . . . . . . . . 218 - 258' 107,6 g Die Fraktion 2 wird nochmals destilliert, wobei sich die gewünschte Substanz innerhalb eines Siedebereiches von 229 bis 249' (bei 5 mm) ansammelt.
• Ausbeute: 35,7 g weicher Kristalle, welche einen Reinheitsgrad von 99 % haben.
• Das Hydrochlorid und das Nitrat dieser Base stellen weiße, kristalline, feste Substanzen dar, welche bei 124 bis 126' bzw. 153 bis 155' schmelzen.
• b) Herstellung von i-[N-Bis-(ß-o-tolyloxy-äthyl)-amino]-2-chlor-propan-Hydrochlorid. i-[N-Bis-(ß-7-tolyloxy-äthyl)-amino]-propanol-(2) . . . . . . . . . 2o g in ioo ccm Chloroform Thionylchlorid . . . . . . . . . . . . . . . 2o g in ioo ccm Chloroform Die Komponenten werden zur Reaktion gebracht, und das Reaktionsprodukt wird wie im Beispiel s, Teil d), aufgearbeitet.
• Die Kristallisation wird durchgeführt mit: i. 8o ccm Alkohol, 5 g Entfärbungskohle und 6oo ccm Äther und 2. 75 ccm Alkohol, 5 g Entfärbungskohle und iooo ccm Äther.
• Ausbeute: 7 g leicht kremfarbige Kristalle vom Schmelzpunkt 14o bis 141,5' (korrigiert).

  Analyse

  berechnet gefunden

  % Cl (im Kation) ..... 8,90/0 8,7%

  % Cl insgesamt ...... 17,9% 18,4 0/0

  Beispiel 15 Herstellung von i-[N-(ß-o-Tolyloxy-äthyl)-benzylamino]-2-chloräthan-Methansulfonat a) Herstellungvoni-[NT-(ß-o-Tolyloxy-äthyl)-benzylamino]-2-chloräthan. 6o g i-[N-(ß-o-Tolyloxyäthyl)-benzylamino]-2-chloräthan-Hydrochlorid werden 2 Stunden mit 300 ccm einer gesättigten wäßrigen Kaliumcarbonatlösung gerührt. Die gebildete Base, ein fast farbloses Öl, wird mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels bei verringertem Druck wird der ölige Rückstand im Hochvakuum bei 9o' getrocknet. Es bleiben 5o g eines bräunlichen Öles zurück,

  Analyse

  berechnet gefunden

  071 cl . . . . . . . . . . . . . . . . 11,7 0/0 12,1 0/,

  b) Herstellung von i-[N-(ß-o-Tolyloxy-äthyl)-benzylamino]-2-chloräthan-Methansulfonat. 15 g i-[N-(ßo-Tolyloxy-äthyl)-benzylamino]-2-chloräthan werden in 50 ccm Aceton gelöst; 5 g Methansulfonsäure, in 25 ccm Aceton gelöst, werden tropfenweise unter Rühren zugefügt. Das Aceton wird aus der Lösung unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand im Hochvakuum bei ioo° getrocknet. Die gewünschte Verbindung bleibt als ein bräunliche, sehr viskoses Öl zurück, welches auch bei längerem Stehen nicht kristallisiert.

  Analyse

  berechnet gefunden

  % Cl . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8,4% 8,20/,

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Halogenaminen und deren Salzen der allgemeinen Formel wobei A Wasserstoff, Alkyl oder Methoxy, B Alkyl, Benzyl oder Naphthyl-(i)-methyl, Phenoxy-äthyl, Tolyloxy-äthyl oder Methoxyphenoxy-äthyl, R Wasserstoff oder Alkyl und X ein Halogen darstellen, und der Salze dieser Halogenamine, dadurch gekennzeichnet, daB man eine Verbindung der allgemeinen Formel mit 2-Alkylamino-äthanol, 2-Benzylamino-äthanol, 2-(Naphihyl-(i)-methyl)-amino-äthanol, 2-Aminoäthanol oder i-Amino-propanol-(2) zur Reaktion bringt, das erhaltene Produkt mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Thionylbromid, behandelt und gegebenenfalls das entstandene Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz des besagten Halogenamins mit einem alkalischen Mittel, vorzugsweise Kaliumcarbonat, umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB bei Einwirkung eines primären Amins auf das Ausgangsmaterial Phenoxy-äthyl-Halogen oder substituiertesPhenoxy-äthyl-Halogen die Benzylgruppe am Stickstoff durch Behandlung der nach Anspruch i erhaltenen Verbindung mit Benzylchlorid eingeführt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daB man die freie Base mit einer anorganischen Säure oder einer Alkansulfonsäure zur Reaktion bringt, um das entsprechende Salz herzustellen.