DE69804104T2

DE69804104T2 - Komposit-prothese zur verhinderung postchirurgischer verklebung und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE69804104T2
Application number: DE69804104T
Authority: DE
Inventors: Philippe Gravagna; Regis Ory; Jean-Louis Tayot; Michel Therin
Original assignee: Sofradim Production SAS; Imedex Biomateriaux
Current assignee: Sofradim Production SAS; Imedex Biomateriaux
Priority date: 1997-08-01
Filing date: 1998-07-22
Publication date: 2002-11-28
Anticipated expiration: 2018-07-23
Also published as: FR2766717B1; CA2299524A1; AU8867098A; JP2001511398A; BR9811063A; CA2299524C; JP4922483B2; WO1999006080A1; EP0998314B1; EP0998314A1; ATE213959T1; US6451032B1; DE69804104D1; AU729116B2; ES2174472T3; FR2766717A1; BR9811063B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbundprothese zur Prävention von post-chirurgischen Verwachsungen, und findet insbesondere auf dem Gebiet der viszeralen oder parietalen Chirurgie Anwendung. Die Erfindung wird beispielhaft mit Bezug auf eine Verbundprothese beschrieben, die für eine Verwendung in der parietalen Chirurgie bei der Reparation von Eingeweidevorfällen oder Brüchen bestimmt ist.
Die post-chirurgischen Verwachsungen umfassen sämtliche nicht-anatomischen faserigen Verbindungen, die zufällig durch einen chirurgischen Eingriff bei dem normalen Narbenbildungsprozeß induziert werden. Sie können in sämtlichen Chirurgischen Disziplinen, ungeachtet der in Betracht gezogenen Vorgehensweise, vorkommen. Sie sind im allgemeinen um so schwerer, je größer die chirurgische Traumatisierung ist und die Gewebe, die die Zellteilungsebenen darstellen (peritoneale und pleurale seröse interstitielle Bindegewebe, Synovialen, Sehnenscheiden ...), betroffen sind. Auf jede chirurgische Gewebetraumatisierung folgt eine Kaskade physiologischer Ereignisse, deren Hauptzeitabschnitte wie folgt vereinfacht werden können:
- Zeit Null (t0): chirurgische Traumatisierung, kapillarer Einbruch;
- Zeit Null plus einige Minuten: Koagulation, Bildung des fibrinösen Netzes, Freisetzung der chemotaktischen Faktoren;
- Zeit Null (t0) plus 12 bis 48 Stunden: Zufluß von Leukozyoten, hauptsächlich von Polynuklearen;
- Zeit Null (t0) plus 24 Stunden bis 5 Tage: Zufluß von Leukozyten, hauptsächlich von Makrophagen;
- Zeit Null (t0) plus 4 bis 8 Tage: Zufluß von Fibroblasten;
- Zeit Null (t0) plus 5 bis 14 Tage: Bindegewebs- Differenzierung der Narbenreaktion;
- Zeit Null (t0) plus 15 bis 180 Tage: Narbenremodellierung.
Obwohl einige der Mechanismen immer noch nicht genau bekannt sind, insbesondere, was den Determinismus der Intensität der Reaktion betrifft, scheinen die ersten Tage entscheidend zu sein, da diese die Voraussetzung für den Fibroblasten-Zustrom schaffen, der für die Bildung von Verwachsungen verantwortlich ist.
Aufgrund dessen können solche post-chirurgischen Verwachsungen Syndrome hervorrufen, die sich hauptsächlich in chronische Schmerzen, Okklusiv-Syndrome und weibliche Infertilität klassifizieren lassen. Außerdem erhöhen sie die Risiken falscher Reinterventions-Vorgehensweisen (myokardischer oder intestinaler Einbruch bei wiederholender Thorakotomie oder Laparotomie) sehr deutlich, indem sich die Operationszeiten verlängern, wobei die vorherige Dissektion, die in diesen Fällen erforderlich sein kann, sehr mühsam ist.
Eine Lösung dieses Problems besteht in dem Einsetzen einer physischen Barriere zwischen die Strukturen, die nicht verwachsen sollen. Die gesuchte Barrierenwirkung läßt jedoch das Problem der eigenen Verwachsungsfähigkeit dieser Barriere aufkommen. Tatsächlich kann die Barriere, wenn diese aus einem nichtresorbierbaren Material besteht, selbst im Laufe der Zeit Ursache von Verwachsungen sein; und wenn sie resorbierbar ist, muß ihre Resorption hinreichend gering entzündlich sein, um nicht selbst Verwachsungen zu verursachen.
Damit ein Material das Risiko von Verwachsungen reduzieren kann, sind verschiedene Eigenschaften notwendig, und zwar, unter anderem:
- das Material, aus dem es gebildet oder zusammengesetzt ist, muß auf zumindest einer seiner Seiten im wesentlichen glatt und nicht porös sein, um einer zellulären Rekolonisierung keinen Raum zu bieten;
- die Oberfläche des Materials muß einfaches zelluläres Anwachsen begrenzen.
Um diesem Problem abzuhelfen, hat man sich künstlicher hydrophober und inerter Polymere, beispielsweise aus expandiertem PTFE, oder resorbierbarer polymerer Substanzen, beispielsweise auf der Basis von Hyaluronaten, oder modifizierter Zellulose bedient, die im Körper durch Hydratation rasch ein Hydrogel bilden.
Die Barriere muß jedoch ebenfalls, und insbesondere in der viszeralen und parietalen Chirurgie, aber auch in der orthopädischen oder neurologischen Chirurgie, einen gewissen mechanischen Widerstand aufweisen, damit sie ihre Funktion als chirurgisches Rekonstruktionselement wahrnehmen kann. Im allgemeinen verschaffen die Prothesengewebe, die insbesondere in der Behandlung parietaler Insuffizienzen, wie z. B. Brüchen und Eingeweidevorfällen, bekannt sind, einen mechanischen Zusatzwiderstand zur chirurgischen Rekonstruktion. Solche Gewebe sind um so wirksamer und ihre lokale Toleranz um so besser, je enger und früher deren Gewebeintegration erfolgt. Aus diesem Grund sind die bei diesen Indikationen leistungsfähigsten bekannten Prothesengewebe im allgemeinen sehr porös und so konzipiert, daß diese so schnell wie möglich in den Körper integriert werden. Unter "porös" versteht man die Eigenschaft, nach der zumindest eine der Seiten des Gewebes rauh ist, um regelmäßig oder unregelmäßig verteilte Alveolen darzubieten, die jegliche zelluläre Kolonisierung begünstigen. Dadurch sind diese Gewebe beim Kontakt mit beispielsweise Eingeweiden anwachsfreundlich, was ihre Verwendung auf sogenannte pre- oder retroperitoneale Stellen beschränkt. In einer bestimmten Anzahl von Fällen, und insbesondere bei multirezidivierenden Eingeweidevorfällen, ist nun die Implantation genau in die preperitoneale Lage diffizil, wegen des Bestehens eines umfassenden Serummangels sogar unmöglich.
Folglich besteht ein Bedürfnis, über ein Produkt zu verfügen, das es ermöglicht, das Problem der Prävention postchirurgischer Verwachsungen zu lösen, indem es eine prothetische Verstärkung bietet, die der zellulären Rekolonisierung und Gewebeintegration unterworfen ist, und die z. B. dazu dienen kann, einen Eingeweidevorfall mit schwerem peritonealem Abgang, oder auch kleinere Eingeweidevorfälle laparoskopisch und Brüche zu behandeln.
Die Patentanmeldung WO-A-96/08277 beschreibt zu diesem Zweck eine Verbundprothese, die ein Prothesengewebe aufweist, im vorliegenden Fall ein resorbierbares oder nichtresorbierbares Gitter, und zumindest einen Film aus einem netzartigen, resorbierbaren Kollagenmaterial, im vorliegenden Fall einem Kollagengel, das in trockenem Zustand koaguliert wurde, und das mit einer Seite des Prothesengewebes verbunden ist. Die so gebildete Verbundprothese findet Anwendung in der Behandlung von Eingeweidevorfällen und Brüchen, und verwächst laut den Erfindern nicht post-operativ, denn die Kollagenmembran bildet eine Spaltzone, die die Freisetzung eventueller sich ausbildender frühzeitiger postoperativer Verwachsungen ermöglicht. Aus an Schweinen durchgeführten Experimenten, die in der Anmeldung beschrieben sind, geht hervor, daß die Resorptionszeit der Kollagenmembran beträchtlich bleibt.
Da jede Resorption von Material mehr oder weniger entzündungsfördernd ist, kann das fortdauernde Vorhandensein eines resorbierbaren Materials über ein Dutzend Tage hinaus eine Verlangsamung des Verschwindens entzündlicher Zellen an dem Ort induzieren. Diese aufrechterhaltene Anwesenheit aktiver entzündlicher Zellen (im wesentlichen Makrophagen) löst eine Aktivierungskaskade aus, die zu einer Stimulierung von Fibroblasten führt, die ihrerseits für die direkte Bildung von Verwachsungen verantwortlich sind. Während die mesothelialen Zellen, die für die peritoneale Wiederherstellung verantwortlich sind, für ihr rasches Regenerationsvermögen bekamt sind (Auftreten schon vom fünften oder sechsten Tag an), ist es demnach nicht nur unnützlich, sondern auch gerade gegenläufig zu den Prinzipien der Prävention von Verwachsungen, das Material, auf dem der Barriereneffekt beruht, über acht bis zehn post-operative Tage hinaus aufrechtzuerhalten.
So kann die Verwendung der mit dem synthetischen Gitter verbundenen Kollagenmembran, wie in der zuvor genannten Patentanmeldung beschrieben, in gewissen Fällen für anfängliche Verwachsungen aufgrund ihrer relativ langsamen Resorption verantwortlich sein und kann dann nicht zur Lösung des Problems der Prävention von post-chirurgischen Verwachsungen angemessen sein und dabei eine prothetische Verstärkung bieten, die der zellulären Rekolonisierung und Gewebeintegration unterzogen ist. Darüber hinaus begrenzt ihre relativ langsame Resorption eine wirksame und frühzeitige Rekolonisierung des synthetischen Gitters, das seinerseits durch die Kollagenmembran in dem Zeitpunkt, zu dem es integriert werden soll, d.h. in den beiden ersten Wochen, verhüllt ist.
Demzufolge hat die Erfindung eine Verbundprothese von der in dem Dokument WO-A-96/08277 definierten Art zum Ziel, die eine effektive Gewebeintegration ermöglicht und mit einer raschen Resorption des Films des Kollagenmaterials kompatibel bleibt.
Erfindungsgemäß wird dieser Kompromiß durch das Zusammenwirken von drei Merkmalen erreicht, und zwar:
a) die Wahl eines speziellen Gitters, im vorliegenden Fall eines dreidimensionalen Prothesengewebes, d.h. das eine bestimmte Dicke aufweist, die seine beiden Seiten trennt;
und eine Seite des Gewebes ist für jegliche post- chirurgische zelluläre Kolonisierung zugänglich;
b) eine zumindest oberflächliche, sogar über eine bestimmte Dicke vorhandene Bindung des Kollagenfilms mit der anderen Seite des Gewebes, d.h. der Seite, die der für die zelluläre Kolonisierung zugänglichen Seite gegenüberliegt;
c) und die Wahl eines speziellen Kollagenmaterials, nämlich eines Kollagens, dessen Helix-Struktur zumindest teilweise ohne hydrolytische Degradation thermo-denaturiert ist.
Dieses Zusammenwirken ermöglicht eine sofortige Entwicklung der Gewebekolonisierung unter jeglicher Unabhängigkeit von der Resorption des Kollagenfilms, die ihrerseits relativ rasch, beispielsweise in der Größenordnung von einem Dutzend Tagen, in Anbetracht des gewählten Kollagenmaterials erfolgt, und dies ohne insofern den monolithischen Charakter der Verbundprothese aufs Spiel zu setzen.
Aufgrund der Erfindung gelangen die Zeiten der Gewebeintegration und der Resorption des Kollagenmaterials in die gleiche Größenordnung, was besagt, daß im überwiegenden Teil der Fälle zum Zeitpunkt, zu dem das Gewebe vollständig integriert und mechanisch wirksam ist, beispielsweise auf der Innenseite der Abdominalwand, das Kollagenmaterial vollständig resorbiert ist, was jegliches nachträgliches Verwachsungsvermögen der Verbundprothese ausschließt.
Aufgrund der Erfindung ist die parietale oder viszerale Integration der Prothese nicht durch die Resorption des Kollagenmaterials gestört.
Unter "zugänglicher Seite" versteht man, daß diese Seite Alveolen aufweist, die entsprechend der Dicke des dreidimensionalen Gewebes eine gewisse Tiefe haben, wobei diese Alveolen vollständig oder unvollständig die Dicke des Gewebes von einer Seite zur anderen durchqueren. Im Falle einer vollständigen Durchquerung der Alveolen spricht man von einem durchbrochenen Prothesengewebe.
Erfindungsgemäß ist die Seite des Kollagenfilms, die dem Prothesengewebe gegenüberliegt, im wesentlichen glatt und nicht porös.
Das Prothesengewebe weist beispielsweise zwei gegenüberliegende poröse Seiten auf, die voneinander durch die Dicke des Gewebes getrennt, jedoch miteinander durch Verbindungsfäden verbunden sind.
Beispielsweise bestimmt die Bindung des Prothesengewebes in dessen Dicke eine Vielzahl von Alveolen oder im wesentlichen parallel zueinander verlaufende durchquerende Kanäle, die beidseits des Gewebes auf dessen beiden porösen Seiten münden, und deren Innenquerschnitt im wesentlichen frei von jeglichem Verbindungsphagen ist.
Vorzugsweise weist das Kollagenmaterial Kollagen und zumindest ein makromolekulares hydrophiles Additiv auf, das gegenüber Kollagen chemisch nicht reaktiv ist.
Unter dem Ausdruck "gegenüber Kollagen chemisch nicht reaktiv" versteht man eine Verbindung, die nicht in der Lage ist, mit dem vorhandenen Kollagen zu reagieren, das insbesondere keine kovalente Bindung mit diesem während seiner Netzbildung bildet.
Vorteilhafterweise ist die Dicke des Films geringer als die Dicke des Prothesengewebes und liegt beispielsweise im Bereich von 2% bis 10% der Gesamtdicke der Verbundprothese, vorzugsweise im Bereich von etwa 30 um bis 100 um, und besonders bevorzugt im Bereich von etwa 50 um bis 75 um.
Vorzugsweise weist das Kollagenmaterial ein durch oxydative Freisetzung und durch Erwärmen oberhalb von 37ºC modifiziertes Kollagen auf, das in Anwesenheit von zumindest einem makromolekularen hydrophilen Additiv vernetzt worden ist, das gegenüber dem Kollagen chemisch nicht reaktiv ist.
Allgemein kann das Kollagenmaterial durch das folgende Verfahren erhalten werden, das die Schritte aufweist:
- Präparieren einer Lösung durch oxydative Freisetzung modifizierten Kollagens;
- Behandeln der Lösung durch Erwärmen auf eine Temperatur oberhalb von 37ºC;
- Mischen der resultierenden Kollagenlösung mit einer Lösung, die zumindest ein makromolekulares hydrophiles Additiv enthält, das gegenüber dem Kollagen chemisch nicht reaktiv ist;
- Einstellen des pH-Wertes des Gemisches, bis der pH-Wert neutral ist.
Das daraus resultierende Kollagenmaterial, das Teil der erfindungsgemäßen Verbundprothese bildet, ist biokompatibel, nicht toxisch und wird in vivo in weniger als zwei Wochen resorbiert. Das zur Bildung der Kollagenlösung verwendete Kollagen kann unterschiedslos von tierischer oder menschlicher Herkunft sein, ist jedoch vorzugsweise natives Kollagen, das bei saurem pH-Wert oder nach Behandlung durch Aufschließung in Pepsin löslich gemacht wurde. Es kann sich insbesondere um Kollagen vom Bovin-Typ I oder um menschliche Kollagene vom Typ I oder III oder auch um Gemische in allen Anteilen dieser letzterer handeln.
Der Schritt der oxydativen Freisetzung erfolgt vorzugsweise mit Hilfe von Periodsäure oder einem ihrer Salze, um ihn selbst-vernetzbar zu machen, und somit kann die Vernetzung ohne Hilfe vernetzender Mittel bewirkt werden.
Der Film ist zumindest oberflächlich an das Prothesengewebe gebunden, und vorzugsweise über eine bestimmte Dicke hinweg durch kapillare Absorption der das Prothesengewebe bildenden Fasern.
Noch bevorzugter stellt sich das Kollagenmaterial in Form eines Films dar, der durch kapillare Absorption der das Prothesengewebe bildenden Fasern über eine Tiefe von weniger als 750 um, gemessen von der Außenoberfläche des Films, gebunden ist.
Vorteilhafterweise weist das hydrophile makromolekulare Additiv ein Molekulargewicht von mehr als 3000 Daltons auf, und ist vorzugsweise ein hydrophiles Polymer von einem Molekulargewicht im Bereich von 3000 bis 20000 Daltons. Derartige Additive sind beispielsweise Polyethylenglykol, Polysaccharide, wie Stärkemehl, Dextran und Zellulose sowie modifizierte Polysaccharide, die Carboxyl-Gruppen tragen. Vorzugsweise ist das hydrophile makromolekulare Additiv Polyethylenglykol.
Die Gewichtskonzentration an dem hydrophilen Additiv ist vorzugsweise 2 bis 10 mal geringer als diejenige des Kollagens. Die Vernetzung des Kollagens kann bei einer Temperatur im Bereich von 4ºC bis 30ºC und vorzugsweise von 18ºC bis 25ºC durchgeführt werden.
Vorteilhafterweise weist die Verbundprothese einen Film auf, der aus einem Kollagen wie zuvor stehend definiert und zumindest einem hydrophilen makromolekularen Additiv gemäß einem Gewichtsverhältnis Kollagen/hydrophiles Additiv von 1/1 bis 9/1, vorzugsweise von 2/1 bis 4/1, und bevorzugter von 3/1 gebildet ist.
Erfindungsgemäß weist eine Verbundprothese zwei in ihrem Aussehen und entsprechenden Funktionen unterschiedliche Seiten auf, nämlich eine poröse oder zugängliche Seite einerseits, um die post-chirurgische zelluläre Kolonisierung aufzunehmen und zu steuern, und die andere unzugängliche Seite für die verwachsungsfreie Gewebeseparation.
Der Film des Kollagenmaterials ist vorzugsweise ununterbrochen, glatt und nicht porös, und bedeckt dabei das Prothesengewebe vollständig, und besonders bevorzugt überragt er die Ränder des letzteren derart, um die Prothese vor Viszeralkontakten zu schützen, wobei der Überstand beispielsweise 5 bis 10 mm betragen kann.
Der Film ist durch oberflächliches Eindringen innig an das Gewebe gebunden und nicht delaminierbar, so daß keine Spaltebene gebildet wird, während dabei die Zugänglichkeit der Porosität auf der anderen Seite des Prothesengewebes erhalten bleibt.
Vorzugsweise ist der Film ebenfalls biegsam, um die Handhabbarkeit des Erzeugnisses und ihre eventuelle Anwendung auf zoelioskopischem Wege zu bewahren.
Sobald der Film rehydriert ist, stellt er an dem Prothesengewebe seine ursprünglichen mechanischen Eigenschaften wieder her (Biegsamkeit und Elastizität), ohne zu brechen oder die Fixierung der Prothese zu erschweren. Er ist außerdem transparent und bei seinem Anbringen nicht klebend. Seine rasche Resorption gewährleistet den Schutz gegenüber anfänglichen Verwachsungserscheinungen, d.h. in der ersten post-operativen Woche, oder anders gesagt, während der Zeitspanne, die für die Integration der gegenüberliegenden Seite notwendig ist. Während seiner Resorption stört sein geringfügig entzündlicher und/oder immunogener Charakter nicht die Gewebekolonisierung auf der dem Film gegenüberliegenden Seite.
Die vorliegende Erfindung wird besser durch die detaillierte Beschreibung einer bevorzugten beispielhaften Ausführungsform mit Bezug auf die beigefügten Figuren verstanden, in denen:
- Fig. 1 eine perspektivische Ansicht einer erfindungsgemäßen Verbundprothese ist;
- Fig. 2 ein mikroskopisches Bild einer erfindungsgemäßen Prothese ist, das perspektivisch von der Seite des Films in einem Maßstab einer 20-fachen Vergrößerung der tatsächlichen Größe aufgenommen wurde;
- Fig. 3 ein mikroskopisches Bild der Prothese in Fig. 2 in einem Maßstab einer 30-fachen Vergrößerung der tatsächlichen Größe ist;
- Fig. 4 ein weiteres mikroskopisches Bild derselben Prothese in Fig. 2 und 3 in einem Maßstab einer 120-fachen Vergrößerung der tatsächlichen Größe ist;
- Fig. 5 ein mikroskopisches Bild einer erfindungsgemäßen Verbundprothese, gesehen von der Seite des Gewebes in einem Maßstab einer 25-fachen Vergrößerung der tatsächlichen Größe ist;
- Fig. 6 ein mikroskopisches Bild im Querschnitt einer erfindungsgemäßen Verbundprothese in einem Maßstab einer 40-fachen Vergrößerung der tatsächlichen Größe ist;
- Fig. 7 eine schematische Zeichnung der Gewirkbindung eines Prothesengewebes darstellt, das zu einer erfindungsgemäßen Verbundprothese gehört.
Unter zweckmäßiger Bezugnahme auf Fig. 1 ist dort eine erfindungsgemäße Verbundprothese allgemein mit dem Bezugszeichen 1 dargestellt. Die Prothese weist ein Prothesengewebe 2 auf, das zwei Seiten 4 und 5 aufweist, von denen die eine mit einem Film eines Kollagenmaterials 3 bedeckt ist. Das Prothesengewebe 2 weist eine durchbrochene dreidimensionale Struktur auf, insbesondere in "Waben"-Form, und demnach eine bestimmte Dicke, die die Seite 4 von der Seite 5 trennt. Das Gewebe kann bevorzugterweise mit einem Rachel-Gestrick mit Zwischenlage gefertigt sein, das in Doppelfontur hergestellt wurde. Der Abstand der beiden Fonturen und die Stärke der Fäden ermöglichen es, ein fertiges Gewebe in drei Dimensionen (dreidimensionale Struktur) mit einer Dicke im Bereich von 1 bis 3 mm, und beispielsweise von 1,8 mm für ein Gewicht von etwa 90 g/m² zu erhalten. Die endgültigen Eigenschaften des Gewebes sind unabhängig von dem Stricken durch die Wahl des verwendeten Rohstoffes, beispielsweise PES-50-dtex-Polyestermultifilamenten, die Temperatur und die Thermofixierungszeiten gegeben. Außer dem Verspinnen werden die Fäden und das Gewebe keiner anderen (Schmelz- oder Wasch-)Behandlung unterzogen. Ein derartiges Gewebe ohne Kollagen weist gemäß der Norm NFG 07119 eine Zug- Bruch-Kraft im Bereich zwischen etwa 18 daN bis etwa 30 daN und eine Zug-Bruch-Dehnung von etwa 25% bis 37% im Kettfaden und eine Zug-Bruch-Kraft im Bereich von etwa 9 daN bis etwa 15 daN und eine Zug-Bruch-Dehnung in der Größenordnung von 60% bis 88% im Schußfaden auf.
Ein solches Verbundgewebe kann durch Kettstricken von fünf Fadenscharen gemäß der schematischen Zeichnung in Fig. 7 hergestellt werden. In dieser Figur ist jede Fadenschar durch einen Buchstaben von A bis E identifiziert, wobei das Schema seinerseits ein Beschreibungssystem für das herzustellende Gestricke verwendet, das dem Fachmann völlig geläufig und verständlich ist und hier nicht mehr im Detail beschrieben wird. Gemäß Fig. 7 ist das erfindungsgemäße Prothesengewebe vorzugsweise, wie zuvor beschrieben, aus zwei unabhängigen porösen Seiten gebildet. Diese beiden Seiten sind in dem gegebenen Beispiel selbst aus zwei Fadenscharen gebildet, Bezugszeichen A, B bzw. D, E, wobei die Scharen A, B eine Seite mit Öffnungen in Form eines Wassertropfens ergeben, um die post-chirurgische zelluläre Kolonisierung aufzunehmen und zu steuern, und wobei die Scharen D, E eine Seite mit hexagonalen Öffnungen ergeben, die durch den Film aus Kollagenmaterial verschlossen werden. Das Prothesengewebe kann auf einer Rachel-Doppelfontur-Wirkmaschine gestrickt werden. In diesem Fall sind sämtliche Barren, die den Fäden A, B und D, E entsprechen, 'eines voll - eines leer' eingefädelt. Die Schar der Verbindungsfäden ist durch das Bezugszeichen C dargestellt und wird voll eingefädelt. Die verschiedenen Fadenscharen A-E werden alle gleichzeitig gestrickt. Folglich sind die Verbindungsfäden gemäß der Randsäume der Öffnungen auf jeder Seite verteilt und erstrecken sich im wesentlichen rechtwinklig von einer Seite in Richtung zur anderen Seite, wobei vermieden wird, daß die Verbindungsfäden einen zu beträchtlichen Teil des Volumens der gebildeten durchquerenden Kanäle besetzen. Das fertige Gewebe kann danach einfach durch Durchgang im Ofen bei einer Temperatur in einem Bereich von etwa 170ºC bis etwa 220ºC stabilisiert werden.
Die Herstellung einer Verbundprothese, bei der ein Prothesengewebe mit dreidimensionaler durchbrochener Struktur, wie zuvor beschrieben, mit einem Film aus einem Kollagenmaterial verbunden wird, kann wie folgt durchgeführt werden.
Die Lösung, die das Kollagen enthält, wird zuvor durch oxydative Freisetzung, Erwärmung, mit einem hydrophilen makromolekularen Additiv und gegebenenfalls Glyzerin modifiziert. Anschließend wird diese Lösung gleichmäßig auf einem hydrophoben und ebenen inerten Träger verteilt, um einen aus zwei dünnen überlagerten Schichten resultierenden Film zu bilden.
Dazu wird eine erste dünne Schicht der Lösung, in der die Gewichtskonzentrationen an Kollagen, an hydrophilem makromolekularem Additiv und an Glyzerin, falls vorhanden, vorzugsweise jeweils im Bereich von 2 bis 6% für das Kollagen, etwa 0,6 bis 2% für das hydrophile makromolekulare Additiv und etwas 0,3 bis 0,8% für das Glyzerin liegen, aufgebracht. Die erste dünne Schicht weist eine Dichte im Bereich von etwa 0,035 bis etwa 0,27 g/cm³ auf, was etwa 70 bis 90% der endgültigen Dichte des in der Verbundprothese vorhandenen Kollagenfilms darstellt. Nach der Gelbildung der ersten dünnen Schicht durch Abkühlen wird auf ihre Oberfläche eine zweite dünne Schicht aus derselben Lösung aufgetragen, die vorzugsweise auf eine Konzentration an Ethanol von 5 bis 50% eingestellt ist. Die zweite dünne Schicht stellt etwa 10 bis 30% der endgültigen Dichte des in der Verbundprothese vorhandenen Kollagenfilms dar.
Das Prothesengewebe mit dreidimensionaler durchbrochener Struktur, das wie vorstehend erhalten wurde, und das eine Dicke in der Größenordnung von 1,8 mm aufweist, wird mit seiner Seite mit den hexagonalen Öffnungen auf die zweite dünne Schicht vor der Gelbildung aufgebracht, derart, daß die Verankerung während des Trocknens des vernetzten Kollagens erfolgt. Nach der Reaktion wird die Verbundprothese von dem hydrophoben inerten Träger getrennt.
Fig. 2 stellt ein Bild einer Verbundprothese dar, die in der beschriebenen Weise mit einem dreidimensionalen Gewebe erhalten wurde. In Fig. 2 ist sehr gut der Abdruck der Struktur des Prothesengewebes unter dem Film aus dem Kollagenmaterial sowie die hexagonale Form der durchquerenden Kanäle und der Drall der das Gewebe bildenden Fasern zu erkennen. Ebenso sind unten in der Figur Teile des Prothesengewebes im Schnitt zu erkennen, die umgekehrten "Y" ähneln.
Fig. 3 zeigt das gleiche Bild, jedoch im noch weiter vergrößertem Maßstab (das 30-fache der tatsächlichen Größe). Dieses Bild zeigt sehr deutlich eine der Partien in umgekehrter "Y"-Form des Prothesengewebes sowie den Rand des Films aus dem Kollagenmaterial.
Fig. 4 zeigt dieselbe Prothese im Maßstab einer 120-fachen Vergrößerung gegenüber der tatsächlichen Größe. Es ist deutlich auf diesem Bild der Rand des Filmes aus dem Kollagenmaterial zu erkennen, der sich, für die Erfordernisse der Photographie im Schnitt gesehen, in Form eines Materialmantels über das Prothesengewebe hinaus erstreckt. In der linken unteren Partie nahe dem linken Rand des Bildes bemerkt man außerdem, daß das Kollagenmaterial durch die Kapilarität in die Fasern herabgestiegen ist, wobei dieser Effekt zum Teil für die erhöhte Beständigkeit gegen eine Delaminierung des Films von dem Prothesengewebe verantwortlich ist. Schließlich erkennt man, daß in der Gesamtheit der Fig. 2 bis 4 der Film ununterbrochen und glatt ist, wobei auf der Oberfläche keine synthetische Faser zum Vorschein kommt.
Fig. 5 zeigt ein umgekehrtes Bild derselben Prothese, d.h. eine Ansicht von der Seite des Gewebes, und veranschaulicht klar die dreidimensionale durchbrochene Struktur des Prothesengewebes mit dem Kollagenfilm darüber, der eine vollständig glatte Innenseite aufweist.
Schließlich zeigt die Fig. 6 ein Bild im Querschnitt in einem Maßstab einer 40-fachen Vergrößerung gegenüber der tatsächlichen Größe derselben Prothese, um eine Vorstellung von der Dicke des Films aus dem Kollagenmaterial zu geben. Dieses befindet sich leicht rechts von einer gedachten Mittellinie, wobei der abgedunkelte Block ganz rechts im Bild der Photographieträger ist. Somit erkennt man, daß der Film eine Dicke in der Größenordnung von 50 um bis 75 um aufweist, daß aber das Kollagenmaterial außerdem durch die Kapillarität in den Fasern des Prothesengewebes bis zu einer Dicke von etwa 750 um absorbiert worden ist.
Klinische Versuche sind am Modell einer Blinddarmabrasion bei Ratten gemäß dem von Harris und Kollegen in "Analysis of the Kinetics of Peritoneal Adhesion Formation in the Rat and Evaluation of Potential Antiadhesive Agents", Surgery, 117(6), Seiten 663-669 beschriebenen Protokoll durchgeführt worden, das weit verbreitet für Studien von post-chirurgischen Verwachsungen benutzt wird und anerkannt ist. Die Versuche bestehen darin, eine Abrasion und eine Dehydratation auf 2 cm²-Oberflächen der peritonealen Wand und der Blinddarmwand in Kontakt miteinander zu erzeugen. Die Kontrollgruppe erhält kein Schutzerzeugnis für die so geschaffenen Wunden. Sie wird mit Rattengruppen verglichen, die ein Schutzerzeugnis gemäß der nachfolgenden Tabelle I erhalten: TABELLE I
5 * = für ein einziges Tier erhaltene Werte, das eine zöko-parietale Verwachsung entwickelt hat.
Die mit einer erfindungsgemäßen Verbundprothese erfolgten Versuche zeigen, daß sie es ermöglicht, Verwachsungen schon zu Beginn ihrer Implantation in den Körper zu vermeiden, und daß der Film insbesondere in vivo in weniger als einer Woche resorbiert wird. Die Kolonisierung des Prothesengewebes erfolgt durch die andere Seite in der Dicke der dreidimensionalen Struktur, derart, daß diese vollständig in den Körper integriert wird, um ihre Funktion als Verstärkung vollständig zu erfüllen, insbesondere bei der Behandlung von Eingeweidevorfällen, wenn der Film resorbiert ist.
Diese Ergebnisse wurden nach 6 post-operativen Wochen bestätigt, wobei die vollständige Abwesenheit von Verwachsungen festgestellt worden ist.

Claims

1. Verbundprothese, mit einem Prothesengewebe und zumindest einem Film aus einem vernetzten Kollagenmaterial, der mit einer Seite des Prothesengewebes verbunden ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Prothesengewebe eine dreidimensionale Struktur aufweist, die seine beiden Seiten trennt, von der zumindest die eine für jegliche post-chirurgische zelluläre Kolonisierung zugänglich ist, daß der Film aus dem Kollagenmaterial zumindest oberflächlich an die andere Seite des Gewebes gebunden ist, und daß das Kollagenmaterial Kollagen aufweist, dessen Helix-Struktur zumindest teilweise ohne hydrolytische Degradation thermo-denaturiert ist.

2. Verbundprothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Prothesengewebe eine durchbrochene Struktur aufweist.

3. Verbundprothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagenmaterial zumindest ein hydrophiles makromolekulares Additiv aufweist, das gegenüber Kollagen chemisch nicht reaktiv ist.

4. Verbundprothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dicke des Films geringer ist als die Dicke des Prothesengewebes.

5. Verbundprothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dicke des Films im Bereich von 2% bis 10% der Gesamtdicke der Verbundprothese liegt.

6. Verbundprothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dicke des Films im Bereich von etwa 30 um bis 100 um, und vorzugsweise im Bereich von etwa 50 um bis 75 um, liegt.

7. Verbundprothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagenmaterial durch oxydative Freisetzung und Erwärmung oberhalb von 37ºC modifiziertes Kollagen aufweist, das in Anwesenheit zumindest eines hydrophilen makromolekularen Additivs vernetzt worden ist, das gegenüber Kollagen chemisch nicht reaktiv ist.

8. Verbundprothese nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen durch oxydative Freisetzung mittels Periodsäure oder einem ihrer Salze modifiziert ist, um es selbst-vernetzbar zu machen.

9. Verbundprothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Film durch kapillare Absorption an die das Prothesengewebe bildenden Fasern gebunden ist.

10. Verbundprothese nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Film an das Prothesengewebe über eine Tiefe von weniger als 750 um, gemessen von der äußeren Oberfläche des Films, gebunden ist.

11. Verbundprothese nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile makromolekulare Additiv ein Molekulargewicht von mehr als 3.000 Daltons aufweist.

12. Verbundprothese nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile makromolekulare Additiv ein hydrophiles Polymer mit einem Molekulargewicht im Bereich von 3.000 bis 20.000 Daltons ist.

13. Verbundprothese nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile makromolekulare Additiv Polyethylenglykol ist.

14. Verbundprothese nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagenmaterial ein Verhältnis Kollagen/hydrophiles Additiv im Bereich von 1 : 1 bis 9 : 1, vorzugsweise von 2 : 1 bis 4 : 1, und besonders bevorzugt von 3 : 1, aufweist.

15. Verbundprothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Prothesengewebe zwei miteinander durch Verbindungsfäden verbundene poröse Seiten aufweist, von denen die eine für jegliche post-chirurgische zelluläre Kolonisierung zugänglich ist, und von denen die andere durch den Film aus Kollagenmaterial für diese Kolonisierung unzugänglich ist.