DE69729095T3

DE69729095T3 - Pülverfüllanlage, vorrichtung und verfahren

Info

Publication number: DE69729095T3
Application number: DE69729095T
Authority: DE
Inventors: Derrick J. Parks; Michael J. Rocchio; Kyle Naydo; Dennis E. Wightman; Adrian E. Smith
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1996-04-26
Filing date: 1997-03-27
Publication date: 2011-06-22
Also published as: NO321465B1; NO984983L; CZ336998A3; JP2000508999A; CA2252890C; CN1174896C; HUP9902761A1; US5826633A; HK1020034A1; PT912396E; JP3954107B2; PL191142B1; DE69729095T2; ZA973348B; AU2591797A; US6581650B2; WO1997041031A1; US20040031536A1; IL126612A0; CA2252890A1

Description

1. Gegenstand der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein das Gebiet der Verarbeitung feiner Pulver und insbesondere den dosierten Transport feiner Pulver. Noch genauer betrifft die vorliegende Erfindung Systeme, Vorrichtungen und Verfahren zur Füllung von Aufnahmebehältern mit Einheitsdosierungen von nicht fließfähigen, jedoch zerstreubaren feinpulvrigen Medikamenten, insbesondere für eine nachfolgende Inhalation durch einen Patienten.
Eine effektive Zufuhr an einen Patienten ist ein kritischer Aspekt einer jeden erfolgreichen medikamentösen Therapie. Verschiedene Verabreichungsmöglichkeiten existieren und jede hat ihre eigenen Vorteile und Nachteile. Eine orale Medikamentenverabreichung durch Tabletten, Kapseln, Elixieren etc. ist möglicherweise das bequemste Verfahren, jedoch haben viele Medikamente einen unangenehmen Geschmack und die Größe der Tabletten macht es schwierig, sie zu schlucken. Weiterhin werden solche Medikamente oft im Verdauungstrakt abgebaut, bevor sie absorbiert werden können. Ein derartiger Abbau ist ein besonderes Problem bei modernen Eiweißmedikamenten, welche rasch durch proteolytische Enzyme im Verdauungstrakt abgebaut werden. Eine subkutane Injektion ist häufig ein wirksames Vorgehen für eine systemische Medikamentenverabreichung, einschließlich der Verabreichung von Proteinen, hat jedoch geringe Akzeptanz seitens des Patienten und erzeugt scharfe Abfallprodukte, z. B. Nadeln, welche schwierig zu entsorgen sind. Da die Notwendigkeit, Medikamente, beispielsweise Insulin, nach einem Zeitplan einmal oder mehrmals am Tag zu spritzen, eine Ursache eines schlechten Patientenbefindens sein kann, wurde eine Anzahl von alternativen Verabreichungsmöglichkeiten entwickelt, einschließlich einer transdermalen, intranasalen, intrarektalen, intravaginalen und pulmonaren Verabreichung.
Von besonderem Interesse für die vorliegende Erfindung sind pulmonare Medikamentenverabreichungsvorgänge, welche auf der Inhalation einer Medikamentendispersion oder eines Aerosols durch den Patienten beruhen, so dass das aktive Medikament innerhalb der Dispersion die distalen (alveolaren) Bereiche der Lunge erreichen kann. Es hat sich gezeigt, dass bestimmte Medikamente leicht durch den alveolaren Bereich direkt in den Blutkreislauf absorbiert werden. Eine pulmonare Verabreichung ist insbesondere vielversprechend bei der Verabreichung von Proteinen und Polypeptiden, welche über andere Verabreichungswege schwierig zuzuführen sind. Eine solche pulmonare Verabreichung kann sowohl für die systemische Verabreichung als auch für die örtliche Verabreichung zur Behandlung von Krankheiten der Lunge wirksam sein.
Eine pulmonare Medikamentenverabreichung (einschließlich sowohl systemisch als auch örtlich) kann selbst durch verschiedene Möglichkeiten, einschließlich Flüssigkeitsvernebler, dosierten Dosisinhalatoren (MDIs) und Trockenpulver-Dispersionsvorrichtungen erreicht werden. Trockenpulverdispersionsvorrichtungen sind insbesondere vielversprechend bei der Verabreichung von Protein- und Polypeptidmedikamenten, welche leicht als Trockenpulver ausgeführt werden können. Viele ansonsten labile Proteine und Polypeptide können stabil als lyophilisierte oder sprühgetrocknete Pulver alleine oder in Kombination mit geeigneten Pulverträgern aufbewahrt werden. Ein weiterer Vorteil ist, dass Trockenpulver eine viel höhere Konzentration als Medikamente in flüssiger Form haben.
Die Möglichkeit, Proteine und Polypeptide als Trockenpulver zu verabreichen, ist jedoch in gewissen Punkten problematisch. Die Dosierung von vielen Protein- und Polypeptidmedikamenten ist oft kritisch, so dass es notwendig ist, dass irgendein Trockenpulverzufuhrsystem in der Lage ist, genau, präzise und wiederholbar die beabsichtigte Menge an Medikament zu liefern. Weiterhin sind viele Proteine und Polypeptide ziemlich teuer, typischerweise mehrfach teurer als herkömmliche Medikamente auf Pro-Dosis-Basis gesehen. Somit ist die Möglichkeit, wirksam die Trockenpulver zum Zielbereich der Lunge mit minimalem Verlust an Medikamentenstoff zu liefern, entscheidend.
Bei einigen Anwendungsfällen werden feine Pulvermedikamente Trockenpulverdispersionsvorrichtungen in kleinen Einheitsdosierungsaufnahmebehältern zugeführt, welche oft einen durchstoßbaren Deckel oder eine andere Zugriffsoberfläche haben (allgemein als Blisterpackungen bezeichnet). Beispielsweise ist die Dispersionsvorrichtung, welche in der mit anhängigen US-Patentanmeldung Serien-Nr. 08/309,691, angemeldet am 21. September 1994 (Anwaltsaktenzeichen 15225-5) beschrieben ist, so aufgebaut, dass sie einen derartigen Aufnahmebehälter aufnimmt. Bei Anordnung des Aufnahmebehälters in der Vorrichtung durchstößt eine ”Transjektor”-Anordnung mit einer Förderleitung den Deckel des Aufnahmebehälters, um Zugriff zu dem hierin befindlichen pulverförmigen Medikament zu haben. Die Transjektor-Anordnung erzeugt auch Belüftungsöffnungen im Deckel, um einen Luftstrom durch den Aufnahmebehälter zu ermöglichen, so dass das Medikament mitgerissen und entnommen wird. Was diesen Vorgang antreibt, ist eine Luftströmung hoher Geschwindigkeit, welche über einen Teil der Leitung strömen gelassen wird, beispielsweise ein Auslassende, dabei Luft mitreißt und hierdurch Pulver aus dem Aufnahmebehälter durch die Leitung und in den fließenden Luftstrom zieht, um ein Aerosol zur Inhalation durch den Patienten zu bilden. Der Luftstrom mit hoher Geschwindigkeit transportiert das Pulver von dem Aufnahmebehälter in einer teilweise deagglomerierten Form und die letztendlich vollständige Deagglomeration findet in dem Mischvolumen unmittelbar stromab der Einlässe der Luft mit hoher Geschwindigkeit statt.
Von besonderem Interesse für die vorliegende Erfindung sind die physikalischen Eigenschaften von schlecht fließenden Pulvern. Schlecht fließende Pulver sind diejenigen Pulver, welche physikalische Eigenschaften, beispielsweise Fließfähigkeit haben, welche durch Kohäsionskräfte zwischen den einzelnen Einheiten oder Partikeln (nachfolgend ”einzelne Partikel” genannt) beherrscht werden, die das Pulver bilden. In solchen Fällen fließt das Pulver nicht gut, da sich die einzelnen Partikel nicht unabhängig bezüglich einander bewegen können, sondern sich stattdessen als Klumpen aus vielen Partikeln bewegen. Wenn solche Pulver niedrigen Kräften unterworfen werden, neigt das Pulver dazu, überhaupt nicht zu fließen. Wenn jedoch die auf das Pulver wirkenden Kräfte erhöht werden, um die Kohäsionskräfte zu übersteigen, bewegt sich das Pulver in großen agglomerierten ”Klumpen” der einzelnen Partikel. Wenn das Pulver zur Ruhe kommt, verbleiben die großen Agglomerationen, was zu einer nicht gleichförmigen Pulverdichte aufgrund von Lücken und Bereichen niedriger Dichte zwischen den großen Agglomerationen und Bereichen örtlicher Zusammendrückung führt.
Diese Verhaltensweise neigt dazu zuzunehmen, wenn die Größe der einzelnen Partikel kleiner wird. Dies ist sehr wahrscheinlich, da, wenn die Partikel kleiner werden, die Kohäsionskräfte, beispielsweise Van der Waal'sche, elektrostatische, Reibungs- und andere Kräfte bezüglich den Gravitations- und Trägheitskräften, welche auf die einzelnen Partikel einwirken, aufgrund derer geringen Massen hoch werden. Dies ist relevant bei der vorliegenden Erfindung, da Schwerkraft und Trägheitskräfte, welche durch Beschleunigung erzeugt werden, sowie andere Wirkbeweger häufig verwendet werden, um Pulver zu bearbeiten, zu bewegen und zu dosieren.
Beispielsweise agglomeriert beim Dosieren feiner Pulver vor der Anordnung im Einheitsdosierungsaufnahmebehälter das Pulver oft ungleichmäßig, erzeugt Hohlräume und exzessive Dichteschwankungen, wodurch die Genauigkeit volumetrischer Dosiervorgänge, welche häufig zur Dosierung der Produktion mit hohem Durchsatz verwendet werden, abnimmt. Eine derartige ungleichmäßige Agglomeration ist weiterhin unerwünscht dahingehend, dass die Pulveragglomerate in die einzelnen Partikel aufgebrochen werden müssen, das heißt zerstreubar gemacht werden müssen, um eine pulmonare Verabreichung zu ermöglichen. Eine derartige Deagglomeration erfolgt oft in Dispersionsvorrichtungen durch Scherkräfte, welche durch den Luftstrom erzeugt werden, der zur Entnahme des Medikamentes aus dem Einheitsdosierungsaufnahmebehälter oder einem anderen Behälter verwendet wird, oder durch andere Übertragungsmechanismen mechanischer Energie (z. B. Ultraschall, Gebläse/Impeller etc.). Wenn jedoch die kleinen Pulveragglomerate zu sehr verdichtet sind, sind die von dem Luftstrom oder von anderen Dispersionsmechanismen geschaffenen Scherkräfte unzureichend, um das Medikament wirksam in die einzelnen Partikel zu dispergieren.
Manche Vorgehensweisen, eine Agglomeration der einzelnen Partikel zu verhindern, sind das Schaffen von Mischungen von Mehrfachphasenpulvern (typischerweise ein Träger oder Verdünnungsmittel), wo größere Partikel (manchmal in mehrfachen Größenbereichen) z. B. mit 50 μm mit kleineren Medikamentenpartikeln, beispielsweise 1 μm bis 5 μm kombiniert werden. In diesem Fall heften sich die kleineren Partikel an die größeren Partikel an, so dass bei der Verarbeitung und Abfüllung des Pulvers dieses die Eigenschaften eines 50 μm-Pulvers hat. Solch ein Pulver ist in der Lage, leichter zu fließen und dosiert zu werden. Ein Nachteil eines solchen Pulvers ist jedoch, dass die Entfernung der kleineren Partikel von den größeren Partikeln schwierig ist und die sich ergebende Pulverausbildung zum großen Teil aus dem sperrigen Fließmittelbestandteil besteht, der in der Vorrichtung oder in der Kehle des Patienten verbleiben kann.
Gegenwärtige Verfahren zum Füllen von Einheitsdosierungsaufnahmebehältern mit pulverförmigen Medikamenten umfassen das direkte Einfüllverfahren, bei dem granuliertes Pulver direkt über Schwerkraft (manchmal in Kombination mit einer Rühr- oder ”bulk”-Agitation) in eine Dosierkammer eingefüllt wird. Wenn die Kammer bis zu einer gewünschten Höhe gefüllt ist, wird das Medikament aus der Kammer heraus und in den Aufnahmebehälter hinein getrieben. Bei einem derartigen direkten Einfüllvorgang können Dichteänderungen in der Dosierkammer auftreten, wodurch die Effektivität der Dosierkammer beim genauen Abmessen einer Einheitsdosierungsmenge des Medikamentes verringert wird. Weiterhin ist das Pulver in einem Granulatzustand, was für viele Anwendungsfälle unerwünscht sein kann.
Einige Versuche wurden gemacht, um Dichteänderungen durch Kompaktieren des Pulvers innerhalb oder vor der Ablage in der Dosierkammer zu minimieren. Eine derartige Kompaktierung ist jedoch unerwünscht, insbesondere bei Pulvern, die nur aus feinen Partikeln gemacht sind, da sie die Dispersionsfähigkeit des Pulvers verringert, das heißt, die Chance verringert, dass das verdichtete Pulver während einer pulmonaren Verabreichung mittels einer Dispersionsvorrichtung in die einzelnen Partikel zerlegt wird.
Es wäre daher wünschenswert, Systeme und Verfahren zur Verarbeitung feiner Pulver zu schaffen, welche diese und andere Probleme beseitigen oder erheblich verringern. Derartige Systeme und Verfahren sollten eine genaue und präzise Dosierung eines feinen Pulvers erlauben, wenn dieses in Einheitsdosierungen zur Unterbringung in Einheitsdosierungsaufnahmebehältern unterteilt wird, insbesondere bei Füllungen geringer Masse. Die Systeme und Verfahren sollten weiterhin sicherstellen, dass das feine Pulver während der Verarbeitung ausreichend zerstreubar bleibt, so dass das feine Pulver mit vorhandenen Inhalationssystemen verwendet werden kann, welche fordern, dass das Pulver vor der pulmonaren Verabreichung in die einzelnen Partikel zerkleinert wird. Weiterhin sollten die Systeme und Verfahren eine rasche Verarbeitung der feinen Pulver ermöglichen, so dass große Anzahlen von Einheitsdosierungsaufnahmebehältern rasch mit den Einheitsdosierungen feiner Pulvermedikamente gefüllt werden können, um die Kosten zu verringern.
2. Beschreibung des Standes der Technik
Die US-PS 4,640,322 beschreibt eine Maschine, welche einen Unteratmosphärendruck über einen Filter anlegt, um Material direkt von einem Fülltrichter und seitlich in eine nicht drehbare Kammer zu ziehen.
Die US-PS 2,540,059 beschreibt eine Pulverfüllvorrichtung mit einem Rührer in Form einer Drahtschleife zum Rühren von Pulver in einem Fülltrichter, bevor das Pulver direkt durch Schwerkraft in eine Dosierkammer eingefüllt wird.
Die DE-PS 3607187 beschreibt einen Mechanismus zum dosierten Transport feiner Partikel.
Die Produktbroschüre ”E-1300 Powder Filler” beschreibt einen Pulverfüller, der von der Perry Industries, Corona, CA, erhältlich ist.
Die US-PS 3,874,431 beschreibt eine Maschine zur Füllung von Kapseln mit Pulver. Die Maschine verwendet trichterbildende Röhren, welche auf einem drehbaren Turm gehalten sind.
Die GB-PS 1,420,364 beschreibt eine Membrananordnung zur Verwendung in einem Messhohlraum, der zur Abmessung von Mengen von trockenen Pulvern verwendet wird.
Die GB-PS 1,309,424 beschreibt eine Pulverfüllvorrichtung mit einer Messkammer mit einem Kolbenkopf, der zur Erzeugung eines Unterdrucks in der Kammer verwendet wird.
Die CA-PS 949,786 beschreibt eine Pulverfüllmaschine mit Messkammern, welche in das Pulver getaucht werden. Ein Vakuum wird dann verwendet, um die Kammer mit Pulver zu füllen.
Die US-PS 4,509,568 beschreibt eine Vorrichtung und ein Verfahren gemäß den Oberbegriffen der Ansprüche 1 und 7.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung schafft eine Vorrichtung und ein Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 7 für den dosierten Transport feiner Pulver in Einheitsdosierungsaufnahmebehälter. Bei einem beispielsweisen Verfahren werden solche feinen Pulver dadurch transportiert, dass zuerst die feinen Pulver fluidisiert werden, um kleine Agglomerate zu bilden und/oder um das Pulver in seine Bestandteile oder einzelnen Partikel zu trennen, wonach dann wenigstens ein Teil des fluidisierten feinen Pulvers aufgefangen wird. Das aufgefangene feine Pulver wird dann in einen Aufnahmebehälter überführt, wobei das überführte Pulver ausreichend unverdichtet ist, so dass es beim Entnehmen aus dem Aufnahmebehälter im wesentlichen zerstreut werden kann. Üblicherweise weist das feine Pulver ein Medikament auf mit den einzelnen Partikeln in einer Durchschnittsgröße, welche geringer als ungefähr 100 μm ist, üblicherweise geringer als ungefähr 10 μm und besonders im Bereich von ungefähr 1 μm bis 5 μm ist.
In einem bevorzugten Aspekt weist der Schritt des Fluidisierens das Sieben des feinen Pulvers auf. Ein solches Sieben wird für gewöhnlich am besten durch zyklisches Hin- und Herbewegen eines Siebs durchgeführt, um das feine Pulver durch das Sieb zu sieben. Das Sieb hat bevorzugt Öffnungen mit einer mittleren Größe im Bereich von ungefähr 0,05 mm bis 6 mm und bevorzugt von ungefähr 0,1 mm bis 3 mm und das Sieb wird mit einer Frequenz im Bereich von ungefähr 1 Hz bis 500 Hz und besonders bevorzugt von ungefähr 10 Hz bis 200 Hz hin- und herbewegt. Bei einem anderen Aspekt kann das feine Pulver wahlweise durch ein zweites Sieb vor dem Sieben des feinen Pulvers durch das erste Sieb gesiebt werden. Das zweite Sieb wird zyklisch hin- und herbewegt, um das feine Pulver durch das zweite Sieb zu sieben, wo es dann auf das erste Sieb fällt. Das zweite Sieb hat bevorzugt Öffnungen mit einer mittleren Größe im Bereich von ungefähr 0,2 mm bis 10 mm, bevorzugt von 1 mm bis 5 mm. Das zweite Sieb wird mit einer Frequenz im Bereich von 1 Hz bis 500 Hz, bevorzugt von 10 Hz bis 200 Hz hin- und herbewegt. Bei einem weiteren Aspekt werden die ersten und zweiten Siebe in unterschiedlichen, für gewöhnlich entgegengesetzten Richtungen relativ zueinander hin- und herbewegt. In einem alternativen Aspekt wird das feine Pulver durch Einblasen eines Gases in das feine Pulver fluidisiert.
Das fluidisierte Pulver (zusammengesetzt aus kleinen Agglomeraten und einzelnen Partikeln) wird durch Abziehen von Luft durch eine Dosierkammer (durch Erzeugen eines Unterdrucks innerhalb einer Leitung, welche mit der Kammer verbunden ist) erfasst, welche nahe dem fluidisierten Pulver angeordnet ist. Die Dosierkammer liegt bevorzugt unterhalb der Siebe, so dass die Schwerkraft das Sieben des Pulvers unterstützen kann. Die Füllung der Kammer mit dem gesiebten Pulver wird durch die Flussrate der Luftströmung durch die Kammer gesteuert. Die Fluidzugkraft, welche durch die konstante Luftströmung an den relativ gleichförmig großen Agglomeraten oder einzelnen Partikeln erzeugt wird, erlaubt eine allgemein gleichförmige Füllung der Dosierkammer. Die Flussrate kann eingestellt werden, um die Packungsdichte des Pulvers innerhalb der Kammer zu steuern, so dass die sich ergebende Dosierungsgröße gesteuert wird.
Wahlweise kann ein Trichter zwischen dem ersten Sieb und der Dosierkammer angeordnet werden, um das fluidisierte feine Pulver in die Dosierkammer zu trichtern. Sobald die Dosierung erfolgt ist, wird das feine Pulver aus der Dosierkammer heraus und in den Aufnahmebehälter hineingetrieben. Bei einem beispielsweisen Vorgang wird ein komprimiertes Gas in die Kammer eingebracht, um das enthaltene Pulver aus der Kammer auszutreiben, von wo es dann im Aufnahmebehälter aufgenommen wird.
Wenn das feine Pulver in der Dosierkammer erfasst wird, wird die Dosierkammer bis zum Überfließen gefüllt. Um die Menge von erfasstem Pulver an das Volumen der Kammer anzupassen, d. h. eine Einheitsdosierungsmenge zu sein, wird überschüssiges Pulver, welches sich über der Oberseite der Kammer angesammelt hat, entfernt. Wahlweise kann eine zusätzliche Einstellung bezüglich der Menge des erfassten Pulvers gemacht werden, indem etwas von dem Pulver aus der Kammer entfernt wird, um die Größe der Einheitsdosierung zu verringern. Falls gewünscht, kann das Pulver, welches bei der Einstellung der Dosierung von der Kammer entfernt worden ist, zurückgeführt werden, so dass es später wieder in die Dosierkammer gesiebt werden kann.
Bei einem weiteren Aspekt des Verfahrens ist nach dem Einstellen der Menge des erfassten Pulvers ein Schritt vorgesehen zur Erkennung oder Sensierung der Menge an Pulver, welche innerhalb der Kammer verbleibt. Das erfasste Pulver wird dann aus der Kammer ausgegeben. Wahlweise kann ein Schritt vorgesehen werden, um zu ermitteln oder zu sensieren, ob im wesentlichen das gesamte erfasste Pulver erfolgreich aus der Kammer ausgetrieben worden ist, um sicherzustellen, dass die korrekte Menge, d. h. eine Einheitsdosierung tatsächlich im Aufnahmebehälter untergebracht worden ist. Wenn im wesentlichen das gesamte erfasste Pulver nicht aus der Kammer ausgetrieben worden ist, kann eine Fehlernachricht erzeugt werden. Bei einem weiteren Aspekt kann eine mechanische Energie, beispielsweise Schall- oder Ultraschallenergie auf den Aufnahmebehälter nach dem Überführungsschritt aufgebracht werden, um bei der Sicherstellung mitzuwirken, dass das Pulver in dem Aufnahmebehälter ausreichend aufgelockert ist, so dass es bei Entnahme aus dem Aufnahmebehälter zerstreut werden kann.
Die Erfindung schafft ein Beispiel einer Vorrichtung zum Transportieren eines feinen Pulvers mit einer mittleren Größe im Bereich von ungefähr 1 μm bis 20 μm zu wenigstens einem Aufnahmebehälter. Die Vorrichtung beinhaltet eine Vorrichtung zum Fluidisieren des feinen Pulvers und eine Vorrichtung zum Auffangen wenigstens eines Teils des fluidisierten Pulvers. Eine Vorrichtung ist weiterhin vorgesehen, um das aufgefangene Pulver aus der Vorrichtung zum Auffangen heraus und in das Aufnahmegefäß auszuwerfen. Die Vorrichtung zum Auffangen weist bevorzugt eine Kammer, einen Behälter, eine Einfassung oder dergleichen auf, sowie eine Vorrichtung zum Ziehen von Luft mit einstellbarer Strömungsrate durch die Kammer, um das Auffangen des fluidisierten Pulvers in der Kammer zu unterstützen.
Die Vorrichtung zum Fluidisieren des feinen Pulvers ist so vorgesehen, dass das feine Pulver in der Dosierkammer ohne Erzeugung wesentlicher Hohlräume und ohne zu starke Verdichtung des feinen Pulvers aufgefangen werden kann. Auf diese Weise kann die Kammer reproduzierbar die Menge an aufgefangenem Pulver dosieren, wobei auch sichergestellt ist, dass das feine Pulver ausreichend unverdichtet ist, so dass es effektiv zerstreut werden kann, wenn es für eine pulmonare Verabreichung benötigt wird.
Gemäß einem exemplarischen Aspekt weist die Vorrichtung zum Fluidisieren ein Sieb mit Öffnungen einer mittleren Größe im Bereich von ungefähr 0,05 mm bis 6 mm und bevorzugt von 0,1 mm bis 3 mm auf. Ein Motor ist vorgesehen, um das Sieb zyklisch hin- und herzubewegen. Der Motor bewegt das Sieb bevorzugt mit einer Frequenz im Bereich von ungefähr 1 Hz bis ungefähr 500 Hz und bevorzugt von ungefähr 10 Hz bis 200 Hz. Alternativ kann das erste Sieb mechanisch in einer nach oben und unten gerichteten Bewegung bewegt oder vibriert werden, um das Pulver zu fluidisieren. Wahlweise kann die Vorrichtung zu Fluidisieren weiterhin ein zweites Sieb mit Öffnungen einer mittleren Größe im Bereich von ungefähr 0,2 mm bis 10 mm, bevorzugt von 1 mm bis 5 mm beinhalten. Ein zweiter Motor ist vorgesehen, um das zweite Sieb bevorzugt mit einer Frequenz im Bereich von 1 Hz bis 500 Hz, bevorzugt von 10 Hz bis 200 Hz hin- und herzubewegen. Alternativ kann das zweite Sieb auf eine Weise ähnlich zum ersten Sieb mit Ultraschall vibriert werden. Die ersten und zweiten Siebe werden bevorzugt beweglich innerhalb eines Sichters gehalten, wobei das zweite Sieb oberhalb des ersten Siebs angeordnet ist. Gemäß einem Aspekt können die Siebe in einem Abstand im Bereich von ungefähr 0,001 mm bis ungefähr 5 mm beabstandet sein. Der Sichter hat bevorzugt eine abgeschrägte Geometrie, die sich in Richtung des ersten Siebes verengt. Mit einer derartigen Ausgestaltung kann das feine Pulver auf dem zweiten Sieb abgelegt werden, welches das feine Pulver auf das erste Sieb absiebt. Das feine Pulver auf dem ersten Sieb wiederum wird aus dem Boden des Sichters in einem fluidisierten Zustand abgesiebt, wo es von einer Luftströmung erfasst und in der Dosierkammer aufgefangen wird. In einer alternativen Ausführungsform weist die Vorrichtung zum Fluidisieren eine Quelle von unter Druck stehendem Gas zum Blasen von Gas in das feine Pulver auf.
Gemäß einem besonders bevorzugten Aspekt weist die Kammer einen Boden auf, sowie eine Mehrzahl von Seitenwänden und eine offene Oberseite, wobei zumindest einige der Wände von der Oberseite zu dem Boden einwärts geneigt sind. Eine derartige Ausgestaltung unterstützt den Vorgang der gleichmäßigen Füllung der Kammer mit fluidisiertem feinen Pulver, und erlaubt es, dass das aufgefangene Pulver leichter aus der Kammer ausgestoßen werden kann. Am Boden der Kammer ist ein Anschluss vorgesehen, wobei der Anschluss in Verbindung mit einer Vakuumquelle steht. Ein Filter mit Öffnungen einer mittleren Größe im Bereich von ungefähr 0,1 μm bis 100 μm, bevorzugt von ungefähr 0,2 μm bis 5 μm und besonders bevorzugt bei ungefähr 0,8 μm ist bevorzugt über den Anschluss hinweg angeordnet. Auf diese Weise wird Luft durch die Kammer gezogen, um das Auffangen des fluidisierten feinen Pulvers zu unterstützen. In einem alternativen Aspekt ist die Vakuumquelle variabel, so dass die Strömungsgeschwindigkeit von Luft durch die Kammer variiert werden kann, bevorzugt durch Ändern des Vakuumdrucks an der stromabwärtigen Seite des Filters. Durch Ändern der Strömungsgeschwindigkeit auf diese Weise kann die Dichte und somit die Menge von in dem Behälter aufgefangenem Pulver gesteuert werden. Eine Druckgasquelle steht auch in Verbindung mit dem Anschluss, um das Auswerfen des aufgefangenen Pulvers aus der Kammer zu unterstützen.
Die Kammer definiert bevorzugt eine Dosiervolumeneinheit und eine Vorrichtung ist vorgesehen, um die Menge von aufgefangenem Pulver in der Kammer an das Kammervolumen anzupassen, so dass eine Einheitsdosiermenge in der Kammer gehalten wird. Eine derartige Einstellung ist notwendig, da die Kammer bis zum Überlauf durch das feine Pulver gefüllt wird. Die Einstellvorrichtung weist bevorzugt eine Kante zur Entfernung des feinen Pulvers auf, welches über die Wände der Kammer hinausragt. Gemäß einem weiteren Aspekt ist eine Vorrichtung vorgesehen, um eine zusätzliche Menge des aufgefangenen Pulvers aus der Kammer zu entfernen, um die Einheitsdosismenge in der Kammer einzustellen. Die Vorrichtung zur Entfernung des aufgefangenen Pulvers weist bevorzugt eine Schaufel auf, welche verwendet wird, die Menge an aufgefangenem Pulver auf eine kleine Einheitsdosismenge einzustellen. Alternativ kann die Menge an aufgefangenem Pulver durch Einstellung der Größe der Kammer eingestellt werden. Beispielsweise kann die Vorrichtung zur Einstellung der Menge an aufgefangenem Pulver eine zweite Kammer aufweisen, welche mit der ersten Kammer austauschbar ist, wobei die zweite Kammer ein Volumen hat, das verschieden vom Volumen der ersten Kammer ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt ist eine Vorrichtung vorgesehen, um das entfernte Pulver in die Fluidisierungsvorrichtung zurückzuführen. Gemäß einem noch weiteren Aspekt ist eine Vorrichtung vorgesehen, um zu erkennen, ob im wesentlichen das gesamte aufgefangene Pulver aus der Kammer durch die Aufwerfvorrichtung ausgeworfen worden ist. Gemäß einem weiteren Aspekt kann wahlweise ein Trichter vorgesehen werden, um das fluidisierte Pulver in die Kammer einzutrichtern.
Die vorliegende Erfindung schafft ein Beispiel eines Systems zum gleichzeitigen Füllen einer Mehrzahl von Aufnahmebehältern mit Einheitsdosierungen eines Medikaments in Form eines feinen Pulvers. Das System beinhaltet ein langgestrecktes drehbares Bauteil mit einer Mehrzahl von Kammern entlang seines Umfangs. Eine Vorrichtung ist vorgesehen, das feine Pulver zu fluidisieren und eine Vorrichtung ist vorgesehen, um Luft durch die Kammern zu ziehen, so dass das Auffangen des fluidisierten Pulvers in den Kammern unterstützt wird. Das System beinhaltet weiterhin eine Vorrichtung zum Auswerfen des aufgefangenen Pulvers aus den Kammern und in die Aufnahmebehälter. Eine Steuerung ist vorgesehen, um die Vorrichtung zum Ziehen von Luft und die Auswerfvorrichtung zu steuern und eine Vorrichtung ist vorgesehen, die Kammern in Fluchtung mit der Fluidisierungsvorrichtung und den Aufnahmebehältern zu bringen.
Ein derartiges System ist vorteilhaft beim raschen Füllen einer großen Anzahl von Aufnahmebehältern mit Einheitsdosierungen des Medikaments. Das System ist so konstruiert, dass das feine Pulver fluidisiert und dann in den Kammern aufgefangen wird, während die Kammern mit der Fluidisierungsvorrichtung fluchten. Das drehbare Bauteil wird dann gedreht, um ausgewählte Kammern mit ausgewählten Aufnahmebehältern zur Ausrichtung zu bringen, wonach das in den ausgewählten Kammern aufgefangene Pulver in die ausgewählten Aufnahmebehälter ausgeworfen wird.
Das drehbare Bauteil ist in seiner Geometrie bevorzugt zylindrisch. In einem bevorzugten Aspekt ist benachbart dem zylindrischen Bauteil eine Kante vorgesehen, um überschüssiges Pulver aus den Kammern zu entfernen, wenn das Bauteil gedreht wird, um die Kammern mit den Aufnahmebehältern in Fluchtung zu bringen.
In einem besonderen Aspekt weist die Fluidisierungsvorrichtung ein Sieb mit Öffnungen der mittleren Größe im Bereich von 0,05 mm bis 6 mm und besonders bevorzugt von ungefähr 0,1 mm bis 3 mm auf. Ein Motor ist vorgesehen, um das Sieb zyklisch hin- und herzubewegen. Gemäß einem anderen Aspekt weist die Vorrichtung zum Fluidisieren weiterhin ein zweites Sieb mit Öffnungen einer mittleren Größe im Bereich von ungefähr 0,2 mm bis 10 mm und besonders bevorzugt von 1 mm bis 5 mm auf. Ein zweiter Motor ist vorgesehen, um das zweite Sieb zyklisch hin- und herzubewegen. Ein langgestreckter Sichter ist vorgesehen, wobei das erste Sieb innerhalb des Sichters hin- und herbeweglich gehalten ist. Das zweite Sieb ist bevorzugt innerhalb eines Fülltrichters gehalten, der oberhalb des Sichters liegt. Auf diese Weise kann das feine Pulver innerhalb des Fülltrichters angeordnet werden, durch das zweite Sieb und in den Sichter gesiebt werden und durch das erste Sieb und in die Kammern gesiebt werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt ist ein Aufnahmebehälter-Halter vorgesehen, um eine Reihe von Aufnahmebehältern zu halten. Die Kammern in dem drehbaren Bauteil sind bevorzugt in Reihen ausgerichtet und eine Vorrichtung ist vorgesehen, um eine der Kammerreihen in Ausrichtung mit der Reihe von Aufnahmebehältern zu bewegen. Einige der Kammern können dann in die Reihe von Aufnahmebehältern entleert werden. Die Bewegungsvorrichtung bewegt dann die Kammerreihe in Ausrichtung mit einer zweiten Reihe von Aufnahmebehältern ohne Drehung oder Neufüllung der Kammern in der Reihe. Der Rest der gefüllten Kammern wird dann in die zweite Reihe von Aufnahmebehältern entleert. Auf diese Weise kann eine Reihe von Aufnahmebehältern rasch ohne Drehung oder Neufüllung der Kammern gefüllt werden. Gemäß einem anderen Aspekt ist ein Motor vorgesehen zur Drehung des Bauteils und die Betätigung des Motors wird durch die Steuerung gesteuert. Bevorzugt wird die Bewegungsvorrichtung ebenfalls durch die Steuerung gesteuert.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
1 ist eine perspektivische Darstellung eines Beispiels einer Vorrichtung zur Füllung von Aufnahmebehältern mit Einheitsdosierungen eines Medikaments in feiner Pulverform gemäß der vorliegenden Erfindung.
2 ist eine Draufsicht auf die Vorrichtung von 1.
3 ist eine Vorderansicht der Vorrichtung von 1.
4 ist eine perspektivische Ansicht eines Sichters der Vorrichtung aus 1, welche genauer ein erstes und ein zweites Sieb zeigt, die in dem Sichter gehalten sind.
5–8 zeigen seitliche Schnittdarstellungen der Vorrichtung aus 1 zur Veranschaulichung einer Dosierkammer zum Auffangen des fluidisierten Medikamentes, zur Einstellung des aufgefangenen Medikamentes in eine Einheitsdosierungsmenge, zur Einstellung der Einheitsdosierungsmenge in eine kleinere Einheitsdosierungsmenge und zum Auswerfen des Medikamentes in einen Einheitsdosierungs-Aufnahmebehälter gemäß der vorliegenden Erfindung.
9 ist eine detailliertere Seitenansicht der Dosierkammer in der Vorrichtung aus 1, gezeigt in einer Position zum Auffangen des fluidisierten feinen Pulvers.
10 ist eine seitliche Schnittdarstellung der Dosierkammer aus 9 und zeigt eine Vakuum-/Druckgasleitung in Verbindung mit der Dosierkammer.
11 ist eine nähere Darstellung der Dosierkammer aus 9.
12 zeigt die Dosierkammer aus 11 gemäß der vorliegenden Erfindung, welche mit fluidisiertem feinem Pulver gefüllt ist.
13 ist eine nähere Darstellung der Dosierkammer aus 8 gemäß der vorliegenden Erfindung und zeigt, wie das feine Pulver aus der Kammer heraus und in den Aufnahmebehälter ausgeworfen wird.
14 ist eine perspektivische Darstellung eines Beispiels eines erfindungsgemäßen Systems zur Füllung einer Mehrzahl von Auffangbehältern mit Einheitsdosierungen eines Medikaments in Form eines feinen Pulvers.
15 ist eine seitliche Schnittdarstellung eines Sichters und eines Paars von Sieben in dem System von 14 zur Verwendung bei der Fluidisierung des Medikamentes in Form eines feinen Pulvers gemäß der vorliegenden Erfindung.
16 ist eine Ansicht von oben auf Sichter und Siebe in 15.
17 ist eine schematische Seitendarstellung einer anderen alternativen Ausführungsform einer Vorrichtung zum gleichzeitigen Füllen einer Mehrzahl von Aufnahmebehältern mit Einheitsdosierungen eines feinen Pulvers.
18 ist eine Seitenansicht eines zylindrischen drehbaren Bauteils entlang einer Linie 18-18 in 17 und zeigt, wie ein erster Satz von Aufnahmebehältern gefüllt wird.
19 ist eine Seitenansicht des drehbaren Bauteils aus 18 und zeigt, wie ein zweiter Satz von Aufnahmebehältern gefüllt wird.
20 ist eine seitliche Schnittdarstellung einer anderen Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zum Dosieren und Transportieren von feinem Pulver in einen Aufnahmebehälter.
21 ist ein Flussdiagramm zur Veranschaulichung eines Beispiels eines erfindungsgemäßen Verfahrens zur Füllung von Aufnahmebehältern mit Einheitsdosierungen eines Medikamentes in Form eines feinen Pulvers.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
Die Erfindung stellt ein Verfahren und Vorrichtungen zum dosierten Transport von feinen Pulvern in Aufnahmebehältern bereit. Die feinen Pulver sind sehr fein, üblicherweise mit einer mittleren Größe im Bereich, die kleiner als ungefähr 20 μm ist, üblicherweise kleiner als ungefähr 10 μm ist und besonders ungefähr 1 μm bis 5 μm beträgt, obzwar die Erfindung in manchen Fällen bei größeren Partikeln nützlich ist, z. B. bis zu ungefähr 50 μm oder mehr. Das feine Pulver kann aus einer Mehrzahl von Bestandteilen zusammengesetzt sein und weist bevorzugt ein Medikament auf, beispielsweise Proteine, Nucleinsäuren, Kohlehydrate, Puffersalze, Peptide, andere kleinere Biomoleküle oder dergleichen. Die Aufnahmebehälter, welche das feine Pulver aufnehmen sollen, sind bevorzugt Einheitsdosierungs-Aufnahmebehälter. Die Aufnahmebehälter werden dazu verwendet, die Einheitsdosierungen des Medikamentes aufzubewahren, bis es für eine pulmonare Verabreichung benötigt wird. Zur Entnahme des Medikamentes aus den Aufnahmebehältern wird eine Inhalationsvorrichtung verwendet, wie sie in der anhängigen US-Anmeldung Serien-Nr. 08/309,691 beschrieben ist. Die Verfahren der Erfindung sind jedoch auch bei der Zubereitung von Pulvern zur Verwendung mit anderen Inhalationsvorrichtungen anwendbar, welche auf der Zerstreuung des feinen Pulvers beruhen.
Die Aufnahmebehälter werden bevorzugt jeweils mit einer präzisen Menge des feinen Pulvers gefüllt, um sicherzustellen, dass ein Patient die korrekte Dosierung erhält. Beim Dosieren und Transportieren der feinen Pulver werden die feinen Pulver vorsichtig gehandhabt und nicht verdichtet, so dass die Einheitsdosierungsmenge, welche dem Aufnahmebehälter zugeführt wird, ausreichend zerstreubar ist, um anwendbar zu sein, wenn sie in vorhandenen Inhalationsvorrichtungen verwendet wird. Die durch die Erfindung zubereiteten feinen Pulver sind besonders anwendbar bei, jedoch nicht beschränkt auf ”Niedrigenergie”-Inhalationsvorrichtungen, welche auf eine Handbetätigung oder alleine auf die Inhalation zurückgreifen, um das Pulver zu zerstreuen. Bei solchen Inhalationsvorrichtungen ist das Pulver bevorzugt zumindest zu 20% zerstreubar, bevorzugt zumindest 60% zerstreubar und besonders bevorzugt zumindest 90% zerstreubar. Da die Kosten zur Herstellung feinpulvriger Medikamente für gewöhnlich ziemlich hoch sind, wird das Medikament bevorzugt mit minimalem Verlust in die Aufnahmebehälter dosiert und hierzu übertragen. Bevorzugt werden die Aufnahmebehälter rasch mit den Einheitsdosierungsmengen gefüllt, so dass große Stückzahlen von Aufnahmebehältern mit dem abdosierten Medikament wirtschaftlich hergestellt werden können.
Zur Bereitstellung solcher Eigenschaften sorgt die Erfindung für die Fluidisierung des feinen Pulvers vor der Dosierung des feinen Pulvers. Mit ”Fluidisierung” ist gemeint, dass das Pulver in kleine Agglomerate zerlegt wird und/oder vollständig in seine Bestandteile oder einzelnen Partikel zerlegt wird. Dies erfolgt am besten durch Anlegen von Energie an das Pulver, um die Kohäsionskräfte zwischen Partikeln zu überwinden. Sobald sie im fluidisierten Zustand sind, können die Partikel oder kleinen Agglomerate unabhängig voneinander durch andere Kräfte beeinflusst werden, beispielsweise Schwerkraft, Massenträgheit, viskose Scherung oder dergleichen. In einem solchen Zustand kann das Pulver fließfähig gemacht werden und füllt vollständig einen Auffangbehälter oder eine Kammer, ohne wesentliche Hohlräume auszubilden und ohne die Notwendigkeit, das Pulver zu verdichten, bis es nicht-streubar wird, d. h., das Pulver wird so aufbereitet, dass seine Dichte leicht steuerbar ist, so dass eine genaue Dosierung erhalten werden kann, wobei nach wie vor die Zerstreubarkeit des Pulvers beibehalten wird. Ein bevorzugtes Verfahren zur Fluidisierung ist das Sieben (d. h. wie mit einem Sieb), wobei das Pulver in kleine Agglomerate und/oder einzelne Partikel aufgebrochen wird, wobei die Agglomerate oder Partikel voneinander getrennt werden, so dass sie frei sind, sich unabhängig voneinander zu bewegen. Auf diese Weise werden die kleinen Agglomerate oder einzelnen Partikel mit Luft versetzt und voneinander getrennt, so dass die kleinen Agglomerate oder Partikel sich unter bestimmten Bedingungen frei (d. h. wie ein Fluid) bewegen können und sich gleichförmig untereinander einbetten, wenn sie in einem Behälter oder Aufnahmebehälter untergebracht werden, um eine sehr gleichmäßige und lose gepackte Dosis an Pulver ohne die Ausbildung erheblicher Hohlräume zu erzeugen. Andere Verfahren zur Fluidisierung umfassen das Einblasen eines Gases in die feinen Partikel, das Vibrierenlassen oder Bewegen der feinen Partikel etc.
Bei der Fluidisierung der feinen Partikel werden die feinen Partikel in der Dosierkammer aufgefangen (welche bevorzugt derart bemessen ist, dass sie eine Dosiervolumeneinheit definiert). Ein bevorzugtes Verfahren zum Auffangen ist das Ziehen von Luft durch die Kammer, so dass die Zugkraft der Luft auf jedes kleine Agglomerat oder einzelne Partikel wirkt. Auf diese Weise wird jedes kleine Agglomerat oder jeder Partikel individuell an eine bestimmte Stelle innerhalb des Behälters geführt, so dass der Behälter gleichförmig gefüllt wird. Genauer gesagt, wenn die Agglomerate beginnen, sich innerhalb der Kammer anzusammeln, haben einige Orte eine größere Ansammlungsrate als andere. Eine Luftströmung durch die Orte einer größeren Ansammlung wird verringert, was dazu führt, dass mehr von den eintretenden Agglomeraten zu Bereichen geringerer Ansammlung geführt wird, wo die Luftströmung größer ist. Auf diese Weise füllt das fluidisierte feine Pulver die Kammer ohne wesentliche Verdichtung und ohne wesentliche Ausbildung von Hohlräumen. Weiterhin ermöglicht das Auffangen auf diese Weise, dass das feine Pulver genau und wiederholbar abdosiert wird, ohne dass die Dispersionsfähigkeit des feinen Pulvers nachteilig verringert wird. Die Luftströmung durch die Kammer kann geändert werden, um die Dichte des aufgefangenen Pulvers zu steuern.
Nachdem das feine Pulver dosiert worden ist, wird das feine Pulver in einer Dosiervolumeneinheit in den Aufnahmebehälter ausgeworfen, wobei das ausgeworfene feine Pulver ausreichend streubar ist, so dass es in der turbulenten Luftströmung mitgerissen oder vernebelt werden kann, welche durch eine Inhalations- oder Zerstreuungsvorrichtung erzeugt wird.
Bezugnehmend auf 1 wird ein Beispiel einer Ausführungsform einer Vorrichtung 10 zum Dosieren und Transportieren von Einheitsdosierungen eines Medikamentes in feiner Pulverform in eine Mehrzahl von Aufnahmebehältern 12 beschrieben. Die Vorrichtung 10 umfasst einen Rahmen 14, der ein drehbares Rad 16 und einen Sichter 18 des feinen Pulvers in seinem Herstellungszustand (d. h. Ursprungszustand) hält. Beweglich innerhalb des Sichters 18 ist ein erstes Sieb 20 (vergleiche 4) und ein zweites Sieb 22 gehalten. Die Siebe 20 und 22 dienen zum Fluidisieren des ursprünglichen feinen Pulvers vor der Dosierung, wie nachfolgend im Detail näher beschrieben wird. Ein erster Motor 24 ist dafür vorgesehen, das erste Sieb 20 zyklisch hin- und herzubewegen und ein zweiter Motor 26 ist vorgesehen, das zweite Sieb 22 zyklisch hin- und herzubewegen.
Bezugnehmend auf die 2–4 wird die Arbeitsweise der Siebe 20 und 22 zur Fluidisierung einer Menge von jungfräulichem feinen Pulver 28 beschrieben. Wie am besten aus 4 zu sehen ist, weist das zweite Sieb 20 ein Netz 30 auf, das eine im wesentlichen V-förmige Geometrie hat. Das Netz 30 ist in dem Sichter 18 durch einen Rahmen 32 gehalten, der ein langgestrecktes proximales Ende 34 hat, das mit dem Motor 26 zusammenwirkt. Eine zyklische Hin- und Herbewegung des zweiten Siebs 22 ist am besten in 3 gezeigt. Der Motor 26 beinhaltet eine drehbare Welle 36 (gestrichelt gezeigt) mit einer Nocke (gestrichelt gezeigt). Die Nocke ist in einer Öffnung (nicht gezeigt) im proximalen Ende 34 des Rahmens 32 aufgenommen. Bei Drehung der Welle 36 wird der Rahmen 32 zyklisch translatorisch vorwärts und rückwärts auf oszillierende Weise hin- und herbewegt, welche eine einfache Sinusform sein kann oder eine andere translatorische Bewegung. Der Motor 26 wird bevorzugt mit einer Geschwindigkeit gedreht, die ausreichend ist, eine zyklische Hin- und Herbewegung des zweiten Siebs 22 mit einer Frequenz im Bereich von ungefähr 100 Hz bis 500 Hz, bevorzugt von 1 Hz bis 500 Hz zu bewirken. Das Netz 30 ist bevorzugt aus einem Metallgitter gefertigt und hat Öffnungen einer mittleren Größe im Bereich von 0,1 mm bis 10 mm, besonders bevorzugt von 1 mm bis 5 mm.
Wenn das zweite Sieb 22 zyklisch hin- und herbewegt wird, wird das jungfräuliche feine Pulver 28 durch das Netz 30 gesiebt und fällt auf ein Netz 38 des ersten Siebs (vergleiche 4). Die Netze 30 und 38 sind bevorzugt um einen Betrag im Bereich von 0,01 mm bis 5 mm beabstandet, wobei das Netz 30 über dem Netz 38 liegt. Das Netz 38 ist bevorzugt aus einem Metallgitter mit Öffnungen einer mittleren Größe von ungefähr 0,05 mm bis 6 mm und bevorzugt von ungefähr 0,1 mm bis 3 mm gefertigt. Das erste Sieb 22 weist weiterhin einen proximalen Abschnitt 40 auf, um das erste Sieb 20 mit dem Motor 24 zu verbinden. Wie am besten in 3 gezeigt, weist der zweite Motor 24 eine Welle 42 (gestrichelt gezeigt) mit einer Nocke 44 (gestrichelt gezeigt) auf. Die Nocke 44 ist in einer Öffnung (nicht gezeigt) im proximalen Abschnitt 40 aufgenommen und dient dazu, das erste Sieb 20 auf eine Weise ähnlich der zyklischen Hin- und Herbewegung des zweiten Siebs 22 zyklisch hin- und herzubewegen. Das Netz 38 wird bevorzugt zyklisch bei einer Frequenz im Bereich von ungefähr 1 Hz bis ungefähr 500 Hz und bevorzugt von ungefähr 10 Hz bis 200 Hz hin- und herbewegt. Wenn das feine Pulver 28 von dem Netz 30 auf das Netz 38 gesiebt wird, siebt eine zyklische Hin- und Herbewegung des ersten Netzes 20 das feine Pulver 28 weiter durch das Netz 38, wo es in fluidisiertem Zustand durch den Sichter 18 und durch eine Öffnung 46 fällt.
Wie in 4 gezeigt, weist der Sichter 18 zwei geneigte Seitenwände 52 und 54 auf, welche sich im wesentlichen an die Form des Netzes 30 angepasst sind. Die geneigten Seitenwände 52 und 54 und die geneigte Geometrie des Netzes 30 unterstützen das Lenken des Pulvers 28 auf das Netz 30 des zweiten Siebs 22, wo es im wesentlichen über der Öffnung 46 zum Liegen kommt. Obgleich die Vorrichtung 10 mit den ersten und zweiten Sieben 20 und 22 gezeigt ist, kann die Vorrichtung 10 auch nur mit dem ersten Sieb 20 oder alternativ mit mehr als zwei Sieben arbeiten.
Obgleich die Netze 30 und 38 bevorzugt aus einem perforierten Metallgitter aufgebaut sind, können andere Materialien verwendet werden, beispielsweise Kunststoffe, Verbundmaterialien oder dergleichen. Die ersten und zweiten Motoren 24 und 26 können Wechsel- oder Gleichstromservomotoren, gewöhnliche Motoren, Elektromagnete, piezoelektrische Elemente etc. sein.
Bezugnehmend auf die 1 und 5–8 wird nun der dosierte Transport des feinen Pulvers 28 in die Aufnahmebehälter 12 näher beschrieben. Zunächst wird das jungfräuliche Pulver 28 in dem Sichter 18 untergebracht. Das Pulver 28 kann in dem Sichter 18 chargenweise (beispielsweise durch periodisches Schütten einer bestimmten Menge), durch kontinuierliche Zufuhr unter Verwendung eines stromaufwärtigen Fülltrichters mit einem Sieb an seinem Boden (wie beispielsweise in der Ausführungsform von 17 gezeigt), durch eine Förderschnecke oder dergleichen eingebracht werden. Bei Einbringung des Pulvers in den Sichter 18 werden die Motoren 24 und 26 betrieben, um die ersten und zweiten Siebe 20 und 22 zyklisch hin- und herzubewegen, wie vorstehend beschrieben. Wie am besten in 5 gezeigt, wird, wenn das feine Pulver 28 durch das zweite Sieb 22 und das erste Sieb 20 gesiebt wird, das feine Pulver 28 fluidisiert und fällt durch die Öffnung 46 und in eine Dosierkammer 56 auf dem Rad 16. Wahlweise kann ein Trichter 58 vorgesehen sein, um das Einführen des fluidisierten Pulvers in die Dosierkammer 56 zu unterstützen. Mit der Dosierkammer 56 in Verbindung ist eine Vakuum-/Druckgasleitung 60. Die Leitung 60 steht an ihrem gegenüberliegenden Ende mit einem Schlauch 62 (siehe 1) in Verbindung, der wiederum in Verbindung mit einer Vakuumquelle und einer Druckgasquelle ist. Ein pneumatischer Umschalter (nicht gezeigt) ist vorgesehen, um sequentiell über die Leitung 60 ein Vakuum, ein Druckgas oder keines von beiden anzulegen.
Bei einer Fluidisierung des feinen Pulvers 28 wird ein Vakuum an die Leitung 60 angelegt, was eine Luftströmung in und durch die Dosierkammer 56 bewirkt, welche das Einziehen des fluidisierten Pulvers in die Kammer 56 unterstützt. Die Dosierkammer 56 definiert bevorzugt eine Dosiervolumeneinheit, so dass, wenn die Kammer 56 mit dem aufgefangenen feinen Pulver 64 gefüllt wird, eine Dosiervolumeneinheit des aufgefangenen feinen Pulvers 64 abdosiert ist. Für gewöhnlich wird die Kammer 56 bis zum Überlaufen mit dem aufgefangenen Pulver 64 gefüllt, um sicherzustellen, dass die Dosierkammer 56 richtig gefüllt worden ist.
Wie am besten aus 6 hervorgeht, sorgt die Erfindung für die Entfernung von überschüssigem Pulver 65, falls notwendig, um das Volumen des aufgefangenen Pulvers 64 an das Kammervolumen anzupassen, d. h., so dass nur eine Dosiervolumeneinheit des feinen Pulvers 64 in der Dosierkammer 56 verbleibt. Die Entfernung von überschüssigem Pulver 65 wird bewerkstelligt durch Drehen des Rades 16, bis die Kammer 56 an einem Trimmbauteil 66 mit einer Kante 68 vorbeiläuft, welche überschüssiges aufgefangenes Pulver 65, welches sich über die Wände der Kammer 56 hinaus erstreckt, abstreift. Auf diese Weise ist das verbleibende aufgefangene feine Pulver 64 bündig mit dem Außenumfang des Rades 16 und ist eine Dosiervolumeneinheit. Wenn das Rad 16 gedreht wird, wird bevorzugt das Vakuum betätigt, um das Halten des aufgefangenen Pulvers 64 in der Kammer 56 zu unterstützen. Eine Steuerung (nicht gezeigt) ist vorgesehen, um eine Drehung des Rades 16 sowie das Betätigen des Vakuums zu stoppen. Das Trimmbauteil 66 ist bevorzugt aus einem steifen Material, beispielsweise Delrin, rostfreiem Stahl oder dergleichen gebaut und streift überschüssiges Pulver in einen Rückführbehälter 70 ab. Über die Zeit hinweg sammelt sich das Pulver, wenn es entfernt wird, in dem Rückführbehälter 70 an und kann durch Entnehmen des Behälters 70 und durch Schütten des überschüssigen Pulvers zurück in den Sichter 18 zurückgeführt werden. Auf diese Weise wird eine Verschwendung verhindert und die Herstellungskosten werden verringert. Wenn das Pulver zurückgeführt wird, kann es wünschenswert sein, zusätzliche Siebe vorzusehen, so dass beim Führen von jungfräulichem Pulver durch mehrere Siebe der Effekt eines zusätzlichen Siebs vor dem Durchführen durch das erste Sieb vor der Aufnahme des fluidisierten Pulvers in der Kammer 56 nicht signifikant ist.
Bezugnehmend auf 7 kann es manchmal wünschenswert sein, die Dosiervolumeneinheit des aufgefangenen feinen Pulvers 64 auf einen geringeren Betrag einer Einheitsdosierung einzustellen. Die Vorrichtung 10 schafft eine derartige Einstellung ohne eine Neukonfiguration der Größe der Kammern 56. Die geringere Menge einer Einheitsdosierung wird erhalten durch weitere Drehung des Rades 16, bis die Kammer 56 mit einer Schaufel 72 ausgerichtet ist. Lage, Größe und Geometrie der Schaufel 72 können abhängig davon eingestellt werden, wieviel Pulver aus der Kammer 56 entfernt werden soll. Wenn die Kammer 56 mit der Schaufel 72 ausgerichtet ist, wird die Schaufel 72 gedreht, um ein Bogensegment des aufgefangenen Pulvers 64 zu entfernen. Das entfernte Pulver fällt in den Rückführungsbehälter 70, von wo aus es wiederverwendet werden kann, wie vorstehend beschrieben. Alternativ kann ein Werkzeugwechsel stattfinden, um die Größe der Kammer einzustellen.
Wenn die Dosiervolumeneinheit des aufgefangenen Pulvers 64 erhalten worden ist, wird das Rad 16 gedreht, bis die Kammer 56 mit einem der Aufnahmebehälter 12 ausgerichtet ist, wie in 8 gezeigt. Zu diesem Zeitpunkt wird der Betrieb des Vakuums beendet und Druckgas wird über die Leitung 60 geführt, um das aufgefangene feine Pulver 64 in den Aufnahmebehälter 12 auszuwerfen. Die Steuerung steuert bevorzugt auch die Bewegung der Aufnahmebehälter 12, so dass ein leerer Aufnahmebehälter in Ausrichtung mit der Kammer 56 gelangt, wenn das aufgefangene Pulver 64 bereit zum Ausstoßen ist. Sensoren S1 und S2 sind vorgesehen, um zu erkennen, ob eine Dosiervolumeneinheit des aufgefangenen feinen Pulvers 64 in den Aufnahmebehälter 12 ausgestoßen worden ist. Der Sensor S1 erkennt, ob eine Dosiervolumeneinheit des aufgefangenen feinen Pulvers 64 in der Kammer 56 vor der Ausrichtung der Kammer 56 mit dem Aufnahmebehälter 12 vorhanden ist. Nach dem Ausstoßen des Pulvers 64 wird das Rad 16 gedreht, bis die Kammer 56 den Sensor S2 passiert. Der Sensor S2 erkennt, ob im wesentlichen das gesamte Pulver 64 in den Aufnahmebehälter 12 ausgestoßen worden ist. Wenn positive Ergebnisse von beiden Sensoren S1 und S2 erhalten werden, ist eine Dosiervolumeneinheit des Pulvers in den Aufnahmebehälter 12 ausgestoßen worden. Wenn einer der Sensoren S1 oder S2 eine negative Auslesung erzeugt, wird ein Signal an die Steuerung geschickt, wo der fehlerhafte Aufnahmebehälter 12 markiert werden kann oder das System für Nachforschungen oder Reparatur abgeschaltet werden kann. Bevorzugte Sensoren beinhalten Kapazitätssensoren, welche in der Lage sind, unterschiedliche Signale auf der Grundlage unterschiedlicher Dielektrizitätskonstanten für Luft und Pulver zu erkennen. Andere Sensoren umfassen Röntgenstrahlen etc., welche verwendet werden können, um in das Innere des Aufnahmebehälters zu blicken.
Bezugnehmend auf die 9 und 10 wird der Aufbau des drehbaren Rades 16 näher beschrieben. Das Rad 16 kann aus einer Mehrzahl von Materialien aufgebaut werden, wie Metallen, Metallegierungen, Polymeren, Verbundwerkstoffen, etc. Die Kammer 56 und die Leitung 60 sind bevorzugt in dem Rad 16 ausgearbeitet oder eingegossen. Ein Filter 74 ist zwischen der Kammer 56 und der Leitung 60 vorgesehen, um das aufgefangene Pulver in der Kammer zu halten, erlaubt jedoch eine Übertragung von Gasen zu und von der Leitung 60. Die Leitung 60 umfasst ein Knie 76 (siehe 10), um es zu ermöglichen, dass die Leitung 60 mit dem Schlauch 62 verbunden wird. Ein Anschlussstück 78 ist vorgesehen, um den Schlauch 62 mit der Leitung 60 zu verbinden.
Zurückkehrend zu den 1 und 3, wird das Rad 16 von einem Motor 80, beispielsweise einem Wechselspannungs-Servomotor gedreht. Alternativ kann ein pneumatischer Schrittbeweger verwendet werden. Drähte 82 sind vorhanden, um elektrischen Strom an den Motor 80 zu liefern. Sich von dem Motor 80 erstreckend ist eine Welle 84 vorgesehen (siehe 3), welche an einer Getriebeuntersetzungseinheit angebracht ist, die wiederum das Rad 16 dreht. Eine Betätigung des Motors 18 dreht die Welle 84, welche wiederum das Rad 16 dreht. Die Drehgeschwindigkeit des Rades 16 kann abhängig von den Zykluszeitanforderungen geändert werden. Das Rad 16 wird während der Abgabe in die Kammer 56 gestoppt, obgleich in manchen Fällen das Rad 16 kontinuierlich gedreht werden kann. Wahlweise kann das Rad 16 mit einer Mehrzahl von Dosierkammern entlang seines Umfangs versehen sein, so dass eine Mehrzahl von Aufnahmebehältern mit Einheitsdosierungen des Pulvers während einer Umdrehung des Rades 16 gefüllt werden können. Der Motor 80 steht bevorzugt in Verbindung mit der Steuerung, so dass das Rad 16 gestoppt wird, wenn die Kammer 56 in Ausrichtung mit dem Trichter 58 gelangt. Wenn kein Trichter vorhanden ist, stoppt das Rad 16, wenn es mit dem Sichter 18 ausgerichtet ist. Der Motor 80 wird für eine Zeitdauer ausreichend zur Füllung der Dosierkammer 56 angehalten. Nach Füllung der Kammer 56 wird der Motor wieder betrieben, bis eine weitere Kammer 56 in Ausrichtung mit dem Trichter 58 gelangt. Wenn die Kammer 56 außer Fluchtung mit dem Trichter 58 ist, kann die Steuerung verwendet werden, den Betrieb der Motoren 24 und 26 zu stoppen, um die Zufuhr von fluidisiertem Pulver zu stoppen.
Wenn mehr als eine Kammer 56 auf dem Rad 16 vorgesehen ist, wird die Schaufel 72 bevorzugt relativ zu dem Rad 16 so positioniert, dass, wenn das Rad 16 angehalten wird, um die nächste Dosierkammer 56 zu füllen, der Löffel 72 in Ausrichtung mit einer gefüllten Kammer 56 ist. Eine Mehrzahl von Leitungen 60 kann in dem Rad 16 enthalten sein, so dass jede Dosierkammer 56 in Verbindung mit den Vakuum- und Druckgasquellen ist. Der pneumatische Umschalter kann so ausgestaltet sein, dass er steuert, ob ein Vakuum oder ein Druckgas in jeder der Leitungen 60 vorhanden ist, und zwar abhängig von den Relativlagen der zugehörigen Dosierkammer 56.
Bezugnehmend auf 11 wird der Aufbau der Dosierkammer 56 näher beschrieben. Die Dosierkammer 56 hat bevorzugt eine sich verjüngende zylindrische Formgebung, wobei das weitere Ende der Kammer 56 am Umfang des Rades 16 liegt. Wie vorstehend beschrieben, definiert die Kammer 56 bevorzugt eine Dosiervolumeneinheit und liegt bevorzugt im Bereich von ungefähr 1 μl bis 50 μl, kann jedoch abhängig von dem bestimmten Pulver und der Anwendung variieren. Die Wände der Kammer 56 sind bevorzugt aus poliertem rostfreien Stahl. Wahlweise können die Wände mit einem Material mit niedriger Reibung beschichtet sein.
Zwischen dem Bodenende 88 und der Leitung 60 ist der Filter 74 gehalten. Der Filter 74 ist bevorzugt ein Absolutfilter, wobei die Öffnungen im Filter so bemessen sind, dass der Durchtritt von Pulver verhindert ist. Wenn Pulver mit einer mittleren Größe im Bereich von ungefähr 1 μm bis 5 μm aufgefangen wird, hat der Filter bevorzugt Öffnungen im Bereich von ungefähr 0,2 μm bis 5 μm und bevorzugt von ungefähr 0,8 μm oder weniger. Ein besonders bevorzugter Filter ist ein dünner flexibler Filter, beispielsweise ein 0,8 μm Polycarbonat-Filter. Die Verwendung eines dünnen flexiblen Filters ist vorteilhaft, da sich der Filter 72 nach außen durchbiegen kann, wenn das aufgefangene Pulver ausgestoßen wird. Wenn sich der Filter nach außen wölbt, unterstützt der Filter das Ausschieben des aufgefangenen Pulvers aus der Kammer 56 und erlaubt auch, dass sich die Öffnungen des Filters dehnen und in den Öffnungen gefangenes Pulver ausgeblasen wird. Auf ähnliche Weise kann ein Filtermaterial mit Poren, welche sich zur gleichen Oberfläche hin nach außen erweitern, so ausgerichtet werden, dass die Entfernung von gefangenen Partikeln weiter verbessert wird. Auf diese Weise reinigt sich der Filter selbst jedes Mal, wenn aufgefangenes Pulver aus dem Hohlraum ausgestoßen wird. Ein hochporöser steifer Rückenfilter 75 liegt unter dem Filter 74, um ein Auswölben des Filters 74 nach innen zu verhindern, was das Kammervolumen ändern würde und erlauben würde, dass sich Pulver zwischen der unteren Fläche der Kammer und dem Filter 74 fängt.
Bezugnehmend auf 12 wird das Füllen der Kammer 56 mit dem fluidisierten Pulver näher beschrieben. Das fluidisierte Pulver wird in die Kammer 56 durch den Luftsog gezogen, der aufgrund des Vakuums in der Leitung 60 an dem Pulver vorbei fließt. Ein Sieben des feinen Pulvers 28 ist vorteilhaft, da das Pulver zum Bodenende 88 gezogen wird und damit beginnt, sich gleichförmig innerhalb der Kammer 56 ohne die Ausbildung von Hohlräumen und ohne Verklumpen des Pulvers anzusammeln, ähnlich als wenn Wasser die Kammer 56 füllen würde. Wenn eine Seite der Kammer 56 damit beginnt, mehr Pulver als die andere Seite anzusammeln, wird das Vakuum in den Bereichen einer geringeren Ansammlung größer und zieht mehr von dem eintretenden Pulver auf die Seite der Kammer 56 mit geringerer Ansammlung. Die Beseitigung von Hohlräumen während des Füllvorganges ist vorteilhaft dahingehend, dass das Pulver während des Dosiervorganges nicht verdichtet werden muss, was die Dichte erhöhen würde und die Zerstreuungsfähigkeit des Pulvers verringern würde, so dass seine Fähigkeit zur wirksamen Vernebelung oder zum Mitgerissenwerden in einem Luftstrom verringert werden würde. Weiterhin wird durch Beseitigung der Hohlräume sichergestellt, dass jedes Mal, wenn die Kammer gefüllt wird, sie mit im wesentlichen der gleichen Dosis an feinem Pulver gefüllt wird. Das fortlaufende Erhalten gleichförmiger Dosen von pulverförmigen Medikamenten kann entscheidend sein, da selbst geringfügige Änderungen die Behandlung beeinflussen können. Da die Kammer 56 ein relativ kleines Volumen haben kann, kann das Vorhandensein von Hohlräumen innerhalb des feinen Pulvers erheblich die sich ergebende Dosis beeinflussen. Eine Fluidisierung des feinen Pulvers wird vorgesehen, um solche Probleme wesentlich zu verringern oder zu beseitigen.
Wie vorstehend beschrieben, wird es dem aufgefangenen Pulver 64 ermöglicht, sich oberhalb des Umfangs des Rads 16 anzusammeln, um sicherzustellen, dass die Kammer 56 vollständig mit dem aufgefangenen feinen Pulver 64 gefüllt ist. Der Betrag an Vakuum, das verwendet wird, um beim Ziehen des fluidisierten Pulvers in die Kammer 56 zu unterstützen, liegt am Bodenende 60 bevorzugt im Bereich von ungefähr 0,5 Hg bis 29 Hg oder mehr. Der Grad des Vakuums kann geändert werden, um die Dichte des aufgefangenen Pulvers zu ändern.
Bezugnehmend auf 13 wird das Ausstoßen des aufgefangenen feinen Pulvers 64 in die Aufnahmebehälter 12 näher beschrieben. Die Aufnahmebehälter 12 sind in einem fortlaufenden Streifen (siehe 1) aneinander gefügt, der vorwärts bewegt wird, so dass ein neuer Aufnahmebehälter 12 mit der gefüllten Dosierkammer 56 jedes Mal dann ausgerichtet ist, wenn die Kammer 56 nach unten weist. Bevorzugt steuert die Steuerung die Verschiebung der Aufnahmebehälter 12 so, dass ein leerer Aufnahmebehälter 12 mit der Kammer 56 zur geeigneten Zeit ausgerichtet ist. Wenn die Kammer 56 nach unten weist, wird Druckgas über die Leitung 60 in Richtung des Pfeiles 90 gefördert. Der Druck des Gases hängt von der Natur des feinen Pulvers ab. Das Druckgas zwingt das aufgefangene Pulver 64 aus der Kammer 56 und in den Aufnahmebehälter 12. Eine Abschrägung der Kammer 56 derart, dass das obere Ende 86 größer als das Bodenende 88 ist, ist vorteilhaft, es dem aufgefangenen Pulver 64 zu ermöglichen, leicht aus der Kammer 56 ausgestoßen zu werden. Wie vorstehend beschrieben, ist der Filter 74 so ausgelegt, dass er sich nach außen wölbt, wenn das Druckgas verwendet wird, um das Herausschieben des aufgefangenen Pulvers 64 zu unterstützen. Das Ausstoßen des aufgefangenen Pulvers 64 auf diese Weise erlaubt es, das Pulver aus der Kammer 56 ohne zu starke Verdichtung zu entfernen. Auf diese Weise ist das in dem Aufnahmebehälter 12 aufgenommene Pulver ausreichend unverdichtet und zerstreubar, so dass es bei Bedarf zur pulmonaren Verabreichung vernebelt werden kann, wie vorstehend beschrieben. Optional kann der gefüllte Aufnahmebehälter 12 Vibrations- oder Ultraschallenergie unterworfen werden, um das Maß an Verdichtung des Pulvers zu verringern.
Bezugnehmend auf 14 wird eine andere Ausführungsform einer Vorrichtung 100 zur Füllung von Aufnahmebehältern 12 mit Einheitsdosierungen feinen Pulvers beschrieben. Die Vorrichtung 100 ist im wesentlichen identisch zur Vorrichtung 10 abgesehen davon, dass die Vorrichtung 100 mehrere drehbare Räder 16 beinhaltet und eine größere Fluidisierungsvorrichtung 101. Aus Gründen der einfachen Beschreibung wird die Vorrichtung 100 unter Verwendung der gleichen Bezugszeichen wie bei der Vorrichtung 10 mit Ausnahme der Fluidisierungsvorrichtung 102 beschrieben. Jedes der Räder 16 ist mit wenigstens einer Dosierkammer (nicht gezeigt) versehen und empfängt das Pulver im wesentlichen auf gleiche Weise wie die Vorrichtung 10 und stößt es aus. Einem jedem Rad 16 ist eine Reihe von Aufnahmebehältern zugeordnet, in welche das aufgefangene Pulver 64 ausgestoßen wird. Auf diese Weise kann die Steuerung so aufgebaut sein, dass sie im wesentlichen identisch zu der Steuerung ist, welche in Verbindung mit der Vorrichtung 10 beschrieben wurde. Der Schlauch 62 liefert ein Vakuum und Druckgas an jede der Kammern 56 auf die vorstehend beschriebene Weise.
Bezugnehmend auf die 15 und 16 wird die Arbeitsweise der Fluidisierungsvorrichtung 102 näher beschrieben. Die Fluidisierungsvorrichtung 102 beinhaltet ein erstes Sieb 104 und kann wahlweise mit einem zweiten Sieb 106 ausgestattet sein. Die ersten und zweiten Siebe 104 und 106 werden innerhalb eines langgestreckten Sichters 108 translatorisch gehalten. Die ersten und zweiten Siebe 104 und 106 sind im wesentlichen identisch zu den ersten Sieben 20 und 22 abgesehen davon, dass die ersten und zweiten Siebe 104 und 106 länger sind. Auf ähnliche Weise ist der Sichter 108 im wesentlichen identisch zum Sichter 18 mit der Ausnahme, dass der Sichter 108 eine längere Geometrie hat und mehrere Öffnungen 110 (oder einen einzelnen langgestreckten Schlitz) hat, um es dem fluidisierten Pulver zu ermöglichen, gleichzeitig in die ausgerichteten Kammern 56 eines jeden der Räder 16 einzutreten. Die Motoren 24 und 26 werden verwendet, um die ersten und zweiten Siebe 104 und 106 zyklisch im wesentlichen auf gleiche Weise wie vorstehend bei der Vorrichtung 10 beschrieben translatorisch hin- und herzubewegen. Die Vorrichtung 100 ist vorteilhaft dahingehend, als sie ermöglicht, dass mehr Aufnahmebehälter 12 zur gleichen Zeit gefüllt werden, wodurch die Arbeitsrate erhöht wird. Das jungfräuliche feine Pulver 28 kann direkt in den Sichter 108 geschüttet werden oder kann alternativ in den Sichter 108 mit Schneckenförderung, Vibration oder dergleichen eingebracht werden, um eine vorherige Verdichtung des Pulvers 28 vor dem Sieben zu verhindern. In einer anderen Alternative kann das feine Pulver 28 in den Sichter 108 von einem Überkopf-Fülltrichter her eingesiebt werden, wie in der Ausführungsform von 17 beschrieben.
17 zeigt eine besonders bevorzugte Ausführungsform einer Vorrichtung 200 zum raschen und gleichzeitigen Füllen einer Mehrzahl von Aufnahmebehältern. Die Vorrichtung 200 beinhaltet einen Fülltrichter 202 mit einem Sieb 204. Eine Öffnung 206 ist am Boden des Fülltrichters 202 vorgesehen, so dass feines Pulver 208, welches in dem Fülltrichter 202 gehalten ist, über das Sieb 204 aus der Öffnung 206 herausgesiebt wird. Durch Schwerkraftunterstützung fällt das feine Pulver 208 in einen Sichter 210, der vertikal unterhalb des Fülltrichters 202 liegt. Der Sichter 210 beinhaltet ein Sieb 212, welches das feine Pulver 208 siebt. Eine Öffnung 214 ist am Boden des Sichters 210 angeordnet. Durch die Öffnung 214 fällt das gesiebte Pulver 208 (mit Schwerkraftunterstützung) in Richtung eines langgestreckten zylindrischen drehbaren Bauteils 216.
Das Sieb 212 hat bevorzugt Öffnungen einer mittleren Größe im Bereich von ungefähr 0,05 mm bis 6 mm und bevorzugt von ungefähr 0,2 mm bis 3 mm und wird mit einer Frequenz im Bereich von ungefähr 1 Hz bis ungefähr 500 Hz und bevorzugt von ungefähr 10 Hz bis 200 Hz hin- und herbewegt. Das Sieb 204 beinhaltet bevorzugt Öffnungen einer mittleren Größe im Bereich von ungefähr 0,2 mm bis 10 mm, bevorzugt von 1 mm bis 5 mm. Das zweite Sieb wird bevorzugt mit einer Frequenz im Bereich von ungefähr 1 Hz bis 500 Hz, bevorzugt von 1 Hz bis 100 Hz hin- und herbewegt.
Ein Sensor 218, beispielsweise ein Lasersensor, ist vorgesehen, um die Menge an Pulver 208 innerhalb des Sichters 210 zu erkennen. Der Sensor 218 steht in Verbindung mit einer Steuerung (nicht gezeigt) und wird verwendet, um die Betätigung des Siebs 204 zu steuern. Auf diese Weise kann das Sieb 204 betätigt werden, um Pulver 208 in den Sichter 210 einzusieben, bis eine bestimmte Anhäufungsmenge erreicht worden ist. Zu diesem Zeitpunkt wird das Sieb 204 angehalten, bis eine ausreichende Menge aus dem Sichter 210 herausgesiebt worden ist.
Wie am besten in 18 gezeigt, beinhaltet das drehbare Bauteil 216 eine Mehrzahl von axial ausgerichteten Kammern 220, 222, 224, 226 zur Aufnahme des Pulvers 208 von dem Sichter 210. Das drehbare Bauteil 216 kann nach Bedarf mit jeder Anzahl von Kammern versehen werden, wobei jede bevorzugt ähnlich zur Kammer 56 ausgestattet ist, wie vorstehend beschrieben. Das Pulver 208 wird in die Kammern gezogen und hieraus ausgestoßen ähnlich zu der Vorrichtung 10 gemäß vorstehender Beschreibung. Insbesondere wird Luft durch jede der Kammern 220, 222, 224, 226 gezogen, um die gleichzeitige Füllung der Aufnahmebehälter mit Pulver 208 zu unterstützen, wenn die Kammern mit der Öffnung 214 ausgerichtet sind. Bevorzugt wird die Menge an aufgefangenem Pulver eingestellt, um eine Anpassung an das Kammervolumen zu haben. Das Bauteil 216 wird um 180 Grad gedreht, bis es einer Reihe von Aufnahmebehältern 228 gegenüberliegt, welche in Reihen ausgebildet sind, z. B. Reihe 230 und 240. Druckluft wird dann durch die Kammern gedrückt, um das Pulver in die Aufnahmebehälter 228 auszuwerfen.
Bezugnehmend auf die 18 und 19 wird ein Verfahren zum gleichzeitigen Füllen der Reihe von Aufnahmebehältern 228 unter Verwendung der Vorrichtung 200 beschrieben. Nachdem die Kammern 220, 222, 224, 226 gefüllt worden sind, werden sie mit der Reihe 230 (siehe 17) der Aufnahmebehälter 230a, 230b, 230c, 230d ausgerichtet, wobei die Aufnahmebehälter 230a und 230c mit den Kammern 220 und 224 ausgerichtet sind, wie in 18 gezeigt. Druckluft wird dann über eine Leitung 232 zugeführt, um das Pulver aus den Kammern 220, 224 in die Aufnahmebehälter 230a und 230c auszustoßen. Das drehbare Bauteil 216 wird dann verschoben, um die Kammern 222, 226 mit den Aufnahmebehältern 230b und 230d auszurichten, wie in 19 gezeigt. Druckluft wird dann über eine Leitung 236 zugeführt, um das Pulver 208 in die Aufnahmebehälter 230b, 230d auszustoßen, wie gezeigt. Alternativ kann die Reihe von Aufnahmebehältern 228 in einem Behälterhalter 234 gehalten sein, der wiederum verschiebbar ist, um die Aufnahmebehälter mit den Kammern auszurichten.
Nachdem die Aufnahmebehälter der Reihe 230 gefüllt worden sind, werden die Aufnahmebehälter der Reihe 240 dann durch Drehen des Bauteils 216 um 180 Grad gefüllt, um die Kammern 220, 222, 224, 226 neu zu füllen, wie vorstehend beschrieben. Die Reihe an Aufnahmebehältern 228 wird vorwärts bewegt, um die Reihe 240 in die gleiche Position zu bringen, welche die Reihe 230 vorher inne hatte, und der Vorgang wird wiederholt.
In 20 ist eine andere Ausführungsform einer Vorrichtung 112 zum Füllen von Aufnahmebehältern mit Einheitsdosierungen eines feinen Pulvers 114 gezeigt. Die Vorrichtung 12 beinhaltet einen Aufnahmefülltrichter 116 zur Aufnahme des feinen Pulvers 114. Der Fülltrichter 116 ist nach innen geneigt, so dass sich das feine Pulver 140 am Boden des Fülltrichters 116 sammelt. Ein Rad 118 einer Dosierkammer 120 erstreckt sich in den Fülltrichter 116, so dass die Dosierkammer 120 in Verbindung mit dem feinen Pulver 114 ist. Das Rad 118 und die Dosierkammer 120 können im wesentlichen identisch zu dem Rad 16 und der Dosierkammer 56 der Vorrichtung 10 aufgebaut sein. Zur Fluidisierung des feinen Pulvers 114 ist eine Leitung 122 vorgesehen, welche sich zu einem Bodenende 124 des Fülltrichters 116 erstreckt. Druckgas wird über die Leitung 122 zugeführt, wie durch den Pfeil 126 gezeigt. Das Druckgas bläst durch das feine Pulver 114, welches sich an dem Bodenende 124 angesammelt hat und fluidisiert es. Wenn das feine Pulver 114 fluidisiert ist, wird in der Kammer 120 über eine Leitung 128 ein Vakuum auf ähnliche Weise wie vorstehend bei der Vorrichtung 10 beschrieben erzeugt. Das Vakuum zieht etwas von dem fluidisierten Pulver 114 in die Kammer 120, um die Kammer 12 mit Pulver zu füllen. Nachdem die Kammer 120 gefüllt worden ist, wird das Rad 118 an der Rakelklinge (nicht gezeigt) vorbei gedreht, um überschüssiges Pulver abzustreifen. Das Rad 118 wird dann weiter gedreht, bis es in einer Position 130 nach unten weist. In der Position 130 kann Druckgas über die Leitung 128 geführt werden, um das aufgefangene Pulver auf eine Weise ähnlich wie vorstehend beschrieben auszustoßen.
Bezugnehmend auf 21 wird ein Beispiel eines Verfahrens zum Füllen von Blisterpackungen mit einem feinpulvrigen Medikament beschrieben. Zunächst wird das Pulver von einer Lagerung in Massenform erhalten, wie im Schritt 140 gezeigt. Das Pulver wird dann in eine Pulverfüllvorrichtung über einen Überkopffülltrichter transportiert (Schritt 142), beispielsweise wie der Fülltrichter der Vorrichtung 200 gemäß vorstehender Beschreibung. Im Schritt 144 wird das Pulver durch Fluidisieren des Pulvers gemäß vorstehender Beschreibung konditioniert, so dass es richtig dosiert werden kann. Wie im Schritt 146 gezeigt, wird, nachdem das Pulver geeignet konditioniert worden ist, das fluidisierte Pulver in eine Kammer geleitet, bis die Kammer gefüllt ist (Schritt 148). Nachdem die Kammer gefüllt ist, wird das aufgefangene Pulver im Schritt 150 abgestriffen, um eine Dosiervolumeneinheit des aufgefangenen Pulvers zu erzeugen. Wahlweise kann im Schritt 152 die Dosiervolumeneinheit getrimmt werden, um eine kleinere Dosiervolumeneinheit zu erhalten. Die verbleibende Dosiervolumeneinheit an Pulver wird dann abgetastet (Schritt 154), um zu bestimmen, ob die Kammer tatsächlich eine Menge des Pulvers aufgenommen hat. Im Schritt 156 beginnt die Ausbildung der Blisterverpackung durch Einbringung des Verpackungsmaterials in eine übliche Blisterverpackungsmaschine. Die Blisterverpackungen werden dann im Schritt 158 gebildet und abgetastet (Schritt 160), um zu bestimmen, ob die Verpackungen annehmbar hergestellt worden sind. Die Blisterpackung wird dann mit der Dosierkammer ausgerichtet und aufgefangenes Pulver wird in die Blisterpackung im Schritt 162 ausgestoßen. Im Schritt 163 wird ein Sensor verwendet, um sicherzustellen, dass alles Pulver erfolgreich in den Aufnahmebehälter ausgestoßen wurde. Die gefüllte Verpackung wird dann im Schritt 164 versiegelt. Bevorzugt werden die Schritte 140 bis 164 alle in einer Umgebung mit gesteuerter Luftfeuchtigkeit durchgeführt, so dass die Aufnahmebehälter mit dem Medikamentenpulver befüllt werden, ohne dass dieses unerwünschten Feuchtigkeitsänderungen unterworfen ist. Wahlweise kann, nachdem die Blisterverpackung versiegelt worden ist, die Verpackung einem Pelletisierungs-Aufbrechvorgang im Schritt 166 unterworfen werden, um das Pulver innerhalb der Blisterverpackung zu lösen und aufzulockern (wenn dies aufgetreten ist). Im Schritt 168 wird die gefüllte Packung untersucht, um zu bestimmen, ob sie annehmbar ist oder Ausschuss ist. Wenn sie annehmbar ist, wird die Packung beschriftet (Schritt 170) und verpackt (Schritt 172).
Die Fluidisierung von feinem Pulver wie vorstehend beschrieben kann auch verwendet werden bei der Vorbereitung eines Bettes aus feinem Pulver zur Verwendung in herkömmlichen Dosierungsgeräten, beispielsweise dem Flexofill-Dosierer, wie er kommerziell von MG erhältlich ist. Solche Dosiergeräte beinhalten einen kreisförmigen Trog (oder ein Pulverbett), welches in horizontaler Ebene ausgerichtet ist und um seinen Mittelpunkt drehbar ist. Während der Drehung wird der Trog gefüllt durch Einschütten einer ausreichenden Menge von fließfähigem Pulver in den Trog zur Erzeugung einer festgelegten Tiefe innerhalb des Trogs. Wenn der Trog und das Pulver gedreht werden, läuft das Pulver unter einer Rakelklinge durch, welche überschüssiges Pulver abstreift und dieses verdichtet. Auf diese Weise verbleibt das Pulver, welches unter der Rakelklinge durchläuft, auf einer konstanten Tiefe und Dichte. Zur Dosierung (oder Abmessung) des Pulvers wird das Bett angehalten und eine dünnwandige Röhre wird in das Pulver in einigem Abstand von dem Bett abgesenkt, so dass ein zylindrischer Kern des Pulvers in der Röhre gefangen ist. Das Volumen der Dosis hängt ab vom Innendurchmesser der Röhre und dem Maß, in dem die Röhre in dem Bett angeordnet ist. Die Düse wird dann aus dem Bett herausgehoben und zu einer Position direkt über dem Aufnahmebehälter verfahren, in welchen die Dosis abzugeben ist. Ein Kolben innerhalb der Düse wird dann nach unten getrieben, um das aufgefangene Pulver aus dem Ende der Düse heraus zu zwingen, so dass es in den Aufnahmebehälter fallen kann.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das Pulverbett mit feinem Pulver gefüllt, so dass das Pulver eine gleichförmige Konsistenz hat, das heißt, das feine Pulver wird auf das Bett derart aufgebracht, dass es nicht zusammenklumpt und innerhalb des Betts Hohlräume oder örtliche Bereiche hoher Dichte bildet. Eine Minimierung der Hohlräume und der Bereiche hoher Dichte ist wichtig, da die Dosierung volumetrisch definiert ist, für gewöhnlich ungefähr 1 μl bis ungefähr 100 μl und typischerweise ungefähr 3 μl bis 30 μl beträgt. Bei derart kleinen Dosierungen können auch kleine Hohlräume erheblich das Volumen der aufgefangenen Dose beeinflussen, wohingegen Bereiche hoher Dichte die Masse erhöhen können.
Eine gleichförmige Füllung des Pulverbetts gemäß der Erfindung wird erhalten durch Fluidisieren des feinen Pulvers, bevor das feine Pulver in das Bett eingebracht wird. Eine Fluidisierung kann durch Führen des feinen Pulvers durch eines oder mehrere Siebe ähnlich den oben beschriebenen Ausführungsformen bewerkstelligt werden.
Wenn das Pulver die Siebe verlässt, häuft es sich gleichförmig in dem Bett ohne die Ausbildung von wesentlichen Hohlräumen an. Alternativ kann eine Fluidisierung des feinen Pulvers nach dem Füllen des Betts durch Vibrieren des Betts stattfinden, um das ”Absetzen” des Pulvers zu unterstützen und um jegliche Hohlräume zu verringern oder zu beseitigen. Bei einer anderen Möglichkeit kann ein Vakuum durch das Bett gezogen werden, um jegliche Hohlräume zu verringern oder zu beseitigen.
Nachdem mehrere Dosierungen aus dem Bett entnommen worden sind, verbleiben in dem Bett zylindrische Löcher. Um mit der Dosierung fortzufahren, muss die Dichte des Bettes erneut homogenisiert werden. Dies kann durch erneutes Fluidisieren des Pulvers erreicht werden, so dass es zusammenfließen und die Hohlräume füllen kann. Zur Auffrischung des Betts kann ein Rührer (beispielsweise ein oszillierendes vertikales Netz) oder ein Schlagwerk in das Bett eingeführt werden, um Löcher in verbleibendem Pulver aufzubrechen. Wahlweise kann auch das gesamte Pulver entfernt werden und das gesamte Bett kann durch neues Sieben und Kombinieren mit neuem Pulver erneut vorbereitet werden. Auch sollte zusätzliches Pulver zugeführt werden, wie vorstehend beschrieben, um den Pulverpegel wieder auf die Ursprungshöhe zu bringen. Der Trog wird dann gedreht, um überschüssiges Pulver abzustreifen, so dass das verbleibende Pulver in ursprünglicher Konsistenz und Tiefe erneuert ist. Es ist wichtig, dass zusätzliches Pulver über den Sichter hinzugefügt wird, so dass der Zustand des hinzukommenden Pulvers dem vorhandenen Pulver im Bett angepasst ist. Der Sichter erlaubt auch eine gleichförmige Verteilung des eingehenden Pulvers über einen größeren Bereich, so dass durch größere Klumpen des hinzukommenden Pulvers verursachte Bereiche örtlicher hoher Dichte minimiert werden.
Obgleich die vorstehende Erfindung im Detail illustrativ und beispielhaft zum Zwecke einer Klarheit des Verständnisses beschrieben worden ist, versteht sich, dass gewisse Änderungen und Abwandlungen im Rahmen der beigefügten Ansprüche durchgeführt werden können.

Claims

Verfahren zum Transportieren eines Pulvers (28, 114, 208) mit feinen Partikeln, umfassend: Bereitstellen eines Pulvers (28, 114, 208) mit feinen Partikeln in einem Behälter (18, 108, 116, 210), Fluidisieren der feinen Partikel durch Aufbringen von Energie auf das Pulver, um Kohäsionskräfte zwischen Partikeln zu überwinden, Auffangen fluidisierter feiner Partikel in einer Dosierkammer (56, 120, 220) eines drehbaren Bauteils (16), die aus dem Behälter strömen, durch Anlegen eines Unterdrucks an die Dosierkammer über eine Leitung (60), die mit einer weiteren Leitung (62) verbunden ist, die sich von dem drehbaren Bauteil (16) erstreckt; und Überführen der aufgefangenen feinen Partikel, im Anschluss an eine Bewegung des drehbaren Bauteils, aus der Dosierkammer in einen Aufnahmebehälter (12, 230a, 230b, 230c) durch Anlegen von unter Druck gesetztem Gas an die Druckkammer über die Leitung (60), gekennzeichnet durch Verwenden einer Steuerung zum wahlweisen Verbinden der weiteren Leitung (62), die sich von der Mitte des drehbaren Bauteils erstreckt, mit einer Unterdruckquelle, wenn Partikel aufgefangen werden, und mit einer Quelle für Druckgas, wenn aufgefangene Partikel überführt werden, wodurch die überführten feinen Partikel ausreichend dekompaktiert werden, so dass sie bei Entnahme aus dem Aufnahmebehälter gestreut werden können.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die feinen Partikel durch Belüften und Separieren der feinen Partikel fluidisiert werden, und bei dem die feinen Partikel eine mittlere Größe im Bereich von ungefähr 1 μm bis 100 μm haben.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Fluidisierschritt das Oszillieren eines Siebes (20, 22, 104, 106, 204, 212) zum Sieben des feinen Pulvers durch das Sieb umfasst, wobei das Sieb Öffnungen mit einer mittleren Größe im Bereich von 0,05 mm bis 6 mm hat und wobei das Sieb mit einer Frequenz im Bereich von 1 Hz bis 500 Hz oszilliert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Überführungsschritt einschließt das Erfassen, ob im Wesentlichen das gesamte aufgefangene Pulver aus der Kammer ausgestoßen wird, und das Erzeugen einer Fehlermeldung, wenn nicht im Wesentlichen das gesamte aufgefangene Pulver aus der Kammer ausgestoßen wird.
Verfahren nach Anspruch 1, ferner umfassend das Einstellen der Menge an aufgefangenem Pulver, die eine Dosiermengeneinheit sein soll.
Verfahren nach Anspruch 1, umfassend das Festlegen eines konvergenten Strömungsweges von dem Behälter zu der Dosierkammer, wobei der konvergente Strömungsweg einen Trichter (58) aufweist.
Vorrichtung (10, 100, 200) zum Transportieren eines Pulvers (28, 114, 208) mit feinen Partikeln in mindestens einen Aufnahmebehälter (12, 230a, 230b, 230c), wobei die Vorrichtung aufweist: einen Behälter (18, 108, 116, 210) zum Aufnehmen und Aufbewahren des Pulvers, Mittel zum Fluidisieren zumindest eines Teils der feinen Partikel durch Aufbringen von Energie auf das Pulver, um Kohäsionskräfte zwischen Partikeln zu überwinden, Mittel zum Auffangen zumindest eines Teils der aus dem Behälter strömenden fluidisierten feinen Partikel in einer Dosierkammer (56, 120, 220) eines drehbaren Bauteils (16), wobei die Auffangmittel eine Unterdruckquelle zum Anlegen eines Soges an die Dosierkammer über eine Leitung (60) aufweisen, und Mittel zum Auswerfen des aufgefangenen Pulvers aus der Dosierkammer im Anschluss an eine Bewegung des drehbaren Bauteils in den zumindest einen Aufnahmebehälter, wobei die Auswerfmittel eine Druckgasquelle zum Anlegen unter Druck stehenden Gases an die Dosierkammer über die Leitung (60) aufweisen, die mit einer weiteren Leitung (62) verbunden ist, die sich von dem drehbaren Bauteil erstreckt; dadurch gekennzeichnet, dass die weitere Leitung (62), die sich von der Mitte des drehbaren Bauteils erstreckt, durch eine Steuerung wahlweise mit entweder einer Unterdruckquelle oder einer Druckgasquelle verbindbar ist, wenn Partikel aufgefangen werden bzw. aufgefangenes Pulver ausgeworfen wird.
Vorrichtung nach Anspruch 7, bei der die feinen Partikel eine mittlere Größe im Bereich von ungefähr 1 μm bis 100 μm haben, wobei die Fluidisiermittel ein Sieb (20, 22, 104, 106, 204, 212) mit Öffnungen einer mittleren Größe im Bereich von 0,05 mm bis 6 mm aufweisen, und ferner einen Motor (24, 26) zum zyklischen Bewegen des Siebs aufweisen, wobei der Motor das Sieb mit einer Frequenz im Bereich von 1 Hz bis 500 Hz bewegt.
Vorrichtung nach Anspruch 7, bei der die Kammer (56, 120, 222) eine Dosiervolumeneinheit festlegt und einen Boden (88), mehrere Seitenwände und eine offene Oberseite umfasst, und wobei zumindest einige der Wände von der Oberseite zum Boden einwärts geneigt sind.
Vorrichtung nach Anspruch 9, ferner umfassend einen in der Leitungseinrichtung benachbart der Dosierkammer angeordneten Filter, wobei der Filter Öffnungen mit einer mittleren Größe im Bereich von 0,1 μm bis 100 μm hat.
Vorrichtung nach Anspruch 10, ferner umfassend Mittel zum Einstellen der Menge des aufgefangenen Pulvers in der Kammer, wodurch die aufgefangene Menge eine Dosiermengeneinheit ist, wobei die Einstellmittel eine Schneide zum Entfernen von sich über die Wände der Kammer erstreckenden feinen Pulvers aufweisen.
Vorrichtung nach Anspruch 7, ferner umfassend eine zweite Kammer, die mit der ersten Kammer austauschbar ist, wobei die zweite Kammer ein Volumen hat, das sich von dem Volumen der ersten Kammer unterscheidet, und ferner umfassend einen Trichter, der einen konvergenten Strömungsweg von dem Behälter zur Dosierkammer festlegt.
Vorrichtung nach Anspruch 7, bei der die Auffangmittel unterhalb des Behälters angeordnet sind, und bei der ein Teil der fluidisierten feinen Partikel aus dem Behälter in die Dosierkammer fällt.