DE69705312T2 - N6-heterocyclisch-substituierte adenosin-derivate - Google Patents
N6-heterocyclisch-substituierte adenosin-derivateInfo
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Description
- Diese Erfindung umfasst ein optimal substituiertes N&sup6;-substituiertes Adenosinderivat, das ein selektiver Adenosin-Typ-1-Rezeptoragonist und als solches ein zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und Störungen des zentralen Nervensystems potentiell geeignetes Mittel ist.
- Im Herzen gibt es zwei Subtypen von Adenosinrezeptoren: A&sub1; und A&sub2;. Jeder Subtyp übt verschiedene physiologische Funktionen aus. Die Stimulation des A&sub1;-Adenosinrezeptors induziert zwei voneinander verschiedene physiologische Antworten. Die erste Antwort ist die Hemmung der stimulierenden Effekte von Catecholamin. Dieser Effekt wird über die Hemmung der cyclischen AMP-Synthese vermittelt. Der zweite von den A&sub1;-Rezeptoren vermittelte Effekt ist die Verlangsamung der Herzfrequenz und der Impulsfortpflanzung über den AV-Knoten. Der Effekt ist von dem cAMP-Metabolismus unabhängig und mit der A&sub1;- Adenosinrezeptoraktivierung des nach innen rektifizierenden K&spplus;-Kanals verbunden. Dieser Effekt betrifft einzig und allein den A&sub1;-Rezeptor. Der A&sub2;-Rezeptor spielt bei der Modulierung der Funktion dieses Kanals keine Rolle. Die Stimulierung des Adenosin-A&sub1;-Rezeptors verkürzt demgemäß die Dauer und senkt die Amplitude des Aktionspotentials der AV- Knotenzellen und verlängert daran anschließend die Refraktärphase der Zellen. Die Folge dieser Effekte ist die Begrenzung der Anzahl der Impulse, die von den Vorhöfen zu den Ventrikeln geleitet werden. Dies bildet die Basis für den klinischen Nutzen von A&sub1;- Rezeptoragonisten zur Behandlung von supraventrikulären Tachykardien, einschließlich Vorhofflimmern, Vorhofflattern und AV-Knoten-Reentry-Tachykardie.
- Der klinische Nutzen der A&sub1;-Agonisten würde daher in der Behandlung von akuten und chronischen Störungen des Herzrhythmus, insbesondere in der Behandlung von Erkrankungen liegen, die durch eine hohe Herzfrequenz gekennzeichnet sind, wobei die Frequenz aufgrund einer Anomalie im Vorhof verursacht wird. Die Störungen umfassen Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardien und Vorhofflattern, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Eine Anwendung von A&sub1;-Agonisten verursacht eine Verringerung der Herzfrequenz und eine Regulierung des abnormalen Rhythmus und stellt dadurch wieder einen verbesserten hämodynamischen Blutfluss her.
- A&sub1;-Agonisten sollten aufgrund ihrer Fähigkeit zur Hemmung des Catecholamin-induzierten Anstiegs von cAMP günstige Wirkungen bei Herzversagen aufweisen, wobei ein erhöhter Symphatikustonus, der einen erhöhten cAMP-Spiegel verursacht, mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit ventrikulärer Arrhythmien und plötzlichem Tod in Verbindung gebracht worden ist.
- Bestimmte Pyrrolidon-substituierte Adenosinderivate mit antihypertensiven, kardiovaskulären und bradykardischen Wirkungen sind in der EP-A-62921 beschrieben.
- Eine Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen heterocyclisch substituierten Adenosinderivats.
- Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen heterocyclisch substituierten Adenosinderivats, das als A&sub1;-Rezeptoragonist geeignet ist.
- Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen heterocyclisch substituierten Adenosinderivats, das zur Behandlung von supraventrikulären Tachykardien, einschließlich Vorhofflimmern, Vorhofflattern und AV-Knoten-Reentry-Tachykardie geeignet ist.
- In einer Ausführungsform ist diese Erfindung eine Verbindung der Formel
- worin der Rest R&sub1; (1)-Caprolactam ist.
- In einer anderen Ausführungsform ist diese Erfindung ein Verfahren zur Stimulation der Koronaraktivität in einem Säuger, der eine elektrische Koronarstörung erleidet, welche durch Stimulieren eines A&sub1;-Herzadenosinrezeptors behandelt werden kann, und zwar durch Verabreichen einer therpeutisch wirksamen Menge der vorstehend beschriebenen Verbindung an den Säuger.
- In einer weiteren Ausführungsform ist diese Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche die erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutische Zusatzstoffe umfasst.
- Diese Erfindung umfasst ein Adenosinderivat, das ein selektiver Adenosin-Typ-1- Rezeptoragonist ist. Die Verbindung ist in optimaler Weise wie nachstehend beschrieben substituiert.
- worin der Rest R&sub1; (1)-Caprolactam ist.
- Die erfindungsgemäße Verbindung ist als ein A&sub1;-Rezeptoragonist zur Behandlung von elektrischen Koronarstörungen wie supraventrikulären Tachykardien, einschließlich Vorhofflimmern, Vorhofflattern und AV-Knoten-Reentry-Tachykardie geeignet. Die Verbindung kann oral, intravenös, durch die Epidermis oder auf eine andere auf dem Gebiet der Verabreichung therapeutischer Mittel bekannte Weise verabreicht werden.
- Das Behandlungsverfahren umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge der ausgewählten Verbindung, die vorzugsweise in einem pharmazeutischen Träger dispergiert ist. Dosierungseinheiten des Wirkstoffs werden im Allgemeinen im Bereich von 0,01 bis 100 mg/kg ausgewählt, können jedoch vom Fachmann in einfacher Weise abhängig vom Verabreichungsweg, dem Alter und dem Zustand des Patienten bestimmt werden. Diese Dosierungseinheiten können ein- bis zehnmal täglich bei akuten oder chronischen Störungen verabreicht werden. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung erfindungsgemäß verabreicht wird, sind keine unannehmbaren toxikologischen Effekte zu erwarten.
- Wenn die erfindungsgemäße Endverbindung eine basische Gruppe enthält, kann ein Säureadditionssalz hergestellt werden. Säureadditionssalze der Verbindung werden in an sich bekannter Weise in einem geeigneten Lösungsmittel aus der Stammverbindung und einem Überschuss an Säure wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- Essig-, Malein-, Bernstein- oder Methansulfonsäure hergestellt. Die Hydrochloridsalz-Form ist ganz besonders geeignet. Wenn die Endverbindung eine saure Gruppe enthält, können kationische Salze hergestellt werden. Typischerweise wird die Stammverbindung mit einem Überschuss eines alkalischen Reagenzes behandelt, wie z. B. einem Hydroxid, Carbonat oder Alkoxid, die ein geeignetes Kation enthalten. Kationen wie Na&spplus;, K&spplus;, Ca²&spplus; und NH&sub4;&spplus; sind Beispiele für Kationen, die in pharmazeutisch verträglichen Salzen vorliegen. Innere Salze oder Zwitterionen können auch geeignet sein.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemäße Verbindung und/oder Derivate davon umfassen, können als Lösungen und lyophilisierte Pulver zur parenteralen Verabreichung formuliert werden. Pulver können vor dem Gebrauch durch Zugabe eines geeigneten Verdünnungsmittels oder eines anderen pharmazeutisch verträglichen Trägers rekonstituiert werden. Wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in flüssiger Form verwendet werden, werden sie vorzugsweise in eine gepufferte, isotonische wässrige Lösung eingebracht. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind normale isotonische Salzlösung, 5%-Standarddextrose in Wasser und gepufferte Natrium- oder Ammoniumacetatlösung. Solche flüssigen Formulierungen sind für die parenterale Verabreichung geeignet. Sie können jedoch auch für die orale Verabreichung verwendet werden. Gegebenenfalls können Zusatzstoffe wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Hydroxycellulose, Akaziengummi, Polyethylenglykol, Mannit, Natriumchlorid, Natriumcitrat oder ein beliebiger anderer Zusatzstoff zugesetzt werden, der dem Fachmann für pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemäße Verbindung umfassen, bekannt ist. Alternativ können die pharmazeutischen Verbindungen eingekapselt, tablettiert oder als Emulsion oder Sirup zur oralen Verabreichung hergestellt werden. Es können pharmazeutisch verträgliche feste oder flüssige Träger zugegeben werden, um die Zusammensetzung zu verbessern oder zu stabilisieren, oder um die Herstellung der Zusammensetzung zu erleichtern. Flüssige Träger umfassen Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Glycerin, physiologische Kochsalzlösung, Alkohole und Wasser. Feste Träger umfassen Stärke, Lactose, Calciumsulfat-dihydrat, Teffa Alba, Magnesiumstearat oder Stearinsäure, Talk, Pektin, Akaziengummi, Agar-Agar oder Gelatine. Der Träger kann auch ein Material mit verzögerter Freisetzung wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat umfassen, und zwar allein oder mit einem Wachs. Die Menge des festen Trägers schwankt, wird jedoch zwischen etwa 20 mg bis etwa 1 Gramm pro Dosierungseinheit liegen. Die pharmazeutischen Dosierungen werden unter Verwendung herkömmlicher Techniken wie Mahlen, Mischen, Granulieren und für Tablettenformen gegebenenfalls Pressen, oder Mahlen, Mischen und Füllen für Hartgelatinekapselformen hergestellt. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, dann wird die Zubereitung in Form eines Sirups, eines Elixirs, einer Emulsion oder einer wässrigen oder nicht-wässrigen Suspension vorliegen. Eine solche flüssige Formulierung kann direkt verabreicht oder in eine weiche Gelatinekapsel abgefüllt werden.
- Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung dieser Erfindung. Die Beispiele sollen den Schutzbereich dieser Erfindung nicht beschränken. Vielmehr werden die Beispiele angegeben, um die Herstellung und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zu zeigen. In den Beispielen sind alle Temperaturen in ºC angegeben.
- Die erfindungsgemäße Verbindung kann mit herkömmlichen Verfahren der organischen Chemie hergestellt werden. Die nachstehend angegebene Reaktionssequenz veranschaulicht beispielhaft ein allgemeines Verfahren, das in analoger Weise auf die erfindungsgemäße Verbindung angewandt werden kann.
- (Zwischenprodukt nicht beansprucht)
- Gemäß diesem Verfahren wird eine Oxacycloalkylcarbonsäure 1 Stunde in einem Gemisch aus Dioxan, Diphenylphosphorylazid und Triethylamin erhitzt. Diesem Gemisch wird Benzylalkohol zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird weiter über Nacht erhitzt, wobei das Zwischenprodukt 1 erhalten wird. Die Verbindung 1 wird in Methanol gelöst. Dann werden konzentrierte HCl, Pd/C zugesetzt und das Gemisch wird mit einem Wasserstoffdruck von 1013 hPa (1 atm) beaufschlagt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wird umkristallisiert, wobei das Zwischenprodukt 2 erhalten wird. 6-Chlorpurinribosid wird mit der Verbindung 2 gelöst in Methanol kombiniert und das Gemisch wird mit Triethylamin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Stunden bei 80ºC erhitzt. Die Isolierung und Reinigung führen zur Verbindung 3.
- Die erfindungsgemäße Verbindung sowie analoge Verbindungen (Adenosinderivate, die mit O-enthaltenden Heterocyclen substituiert sind, vgl. EP 0 992 510 A1, welche eine Teilanmeldung aus der vorliegenden Anmeldung ist), die analog zu dem Verfahren gemäß Beispiel 1 hergestellt worden sind, wurden in zwei funktionellen Modellen getestet, die für die Funktion des Adenosin-A&sub1;-Rezeptoragonisten spezifisch sind. Das erste Modell war die durch den A&sub1;-Rezeptor vermittelte Hemmung der isoproterenolstimulierten cAMP- Akkumulation in DDT-Zellen. Der EC&sub5;&sub0;-Wert jedes Derivats ist in Tabelle I gezeigt. In Tabelle I ist auch die Fähigkeit jedes Derivats gezeigt, die cAMP-Produktion in PC12-Zellen zu stimulieren, eine Funktion der Agonistenstimulation von Adenosin-A&sub2;-Rezeptoren. Das Verhältnis der relativen Wirksamkeit jeder Verbindung bezüglich der Stimulation entweder eines A&sub1;-Rezeptor- oder eines A&sub2;-Rezeptoreffekts wird als Selektivität jeder Verbindung für den A&sub1;-Rezeptor bezeichnet. Wie aus Tabelle I ersichtlich, ist jedes Derivat als A&sub1;- Rezeptoragonist relativ selektiv. Die Messung des cAMP-Metabolismus als Test für die Funktion des Adenosin-A&sub1;-Rezeptors wurde bereits beschrieben (P. Scammells, S. Baker, L. Bellardinelli und R. Olsson, Substituted 1,3-dipropylxanthines as irreversible antagonists of A&sub1; adenosine receptors, J. Med. Chem. 37, 2794-2712, 1994). Tabelle I
Claims (9)
1. Eine Verbindung der Formel
worin der Rest R&sub1; Caprolactam ist.
2. Ein Adenosin-Typ-1-Rezeptoragonist, der die Verbindung nach Anspruch 1 umfasst.
3. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch
1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Stimulation der
Koronaraktivität in einem Säuger, der eine elektrische Koronarstörung erleidet, welche durch
Stimulieren eines A&sub1;-Herzadenosinrezeptors behandelt werden kann.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die therapeutisch wirksame Menge im Bereich
von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg Gewicht des Säugers liegt.
5. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung an einen Säuger verabreicht
wird, der eine elektrische Koronarstörung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
supraventrikulären Tachykardien, Vorhofflimmern, Vorhofflattern und AV-Knoten-Reentry-
Tachykardie erleidet.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der Säuger ein Mensch ist.
7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Verbindung nach Anspruch 1
und einen oder mehrere pharmazeutische Zusatzstoffe umfasst.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die pharmazeutische
Zusammensetzung in Form einer Lösung vorliegt.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die pharmazeutische
Zusammensetzung in Form einer Tablette vorliegt.
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