DD281596A5 - Verfahren zur hersteung antiarrhytmischer mittel - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung antiarrhythmischer Mittel. Zur Verfuegung gestellt werden Verbindungen der Formel und ihre Salze, worin jedes R, das das gleiche ist, NHSO2(C1-C4-Alkyl), NH2 oder NO2 ist; X ist 0 oder eine direkte Bindung; R1 ist H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Halogen; und n ist 1 oder 2, mit der Bedingung, dasz - wenn X fuer 0 steht - n2 ist. Die Verbindungen der Formel * worin jedes R NHSO2 (C1-C4-Alkyl) ist, sind antiarrhythmische Mittel. Die Verbindungen, in welchen R NH2 oder NO2 ist, sind synthetische Zwischenstufen. Formel{Indansulfonamide; Zwischenstufen dafuer; antiarrhythmisch; positiv inotrop}

Description

-Q-

j ^NH2 1

worin R¹, X und η wie oben definiert sind, mit einem Ci-Gj-Alkansulfonsäureanhydrid; und gegebenenfalls durch das Mischen aus einer Verbindung der Formel (2) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, wobei die Reaktion gegebenenfalls von der Umwandlung des Produktes der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz gefolgt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß der Säureakzeptor Pyridin, Triethylamin, Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß es mit Methansylfonylchlorid in Pyridin durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 5-Methansulfonamido-2-[N-(4-methansulfonamidophenethyl)-N-methylaminoJindan durch Umsetzung von 5-Amino-2-[N-(4-aminophenethyl)-N-methylamino]indan mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines Säureakzeptors hergestellt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf bestimmte Indansuifonamide, die antiarrhythmische Mittel sind, und auf Zwischenstufen ciafür.

Die antiarrhytmischen Mittel der Erfindung verlängern dis Dauer des Aktionspotentials im Herzmuskel und leitenden Gewebe und erhöhen dadurch die Refraktorität gegen vorzeitige Stimuli. Daher sind sie antiarrhythmische Mittel der Klasse III gemäß der Klassifizierung von Vaugham Williams (Anti-Arrhythmic Action, E. M. Vaugham Williams, Academic Press, 1980). Sie sind in den Voi hefen, Kammern und im leitenden Gewebesowohl in vitro als auch in vivo wirksam und eignen sich daher zur Verhütung und Behandlung vieler verschiedener ventrikulärer und supraventrikulärer Arrhythmien einschließlich Vorhof- und Kammerflimmer. Da sie die Geschwindigkeit, mit welcher Impulse weitergeleitet werden, nicht verändern, neigen sie weniger als derzeitige Arzneimittel (meist KlasseI) dazu, Arrhythmien heivorzurufen oder zu veiichümmern, und sie ergeben auch weniger "tourologische Nebenwirkungen. Einige der Verbindungen haben auch eine gewisse positiv inotrope Aktivität und sind ^H?her besonders günstig be> Patienten mit beeinträchtiger kardialer Pumpfunktion.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Aus der US-Patentschrift 3923813 sind Verbindungen zur Behandlung von Herzarrhythmie bekannt, die keine Sulfonamidgruppe aufweisen. In der Europäischen Patentanmeldung 0164865 werden Verbindungen beschrieben, die ebenfalls zur Behandlung von Herzarrthythmien geeignet sind, aber nur eine Sulfonamidgruppe aufweisen.

Ziel dar Erfindung

Daher stellt die Erfindung Verbindungen der Formel

— (A)

und ihre Seize zur Verfügung, worin

jedes R, das das gleiche ist, -NO₂, -NH₂ oder-NHSO₂(C,-C₄-Alky') ist;

X ist O oder eine direkte Bindung;

R¹ ist H, Ci-C4-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy oder Halogen; und η ist 1 oder 2, mit der Bedingung, daß- wenn X für O steht- η = 2 ist.

Die Verbindungen der Formel (A), worin jedes R-NHSO₂- (C₁-C₄-AIkYl) ist, sind antiarrhythmische Mittel. Die Verbindungen der Formel (A), worin jedes R -NO₂ oder jedes R -NH₂ ist, sind synthetische Zwischenstufen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Somit stellt die Erfindung antiarrhythmische Mittel der Formel

CH.

R SO₂NH

NHSO R

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verfügung, worin R' H, C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy oder Halogen ist; jedes R², das das gleiche ist, ist C₁-C₄-A^yI;

X ist O oder eine direkte Bindung; und

η ist 1 oder 2, mit der Bedingung, daß - wenn X für O steht - η = 2 ist.

Die bevorzugste Alkylgruppe ist Methyl. Dio bevorzugte Alkoxygruppe ist Methoxy. C₃- und C₄-AIKyI- und -Alkcxygruppen können gerad- oder verzweigtkettig sein. Halogen bedeutet F, Cl, Br und J.

R' ist vorzugsweise H.

Das bevorzugte antiarrhythmische Mittel der Formel (I) hat die Struktur

CH SO NH

N-(CH₂J₂

Die Verbindungen der Formel (A) sind optisch aktiv, und somit umfaßt die Erfindung die R-, S- und R/S-Formon. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen Säureadditionssalze von Säuren, die nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Anionen enthaltende Säureadditionssalze bilden, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder Hydrogonphosphal, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Methansulfonat, Besylat und p-Toluolsulfonat. Ebenso umfaßt werden die AK.alimetallsalze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Die Salze sind nach üblichen Techniken herstellbar. Um die Wirkungen der Verbindungen auf die Vorhofrefraktorität zu bestimmen, wurden rechte Hemiatrien des Meerschweinchens in ein eine physiologische Salzlösung enthaltendes Bad eingebracht, und ein Ende wurde an einen Kraftwandler angeschlossen. Die Gewebe wurden unter Verwendung von Feldelektroden bei 1 Hz stimuliert. Die effektive Refraktärperiode (ERP) wird durch Einführung vorzeitiger Stimuli (S₂! nach jedem 8. Grundstimulus (S₁) gemessen. Das S₁S₂-Koppelungsintervall wird allmählich erhöht, bis S₂ in reproduzierbarer Weise ein propagiertes Ansprechen hervorruft. Dieses wird als ERP definiert. Dann wird die Konzentration an Verbindung bestimmt, die zur Erhöhung von ERP um 25% (ED25) notwendig ist. ERP wird auch an rechten Papillarmuskeln des Meerschweinchens, die in physiologischer Salzlösung inkubiert werden, gemessen. Die Muskeln werden an einem Ende unter Verwendung bipolarer Elektroden stimuliert, und das propagierte Elektrogramm wird am entgegengesetzten Ende nach der Extrastimulus-Tf chnik aufzeichnet. ERP wird wie oben unter Anwendung der Extrastimulus-Technik bestimmt. Die Überleitungszeit erhält man aus einem Digital-Speicheroszilloskop durch Messen des Intervalls zwischen dem Stimulusartefakt und der Spitze des Elektrogramms (d. h. die Ze t, die der Impuls braucht, um über die Länge des Muskels zu laufen).

Atrielle und ventrikuläre ERP-Daten werden auch bei anästhesierten oder nicht- anästhesierten Hunden durch die Extrastimulus - Technik gemessen, während Vorhof oder rechte Kammer auf einer konstanten Impulsfrequenz gehalten werden.

Die Verbindung der Formel (I) können allein verabreicht werden; im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einem

pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf die beabsichtigte Verabreichunsweise und pharmazeutische

Standardpraxis ausgewählt wird. Sie können sowohl an Patienten verabreicht werden, die an Arrthythmien leiden, als auch

prophylaktisch an solche, die Arrhythmien möglicherweise entwickeln. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die

Streckmittel, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln, allein oder in Mischung mit Streckmitteln, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aroma- oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, ζ. Β. intravenös,

intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilenwäßrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe, z. B. ausreichend Salze oder Glucose, enthalten kann, um die Lösungisotonisch zu machen.

Zur Verabreichung an den Menschen bei der kurativen cder prphylaktischen Behandlungen von Herzerkrankungen, wie

ventrikuläre und supraventrikuläre Arrthythmien einschließlich Vorhof- und Kammerflimmern, liegen orale Dosen der

Verbindungen der Formel (I) erwartungsgemäß im Bereich von 2 bis 150mg täglich, eingenommen in bis zu 4 Einzeldosen pro Tag, für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70kg). Dosen zur intravenösen Verabreichung liegen

erwartungsgemäß im Bereich von 1,0 bis 20mg pro Einzeldosis, je nach Bedarf. Eine schwere kardiale Arrthythmie wildvorzugsweise intravenös behandelt, um eine schnelle Rückführung auf den normalen Rhythmus zu b wirken. So können füreinen typischen erwachsenen Patienten Einzeltabletten oder -kapseln 2 bis 50mg an aktiver Verbindung in einem geeigneten,pharmazeutisch annehmbaren Vehikel oder Träger enthalten. Änderungen können in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustandder zu behandelnden Person auftreten, wie dem Arzt bekannt.

Daher stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine wie oben definierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt. Weiterhin bietet die Erfindung auch ein Verfahren zur Verhütung oder Verringerung kardialer Arrthythmien beim Menschen, das

die Verabreichung eine wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzesderselben oder einer pharmazeutischen, wie oben definierten Zusammensetzung an diesen Menschen umfaßt.

Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben zur Verwendung

als Arzneimittel, insbesondere zur Verwendung als antiarrhythmisches Mittel, zur Verfügung.

Außerdem bietet die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben für die Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung oder Verringerung kardialer Arrhythmien. Die Verbindungen der Formel (I) können durch Acylierung der Verbindungen der Formel (A), worin jedes R -NH₂ ist, unter Verwendung eines Ci-Ci-Alkansulfonylchlorids oder -bromids oder eines Cp-CrAlkansulfonsäureanhydrids hergestellt werden. Selbstverständlich sind mindestens 2Äquivalente des Acylierungsmittels erforderlich, und selbstverständlich sind die Gruppen R im Endprodukt die gleichen. Die Reaktion erfoigt typischerweise bei Raumtemperatur und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin, Triethylamin, Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat. Die Gegenwart eines Säuroakzeptors ist besonders zweckmäßig, wenn

ein Alkansulfonylchlorid oder -bromid verwendet wird. Tatsächlich ist es besonders bequem, die Reaktion unter Verwendungvon Alkansulfonylchlorid in Pyridin, das sowohl als Säureakzeptor wie auch als Lösungsmittel dient, durchzuführen. Das Produktder Formel (I) kann dann in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (A), worin jedes R -NH₂ ist, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen,

worin jedes R -NO₂ ist, nach üblichen Techniken, z. B. durch Verwendung von H₂/Pd/C in einem geeigneten organischen

Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder eine Mischung aus Ethylacetat und Methanol, etwa ein Raumtemperatur hergestellt

werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (A), worin jedes R -NO₂ ist, können wie folgt hergestellt werden:

NHCH, + Q-(CH ) -X —(f Γ "⁰O

^{3 2n} XU ²

R¹

Base

Verbindungen (A), worin jedes R -NO₃ ist.

Q ist eine sich abtrennende Gruppe, wie Cl, Br, J, Methansulfonyloxy, Bozonlsulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy. Q ist

vorzugsweise Br. Die Reaktion erfolgt typischerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Acetonitril/

Ethanol, unt.'r Rückfluß und in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat. Das Indanausgangsmaterial kann nach dem Verfahren hergestellt werden, das in den Herstellungen 1 bis 3 im einzelnen

veranschaulicht wird. Die substituierten Nitrobenzolausgangsmaterialien sind im allgemeinen bekannte Verbindungen, oder siekönnen analog zu den Verfahren des Standes der Technik, wie sie in den folgenden Herstellungen betrieber, werden, hergestelltwerden.

Wenn η = 1 oder 2 ist und X eine direkte Bindung ist, dann können auch die folgenden Wege, die in den folgenden Herstellungen

im einzelnen veranschaulicht werden, zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel (A), worin jedes R -NO₂ ist,angewendet werden.

-.0 + CH₃NH

" φ-

NO,

(U)NaBH

(iii)HCl

CH.

^{1 J} f~\

N-(CH₂J₂-^ y— NO₂-

rauchendes

und(b)[n=

(i)	H
(ii)	NaBH
(iii)	HCl

NHCH₃ + BrCK₂-//

Ausführungbelspialo

Die folgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturen in ⁰C angegebenen sind, veranschaulichen die Herstellung der Verbindung der Formel (I).

Beispiel 1 S-Methantulfonamido-2-[N-(2'{4-methansülfonamldophenoxy}'ethyi)-N-mr.hylamlr.o]lndan

CH₃SO₂N

Methan3ulfonylchlorid (0,15ml) wurc'j zu einer Lösung aus 5-Amino-2-|N-(2-{4-aminophenoxy}-ethyl)-N-methylaminolindan (0,25g) in Pyridin zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 17 h gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen unter Vakuum entfernt und ergab einan Gummi, der durch Säulenchromatographio an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaUipem (0% bis 1 %) Methylenchlorid gereinigt wurde. Die produkthaitigen Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft und ergaben die Titelverbindung als Schaum; Ausbeute 0,06g.

'H-NM« (CDCI₃): δ = 7,25 (d, 2H); 7,2 (d, 1 H); 7,1 (s, 1 H); 7,0 (d, 1 H); 6,95 (d, 2H), 4,1 (t, 2H); 3,55 (t, 1 H); 3,1 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,0 (s, 3H); 2,9 (m, 4H); 2,45 (s, 3H).

Beispiel 2 5-Methansulfonamldo-2-[N-(4-methansulfonamidophenethyl)-N-rnethylamino]lndan

N-CH-CH

Methansulfonylchlond (0,155ml) wurde zu einer Lösung aus 5-Amino-2-[N-(4-aminophenethyl)-N-methylamino)indan (0,28g) in Pyridin (30ml) zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 17h gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen unter Vakuum entfernt und ergab einen Gummi, der in Methylenchlorid gelöst, mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unlcr Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0% bis 1 %) Methylenchlorid gereinigt, und die produkthaitigen Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum zur Trockne eingeengt und ergaben die Titelverbindung

als Schaum; Ausbeute 0,27g.

Analyse, %

gefunden C 54,5 H 6,2 N 9,35

berechnet für C₂₀H₂₇N₃O₄S₂ C 54,9 H 6,2 N 9,6

'H-NMR (CDCI₃): δ = 7,2 (q, 4H); 7,15 (d, 1 H); 7,1 (s, 1 Hi; 7,0 (d, 1 H); 3,45 (t, 1 H); 3,05 (m, 2H); 3,0 (d, 6H); 2,95 (m, 2H); 2,90 (m,

2H); 2,85 (m, 2H); 2,4 (s, 3H).

Beispiel 3 5-Methansulfonamldo-2-[N-(4-methansulfonamidobenzyl)-N-methylamlno]lndan

Methansulfonylchlorid (0,33 ml) wurde zu 5-Amino-2-[N-(4-aminobenzyl)-N-methylamino]indan (1,1g) in Pyridin zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 17h gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum eingeengt. Der anfallende Gummi wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0% bis 1 %) Methylenchlorid gereinigt. Die produktheltigen Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum zur Trockne eingeengt und ergaben die Titelverbindung als farblosen Schaum. Dieser Schaum wurde in Chloroform gelöst und die Lösung unter Vakuum 2ur Trockne eingeengt und ergab die Titelverbindung als farblosen Schaum; Ausbeute 0,2g

Analyse, %

gefunden C 54,0 H 6,0 N 9,5

berechnet für C₁₉H₂₆N₃O₄- 2/3CHCI₃* C53.9 H5,9 N9,6

Ή-NMR (TFAd): δ = 7,72 (s, 1 H); 7,63 (t, 1 H); 7,45 (d, 2 H); 7,4 (t, 2 H); 7,3 (s, 1 H); 4,8 (d, 1 H); 4,5 (m, 1 H); 4,35 (d, 1 H); 3,6 (m, 4 H); 3,2 (d, 6H): 2,9 (d, 3H).

Die folgenden Herstellungen, in welchen alle Temperaturen in ⁰C angegeben sind, veranschaulichen die Herstellung der in den Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien.

Herstellung 1 2-Formylamlnolndan

NaOAc,

NH₂-HCl

essigsäureanhydri4 Ameisensäure

Essigsäureanhydrid (40 ml) und Ameisensäure (20 ml) wurden gemischt und unter Rühren 15 min auf 50' erhitzt, 2-Aminoindanhydroch!orid (25g) (vgl. J. Med. Chem., 1980,23, Seite 745) und Natriumacetat (20g) wurden zu dieser Mischung zugefügt, die dann bei Raumtemperatur 24 h gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde in Eis/Wasser gegossen und 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum zur Titelverbindung eingeengt; Ausbeute 17,6g; F. 72-74°.

Analyse, %

gefunden C 74,25 H 7,0 N 8,6

berechnet für C₁₀H₁₁NO C 74,5 H 6,9 N 8,7

'H-NMR (CDCI₃): δ = CO (s, 1 H); 7,1 (s, 4H); 4,7 (m, 1 H), j,4 (dd, 2H); 2,8 (dd, 2H).

Herstellung 2 2-Formylamlno-5-nitroindan

H I -.N-CH=O

rauchendes HNO

2-Formylaminoindan (15g) wurde portionsweise zu rauchender Salpetersäure (30ml, Dichte = 1,5g/ml) zugefügt, wobei die Temperatur zwischen 0" und -5° gehalten wurde. Es wurde eine weitere Stunde bei 0° weitergerührt, bevor die Reaktionsmischung auf Eis/Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert wu'de. Die organische Schicht wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit hexanhal'.igom (20% bis hinab zu 0°) und dann mit

Die Tatsache, daß das Produkt ein Solvat war, wurde durch 'H-MMR festgestellt und quantifiziert

methanolhaltigem (0% bis zu 2%) Methylenchlorid gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zur Tltolverblndung eingeengt; Ausbeute: 7,7g; F. 91-92°.

gefunden berechnet für Ci₀H₁₀N₂O₃

C 58,1 C 58,25

H 4,8 H 4,9

N 13,5 N 13,6

Herstellung 3 2-Methylamlno-5-nltroindan-hydrochlorid

NH.CHO.

(i)H /NaBH,

(ii) HCl

Essigsäure (6,4ml) wurde untor Rühren zu einer Mischung aus 2-Formylamino-5-nitroindan (4,6g) und Natriumborhydrid (4,22g) in Tetrahydrofuran (65ml), auf 0° bis 5° gekühlt, zugetropft. Es wurde bei 0°-5° 15min weitergerührt, bevor die Reaktionsmischung 2h auf Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit 2 m Salzsäure verdünnt, dann mit wäßrigem Natriumcarbonat (auf einen pH von etwa 12) basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), unter Vakuum eingeengt und der Rückstand mit ätherischem Chlorwasserstoff gerührt, was einen Niederschlag ergab, der abfiltriert und getrocknet wurde und die Titelverbindung ergab; Ausbeute 1,5g; f. 221-223°

Analyse, %

gefunden C 52,75 H 5,6 N 12,15

berer.hnetfürC,₀H,:N₂O,-HCI C52,5 H5,7 N 12,25

Herstellung 4 2-(N-Methyl-N-(2-{4-nitrophenox}3thyl)amlno]-5-nitrolndin

CH.

2-Methylamino-5-nitroindan-hydrochlorid (0,46g), 2-Bromethoxy-4-nitrobenzol (0,49g) [vgl. CA., (1960), 54,11046a) und Kaliumcarbonat (2g) wurden in Acetonitril (50ml)/Ethanol (20ml) 2h unter Rückfluß erhitzt. Dünn wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und eingeengt und ergab ein Öl, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0% bis 1 %) Methylenchlorid gereinigt wurde. Die produkthaltigsn Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt; sie ergaben die Titelverbindung als Öl; Ausbeute 0,28g. 'H-NMR (CDCI₃): δ = 8,0 (d, 2H); 7,9 (m, 2 H); 7,2 (d, 1 H); 6,8 (d, 2H); 4,1 (t, 2H); 3,4 (m, 1 H); 2,9 (br. d, 4 H); 2,8 (t, 2 H); 2,3 (s, 3 H).

Herstellung 5 5-Amino-2-[N-(2-{4-am!nophenoxy}ethyl)-N-methylamino]indan

Eine Lösung aus 2-[N-Methyl-N-(2-{4-nitrophenoxy}ethyl)amino]-5-nitroindan (0,3g) in Ethyiacetat (30ml), enthaltend 5% Pd/C (0,03g), wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (206,8kPa) 2h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Fiitrat unter Vakuum eingeengt, was die Titelverbindung als Gummi ergab; Ausbeute 0,25; dieser wurde ohne weitere Reinigung direkt verwendet.

Herstellung β 2-[N-Methvl-N-(4-nltropheriethyl)amlno]-5-nrtrolndan

NH + BrCH₂CH₂-

NO-

.HCl

2-Methylamino-5-nitroindan-hydrochlorid (0,45g), 4· Nitrophenethylbromid (0,46g) und Kaliumcarbonat (2g) wurden in Acetonitril (30m!) 3d unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert, das Fiitrat wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0% bis 1 %) Methylenchlorid gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum eingeengt und ergaben einen Gummi, der aber Ethanol kristallisiert wurde und die Titelverbindung ergab; Ausbeute 0,16g; F. 138-141 °.

Analyse, %

gefunden J 62,8 H 5,5 N 12,1

berechnet für C₁₈H₁₉N₃O₄ C 63,3 H 5,6 N 12,3

'H-NMR (CDCI₃): δ = 8,2 (d, 2H); 8,1 (d, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 7,4 (d, 2H); 7,3 (d, 1 H); 3,5 (t, 1 H); 3,15 (q, 2H); 2,9 (m,4H); 2,8 (t, 2H);

Herstellung 7 Z-iN-Methyl-N-t^nitrophenethyOamlnolindan-hydrochlorld

O + HNCH₂CH

/Λ

(i) H

(ii) NaBH₄ (iii) HCl

NO₂-HCl

2-lndanon (2,8g), N-Methyl-N-(4-nitrophenethylamln (3,83g) (vgl. J. O. C, [1956), 21,45) und Toluol-4-sulfonsäure (0,1 g) in Toluol (100ml) wurden in einer Dean-Stark-Vorrichtung 1 h unter Rückfluß erhitzt; nach dieser Zeit war das gesamte, gebildete Wasser (etwa 0.4 ml) durch Azeotropbildung gesammelt. Dann wurde das Lösungsmittel unter Va'uum abgedampft und der Rückstand in Ethanol (100 ml) gelöst, zu dem Natriumborhydrid (0,8g) zugefügt wurde; die Mischung wurde bei Raumtemperatur 6h gerührt. Dann, wurde die Mischung 10min Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und unter Vakuum zur Trockne eingeengt.

Der Rückstand v/urde unter Rühren zu 2m Salzsäure (150ml) zugesetzt, und nach 0,5h wurde ein halbfester Niederschlag abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Ether gewaschen und zur Titelverbindung getrocknet; Ausbeute 1,2g; F.: 201-203°.

Analyse, %

gefunden C64,9o H 6,4 N 8,4

berechnetfürC,_eHwN₂O₂HCI C64.85 H6,45 N8,3

Ή-NMR (DMSO d₆): δ = 8,3 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,2 (q, 4H); 4,2 (Quintett, 1 H); 3,4 (m, 8H); 2,8 (ti. 3H).

Herstellung 8 (Alternative zur Herstellung 6) 2-[N-Methyl-N-(4-ni<rophenethyl)amlno]-5-nitrolndan

.HCl

rauchendes HNO,

2-[N-Methyl-N-(4-nitrophenethyl)amino]indan-hydrochlorid (1,2g) wurde portionsweise über 10min zu rauchender Salpetersäure (20 ml, Dichte = 1,5g/ml), auf-5° gekühlt, zugefügt. Es wurde 2 min weitergerührt, bevor die Reaktionsmischung in Eis/Wasser gegossen wurde. Die wasserhaltige Mischung wurde mit Metliylenchlorid extrahiert ur.d der organische Extrakt mi; wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO«) und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert und ergab die Titelverbindung; Ausbeute 0,78g; F. 138-140°.

Herstellung 9 5-Amlno-2-[N-amincphene1hyl)-N-methylamlno]lp.dan

CH.

N-CH CH -

NH,

Eine Lösung aus 2-[N-Methyl-N-(4-nitrophenethyl)amino]-5-nitroindan 60,5g) in Ethylpcetat/MethanoK^ml/IOml), enthaltend 5% Pd/C (0,05g), wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (206,(IkPa) 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum zu einem Gummi eingeengt, der mit Ether zerrieben wurde. Der Ether svurde dekantiert und unter Vakuum zur Trockne eingeengt und ergab die Titelverbindung; Ausbeute 0,33g. Eine kleine Probe wurde

entnommen und aus Diisopropylether umkristallisiert; F. 112-114°. Analyse, %

gefunden C 76,6 H 8,3 N 14,6

berechnet für C₁₈H₂₃N₃ C76.8 H8,2 N 14,9

'H-NMR (CDCI₃): δ = 7,05 (d, 2H); 7,0 (d, 1 H); 6,7 (d, 2H); 6,55 (s, 1 H); 3,6 (br. s, 4H); 3,4 (Quintett, 1 H) 3,0 (m, 2H); 2,8 (m, 2H);

2,7 (d,4H); 2,4 (s, 3H).

Herstellung 10 2-(N-Benzyl-N-methylamlno)lndan-hydrochlorld

HN-CH Ph

(i) II

(ii) NaBH^,

\|/ (iii) HCl

CH,

N-CH₂Ph-HCl

Eine Lösung aus 2-lndanon (5,28g), N-Benzylmethylamin (4,84g) und 4-Toluolsulfonsäure (0,15g) in Toluol (120ml) wurde in einer Dean-Stark-Vorrichtung 1,5h unter Rückfluß erhitzt; nach dieser Zeit war das gesamte, gebildete Wasser (etwa 0,8mi) durch Azeotropbildung gesammelt. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in Ethanol (150 ml) gelöst, zudem Natriumborhydrid (1,6g) zugesetzt wurde; die Mischung wurde bei Raumtemperatur 17 h gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand voi sichtig mit 2 m Salzsäure (200 ml) verdünnt. Die Säurelösung wurde zweimal mit Methylenchlorid (2 x 100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden unter Vakuum eingeengt und ergaben einen Rückstand, der mit Isopropanol zerrieben wurde; der anfallende Niederschlag wurde abfiltriert und zur Titelverbindung getrocknet; Ausbeute 2,5g; F. 204 -206°.

Analyse, %

gefunden C 74,1 H 7,4 N 5,0

berechnetfürC,7H₁₉NHCI C74,6 H7,4 N5,1

'H-NMR (CDCI₃): δ = 7,7 (dd, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,15 (q, 4H); 4,4 (q, 1 H); 4,15 (q, 1 H); 4,05 (Quintett. 1 H); 3,8 (q, 1 H); 3,6(q, 1 H);

3,5 (q, 1 H); 3,25 (q, 1 H); 2,6 (d, 3H).

Herstellung 11 (Alternative zu Herstellung 10) 2-(N-Benzyl-N-methylamlno)lndan-hydrochlorId CH.

(i) K₃CO₃ (ii) HCl

HCl

2-Methylaminoindan (0,6Sg) (vgl. J. Med. Chem., 1980,23, Seite 745), Benzylbromid (0,6g) und Kaliumcarbonat (1,0g) wurden in Acetonitril 6 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtrie· i -¹^d unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Das anfallende öl wurde In Ethylacetat gelöst, mit ethcrischem Chlorwasserstoff verdünn , und der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert; dies ergab die Titelverbindung; Ausbeute 0,5g; F. 204-206°.

Herstellung 12 2-[N-Methyl-N-(4-nltrobenzyl)amino]-5-nltro!ndan

ca

rauchendes HNO.

fry

„Λ^-y

2-|N-Benzyl-N-methylamino)indan-hydrochlorid (2,6g) wurde portionsweise über 10min zu rauchender Salpetersäure (25ml), auf -5° gekühlt, zugefügt. Es wurde 2 min weitergerührt, bevor die Reaktionsmischung in Eis/Wasser gegossen wurde. Das Wasser wurde abdekantiert und hinterließ einen Gummi, der in Me.'hylenchlorid aufgenommen, mit Wasser und gesättigtem wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum eingeengt wurde; dies ergab die Titelverbindung; Ausbeute 2,4g. Eine Probe i0,1 g) wurde in Ether gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der anfallende Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet und ergab das Hydrochlorid der TiteVerbindung; F. 210-212°.

Analyse, %

gefunden C55.2 H5,0 N 11,2

berechnet für C₁₇H₁₇N₃O₄- HCI- 1/2H₂O C54.8 H5,1 N 11,3

'H-NMR (TFAd): δ = 8,8 fs, 1 H); 8,7 (t, 1 H); 8,35 (d, 2H); 8,1 (d, 1 H); 7,9 (m, 1 H); 7,6 (d, 1 H); 5,0 (d, 1 H); 4,7 (m, 1 H); 4,6 (d, 1 H); 3,8 (m, 4H); 3,0 (s, 3H).

Herstellung 13 5-Amlno-2-[N-(4-amlnobenzyl)-N-rnethylamlno]indan

-TV.

H₂/Pd/C

2-[N-Methyl-N-(4-nitrobenzyl)amino]-5-nitroindan (2,3g) in Ethylacetat (60ml), enthaltend 5% Pd/C (0,25g), wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (206,8 kPa) 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit methanolhaltigem (0% bis 1 %) Methylenchlorid gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und ergaben die Titelverbindung (1,1 g) als Öl, das ohne weitere Reinigung direkt verwendet wurde.

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung antiarrhtythmischer Mittel der Formel

(CH₉)-X v /

2 \^y

R¹

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, und gegebenenfalls einer pharmazeutischen Zusammensetzung, worin R¹ H, C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy oder Halogen ist; jedes R², das das gleiche ist, C₁-C₄-AIRyI ist X O oder eine direkte Bindung ist; und η = 1 oder 2 ist, mit der Bedingung, daß-wenn X O ist η = 2ist-n = 2 ist.