DE69635775T2

DE69635775T2 - Medikament gegen pulmonale herzprobleme

Info

Publication number: DE69635775T2
Application number: DE69635775T
Authority: DE
Inventors: Reiji Fukushima-shi KASUKAWA; Masayuki Miyata; Yuji Ueno; Hiroshi Koike; Hajimu Kamakura-shi KURUMATANI; Shintaro Ebina-shi NISHIO
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1995-02-27
Filing date: 1996-02-27
Publication date: 2006-08-10
Anticipated expiration: 2016-02-28
Also published as: FI964303L; NO964497L; ATE316788T1; EP0759297B1; ES2252751T3; CN1127336C; EP0759297A1; CA2188931C; AU4732096A; FI964303A0; NO315496B1; CN1147765A; WO1996026721A1; US6046233A; JP4062743B2; DE69635775D1; CA2188931A1; NO964497D0; EP0759297A4; TW419374B

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Mittels bei Behandlungen von Cor pulmonale, die ein Prostaglandin-I₂-Derivat, z.B. Beraprost, oder ein Salz davon als Wirkstoff umfaßt.
Allgemeiner Stand der Technik
Cor pulmonale bildet einen Krankheitszustand aus, bei dem eine Zunahme des Lungengefäßwiderstandes aufgrund einer organischen oder funktionellen Anomalie der Lungen einen Überdruck der rechten Kammer hervorruft, was zu einer Hypertrophie der rechten Kammer und ferner zu einer Insuffizienz der rechten Kammer führt. Cor pulmonale wird durch verschiedene Krankheiten verursacht, der kritische Mechanismus der Kammerhypertrophie ist ungeklärt, und es wurde noch keine Heilmethode erstellt. Obwohl Cor pulmonale durch Behandlung (einschließlich Sauerstofftherapie) der ursächlichen Krankheit oder diuretisch oder herzstärkend behandelt wird, ist noch keine wirksame Heilmethode erstellt worden.
Andererseits hat Prostaglandin-I₂ (PGI₂, Prostacyclin), das als Substanz mit einer stark hemmende Wirkung auf die Thrombocytenaggregation und einer die periphären Gefäße erweiternden Wirkung bekannt ist (siehe "Nature" Vol. 268, S. 688, 1976), eine instabile Exoenol-Struktur, und somit ist PGI₂ in einer neutralen wäßrigen Lösung sehr instabil und wird in 6-Oxo-PGF₁-α überführt, das im wesentlichen keine physiologische Aktivität hat. Diese Instabilität von PGI₂ führt zu einem bedeutsamen Problem bei der Verwendung dieser Verbindung als Medikament. PGI₂ ist auch in vivo instabil und zeigt somit den Mangel, daß seine physiologische Wirkung nicht dauerhaft ist.
Die geprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 1-53672 offenbart als Verbindungen, bei denen die Mängel von PGI₂ deutlich verbessert sind, PGI₂-Derivate mit einem Grundgerüst, bei dem die Struktur des Exoenolether-Anteils, der eine charakteristische Struktur von PGI₂ darstellt in einen inter-m-Phenylen-Typ überführt ist. Diese Veröffentlichung legt jedoch die heilenden Wirkungen jener Derivate auf Cor pulmonale nicht nahe, und es ist noch nicht bekannt, daß PGI₂-Derivate Heilwirkungen bei Cor pulmonale haben.
Als Ergebnis einer extensiven Forschung zur Entwicklung eines Mittels zur Behandlung von Cor pulmonale mit einer hervorragenden Wirksamkeit und Praktizierbarkeit haben die Erfinder festgestellt, daß die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen die signifikante Wirkung aufweisen, den Zustand von Cor pulmonale zu verbessern, was zur vorliegenden Erfindung führte.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung hat folgende Form. Die vorliegende Erfindung gibt die Verwendung eines Mittel bei Behandlungen von Cor pulmonale an, das als Wirkstoff ein 5,6,7-Trinor-4,8-inter-m-phenylen-prostaglandin-I₂-Derivat der folgenden Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salzes davon aufweist:
worin
R₁ Wasserstoff, eine Carboxylgruppe oder ein funktionelles Derivat davon, -CH₂OH oder ein pharmakologisch akzeptables Kation ist;
A ist: (1) -(CH₂)_n-, (2) -(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_p-, (3) -(CH)_m-C≡C-(CH₂)_p- oder (4) -CH₂-O-CH₂-, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und m und p jeweils 0 oder 1 sind;
R₂ ist: (1) eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, (2) -Ct H2t-OR₃, wobei t für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht und R₃ für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe steht, (3) -Ct H2t-CH=C (R₄) (R₅), wobei t wie vorstehend angegeben ist und R₄ und R₅ jeweils für Wasserstoff, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe stehen; oder (4) -Ct H2t-C≡C-R₆, wobei t wie vorstehend angegeben ist und R₆ für Wasserstoff, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe steht; und
die Formel (I) die d-, die l- und die dl-Form angibt.
Beste Art und Weise der Durchführung der Erfindung
Die hier genannten Erfinder haben bereits Prostaglandin-I₂-Derivate gefunden, die als Mittel gegen Geschwüre, Mittel gegen Thrombenbildung, antihypertonisches Mittel und Antiasthmatikum wirksam sind (geprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 1-53672).
Diese Veröffentlichung legt jedoch nicht nahe, daß diese Derivate eine Heilwirkung bei Cor pulmonale haben, und es ist noch nicht bekannt, daß die Prostaglandin-I₂-Derivate die Wirkung haben, daß sie den Zustand von Cor pulmonale verbessern. Die hier genannten Erfinder haben die Wirksamkeit der Derivate als Mittel zur Behandlung von Cor pulmonale zum ersten Mal festgestellt.
In Verbindungen der vorstehenden Formel (I) ist R₁ vorzugsweise, eine Carboxylgruppe oder ein funktionelles Derivat davon, das mit -COOR₇ angegeben wird, wobei R₇ ein Esterrest, insbesondere Methyl, Ethyl, oder ein pharmakologisch akzeptables Kation, wie ein Alkali- oder Erdalkalimetall, wie Natrium, Kalium oder Calcium, ein Amin, wie Mono-, Di- oder Trimethylamin, Methylpiperidin, Mono-, Di- oder Triethanolamin, Lysin oder eine basische Aminosäure ist; A ist vorzugsweise: (1) -(CH₂)_n-, (2) -(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_p-, (3) -(CH)_m-C≡C-(CH₂)_p- oder (4) -CH₂-O-CH₂-, wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 3 ist und m und p jeweils 0 oder 1 sind; R₂ ist: (1) eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, (2) -Ct H2t-OR₃, wobei t für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht und R₃ für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe steht, (3) -Ct H2t-CH=C (R₄) (R₅), wobei t für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht und R₄ und R₅ jeweils für Wasserstoff, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe stehen; oder (4) -Ct H2t-CH≡C-R₆, wobei t für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht und R₆ für Wasserstoff, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe steht. Die Formel (I) gibt die d-, die l- und die dl-Formen an. Bei R₂ steht -Ct H2t- für eine geradkettige oder verzweige Alkylengruppe.
Von den vorstehend angegeben Verbindungen wird die folgende Verbindung, Beraprost, oder ein Salz davon, vorzugsweise verwendet.
Die Verbindungen der Formel (I) können z.B. nach dem Verfahren hergestellt werden, das in der geprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 1-53672 angeben ist.
Die orale oder parenterale Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) führt zu einer deutlichen Heilwirkung bei Cor pulmonale.
Cor pulmonale bildet eine Herzstörung aus, die sekundär durch verschiedene Lungenkrankheiten und Lungengefäßkrankheiten im pathophysiologischen Zustand hervorgerufen wird, wobei eine Hypoxämie (koexistent mit Hyperkapnämie (hypercapnemia)), die durch pulmonäre Insuffizienz entsteht, andauert, wodurch es zu einem Überdruck der rechten Kammer (einer Zunahme der Arbeitsbelastung der rechten Kammer) kommt. Wenn dieser Zustand andauert, kommt es zu einer Hypertrophie der rechten Kammer und einem Versagen der rechten Kammer. Cor pulmonale wird in aktue, subakute und chronische Cor pulmonale unterteilt. Obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) gegen akute, subakute und chronische Cor pulmonale wirksam sind, sind die Verbindungen gegen chronische Cor pulmonale besonders wirksam.
Eine typische kausale Erkrankung für akute Cor pulmonale ist Lungenembolie, die eine signifikante Erweiterung der rechten Kammer ohne Hypertrophie der rechten Kammer hervorruft, was zu einem Versagen der rechten Kammer führt. Obwohl zu den Ursachen für subakute Cor pulmonale eine multiple und wiederholte geringfügige Lungenembolie, eine Streuung von Krebs zu den Lungen und eine Kompression der Hauptarterie der Lunge durch einen Tumor usw. gehören, ist deren Zustand der akuten Cor pulmonale ähnlich. Chronische Cor pulmonale wird häufig durch eine chronische verschließende Lungenkrankheit hervorgerufen.
Zu Beispielen von kausalen Krankheiten für Cor pulmonale gehören Lungenembolie, die Streuung von Krebs zu den Lungen, Lungentuberkulose, eine Kompression der Hauptarterie der Lunge aufgrund eines Tumors, ein Lungeninfarkt, Erkrankungen, die zu einer primären Störung des Luftdurchgangs durch die Lungen führen, und pulmonale Alveolen (z.B. chronische Bronchitis, Bronchialasthma, Lungenemphysem, Lungenfibrose, Lungengranulomatose und Feuchtwerden der Lunge, Lungenabtrennung, angeborene Lungenzysten und starke Hypoxie), Krankheiten, die zu einer primären Störung der Thoraxbewegung führen (z.B. Kyphose (kyphyosis) und eine andere Thoraxmißbildung, pleurale Fibrose, chronische Nerven-Muskel-Atropie, Fettleibigkeit, die von alveolärer Hypoventilation begleitet wird, und kataplektische alveoläre Hypoventilation), Krankheiten, die zu einer primären Störung der Lungengefäße führen, (z.B. eine primäre Störung der arteriellen (aterial) Paries, Thrombosekrankheiten, Embolie, mediastinaler Tumor, Aneurisma und Kompression der Hauptarterie und Venen der Lunge durch Granulomatose oder Fibrose).
Das erfindungsgemäße Mittel zur Behandlung von Cor pulmonale wird nicht nur zur Behandlung von Cor pulmonale sondern auch zur Verhinderung von Cor pulmonale verwendet.
Die mit der Formel (I) angegebene Verbindung wird einem Erwachsenen 1 bis 3 Mal am Tag in einer Dosis von 0,01 bis 100 mg/Person verabreicht.
Das erfindungsgemäße Mittel zur Behandlung von Cor pulmonale kann mindestens eine der Verbindungen der Formel (I) oder Salze davon umfassen oder ferner die nachfolgenden Zusätze enthalten, so daß das Mittel in einer festen Form oral verabreicht werden kann.
Zu Beispielen solcher Zusätze gehören Arzneimittelträger, wie Stärke, Lactose, Saccharose, Traubenzucker, Manitol, Calciumcarbonat, Calciumsulfat und dgl.; Bindemittel, wie Stärke, Dextrin, Gummi arabicum, Tragantgummi, Methylcellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohole und dgl.; Sprengmittel, wie Stärke, Polyvinylpyrrolidon, kristalline Cellulose und dgl.; Gleitmittel wie Magnesiumstrearat, Talcum und dgl.; Färbemittel, Geschmacksstoffe; und dgl..
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen der Formel (I) können in verschiedenen herkömmlichen Dosierungsformen, wie Tabletten, mit Zucker überzogene Tabletten, Pulver, Granulate, Pastillen, Kapseln, Pillen, Sirup und dgl., verwendet werden. Die Verbindungen können parenteral in Form einer sterilisierten Lösung verabreicht werden, und es können auch andere gelöste Stoffe, wie Natriumchlorid oder Glucose, in einer ausreichenden Menge verwendet werden, um eine isotonische Lösung herzustellen. Da das erfindungsgemäße Mittel zur Behandlung von Cor pulmonale eine stabile chemische Struktur hat, ist die Herstellung nicht problematisch, und es kann in den vorstehend aufgeführten Dosierungsformen für die orale Verabreichung und einer Vielfalt anderer Dosierungsformen, wie einer Injektion, eines Zäpfchens usw., verabreicht werden.
Beispiel
Anhand der folgenden Verbindung 1 Beraprost-Natrium (hier nachstehend als "BPS" bezeichnet) als ein Beispiel wird beschrieben, daß die Verbindungen der Formel (I) eine Wirkung bei der Behandlung von Cor pulmonale zeigen.
Beispiel 1
Modelltest einer von Monocrotalin hervorgerufenen Erkrankung
Monocrotalin wurde sieben Wochen alten männlichen SD-Ratten subkutan verabreicht, und sieben Tage nach der Verabreichung wurde den Ratten dann die Verbindung 1 vierzehn Tage lang kontinuierlich oral verabreicht, um die Wirkung bei der Behandlung von Cor pulmonale zu prüfen. Die Verbindung 1 wurde als Testverbindung verwendet. Nach Abschluß des Tests wurden die Ratten getötet, und es wurde der Gewichtsanteil der rechten Herzkammer bestimmt {Gewicht der rechten Kammer/(Gewicht der linken Kammer + Gewicht des Septums) × 100 (%)}.
Wirkung von BPS auf den Gewichtsanteil (%) von rechter Kammer/[linke Kammer + Septum] von Ratten, denen Monocrotalin verabreicht worden war
statistisch signifikante Differenz:

* p < 0,05,
** p < 0,01 gegenüber der Kontrolle

Es wurde bestätigt, daß die Verbindung 1 eine Zunahme des Gewichtsanteils der rechten Kammer, die durch Monocrotalin hervorgerufen wird, deutlich unterdrückt und somit die Wirkung hat, Cor pulmonale zu behandeln.
Beispiel 2
Modelltest eine von Interleukin 6 hervorgerufenen Erkrankung
Interleukin 6 wurde sieben Wochen alten männlichen SD-Ratten sechs Tage lang subkutan verabreicht, und zwei Tage nach der Verabreichung wurden den Ratten dann die Verbindung 1 für fünf Tage kontinuierlich oral verabreicht, um die Wirkung bei der Heilung von Cor pulmonale zu prüfen. Die Verbindung 1 wurde als Testverbindung verwendet. Nach Abschluß des Tests wurden die Ratten getötet, und es wurde der Gewichtsanteil der rechten Herzkammer bestimmt {Gewicht der rechten Kammer/(Gewicht der linken Kammer + Gewicht des Septums) × 100 (%)}.
Wirkung von BPS auf den Gewichtsanteil (%) von rechter Kammer/[linke Kammer + Septum] von Ratten, denen IL-6 verabreicht worden war
statistisch signifikante Differenz:

* p < 0,05,
** p < 0,01 gegenüber der Kontrolle

Es wurde bestätigt, daß die Verbindung 1 die Zunahme des Gewichtsanteils der rechten Kammer deutlich unterdrückt, die durch Interleukin 6 hervorgerufen wird, und somit die Wirkung hat, Cor pulmonale zu behandeln.
Beispiel 3
Lungenembolie, Modelltest
Collagen (5 μg/Kopf) und Epinephrin (0,6 μg/Kopf) wurden gleichzeitig in die Schwanzvene von sieben Wochen alten männlichen ddY-Mäusen (27 bis 30 g) injiziert, die von Nippon S. L. C. Co., Ltd. erhalten worden waren, um eine Lungenembolie hervorzurufen. Eine Woche nach der Einleitung der Lungenembolie wurden das Verhältnis von Gewicht im feuchten Zustand/Gewicht im trockenen Zustand der Lungen und der Gewichtsanteil der rechten Kammer {Gewicht der rechten Kammer/(Gewicht der linken Kammer + Gewicht des Septums) × 100 (%)} bestimmt. Die Verbindung 1 (0,01 mg/kg, 0,03 mg/kg, 0,1 mg/kg) wurde ab dem Tag, nach dem die Lungenembolie eingeleitet worden war, für sieben Tage täglich oral verabreicht.
Wirkung von BPS auf das Verhältnis von Gewicht im trockenen Zustand/Gewicht im feuchten Zustand der Lungen und der Gewichtsanteil der rechten Kammer beim Lungenemboliemodell bei Mäusen, denen gleichzeitig Collagen und Epinephrin verabreicht worden war
statistisch signifikante Differenz:

* p < 0,05,
** p < 0,01 gegenüber der Kontrolle

Die Verbindung 1 unterdrückte das Verhältnis zwischen dem Gewicht im feuchten Zustand und dem Gewicht im trockenen Zustand der Lungen deutlich und zeigte eine hemmende Wirkung auf eine Lungenembolie. Die Verbindung 1 unterdrückte außerdem den Gewichtsanteil der rechten Kammer deutlich, und es wurde somit bestätigt, daß sie die Wirkung hat, Cor pulmonale zu behandeln.
Industrielle Anwendbarkeit
Das erfindungsgemäße Mittel zur Behandlung von Cor pulmonale zeigt sowohl bei einer oralen als auch parenteralen Verabreichung hervorragende pharmazeutische Wirkungen.

Claims

Verwendung eines 5,6,7-Trinor-4,8-inter-m-phenylenprostaglandin-I₂-Derivats oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon der folgenden Formel (I):
worin R₁ Wasserstoff, eine Carboxylgruppe oder ein funktionelles Derivat davon, das mit -COOR₇ angegeben wird (wobei R₇ ein Esterrest, insbesondere Methyl, Ethyl, oder ein pharmakologisch akzeptables Kation, wie ein Alkali- oder Erdalkalimetall, wie Natrium, Kalium oder Calcium, ein Amin, wie Mono-, Di- oder Trimethylamin, Methylpiperidin, Mono-, Di- oder Triethanolamin, Lysin oder eine basische Aminosäure ist); oder -CH₂OH ist; A ist: (1) -(CH₂)_n-, (2) -(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_p-, (3) -(CH)_m-C≡C-(CH₂)_p- oder (4) -CH₂-O-CH₂-, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und m und p jeweils 0 oder 1 sind; R₂ ist: (1) eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, (2) -Ct H2t-OR₃, wobei t für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht und R₃ für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe steht, (3) -Ct H2t-CH=C (R₄) (R₅), wobei t wie vorstehend angegeben ist und R₄ und R₅ jeweils für Wasserstoff, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe stehen; oder (4) -Ct H2t-C≡C-R₆, wobei t wie vorstehend angegeben ist und R₆ für Wasserstoff, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe steht; und die Formel (I) die d-, die l- und die dl-Form angibt, für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Cor pulmonale.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) Beraprost oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Cor pulmonale akute, subakute oder chronische Cor pulmonale ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Cor pulmonale chronische Cor pulmonale ist.