DE3880564T2 - Arzneimittel zur behandlung von herzinsuffizienz. - Google Patents
Arzneimittel zur behandlung von herzinsuffizienz.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
- worin R für eine Imidazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe oder eine Pyridylgruppe steht; n für 1 oder 2 steht; und m für einen ganzzahligen Wert von 1 bis 4 steht,
- oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Prävention und Behandlung von Herzinsuffizienz.
- Die Verbindungen der Formel (I) besitzen bekanntlich therapeutische Wirkung bei ischämischen Herzerkrankungen (U.S. Patent 4 665 188). Deren prophylaktische und therapeutische Wirkung bei Herzinsuffizienz wurde jedoch bisher nicht beschrieben.
- Im allgemeinen besteht keine Korrelation zwischen prophylaktischen und therapeutischen Effekten bei ischämischen Herzerkrankungen und prophylaktischen und therapeutischen Effekten bei Herzinsuffizienz.
- Erfindungsgemäß wurden umfangreiche Forschungen durchgeführt, die zu Verbindungen mit prophylaktischer und therapeutischer Wirkung bei Herzinsuffizienz führten. Als Ergebnis wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Formel (I) die oben beschriebenen Wirkungen besitzen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Prävention und Behandlung von Herzinsuffizienz.
- Pharmazeutisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel (I) umfassen Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dergleichen, oder mit organischen Säuren, wie z.B. Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure und dergleichen, gebildet werden; und Salze, die von einer Carboxylgruppe und einem Alkalimetall, wie z.B. Natrium, Kalium und dergleichen, oder einem Erdalkalimetall, wie z.B. Calcium, Magnesium und dergleichen, gebildet werden.
- Herzinsuffizienz, bei welcher der erfindungsgemäße Behandlungswirkstoff Wirkung zeigt, kann anhand der jeweiligen Ursachen klassifiziert werden. Sie umfaßt die durch einen Myocardinfarkt induzierte Herzinsuffizienz, die durch valvuläre Insuffizienz bedingte Herzinsuffizienz, die durch pulmonalen Hochdruck induzierte Herzinsuffizienz und dergleichen.
- Bei Überprüfung der akuten Toxizität (LD&sub5;&sub0;) nach oraler Verabreichung oder intravenöse Injektion bei Ratten erwiesen sich die Verbindungen der Formel I und die Salze davon als sehr sicher.
- Die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon kann in Form verschiedener pharmazeutischer Präparate formuliert werden, wie zum Beispiel als Tabletten, Pulver, Kapseln und injizierbare Lösungen, wobei man bekannte pharmazeutische Techniken anwendet. Sie wird üblicherweise oral, subkutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht.
- Die Dosis für eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon liegt im allgemeinen im Bereich von 50 bis 1200 mg/Tag für einen Erwachsenen (Körpergewicht: etwa 50 bis 60 kg) bei oraler Verabreichung.
- Eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon zeigt unter experimentellen Bedingungen ausgezeichnete Wirkung in Herzinsuffizienz-Modellen, wie zum Beispiel eine unterdrückende Wirkung auf die Zunahme des diastolischen Drucks im linken Ventrikel, eine unterdrückende Wirkung auf die Abnahme des kontraktilen Index (dp/dt max/p) und eine inhibierende Wirkung auf die Kardialhypertrophie in einem Modell für die durch einen Myocardinfarkt induzierte Herzinsuffizienz, oder eine unterdrückende Wirkung auf die Zunahme des systolischen Drucks im rechten Ventrikel oder eine inhibierende Wirkung auf die Kardialhypertrophie in einem Modell für eine durch pulmonale Hypertension induzierte Herzinsuffizienz. Aus diesem Grunde ist eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon als ein präventives Mittel und Behandlungsmittel für Herzinsuffizienz nützlich.
- Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Testbeispiele und das Referenzbeispiel genauer beschrieben, ohne die vorliegende Erfindung darauf zu beschränken.
- Männliche SD-SLC-Ratten (Körpergewicht: 272 bis 315 g) (bezogen von Shizuoka Jikken Dobutsu Kyodo Kumiai) verwendet man als Testtiere. Auf der linken Brustkorbseite wird bei den mit Pentobarbital (50 mg/kg, i.p.) anästhetisierten Ratten eine intercostale Brustwandöffnung durchgeführt. Es wird eine Ligatur der linken Coronararterie in einem Abstand von 2 bis 3 mm von ihrem Ursprung gemäß dem Verfahren von Selye et al, Angiology, Vol. 11, 398 (1960) vorgenommen. Unmittelbar nach Bestätigung, daß der periphere Herzmuskel der Ratte mit geöffnetem Brustkorb bei der Ischämie involviert ist, schließt man die Öffnung und füttert das Tier mit Futter und Leitungswasser ad lib.
- Um eine Scheinoperationsgruppe zu erhalten, wurde bei einer anderen Gruppe von Ratten eine Brustwandöffnung wie oben beschrieben durchgeführt, mit Ausnahme davon, daß keine Ligatur der Coronararterie vorgenommen wurde.
- 6-(1-Imidazolylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2- carbonsäure-hydrochlorid-hemihydrat (im folgenden bezeichnet als Verbindung A) löst man in mit Ionenaustauscher behandeltem Wasser und verabreicht diese an die Testtiere in einer einzigen täglichen Dosis von 10 mg/5 ml/kg 6 mal pro Woche über einen Zeitraum von 1 Monat, beginnend 5 Stunden nach Ligatur der Coronararterie. Eine Kontrollgruppe erhielt oral 5 ml/kg/Tag mit Ionenaustauscher behandeltes Wasser.
- Am Tag nach der letzten Verabreichung von Verbindung A insertiert man nach Anästhetisierung mit Inactin (100 mg/kg, i.p.) einen Katheter in die femorale Arterie und in das linke Ventrikel der Ratte und bestimmt den systemischen mittleren Blutdruck, die maximale Zunahme des intraventrikulären Drucks (LV dp/dt max), den kontraktilen Index (LV dp/dt max/p), den linken ventrikulären systolischen Druck, den linken ventrikulären diastolischen Druck und die Pulszahl.Die in Form von Mittelwerten ± S.E. ausgedrückten Ergebnisse sind in folgender Tabelle 1 zusammengefaßt.
- Nach Beendigung dieser Bestimmungen entnimmt man das Herz und teilt es in das linke Ventrikel (einschließlich Septum) und das rechte Ventrikel auf. Das Naßgewicht eines jeden Ventrikels wird daraus bestimmt. Die als Mittelwert ± S.E. ausgedrückten Ergebnisse sind in folgender Tabelle 2 wiedergegeben. Testergebnisse: Tabelle 1 Wirksamkeit in einem Modell für eine durch Myocardinfarkt induzierte Herzinsuffizienz Meßgröße Scheinoperationsgruppe (n=7) Kontrollgruppe (n=5) Testgruppe (n=7) Mittlerer Blutdruck (mmHg) Linker ventrikulärer systolischer Druck (mmHg) Herzschlag (/min) Maximale Zunahmegeschwindigkeit des intraventrikulären Drucks (LV dp/dt max, mmHg/sec) Kontraktiler Index (LV dp/dt max/p,/sec) Linker ventrikulärer diastolischer Druck (cmH&sub2;O) Anmerkung: n = Anzahl der Testtiere * P < 0,05, ** P < 0,01 (im Vergleich zur Scheinoperationsgruppe) # P < 0,05 (im Vergleich zur Kontrollgruppe)
- Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß bei Tieren, deren Coronararterie abgebunden worden war (Kontrollgruppe) der linke ventrikuläre systolische Druck, der Herzschlag, die Zunahmegeschwindigkeit des linken intraventrikulären Drucks und der kontraktile Index abnehmen und daß der linke ventrikuläre diastolische Druck merklich zunimmt im Vergleich mit Tieren nach Scheinoperation (Scheinoperationsgruppe). Diese Veränderungen in den genannten Punkten weisen darauf hin, daß die Tiere der Kontrollgruppe an Herzinsuffizienz litten. Andererseits wurde bei Tieren mit Ligatur der Coronararterie nach 1-monatiger Verabreichung von Verbindung A (Testgruppe) eine inhibierende Wirkung auf die Verringerung des kontraktilen Index und auf die Erhöhung des linken ventrikulären diastolischen Drucks beobachtet. Tabelle 2 Wirksamkeit auf kardiale Hypertrophie in einem Modell für eine durch Myocardinfarkt induzierte Herzinsuffizienz Ventrikelgewicht (g) Scheinoperationsgruppe (n=7) Kontrollgruppe (n=5) Testgruppe (n=7) Links Rechts Gesamt Anmerkung: *P < 0,05, ** P < 0,01 (im Vergleich zur Kontrollgruppe).
- Wie in Tabelle 2 gezeigt, wird bei Tieren nach Ligatur der Coronararterie (Kontrollgruppe) eine Zunahme des Ventrikelgewichts oder eine Tendenz dazu im Vergleich zur Scheinoperationsgruppe beobachtet. Demgegenüber kann eine derartige Zunahme des Ventrikelgewichts bei der mit Verbindung A behandelten Testgruppe in signifikanter Weise unterdrückt werden.
- Wie oben gezeigt, kann durch Langzeitverabreichung von Verbindung A die Verringerung der kardialen Kontraktilität verbessert und die Druckbelastung für das Herz gelindert werden, so daß eine kardiale Hypertrophie inhibiert wird, ohne den Blutdruck der Tiere, die an einer durch Myocardinfarkt induzierten Herzinsuffizienz leiden, nachteilig zu beeinflussen. Verbindung A ist somit geeignet für die Prävention und Behandlung von Herzinsuffizienz.
- Man verwendet männliche SD-SLC-Ratten (Körpergewicht: 160 bis 190 g). Monocrotalin löst man in 1N Salzsäure und stellt die Lösung mit einer 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 7,4 ein. Zur Herstellung einer 40 mg/ml Lösung verwendet man destilliertes Wasser. Die Lösung verabreicht man den Ratten subkutan in einer Dosis von 40 mg/kg, um Ratten mit rechter ventrikulärer Insuffizienz zu erhalten.
- Einer anderen Gruppe von Ratten verabreicht man subkutan 1 ml/kg physiologische Kochsalzlösung. Diese Gruppe dient als intakte Kontrollgruppe.
- Verbindung A löst man in destilliertem Wasser. Sechs Stunden nach Monocrotalinverabreichung verabreicht man die Lösung den Testtieren oral in einer Einzeldosis von 10 mg/kg über einen Zeitraum von 1 Monat (6 Tage pro Woche). Als Kontrollgruppe verabreicht man Ratten mit rechter ventrikulärer Insuffizienz oral lediglich 5 ml/kg destilliertes Wasser.
- Am nächsten Tag nach der letzten Verabreichung von Verbindung A insertiert man in die mit Pentobarbital (50 mg/kg, i.p.) anästhetisierten Ratten einen Katheter in das rechte Ventrikel und bestimmt den rechten ventrikulären systolischen Druck. Anschließend entnimmt man das Herz, teilt in das linke Ventrikel (einschließlich Septum) und das rechte Ventrikel auf und bestimmt das Naßgewicht eines jeden Ventrikels. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt und in Form von Mittelwerten ± s.E. ausgedrückt. Tabelle 3 Meßgröße Intakte Kontrollgruppe (n=5) Kontrollgruppe (n= 12)) Testgruppe (N=7) Rechter ventrikulärer systolischer Druck (mmHg) Rechtes Ventrikelgewicht/Linkes Ventrikelgewicht Anmerkung: *P < 0,05, **P < 0,01 (im Vergleich zur intakten Kontrollgruppe) # P < 0,05 (im Vergleich zur Kontrollgruppe)
- Wie aus Tabelle 3 ersichtlich, wird bei der mit Monocrotalin behandelten Gruppe (Kontrollgruppe) der rechte ventrikuläre systolische Druck und die rechte ventrikuläre Hypertrophie nach 1 Monat ab Monocrotalinverabreichung deutlich erhöht, was auf eine Herzinsuffizienz hinweist. Demgegenüber wird festgestellt, daß die Verabreichung von Verbindung A über einen Zeitraum von 1 Monat an die an Monocrotalin-induzierter Herzinsuffizienz leidenden Tiere die Zunahme des rechten ventrikulären systolischen Drucks signifikant inhibiert. Außerdem wird eine tendenzielle Inhibition der rechten ventrikulären Hypertrophie beobachtet.
- Eine Langzeitverabreichung von Verbindung A bewirkt somit Verbesserungen bei der durch pulmonare Hypertonie induzierten Herzinsuffizienz. Verbindung A ist somit geeignet zur Prävention und Behandlung von Herzinsuffizienz.
- Die akuten Toxizitätswerte von Verbindung A in Ratten nach oraler Verabreichung oder intravenöser Injektion sind im folgenden angegeben. Tabelle 4 Akute Toxizität bei Ratten Männlich Weiblich REFERENZBEISPIEL Verbindung A Lactose Maisstärke Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearat Gesamt pro Tablette
- Gemäß obiger Formulierung wurde eine die Verbindung A enthaltende Tablette unter Anwendung einer üblichen pharmazeutischen Technik zur Herstellung von Tabletten hergestellt.
Claims (2)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
worin R für eine Imidazolylgruppe, Thiazolylgruppe oder
Pyridylgruppe steht; n für 1 oder 2 steht; und m für eine ganze
Zahl von 1 bis 4 steht,
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur
Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Prävention und
Behandlung von Herzinsuffizienz.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei
6-(1-Imidazolylmethyl)-5,6,7-8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure als
Verbindung der Formel I verwendet wird.
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