DE69634818T2

DE69634818T2 - Nanopartikeln für die perorale verabreichung von schwerlöslichen arzneimittel

Info

Publication number: DE69634818T2
Application number: DE69634818T
Authority: DE
Inventors: Robert Gurny; Olivier Eric ALLEMANN; Jean-Christophe Leroux
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1995-05-08
Filing date: 1996-04-26
Publication date: 2006-03-23
Anticipated expiration: 2016-04-27
Also published as: JPH11504638A; DE69634818D1; CA2219777A1; AR002049A1; CA2219777C; JP4128621B2; IL118162A0; EP0835103A1; ZA963584B; IL118162A; EP0835103B1; ATE297195T1; WO1996035414A1; AU5811996A; PT835103E; ES2243952T3; TW493991B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung von pharmazeutischen Mitteln mit geringer Wasserlöslichkeit und ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die orale Verabreichung von pharmazeutischen Mitteln, die formuliert sind als Tabletten, Kapseln oder Dragees, weist bestimmte Vorteile auf gegenüber der parenteralen Verabreichung, wie eine i.v. oder i.m. Ein bestimmter psychologischer Gesichtspunkt kann nicht ignoriert werden. Erkrankungen, die eine Behandlung mit "schmerzvollen" injizierbaren Formulierungen erfordern, werden viel stärker als "schwerwiegend" erachtet, als solche Erkrankungen, die mit anderen oralen Darreichungsformen behandelt werden. Der wirklich wichtige Vorteile von oralen Formulierungen wird in ihrer Eignung zur Verabreichung durch den Patienten selbst oder zur Selbstmedikation gesehen gegenüber parenteralen Formulierungen, die in den meisten Fällen durch einen Arzt oder Personen aus Heilhilfsberufen verabreicht werden müssen.
Eine orale Darreichungsform zerfällt nach der Verabreichung und wird dann der Wirkung von Flüssigkeiten unterworfen, die im Gatrointestinaltrakt vorliegen, wie Magen- und Darmsäften. Eine große Gruppe von oral verabreichten wirksamen Mitteln weist lipophile Eigenschaften auf und ist daher nur geringfügig in solchen Flüssigkeiten löslich. Dies verringert die Menge, die verfügbar ist zur Resorption, was umgekehrt die Bioverfügbarkeit des verabreichten wirksamen Mittels verringert. Um einen solchen Verlust an Bioverfügbarkeit zu kompensieren, wird die Verabreichung in einer höheren Dosis benötigt. Jedoch höhere Dosen von vielen wirksamen Mitteln, die geringe Wasserlöslichkeit aufweisen, wie NSAIDs, z.B. Acetylsalicylsäure oder Ibuprofen, oder Bisphophonate, z.B. Natriumpamidronat, sind unerwünscht wegen Nebenwirkungen, wie Magen- und Zwölffingerdarmulzeration oder -geschwürbildung.
Demzufolge kann das Problem, auf das sich die vorliegende Erfindung bezieht, wie folgt definiert werden: Es ist wünschenswert, eine orale Darreichungsform für wirksame Mittel mit niedriger Wasserlöslichkeit in einer physiologisch annehmbaren Dosis bereitzustellen. Um dieses Problem zu lösen, ist es notwendig, die Löslichkeit des wirksamen Mittels, das in der oralen Darreichungsform verabreicht wird, zu steigern.
Zahlreiche Versuche wurden gemäß dem Stand der Technik gemacht, um die Löslichkeit von einem wirksamen Mittel, insbesondere in Flüssigkeiten, die im Gastrointestinaltrakt (GIT) vorliegen, zu erhöhen. Eine Herangehensweise ist die Zugabe von sogenannten Löslichkeitspromotoren oder Lösungsvermittlern, z.B. hydrophilen Co-Lösemitteln, wie Ethanol oder Propylenglykol, flüssigen Polyethylenglykolen oder lipophilen Lösungsvermittlern, wie Lecithin, Polyglykolestern von Fettsäuren oder Polyglykolestern von Fettsäureglyceriden. Die Verwendung von solchen Lösungsvermittlern erzeugt andere Probleme, z.B. verringerte Stabilität aufgrund einer Phasentrennung der einzelnen Bestandteile der Formulierung oder geringere gastrointestinale Verträglichkeit. Viele Lösungsvermittler sind nicht geeignet für die Einverleibung in orale Darreichungsformen.
Wenn die Zugabe der oben genannten Lösungsvermittler noch nicht ausreicht, um die Löslichkeit des wirksamen Mittels zu steigern, wurde die Einverleibung einer homogenen Lipiddispersion vorgeschlagen. Bei einer solchen Dispersion ist das wirksame Mittel in Lipidpartikel, die eine Partikelgröße von weniger als 1 μm aufweisen, verkapselt. Die "beladenen" Lipidpartikel bilden dann mit der wässrigen Trägerflüssigkeit eine wässrige Phase von kolloidal dispergiertem oder vorzugsweise fein verteiltem oder fein dispergiertem Charakter, der sich von der wahren homogenen Verteilung von Gelöstem in einem moleku lardispergierten Grad unterscheidet, aber dennoch ausreichend homogen ist für die Zubereitung oder Herstellung von intravenösen und oralen Darreichungsformen.
Zahlreiche Veröffentlichungen schlagen die Einverleibung von wirksamen pharmazeutischen Mitteln mit niedriger Löslichkeit in Micellen, gemischten Micellen, inverse Micellen, unilamellaren oder multilammellaren Liposomen, Nanokapseln oder Nanopartikeln vor.
Diese Verfahren weisen den klaren Vorteil auf von verbesserter Solubilisierung von einem wirksamen Mittel, das deutlich geringe Löslichkeit aufweist. Leider werden diese Vorteile wieder verringert durch andere Probleme, einschließlich der geringen Stabilität der wässrigen Systeme aufgrund der Trennung der Phase in die einzelnen Bestandteile, unzureichende Mengen von verkapseltem wirksamen Mittel, der starken Abhängigkeit der Partikelgröße von dem Verfahren und den eingesetzten Bedingungen, nicht ausreichende Einheitlichkeit und nicht zufrieden stellende Reproduzierbarkeit der erhaltenen Produkte und andere Probleme.
Überraschend wurde nun gefunden, dass ausgewählte pharmazeutisch annehmbare Polymere geeignet sind für die Herstellung von Nanopartikeln, die das wirksame Mittel mit geringer Wasserlöslichkeit in therapeutisch wirksamen Mengen verkapseln und das wirksame Mittel in den Ziel(Target)-Bereichen des Gastrointestinaltrakts freisetzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung von einem wirksamen Mittel, das geringe Wasserlöslichkeit aufweist, wobei

a) das wirksame Mittel dispergiert ist in einem wässrigen Formulierungsgrundstoff; und
b) das lösungsvermittelnde Mittel geeignet ist für die Bildung einer wässrigen Dispersion von Nanopartikeln;

Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung weist den Nutzen auf, eine gesteigerte Löslichkeit und Bioverfügbarkeit des wirksamen Mittels bereitzustellen, das verabreicht wird in der oralen Darreichungsform. Das wirksame Mittel wird in ausgewählten Zielbereichen des Gastrointestinaltrakts, wie dem Dünndarm, freigesetzt. Die Freisetzung in solchen Bereichen ist wünschenswert unter dem Gesichtspunkt verbesserter Resorption durch größere Flächen des Epitheliums und größeren Mengen von Saft, der im Darm vorliegt, was das Risiko einer Ulzeration oder Geschwürbildung verringert im Vergleich zur Resorption im Magen.
Die allgemeinen Begriffe, die in der Beschreibung dieser Erfindung verwendet werden, sind vorzugsweise wie folgt definiert:
Der Begriff pharmazeutische Zusammensetzung steht für ein Gemisch, welches das wirksame Mittel geringer Wasserlöslichkeit enthält, das durch die orale Darreichungsform einem Empfänger oder Patienten bei einem therapeutischen Verfahren der Behandlung der Erkrankung oder des angegebenen oder indizierten Zustands verabreicht wird.
Der Begriff orale Verabreichung steht für die enterale Verabreichung von einer Darreichungsform, die üblicherweise bekannt ist als orale Darreichungsform.
Orale Darreichungsformen sind insbesondere feste orale Darreichungsformen, die definierte Mengen von dem wirksamen Mittel enthalten, wie Kapseln oder Säckchen (Sachets), aber auch flüssige Darreichungsformen, wie Tropfen, Suspensionen oder Emulsionen. Kapseln sind trocken gefüllte Kapseln aus Gelatine, insbesondere Hartgelatine, die hergestellt werden, wo es geeignet ist, unter der Zugabe von festen Hilfsstoffen, und die aufgelöst werden ohne Zeitverzögerung durch die Wirkung von Magensaft, um die Bestandteile a) und b) freizusetzen. Geeignete Hilfsstoffe, wie Sorbit, Lactose, Stärke oder Magnesiumstearat können beigemischt werden. Weiche Kapseln können die genannten flüssigen Darreichungsformen enthalten, insbesondere Suspensionen oder Emulsionen. Sie können als Additive Glycerin, Lecithin, Fette, Öl, Paraffinöl oder flüssiges Polyethylenglykol enthalten. Trocken gefüllte Kapseln der Größen 0 bis 4, vorzugsweise 0 bis 2, sind geeignet, in Abhängigkeit von der Dosis, die verabreicht wird. Kommerziell vermarktete Produkte von Eli Lilly, Elanco, Capsugel, Shionogi oder Scherer sind geeignet.
Säckchen (Sachets) stehen für Behälter, z.B. Taschen aus Polyethylen, gefüttertem Papier oder Aluminiumfolie, welche die Bestandteile a) und b) und gegebenenfalls Additive, wie Lactose oder Stärke, enthalten. Die Zusammensetzung kann unmittelbar nach dem Öffnen des Säckchens entnommen und oral verabreicht werden, z.B. gemischt mit Wasser.
Ein wirksames Mittel mit geringer Wasserlöslichkeit weist vorzugsweise eine Wasserlöslichkeit von weniger als 500 mg/1000 ml, insbesondere weniger als 200 mg/1000 ml auf und kann ausgewählt sein aus einer beliebigen therapeutischen Gruppe, wie Immunsuppressiva, nicht steroide anitinflammatorische Mittel (NSAID), Calciumkanalblocker, Immunmodulatoren, Antibiotika und anderen.
Ein besonders bevorzugtes wirksames Mittel oder Wirkstoff, das/der geringe Wasserlöslichkeit aufweist, ist ein ausgewählter HIV-1 Protease-Inhibitor, dem die folgende Formel zugewiesen worden ist:
HIV-1 Protease wurde zuerst von Kramer et al. (Science 231, 1580 bis 1584 (1986)) vorgeschlagen als ein Ziel (Target) für die AIDS Behandlung. Seitdem wurden mehrere Typen von HIV-1 Protease-Inhibitoren bekannt. Wie viele andere wirksame Mittel mit peptidischer Struktur weist dieser HIV-1 Protease-Inhibitor (A) eine ziemlich kurze Halbwertszeit in einigen pharmazeutischen in vivo Modellen (Maus) auf und leidet unter einer unzureichenden oralen Bioverfügbarkeit. Der letztgenannte Effekt wird zur Zeit der extrem niedrigen Wasserlöslichkeit (8 mg/1000 ml bei pH 7,4) zugeschrieben.
Die folgende Nomenklatur wurde dem HIV-1 Protease-Inhibitor der oben angegebenen Formel (A) zugeordnet:
Boc-Phe[C]-(p-CH₃O)Phe-(L)-(Phe-morpholin-4-yl)-amid oder 5(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-4(S)-hydroxy-2(R)-4-methoxyphenylmethyl-6-phenylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morpholin-4-ylamid. Diese Verbindung wird in dieser Beschreibung als HIV-1 Protease-Inhibitor der Formel (A) bezeichnet oder, wo es geeignet ist, als wirksames Mittel oder Wirkstoff. Die Herstellung dieser Verbindung ist beschrieben in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung EP 0 618 222 A (Veröffentlichungsdatum 5. Oktober 1994).
Der Begriff "solubilisiert" steht für die homogene Dispersion oder Verteilung des wirksamen Mittels, das geringe Wasserlöslichkeit in einer wässrigen Phase aufweist, mit der Hilfe eines pharmazeutisch annehmbaren Lösungsvermittlers, der geeignet ist für die Herstellung von Nanopartikeln.
Nanopartikel sind feste spheroide oder kugelförmige Teilchen, die eine Größe aufweisen, die in dem Bereich liegt von etwa 10 bis 1000 nm. Wenn sie in einer wässrigen Phase dispergiert sind, weisen sie kolloidale Eigenschaften auf. Nanopartikel ist ein generischer oder allgemeiner Begriff, der Nanokügelchen und Nanokapseln umfasst. Nanokügelchen weisen eine Struktur vom Typ einer Polymermatrix auf, während Nanokapseln eine Hülle aufweisen, die gebildet wird aus Polymeren, die einen inneren flüssigen Kern umgeben. Nanopartikel verkapseln das wirksame Mittel mit geringer Wasserlöslichkeit.
Der Begriff "verkapseln" steht für das Vorliegen eines wirksamen Mittels, das geringe Wasserlöslichkeit aufweist, in Nanopartikeln. In Nanokügelchen kann das wirksame Mittel an deren Oberfläche adsorbiert sein oder eingeschlossen, z.B. als Mikrokristalle, in der polymeren Matrix oder darin gelöst. In Nanokapseln kann das wirksame Mittel dispergiert sein in der Flüssigkeit, die in dem inneren Kern vorliegt, es kann aber auch an der Oberfläche adsorbiert sein.
Der Begriff "wässriger Formulierungsgrundstoff" steht für die wässriger Trägerflüssigkeit, worin die Nanopartikel, welche das wirksame Mittel, das geringe Wasserlöslichkeit aufweist, enthalten, homogen dispergiert oder verteilt sind. Die Trägerflüssigkeit kann herkömmliche Additive enthalten, die herkömmlicherweise verwendet werden zur Herstellung von flüssigen oralen Darreichungsformen, die unmittelbar in der Form von Sirupen oder Tropfen oder mit der Hilfe von kleinen Behältern, wie Kapseln, verabreicht werden.
Ein solubilisierendes Mittel, das geeignet ist für die Bildung einer wässrigen Dispersion von Nanopartikeln steht z.B. für ein pharmazeutisch annehmbares Copolymer, das resistent ist gegenüber dem Magensaft und löslich ist in Darmsäften. Dieses Copolymer inhibiert oder hemmt die Freisetzung des wirksamen Mittels unter stark sauren Bedingungen, die in Magenflüssigkeiten vorliegen, aber erlaubt die kontrollierte oder gesteuerte Freisetzung des wirksamen Mittels (gezielte Pharmakotherapie oder Wirkstofffreisetzung am Zielort (drug targeting)) aus Nanopartikeln in pH neutralen oder schwach basischen Säften, die im Dünndarm vorliegen. Die größte Menge des wirksamen Mittels wird im Duodenum (Zwölffingerdarm) freigesetzt, aber etwas Freisetzung ist auch in dem Jejunum (Leerdarm) möglich.
Ein geeignetes Copolymer, das resistent ist gegenüber dem Magensaft und löslich ist in Darmsäften, wird gebildet aus Monomeren, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Methacrylsäure, Methacrylsäureestern, Acrylsäure und Acrylsäureestern. Diese Polymere sind kommerziell erhältlich von Röhm Pharma GmbH, Weiterstadt Deutschland, vermarktet unter der Marke EUDRAGIT (eingetragene Marke von Röhm Pharma GmbH).
Ein besonders bevorzugtes Polymer ist das 1:1- bis zu dem 1:2-Copolymer, das resistent ist gegenüber dem Magensaft und löslich ist in Darmsäften, und das gebildet wird aus Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methacrylsäure und Methacrylsäureniederalkylestern, wie das 1:1- bis zu dem 1:2-Copolymer aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat. Die 1:1-Copolymere werden in den EUDRAGIT L-Serien vermarktet. Die entsprechenden 1:2-Copolymere werden in den EUDRAGIT S-Serien vermarktet.
Ein besonders bevorzugtes Polymer ist das 1:1-Copolymer von Methacrylsäure und Acrylsäureethylester. Dieses Polymer wird unter dem Produktnamen EUDRAGIT L 100-55 vermarktet.
Ein für die Herstellung von Nanopartikeln geeignetes Polymer einer weiteren Ausführungsform ist Polyvinylacetatphthalat (PVAP) oder ein pharmazeutisch annehmbares Cellulosederivat, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), Celluloseacetatphthalat (CAP) und Celluloseacetattrimellitat (CAT).
HPMCP wird vermarktet als wässrige Dispersion von Eastman Kodak Corp.. HPMCP 50 (USP/NF Typ 220824) und HPMCP 55 (USP/NF Typ 200731) sind besonders bevorzugt.
CAP wird vermarktet als wässrige Dispersion unter der Marke AQUATERIC (eingetragene Marke von FMC Corp.) oder ist kommerziell erhältlich von Eastman (Zusammensetzung: Phthalyl 35%, Acetyl 24%, Feuchtigkeit 1%, freie Säure 0,5% (als Phthalsäure)).
CAT ist kommerziell erhältlich von Eastman (Zusammensetzung: Trimellityl 29%, Acetyl 22%, Feuchtigkeit 1%, freie Säure 0,5% (als Phthalsäure)).
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine wässrige Dispersion von Nanopartikeln, die a) das wirksame Mittel, das solubilisiert wird, und b) das solubilisierende Mittel, das geeignet ist zur Bildung einer wässrigen Dispersion von Nanopartikeln, enthalten, gebildet wird; und die Dispersion weiter verarbeitet wird, gegebenenfalls unter Zugabe von pharmazeutisch annehmbaren Additiven c), die geeignet sind zur Einverleibung in eine Darreichungsform für die orale Verabreichung.
Verschiedene Verfahren zur Ausführung dieses Verfahrens sind bekannt. Sie sind zusammengestellt in der Veröffentlichung von Eric Allemann et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 39 (5), 173 bis 191 (1993). Die Verfahren zur Herstellung von Nanokügelchen sind besonders bevorzugt.
Ein besonders bevorzugtes Verfahren umfasst die Herstellung von einem wässrigen Gel, das ein hydrophiles Polymer enthält, gegebenenfalls unter Zugabe von einem wasserlöslichen Salz. Dieses Gel wird dann kombiniert mit einer Lösung von einem nicht toxischen organischen Lösemittel, welches das wirksame Mittel und das Polymer enthält, das geeignet ist zur Bildung von einer wässrigen Dispersion von Nanopartikeln. Eine Phasentrennung wird beobachtet, und nach Zugabe von Wasser werden die gebildeten Nanopartikel homogen in der wässrigen Phase dispergiert. Die wässrige Phase wird dann weiter zu der pharmazeutischen Darreichungsform, die gewünscht wird, verarbeitet, z.B. durch Anwendung herkömmlicher Reinigungs- und Trennungsverfahren.
Die Herstellung des wässrigen Gels, welches das hydrophile Polymer enthält, ist offenbart in dem Dokument von E. Allémann, oben zitiert, und den darin zitierten Quellen. Das Gel wird gebildet durch die Zugabe von Wasser zu dem hydrophilen Polymer. Geeignete hydrophile Polymere sind Polyvinylalkohole, wie diejenigen, die vermarktet werden unter der Marke MOWIOL (eingetragene Marke von Hoechst AG, Deutschland). Bevorzugt sind Polyvinylalkohole, die einen Hydrolysegrad von mehr als 70% (teilweise hydrolysierte Grade) aufweisen, insbesondere mehr als 87%, z.B. MOWIOL aus den 88 und 92 Serien, z.B. 4-88, 5-88, 8-88, 18-88, 23-88, 26-88 und 40-88. Um die Phasentrennung aus der nachfolgend zugegebenen organischen Phase zu erleichtern, ist die Zugabe von einem physiologisch annehmbaren wasserlöslichen Salz, wie Magnesiumchlorid oder Magnesiumacetat zu der Gelphase bevorzugt.
Die Gelphase wird unter Rühren zugegeben zu einer Lösung von einem nicht toxischen organischen Lösemittel, z.B. Aceton oder Benzylalkohol, welches das wirksame Mittel enthält, z.B. den HIV-1 Protease-Inhibitor der Formel (A) von oben, und das pharmazeutisch annehmbare Polymer, das geeignet ist für die Bildung von den oben definierten Nanopartikeln, insbesondere EUDRAGIT aus den L- und S-Serien, insbesondere EUDRAGIT L 100, L 100-55 oder S 100.
Reines Wasser wird zugegeben, um die Diffusion des organischen Lösemittels in die wässrige Phase zu gestatten, und die Nanopartikel werden gebildet und darin homogen dispergiert. Die wässrige Phase kann weiter verarbeitet werden nach herkömmlichen Reinigungs- und Trennverfahren, was zu der Herstellung der gewünschten Darreichungsform führt.
Die erhaltene Dispersion kann definiert werden als wässrige Suspension von Nanopartikeln, die das wirksame Mittel, das eine geringe Wasserlöslichkeit aufweist, enthalten. Gemäß dem bevorzugten Verfahren der Phasentrennung des wässrigen Gels aus dem organischen Lösemittel, wird eine homogene Dispersion von Nanokügelchen erhalten. Nanokügelchen sind klar unterscheidbar durch physikalische Verfahren, wie Photonkorrelationsspektroskopie (PCS), z.B. mit einem Coulter Nano-Sizer, Laser Lichtstreuungsverfahren oder Elektronenmikroskopie, von anderen Mikropartikeln, wie Flüssigkristallen, Mizellen, inversen Mizellen, Liposomen, Mikrokügelchen oder Mikrokapseln. Für einen statistischen Mittelwert von mehr als 80%, vorzugsweise mehr als 90%, wurde eine mittlere Durchschnittspartikelgröße zwischen 60 und 300 nm bestimmt. Die Größe der erhaltenen Nanopartikel hängt ab von den verbreiteten und bekannten Verfahren, die ausgewählt werden für ihre Herstellung.
Die homogene Dispersion, welche die Nanokügelchen enthält, wird dann weiter ver- oder aufgearbeitet zu einer herkömmlichen pharmazeutischen Darreichungsform durch Anwendung von Standardreinigungsverfahren, wie solchen, die im Stand der Technik bekannt sind zur Reinigung von Nanopartikeln, wie Ultrazentrifugation, Cross-flow-Filtration oder sterile Filtration. Die Dispersion kann auch lyophilisiert werden auf eine herkömmliche Art und Weise, und das Lyophilisat wird wieder hergestellt oder rekonstituiert zu der gewünschten pharmazeutischen Darreichungsform.
Eine orale Darreichungsform wird hergestellt durch Anwendung bekannter Verfahren, wie solchen, die genannt sind in Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis oder Remington's Pharmaceutical Sciences. Die Additive, die herkömmlicherweise verwendet werden für die Herstellung von oralen Darreichungsformen, können zugegeben werden, sofern es notwendig ist. Deren Auswahl hängt ab von dem Typ der gewünschten Darreichungsform, z.B. festen oder flüssigen oralen Darreichungsformen.
Die homogene Dispersion, welche die Nanokügelchen enthält, kann auch in ein Lyophilisat überführt werden, das wieder hergestellt wird durch die Zugabe von Wasser, bevor die Dispersion verabreicht wird. Selbst nach der Wiederherstellung des Lyophilisats wird wieder eine homogene Nanodispersion gebildet. Bei der Herstellung der Lyophilisate wird die Zugabe von berechneten Mengen von wasserlöslichen Additiven empfohlen.
Die homogene Dispersion, gegebenenfalls nach Konzentration zu standardisierten Volumina, oder das Lyophilisat wird dann zu geeigneten Behältern für die einheitliche Dosierungsform, wie Gläschen, zugegeben.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, wie sie in der vorliegenden Beschreibung offenbart wird, ohne den Schutzbereich davon zu begrenzen; die Temperaturen sind angegeben in °C; alle genannten Prozentangaben sind Gew.-% (w/w):
Beispiel 1

1a) Ein wässriges Gel (42,5 g), das 60% Magnesiumchloridhexahydrat und 11% Polyvinylalkohol (MOWIOL 4-88, Höchst) enthält, wird unter Rühren (1200 U/min) zu einer Acetonlösung (17 g), die 16,2% EUDRAGIT S 100 und 1,8% HIV-1 Protease-Inhibitor der Formel A enthält, gegeben, was zur Bildung einer Öl-in-Wasser Emulsion führt. Reines Wasser (50 g) wird zugegeben, um die Diffusion von Aceton in die wässrige Phase zu gestatten, mit dem Ergebnis der Bildung von monodispergierten polymeren Nanopartikeln.
1b) Die Nanopartikeldispersion wird dann gereinigt durch Cross-flow-Filtration unter Verwendung einer SARTOCON Mini Vorrichtung (Sartorius, Göttingen, Deutschland), die ausgestattet ist mit einem Polyolefinkartuschenfilter mit einer 100 nm Porengröße. Das Filtrationsverfahren wird gestoppt nach dem Sammeln von 10 l Filtrat. Die wässrige Dispersion wird schließlich 10 min lang bei –55° gefroren und 24 h lang bei 0,05 mbar gefriergetrocknet.
1c) Das Lyophilisat wird in Wasser unter vorsichtigem Rühren wiederhergestellt oder rekonstituiert. Die mittlere Partikelgröße, die gemessen wird mit einem COULTER NANO-SIZER vor der Reinigung mit der Cross-flow-Filtration beträgt 264 nm (Polydispersitätsindex: 2) und nach der Rekonstitution des Lyophilisats beträgt sie 268 nm (Polydispersitätsindex: 3). Die gefriergetrockneten Nanopartikel enthalten 9,8% von dem wirksamen Mittel.

Beispiel 2
Ein wässriges Gel (40 g), das 14% Polyvinylalkohol (MOWIOL 4-88, Höchst) enthält, wird unter Rühren (1200 U/min) zugegeben zu einer Benzylalkohollösung (17 g), die 12,8% EUDRAGIT L 100 und 1,42% wirksames Mittel enthält, was zur Bildung einer Öl-in-Wasser Emulsion führt. Reines Wasser (660 g) wird zugegeben, um die Diffusion von Benzylalkohol in die wässrige Phase zu erlauben, mit dem Ergebnis der Bildung von monodispergierten polymeren Nanopartikeln.
Die wässrige Dispersion von Nanopartikeln wird gereinigt und gefriergetrocknet über einen Zeit raum von 46 h, wie in Beispiel 1b) beschrieben. Das Lyophilisat wird in Wasser unter vorsichtigem Rühren rekonstituiert. Die mittlere Partikelgröße, die gemessen wird mit einem COULTER NANO-SIZER vor der Reinigung mit der Cross-flow-Filtration, beträgt 265 nm (Polydispersitätsindex: 2) und nach der Rekonstitution des Lyophilisats beträgt sie 271 nm (Polydispersitätsindex: 1). Die gefriergetrocknete Nanopartikel enthalten 10,0% von dem wirksamen Mittel.
Beispiel 3
Nanopartikel werden hergestellt, gereinigt und gefriergetrocknet wie oben beschrieben in Beispiel 1a) und 1b). EUDRAGIT S 100 wird ersetzt durch EUDRAGIT L 100-55. Das Lyophilisat wird in Wasser unter vorsichtigem Rühre rekonstituiert. Die mittlere Partikelgröße, die gemessen wird mit einem COULTER NANO-SIZER vor der Reinigung mit der Cross-flow-Filtration beträgt 240 nm (Polydispersitätsindex: 2) und nach der Rekonstitution des Lyophilisats beträgt sie 246 nm (Polydispersitätsindex: 2). Die gefriergetrockneten Nanoparitkel enthalten 9,6% von dem wirksamen Mittel.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung eines wirksamen Mittels, das eine geringe Wasserlöslichkeit aufweist, wobei a) das wirksame Mittel dispergiert ist in einem wässrigen Formulierungsgrundstoff; und b) das lösungsvermittelnde Mittel geeignet ist für die Bildung einer wässrigen Dispersion von Nanopartikeln; wobei das lösungsvermittelnde Mittel für ein pharmazeutisch annehmbares Polymer steht, das ausgewählt ist aus mindestens einem von (i) einem Copolymer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) Methacrylsäure oder Acrylsäure und (b) Methyl- oder Ethylestern von Acryl- oder Methacrylsäuremonomeren, (ii) Polyvinylacetatphthalat (PVAP), (iii) Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS), (iv) Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), (v) Celluloseacetatphthalat (CAP) und (vi) Celluloseacetattrimellitat (CAT), wobei das Polymer resistent ist gegen Magensäfte und löslich in Darmsäften.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Polymer für ein 1:1- oder ein 1:2-Copolymer steht, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) Methacrylsäure und (b) Methyl- oder Ethylestern von Acryl- oder Methacrylsäuremonomeren.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Copolymer für ein 1:1- oder ein 1:2-Copolymer steht von (a) Methacrylsäure und (b) Methacrylsäuremethylester.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Copolymer für ein 1:1-Copolymer steht von (a) Methacrylsäure und (b) Acrylsäureethylester.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Polymer für Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP) steht.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Polymer für Celluloseacetatphthalat (CAP) steht.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Polymer die Freisetzung des wirksamen Mittels aus den Nanopartikeln in leicht basischen Säften erlaubt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Polymer die Freisetzung des wirksamen Mittels aus Nanopartikeln in pH neutralen Säften erlaubt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem beliebigen vorstehenden Anspruch, wobei die Nanopartikel für Nanokügelchen stehen.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem beliebigen vorstehenden Anspruch, wobei das wirksame Mittel eine Wasserlöslichkeit von weniger als 200 mg/1000 ml aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem beliebigen vorstehenden Anspruch, wobei der wässrige Formulierungsgrundstoff wasserlösliche Additive enthält, die geeignet sind zur Einverleibung in eine Dosierungsform, die zur oralen Verabreichung bestimmt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem beliebigen vorstehenden Anspruch, wobei die wässrige Dispersion von Nanopartikeln eingefüllt ist in Stärke-, Hartgelatine- oder Weichgelatinekapseln.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 zur oralen Verabreichung eines wirksamen Mittels, das eine geringe Wasserlöslichkeit aufweist, umfassend a) Herstellung eines wässrigen Gels, das ein hydrophiles Polymer und gegebenenfalls ein wasserlösliches Salz enthält, b) Herstellung einer Lösung eines organischen Lösemittels, das das wirksame Mittel und das Polymer, das resistent ist gegenüber Magensäften und löslich ist in Darmsäften, enthält, c) Kombination des in a) erhaltenen Gels mit der in b) erhaltenen Lösung, und d) Zugabe von reinem Wasser, so dass eine homogene, wässrige Dispersion von Nanopartikeln erhalten wird.
Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei das hydrophile Polymer für einen Polyvinylalkohol steht.
Verfahren gemäß Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Dispersion von Nanopartikeln weiter verarbeitet wird zu einem Lyophilisat.