DE69619139T2

DE69619139T2 - Ein amonenaustauscherharz enthaltende tabletten

Info

Publication number: DE69619139T2
Application number: DE69619139T
Authority: DE
Inventors: Takeshi Goto; Tatsuya Meno
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1995-08-02
Filing date: 1996-08-02
Publication date: 2002-10-31
Anticipated expiration: 2016-08-03
Also published as: CN1192150A; AU6630596A; CA2228472C; EP0878198A1; WO1997004789A1; EP0878198A4; EP0878198B1; CN1079236C; DK0878198T3; HK1012849A1; ATE212852T1; DE69619139D1; US6022533A; PT878198E; TW438608B; AU723249B2; KR19990035884A; ES2170864T3; CA2228472A1

Description

Die Erfindung betrifft Tabletten, die ein Anionen-Austauscherharz enthalten, das als Cholesterinsenker verwendet werden kann, insbesondere ein nicht vernetztes Anionen-Austauscherharz, dargestellt durch die Formel (I):
(wobei R&sub1; eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist; R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander gleich oder verschieden und eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind; R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; X ein physiologisch verträgliches Gegenion ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und p einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 10 bis 10 000 darstellt.)
Weiterhin betrifft die Erfindung die Beschichtung von Tabletten, die das gleiche Harz verwenden, insbesondere die Beschichtung von Tabletten mit exzellenter Stabilität, in denen der Anteil des aktiven Inhaltsstoffs erhöht ist, damit sie leicht verabreicht werden können und die Zahl der zu verabreichenden Tabletten vermindert werden kann.
Ein vernetztartiges Cholestyramin, das einen üblichen Cholesterinsenker darstellt, ist in seiner Anwendungsform problematisch, da die zu verabreichende Menge groß ist (8 bis 16 g/Tag) und da es als Suspension verabreicht werden muss. Deswegen wurden viele Versuche zur Herstellung von Tabletten und beschichteten Tabletten mit Anionen-Austauscherharzen durchgeführt. Zum Beispiel wurde ein Verfahren beschrieben, bei dem Tabletten eines festen Cholestyramin-Harzes, die einen Wasseranteil von 8 bis 14% aufwiesen, mit einer geschmolzenen Masse aus Polyethylenglykol und Stearinsäure ohne Lösungsmittel beschichtet wurden. Die dabei erhaltenen beschichteten Tabletten quellen im Mund nicht auf (vgl. japanische Offenlegungsschrift Nr. 3-236326).
In Bezug auf Tabletten mit einem Imidazol-artigen Anionen-Austauscherharz (vgl. offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 60-209523) sind folgende Verfahren bekannt: ein Verfahren zur Herstellung dieser Tabletten in Anwesenheit einer vorher bestimmten Wassermenge (vgl. offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 2.286621); ein Verfahren zur Herstellung beschichteter Tabletten durch die Beschichtung solcher Tabletten, wie sie in Anwesenheit einer vorher bestimmten Wassermenge hergestellt werden, mit Hydroxypropylcellulose oder dergleichen (vgl. japanische Patentanmeldung Nr. 4-320155 (veröffentlicht vor der Prüfung als Offenlegungsschrift Nr. 6-157325)); und ein Verfahren zur Herstellung dieser Tabletten in Anwesenheit einer vorher bestimmten Wassermenge und Siliciumdioxid (vgl. japanische Offenlegungsschrift Nr. 7-97330).
Die üblichen Verfahren benötigen jedoch den Zusatz einer vorher bestimmten Wassermenge zu dem hygroskopischen Anionen-Austauscherharz, das zu Tabletten verarbeitet wird.
Die Erfinder haben bereits beschrieben, dass ein nicht-vernetztes Anionen-Austauscherharz, dargestellt durch die Formel (I):
(wobei R&sub1; eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist; R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander gleich oder verschieden und eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind; R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; X ein physiologisch verträgliches Gegenion ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und p einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 10 bis 10 000 darstellt) äußerst brauchbar als Cholesterinsenker ist (WO 93/13781). Weil dieses Anionen-Austauscherharz nicht vernetzt ist und ein lineares Polymer darstellt, quillt es im Gegensatz zu quervernetzten Polymeren wie Cholestyramin, usw. nicht auf. Deswegen treten keine Nebenwirkungen auf, wie z. B. ein abdominales Aufblähungs- oder Verstopfungsgefühl aufgrund der Quellung. Weiterhin ist die effektive Adsorption von Gallensäuren pro Gewichtseinheit groß, weswegen das Anionen-Austauscherharz äußerst brauchbar ist.
Dieser Stoff ist jedoch wasserlöslich und hat eine starke adstringierende Wirkung, daneben ist er hochgradig hygroskopisch und zerfließend. Deswegen ist der neue, nicht-quervernetzte Cholesterinsenker, der die Verbindung der Formel (II) umfasst, dahingehend problematisch, dass er, wenn er über eines der üblichen Verfahren, die Wasser im Vermischungsschritt benötigen, zu Tabletten verarbeitet wird, diese aufgrund seiner geringen Fließ- und Tablettierungsfähigkeit eine geringe Stärke und Stabilität aufweisen. Selbst wenn der Cholesterinsenker, der die Verbindung der Formel (II) umfasst, ohne Wasser tablettiert wird, sind die erhaltenen Tabletten immer noch aufgrund ihrer hohen adstringierenden Wirkung problematisch, da die Verbindung der Formel (II) selbst eine starke intrinsische zusammenziehende Wirkung besitzt. Die Dosis der Verbindung der Formel (II) ist, obwohl unterschiedlich abhängig vom Patienten, dem sie verabreicht werden soll, relativ hoch oder allgemein von 0,1 bis 9 g/Tag, bevorzugt von 0,1 bis 5 g/Tag. Tabletten, die die Verbindung der Formel (II) umfassen und eine große Menge an Trägern beinhalten, um den bitteren Geschmack der Verbindung zu reduzieren, sind problematisch in der Weise, dass die an einem Zeitpunkt zu verabreichende Tablettenanzahl groß sein sollte.
Um praktische, die Verbindung der Formel (II) umfassende und äußerst brauchbare Medikamente herzustellen, ist es wünschenswert, die Verbindung in eine Formulierung einzubetten, die hochgradig stabil ist, keine starke adstringierende Wirkung besitzt und der die kleinste mögliche Menge an Trägern zugesetzt wurde.
Als Ergebnis einer weiteren Untersuchung im Hinblick auf das vorstehende Problem haben die Erfinder herausgefunden, dass ein Anionen-Austauscherharz, insbesondere ein nicht- vernetztes Anionen-Austauscherharz der Formel (I):
(wobei R&sub1; eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist; R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander gleich oder verschieden und eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind; R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; X ein physiologisch verträgliches Gegenion ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und p einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 10 bis 10 000 darstellt) zur industriellen Herstellung von Tabletten durch das Tablettieren einer Gemisch, die ein nicht-vernetztes Anionen-Austauscherharz als Cholesterinsenker, Siliciumdioxid und kristalline Cellulose umfasst, verwendet werden kann. Weiterhin werden diese Tabletten als Basistabletten beschichtet, wobei das Beschichtungsmittel Cellulose, usw. enthält, um das vorstehende Problem zu lösen.
Die Erfindung betrifft eine wasserfreie pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Anionen-Austauscherharz, Siliciumdioxid, kristalline Cellulose und pharmazeutisch verträgliche Träger umfasst. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Anionen-Austauscherharz enthaltende Tabletten, die dadurch erhältlich sind, dass zumindest Siliciumdioxid und kristalline Cellulose zu dem Anionen-Austauscherharz zugegeben werden und das Gemisch ohne Wasser tablettiert wird.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein nicht-vernetztes Anionen-Austauscherharz enthaltende Tabletten, die dadurch erhältlich sind, dass zumindest Siliciumdioxid und kristalline Cellulose zu der Verbindung der Formel (I) hinzugegeben wird und das Gemisch ohne Wasser tablettiert wird.
Bei Abwesenheit von Siliciumdioxid oder kristalliner Cellulose verschlechtern sich signifikant nicht nur die Eigenschaften sondern auch die Ausbeute des Tablettierens wegen der hohen Streuung des Tablettengewichts, Rissen auf der Tablettenoberfläche und Brüchen an deren Rändern (vgl. Vergleichsbeispiele 2 und 3). Unerwarteterweise haben die Erfinder gefunden, dass das Anionen-Austauscherharz, dessen industrielle Tablettierung ohne Wasser als schwierig galt, besonders das nicht-vernetzte Anionen-Austauscherharz dargestellt in Formel (I), industriell erhältliche Tabletten bereitstellen kann, indem geeignete Mengen von Siliciumdioxid und kristalliner Cellulose zugesetzt werden.
Ein Verfahren zur Herstellung von Anionen-Austauscherharz-Tabletten, die unter Feuchtigkeit eine exzellente Stabilität aufweisen, durch Zusatz von Wasser, um die Hygroskopizität des Anionen-Austauscherharzes zu verhindern und die Änderungsrate des Durchmessers der Basistabletten aufgrund der relativen Luftfeuchtigkeit zu vermindern, gefolgt von einer weiteren Beschichtung der Tabletten mit Cellulose, ist in den japanischen Offenlegungsschriften Nr. 97330/95 und 157325/94 beschrieben. Dieses Verfahren nach dem Stand der Technik ist jedoch zum Beschichten von Basistabletten als Kerne, die eine vorher bestimmte Wassermenge enthalten, mit einer verminderten Änderung des Durchmessers der Basistabletten als Folge von Feuchtigkeit bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Basistabletten werden durch Tablettieren eines Anionen-Austauscherharzes, insbesondere des nicht-vernetzten Anionen-Austauscherharzes, ohne Wasser hergestellt, dargestellt durch Formel (I), das wegen seiner starken Hygroskopizität nicht für die Herstellung von Tabletten geeignet ist. Das bekannte Verfahren zur Tablettierung von Basistabletten, die eine vorbestimmte Wassermenge beinhalten, war bei den stark hygroskopischen erfindungsgemäßen Basistabletten schwierig anzuwenden.
Die Erfinder haben herausgefunden, dass es durch die Beschichtung der hochgradig hygroskopischen Basistabletten mit einem cellulosehaltigen Beschichtungsmittel möglich ist, nicht nur die Adstringenz des Anionen-Austauscherharzes, besonders der Verbindung, dargestellt in Formel (I), sondern auch die Hygroskopizität der wasserfreien Basistabletten zu vermeiden. Deswegen können auch bei Langzeitlagerung stabile Tabletten bereitgestellt werden.
Demzufolge betrifft die Erfindung auch beschichtete, ein Anionen-Austauscherharz enthaltende Tabletten, wobei Basistabletten durch Cellulose enthaltende Beschichtungsmittel beschichtet werden und diese Basistabletten durch Tablettierung eines Gemisches bereitgestellt werden, das das Anionen-Austauscherharz, Siliciumdioxid und kristalline Cellulose ohne Wasser umfasst.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Beschichtung von ein nicht-vernetztes Anionen-Austauscherharz enthaltende Tabletten, die durch den Zusatz von zumindest Siliciumdioxid und kristalliner Cellulose zu dem nicht-vernetzten Anionen-Austauscherharz der Formel (I):
(wobei R&sub1; eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist; R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander gleich oder verschieden und eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind; R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; X ein physiologisch verträgliches Gegenion ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und p einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 10 bis 10 000 darstellt) ohne Wasser und durch Tablettierung des Gemisches hergestellt werden, gefolgt von der Beschichtung mit einem Cellulosen enthaltenden Beschichtungsmittel.
Die erfindungsgemäße Zubereitung ist dadurch charakterisiert, dass die Herstellung der Zubereitung mit einer Spur an Füllstoffen, d. h. mit einem hohen Medikamentenanteil, möglich gemacht wird. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Produkte hinlänglich für erfolgreiche und industrielle Produktionen verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Anionen-Austauscherharz der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise ein nicht-vernetztes Anionen-Austauscherharz, insbesondere die Verbindung der Formel (I).
Der Substituent R&sub1; in der Verbindung der Formel (I) ist eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei die Arylgruppe der besagten Aralkylgruppe substituiert sein kann, aber bevorzugt nicht substituiert ist. Die Alkylgruppe kann unverzweigt oder verzweigt sein. Insbesondere können folgende Gruppen als Beispiele aufgelistet werden: eine Benzylgruppe, die einen Substituenten tragen kann, eine Phenylethyl-, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Hexyl-, Dodecyl-, Octadecyl-, Eicosylgruppe, usw., insbesondere eine Benzyl-, Methyl-, Hexyl-, Dodecyl- und Octadecylgruppe.
Die Substituenten R&sub2; und R&sub3; sind unabhängig voneinander gleich oder verschieden und können eine unverzweigte oder verzweigte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein. Insbesondere können folgende Gruppen als Beispiele aufgelistet werden: Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutylgruppe, usw., mehr bevorzugt eine Methylgruppe.
Der Substituent R&sub4; ist ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Insbesondere können folgende Gruppen als Beispiele aufgelistet werden: Wasserstoffatom, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutylgruppe, usw., mehr bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
Die Auswahl des Gegenions X ist nicht besonders begrenzt insofern, als dieses Gegenion physiologisch verträglich ist. Folgende Beispiele können aufgelistet werden: Halogene, anorganische Salze wie Sulfat, Carbonat, usw. und Salze organischer Säuren wie Acetat, Propionat, Malonat, Ascorbat, Glucuronat, Glutamat, Sulfonat, Phosphat, bevorzugt Halogene, Sulfat, Phosphat, mehr bevorzugt Halogene wie ein Chlorid-, Bromid- und Fluoridion.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann dadurch hergestellt werden, dass ihr korrespondierendes Monomer, d. h. das quaternäre Ammoniumsalz, hergestellt und dann in Anwesenheit eines Polymerisationsstarters wie einem radikalischen Polymerisationsmittel polymerisiert wird.
Beispiele für die Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung sind folgende: Poly(acryloyloxyethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid), Poly(methacryloyloxyethyl-N,N,N- triethylammoniumchlorid), Poly(acryloyloxyethyl-N,N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid), Poly(methacryloyloxyethyl-N,N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid), Poly(acryloyloxyethyl- N,N-diethyl-N-hexylammoniumchlorid), Poly(methacryloyloxyethyl-N,N-dimethyl-N-hexylammoniumchlorid), Poly(acryloyloxyethyl-N,N-dimethyl-N-dodecylammoniumchlorid), Poly(methryloyloxyethyl-N,N-dimethyl-N-dodecylammoniumchlorid), Poly(acryloyloxyethyl- N,N-diethyl-N-octylammoniumchlorid) und Poly(methacryloyloxyethyl-N,N-dimethyl-N-octylammoniumchlorid).
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist Poly(acryloyloxyethyl-N,N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid).
Der Anteil des erfindungsgemäßen Anionen-Austauscherharzes, insbesondere der Verbindung der Formel (I), liegt im Bereich von 50 bis 95 Gew.-%, bevorzugt von 70 bis 90 Gew.-%, insbesondere von 75 bis 90 Gew.-%, bezüglich des Gesamtgewichts der Basistabletten.
Siliciumdioxid und kristalline Cellulose, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind nicht besonders begrenzt, insofern, als sie für die orale Verabreichungsform verträglich sind, insbesondere sind diejenigen industriell geeignet, die für perorale pharmazeutische Zubereitungen verwendet wurden.
Siliciumdioxid wird verwendet, um den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Fluidität zu verleihen. Zum Beispiel werden verwendet: wasserhaltiges Siliciumdioxid (Quarzpulver), Siliciumdioxid (Kieselgel oder Kieselsäureanhydrid), usw., bevorzugt fein verteiltes Siliciumdioxid und leichtes Kieselsäureanhydrid, die nicht wasserhaltig sind. Das apparente spezifische Gewicht des verwendeten Siliciumdioxids ist 70 g/l, bis 20 g/l, bevorzugt 50 g/l, bis 20 g/l. Leichtes Kieselsäureanhydrid mit einem niedrigeren apparenten spezifischen Gewicht wird bevorzugt. Das Siliciumdioxid wird in einer Menge von 0,01 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 3 Gew.-%, mehr bevorzugt 0,1 bis 1 Gew.-% bezüglich zu dem Gesamtgewicht der Basistabletten hinzugesetzt.
Kristalline Cellulose ist bevorzugt feine kristalline Cellulose und besitzt eine durchschnittliche Partikelgröße von 5 bis 50 um, bevorzugt 10 bis 50 um, mehr bevorzugt 10 bis 30 um. Die kristalline Cellulose wird in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 30 Gew.-%, mehr bevorzugt 10 bis 30 Gew.-% bezüglich des Gesamtgewichts der Basistabletten hinzugesetzt.
Das erfindungsgemäß verwendete Siliciumdioxid, besonders das leichte Kieselsäureanhydrid, verbessert, wenn sein Anteil erhöht und das apparente spezifische Gewicht (Schüttdichte) vermindert wird, das Fließvermögen des Pulvers. Dagegen scheinen die Tablettierungseigenschaften (Kompressibilität) abzunehmen. Folglich verschlechtern sich, wenn Siliciumdioxid in einer Menge von 5 oder mehr Teilen bezüglich zu der Verbindung der Formel (I) hinzugesetzt wird, die Tablettierungseeigenschaften und es treten häufig Brüche in den erhaltenen Tabletten auf.
Die erfindungsgemäß verwendete kristalline Cellulose verbessert die Tablettierungseigenschaften (Kompressibilität), wenn ihr Anteil erhöht wird und die durchschnittliche Partikelgröße der kristallinen Cellulose abnimmt, wobei das Fließvermögen des Pulvers abzunehmen scheint. Die Streuung des Tablettengewichts nimmt zu, wenn der Anteil an feiner kristalliner Cellulose 30 Teile übersteigt. Da es keinen besonderen Vorteil gibt, kristalline Cellulose in einem Anteil von 30 oder mehr Teilen bezüglich der Verbindung der Formel (I) zu verwenden, wird es bevorzugt, billige Füllstoffe zuzusetzen, wie z. B. Lactose, wenn eine große Menge an zusätzlichen Füllstoffen benötigt wird.
Demzufolge betrifft die Erfindung insbesondere ein Anionen-Austauscherharz enthaltende Tabletten, hergestellt durch Tablettierung eines wasserfreien Gemisches mit zumindest einem Anionen-Austauscherharz, vorzugsweise dem nicht-vernetzten Anionen-Austauscherharz der Formel (I), leichtem Kieselsäureanhydrid mit einem niedrigen apparenten spezifischen Gewicht von 70 g/l, bis 20 g/l,, bevorzugt 50 g/l bis 20 g/l,, und kristalliner Cellulose mit einem durchschnittlichen Partikeldurchmesser von 50 bis 10 um, bevorzugt 30 bis 10 um.
Insbesondere betrifft die Erfindung Tabletten, hergestellt durch Tablettierung eines wasserfreien Gemisches mit zumindest dem nicht-vernetzten Anionen-Austauscherharz der Formel (I), Kieselsäureanhydrid mit einem niedrigen apparenten spezifischen Gewicht von 50 g/l, bis 20 g/l, bevorzugt 40 g/l bis 20 g/l,, und kristalliner Cellulose mit einem durchschnittlichen Partikeldurchmesser von 50 bis 10 um, bevorzugt 30 bis 10 um. Dabei beträgt der Anteil des Anionen-Austauscherharzes 50 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 70 bis 90 Gew.-%, mehr bevorzugt 75 bis 90 Gew.-% bezüglich des Gesamtgewichts der Tabletten.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Beschichtung der Tabletten mit einem nicht-vernetzten Anionen-Austauscherharz mittels weiterer Beschichtung der Tabletten mit einem Cellulose enthaltenden Beschichtungsmittel.
Neben Siliciumdioxid und kristalliner Cellulose können bei der Tablettierung üblicherweise verwendete Inhaltsstoffe in geeigneten Mengen zugesetzt werden. Zum Beispiel können, wenn nötig, folgende Verbindungen zugesetzt werden:
Füllstoffe wie Disaccharide oder Monosaccharide wie Lactose (Milchzucker), Saccharose, Glucose, Mannit, Sorbit, usw., Stärke wie Kartoffel-, Weizen-, Mais-, Reisstärke, anorganische Substanzen wie Calciumphosphat und Calciumsulfat, höhere Fettsäuren und deren Metallsalze (z. B. Stearinsäure, Magnesiumstearat, usw.),
Gleitmittel wie höhere Alkohole, Talk, synthetisches Aluminiumsilicat, usw., Sprengmittel wie Stärke, Natrium- oder Kaliumsalze von Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylstärke, Natriumalginat, usw. und
Bindemittel wie Stärke, Saccharose, Gelatine, Gummi arabicum, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polymethylpyrrolidon, usw. Die erfindungsgemäßen Basistabletten, die später beschichtet werden, können durch Mischen der entsprechenden Inhaltsstoffe sowie Tablettierung des Gemisches hergestellt werden. Die Reihenfolge der Zugabe der entsprechenden Inhaltsstoffe ist nicht sonderlich begrenzt, aber bevorzugt werden zunächst die kristalline Cellulose und Siliciumdioxid vermischt, anschließend wird die Verbindung der Formel (I) bevorzugt nach und nach hinzugefügt und vermischt und weitere Bestandteile zu dem Gemisch zugesetzt und wenn nötig vermischt.
Der Hammerdruck bei der Tablettierung ist nicht sonderlich begrenzt und ist bevorzugt 2 t oder weniger.
Die Cellulosen, die im Beschichtungsmittel enthalten sind und im Beschichtungsschritt der Erfindung verwendet werden, sind nicht sonderlich begrenzt, insofern, als sie pH-unabhängig und wasserlöslich sind. Spezifische Beispiele sind Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, usw. Hydroxypropylmethylcellulose wird bevorzugt.
In der Erfindung kann jede einzelne Cellulose für sich allein verwendet werden. Wenn nötig, kann eine kleine Menge an Wachs, Titanoxid, Talk, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose, Polyethylenglykol, Triethylcitrat, usw., zu den Cellulosen hinzugesetzt werden. Im Hinblick auf Festigkeit und ökonomische Gesichtspunkte des erhaltenen Beschichtungsfilms wird Polyethylenglykol (Macrogol) bevorzugt hinzugefügt.
Die Menge der aufgetragenen Cellulose ist zu groß, wenn die Konzentration an Cellulose in der Beschichtungslösung hoch ist, so dass die Verwendung von hohen Cellulosekonzentrationen nicht bevorzugt ist. Die Cellulosekonzentration ist bevorzugt niedriger als 20 Gew.-%, mehr bevorzugt etwa 6 bis 15 Gew.-%. Wenn Polyethylenglykol (Macrogol) zugesetzt werden soll, ist dessen Konzentration bevorzugt etwa 1 bis 50 Gew.-%, insbesondere 5 bis 40 Gew.-%.
Als weitere Beschichtungsmittel können säurelösliche Beschichtungsmittel verwendet werden. Zum Beispiel ist es möglich, sich in Magensäure auflösende Beschichtungsmittel zu verwenden, wie z. B. Diethylaminomethacrylat, Polyvinylacetaldiethylaminoacetat (AEA), Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer (Handelsname: Eudragit E (Methylmethacrylat-Butylmethacrylatdimethylaminoethylmethacrylat-Copolymer)), Celluloseacetat-N,N-di-n-butylhydroxypropylether (CABP), usw.
Das Beschichtungsverfahren ist nicht sonderlich begrenzt, aber Sprühbeschichtung wird bevorzugt.
Vorzugsweise wird die Beschichtung so durchgeführt, dass der Beschichtungsfilm selbst in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-% bezüglich der Tabletten (Basistabletten) aufgebracht wird. Um die Adstringenz zu maskieren, ist die Beschichtung in einer Menge von 1 Gew.-% oder mehr ausreichend, aber es ist nicht besonders nützlich, wenn 10 Gew.-% oder mehr an Beschichtung aufgetragen werden, wobei 3 Gew.-% Beschichtung am meisten bevorzugt werden. Für die Beschichtung wird der Wassergehalt der Basistabletten gemessen und die Beschichtung solange fortgeführt, bis keine Erhöhung des Wasseranteils auftritt.
Nachstehend wird die Erfindung unter Angabe von Beispielen genauer beschrieben, jedoch soll die Erfindung nicht auf die nachstehenden Beispiele begrenzt sein.

Beispiel 1

(1) Mischungsschritt

Zum Mischen der Inhaltsstoffe wurde eine POWREX V-Typ-Mischmaschine FMV100 verwendet.

(1-1) Mischverfahren

1000 g kristalliner Cellulose und 50 g leichten Kieselsäureanhydrids, wie in nachstehender Mischzusammensetzung gezeigt, wurden in die Mischmaschine eingefüllt und 5 Minuten gemischt.
Die Gesamtmenge an Poly(acryloyloxyethyl-N,N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid) (die Verbindung (nachstehend als "Verbindung 1" bezeichnet) der Formel (I), wobei R&sub1; eine Benzylgruppe ist, R&sub2; und R&sub3; Methylgruppen sind, R&sub4; ein Wasserstoffatom ist, n den Wert 2 hat und X ein Chloridion ist) wurde in vier Teile aufgeteilt und jeder Teil wurde in 5 Minuten- Intervallen zum Gemisch hinzugefügt und gemischt.
Danach wurden 50 g Magnesiumstearat in die Mischmaschine eingefüllt und 1 Minute gemischt.

(1-2) Mischzusammensetzung (10 kg)

Verbindung 1 8900 g
kristalline Cellulose (Handelsname: Abicel PH-F20 (durchschnittlicher Partikeldurchmesser: 17 um) 1000 g
Magnesiumstearat 50 g
leichtes Kieselsäureanhydrid (apparentes spezifisches Gewicht (Schüttdichte) 30 g/l, 50 g

(2) Tablettierungsschritt

Im Tablettierungsschritt wurde eine rotierende Tablettierungsmaschine HAT-AP15SS (Hata Tekkosho Co.) verwendet.

(2-1) Tablettierungsbedingungen

Rotation 35 Upm
Stärke 5 mm
Härte 7 oder mehr
Oberer und unterer Hammerdruck 2 t oder weniger
Zwangsdosiereinrichtung verwendet

(3) Beschichtungsschritt

Im Beschichtungsschritt wurde ein Doria-Beschichter 650 (POWREX) verwendet.

(3-1) Beschichtungsverfahren

7 kg der vorstehend in (2) erhaltenen Tabletten werden in eine Pfanne gefüllt, die Beschichtungspfanne wird auf 0 Upm bei einer Ansauglufttemperatur von 80ºC gestellt und so belassen, bis dessen Ausströmtemperatur konstant bleibt. Dann ist gewiss, dass die Ausströmtemperatur 50ºC oder höher ist. 20 Tabletten werden herausgenommen, deren Gewicht gemessen, anschließend zu Pulver zerrieben und der Wasseranteil bestimmt. Die Umdrehungszahl wird auf 7 Upm gestellt und es wird damit begonnen, eine Beschichtungslösung mit der nachstehend gezeigten Zusammensetzung bei 12 g/min zu versprühen. Nach 30 Minuten wird die Umdrehungszahl auf 15 Upm gestellt und das Versprühen bei etwa 18 g/min fortgeführt. In geeigneten Intervallen werden als Stichprobe 20 Tabletten entnommen und deren Gewicht sowie deren Wassergehalt gemessen. Wenn der Wassergehalt nicht mehr ansteigt und das Gewicht der Tabletten um 3% bezüglich zu den Basistabletten zugenommen hat, wird das Versprühen beendet, die Umdrehungszahl auf 5 Upm gestellt und die Tabletten werden für 60 Minuten getrocknet.

(3-2) Zusammensetzung der Beschichtungsflüssigkeit

Hydroxypropylmethylcellulose 2910 400 g
Macrogol 6000 120 g
voll-entsalztes Wasser 4600 g

Beispiel 2

(1) Mischungsschritt

(1-1) Mischverfahren

2000 g kristalliner Cellulose und 50 g leichtes Kieselsäureanhydrid, wie in nachstehender Mischzusammensetzung gezeigt, werden in die Mischmaschine gefüllt und 5 Minuten gemischt.
Die Gesamtmenge an Verbindung 1 wird auf vier Teile aufgeteilt und jeder Teil wird in 5 Minuten-Intervallen zum Gemisch hinzugefügt und gemischt.
Danach werden 50 g Magnesiumstearat in die Mischmaschine eingefüllt und 1 Minute gemischt.

(1-2) Mischungszusammensetzung (10 kg)

Verbindung 1 7900 g
kristalline Cellulose (Handelsname: Abicel PH-301 (durchschnittlicher Partikeldurchmesser: 40 um) 2000 g
Magnesiumstearat 50 g
leichtes Kieselsäureanhydrid (apparentes spezifisches Gewicht (Schüttdichte) 50 g/l, 50 g

(2) Tablettierungs- und Beschichtungsschritt

Der Tablettierungsschritt und Beschichtungsschritt wurden analog zu Beispiel 1 durchgeführt.

Beispiel 3

(1) Mischungsschritt

(1-1) Mischverfahren

1000 g kristalliner Cellulose, 550 g Milchzucker und 50 g leichtes Kieselsäureanhydrid, wie in der nachstehend gezeigten Mischzusammensetzung, werden in die Mischmaschine eingefüllt und 5 Minuten gemischt.
Die Gesamtmenge an Verbindung 1 wird auf vier Teile aufgeteilt und jeder Teil wird in 5 Minuten-Intervallen zum Gemisch hinzugefügt und gemischt.
Danach werden 50 g Magnesiumstearat in die Mischmaschine eingefüllt und 1 Minute gemischt.

(1-2) Mischungszusammensetzung (10 kg)

Verbindung 1 8350 g
kristalline Cellulose (Handelsname: Abicel PH-F20 (durchschnittlicher Partikeldurchmesser: 17 um) 1000 g
Milchzucker 550 g
Magnesiumstearat 50 g
leichtes Kieselsäureanhydrid (apparentes spezifisches Gewicht (Schüttdichte) 50 g/l, 50 g

(2) Tablettierungs- und Beschichtungsschritt

Beispiel 4

(1) Mischungs- und Tablettierungsschritt

Der Mischungs- und Tablettierungsschritt wurden analog zu Beispiel 1 ausgeführt. (2) Beschichtungsschritt

(2-1) Beschichtungsverfahren

Das Beschichtungsverfahren wird bis auf den Trockenschritt analog zu Beispiel 1 durchgeführt. 5 g Carnaubawachs werden zusätzlich hinzugefügt, die Umdrehungszahl auf 5 Upm gestellt und die Maschine wird 5 Minuten laufengelassen.

(2-2) Zusammensetzung der Beschichtungslösung

Hydroxypropylmethylcellulose 2910 400 g
Macrogol 6000 120 g
Titanoxid 28 g
voll-entsalztes Wasser 4000 g
(2-3) Gleitmittel
Carnaubawachs-Pulver 5 g

Beispiel 5

(1) Mischungsschritt

(1-1) Mischverfahren

1000 g kristalliner Cellulose und 50 g leichtes Kieselsäureanhydrid, wie in der nachstehend gezeigten Mischzusammensetzung, werden in die Mischmaschine eingefüllt und 5 Minuten gemischt.
Die Gesamtmenge an Verbindung 1 wird auf vier Teile aufgeteilt und jeder Teil wird in 5 Minuten-Intervallen zum Gemisch hinzugefügt und gemischt.
Danach werden 50 g Magnesiumstearat in die Mischmaschine eingefüllt und 1 Minute gemischt.

(1-2) Mischungszusammensetzung (10 kg)

Verbindung 1 8900 g
kristalline Cellulose (Handelsname: Abicel PH-301 (durchschnittlicher Partikeldurchmesser: 40 um) 1000 g
Magnesiumstearat 50 g
leichtes Kieselsäureanhydrid (apparentes spezifisches Gewicht (Schüttdichte) 30 g/l, 50 g

(2) Tablettierungs- und Beschichtungsschritt

Beispiel 6

(1) Mischungsschritt

(1-1) Mischverfahren

(1-2) Mischungszusammensetzung (10 kg)

Verbindung 1 8900 g
kristalline Cellulose (Handelsname: Abicel PH-302 (durchschnittlicher Partikeldurchmesser: 120 um) 1000 g
Magnesiumstearat 50 g
leichtes Kieselsäureanhydrid (apparentes spezifisches Gewicht (Schüttdichte) 30 g/l, 50 g

(2) Tablettierungs- und Beschichtungsschritt

Beispiel 7

Die Tabletten wurden durch den Tablettierungsschritt gemäß Beispiel 1 ohne den Beschichtungsschritt dargestellt.

Vergleichsbeispiel 1

(1) Mischungsschritt

(1-1) Mischungsverfahren

1000 g kristalliner Cellulose und 50 g leichtes Kieselsäureanhydrid wie in der nachstehend gezeigten Mischzusammensetzung werden in die Mischmaschine eingefüllt und 5 Minuten gemischt.
Die Gesamtmenge an Verbindung 1 wird in vier Teile aufgeteilt und jeder Teil wird in 5 Minuten-Intervallen zum Gemisch hinzugefügt und gemischt.
Danach werden 50 g Magnesiumstearat in die Mischmaschine eingefüllt und 1 Minute gemischt.
Da es schwierig war, Verbindung 1 mit Wasser zu mischen, wurden 890 g Wasser durch Sprühen hinzugefügt.

(1-2) Mischungszusammensetzung (10 kg)

Verbindung 1 8010 g
Wasser 890 g
kristalline Cellulose (Handelsname: Abicel PH-F20 (durchschnittlicher Partikeldurchmesser: 17 um) 1000 g
Magnesiumstearat 50 g
leichtes Kieselsäureanhydrid (apparentes spezifisches Gewicht (Schüttdichte) 30 g/l, 50 g

Vergleichsbeispiel 2

(1) Mischungsschritt

(1-1) Mischverfahren

50 g leichtes Kieselsäureanhydrid in nachstehendes Gemischesszusammensetzung werden in die Mischmaschine eingefüllt.
Die Gesamtmenge an Verbindung 1 wird in vier Teile aufgeteilt und jeder Teil wird in 5 Minuten-Intervallen zugesetzt und gemischt.
Danach werden 50 g Magnesiumstearat in die Mischmaschine eingefüllt und 1 Minute gemischt.

(1-2) Mischungszusammensetzung (10 kg)

Verbindung 1 9900 g
Magnesiumstearat 50 g
leichtes Kieselsäureanhydrid (apparentes spezifisches Gewicht (Schüttdichte) 30 g/l, 50 g

(2) Tablettierungs- und Beschichtungsschrift

Der Tablettierungs- und Beschichtungsschritt wurden analog zu Beispiel 1 durchgeführt.

Vergleichsbeispiel 3

(1) Mischungsschritt

(1-1) Mischungsverfahren

1000 g kristalliner Cellulose in der nachstehenden Mischzusammensetzung werden in die Mischmaschine eingefüllt.
Die Gesamtmenge an Verbindung 1 wird in vier Teile aufgeteilt und jeder Teil wird in 5 Minuten-Intervallen zum Gemisch hinzugefügt und gemischt.
Danach werden 50 g Magnesiumstearat in die Mischmaschine eingefüllt und 1 Minute gemischt.

(1-2) Mischungszusammensetzung (10 kg)

Verbindung 1 8950 g
kristalline Cellulose (Handelsname: Abicel PH-F20 (durchschnittlicher Partikeldurchmesser: 17 um) 1000 g
Magnesiumstearat 50 g

(2) Tablettierungs- und Beschichtungsschritt

Vergleichsbeispiel 4

(1) Mischungsschritt

(1-1) Mischungsverfahren

9950 g von Verbindung 1 und 50 g Magnesiumstearat, wie in der nachstehend gezeigten Mischzusammensetzung, werden in die Mischmaschine eingefüllt und 1 Minute gemischt.

(1-2) Mischungszusammensetzung (10 kg)

Verbindung 1 9950 g
Magnesiumstearat 50 g

(2) Tablettierungs- und Beschichtungsschritt

Versuchsbeispiel 1

Bei den Tabletten, die bei einem Tablettierungsdruck von 2 t oder weniger erhalten wurden, war die Pulver-Fluidität wegen der Gewichtsstreuung der Basistabletten durch die Erscheinungshäufigkeit von Brüchen und Rissen in der Beschichtung gekennzeichnet. Der vorliegende Gegenstand zeigte Kompressibilität in diesem Erscheinungstest, da er hochgradig hygroskopisch ist und deswegen sein Gewicht während eines Haltbarkeitstests zunimmt.
Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
Im Vergleichsbeispiel 1 mit Wasser war eine ausreichende Mischung wegen des durch das Wasser verursachten Fließvermögens und Zähigkeit und sogar eine Tablettierung nicht möglich.
In den wasserfreien Zusammensetzungen waren die Tablettierung und Beschichtung für jedes Beispiel und Vergleichsbeispiel möglich und es wurden im Hinblick auf Pulver-Fluidität und Kompressibilität problemfreie Tabletten in den Beispielen 1, 2 und 3 erhalten.
Eine Zusammensetzung frei von kristalliner Cellulose ist in Vergleichsbeispiel 2 gezeigt, eine Zusammensetzung frei von leichtem Kieselsäureanhydrid ist in Vergleichsbeispiel 3 gezeigt und Vergleichsbeispiel 4 zeigt eine Zusammensetzung, die frei von kristalliner Cellulose und leichten Kieselsäureanhydrid ist. Wenn kristalline Cellulose nicht anwesend ist, sind die Tablettierungseigenschaften (Kompressibilität) signifikant verschlechtert und Risse tauchen auf den Oberflächen der Tabletten auf. In der Zusammensetzung frei von leichtem Kieselsäureanhydrid ist die Pulver-Fluidität niedriger und die Gewichtsschwankung der Tabletten sehr groß. Wenn beide nicht anwesend sind, ist die Schwankungsbreite der Tablettengewichte extrem hoch, während viele Risse und Brüche auftauchen und die Tablettierungseigenschaften schlecht sind.
Des weiteren ist eine Zusammensetzung, in der kristalline Cellulose mit einem durchschnittlichen Partikeldurchmesser von 40 um hinzugefügt wurde, in Beispiel 5 gezeigt. Eine Zusammensetzung, zu der kristalline Cellulose mit einem durchschnittlichen Partikeldurchmesser von 120 um zugefügt wurde, ist in Beispiel 6 gezeigt. In beiden Beispielen wurde leichtes Kieselsäureanhydrid mit einem apparenten spezifischen Gewicht (Schüttdichte) von 30 g/l verwendet. Diese Beispiele zeigen, dass, auch wenn der durchschnittliche Partikeldurchmesser der zugefügten kristallinen Cellulose größer ist, die Tablettierung durch den Zusatz von leichtem Kieselsäureanhydrid mit einem niedrigen apparenten spezifischen Gewicht (Schüttdichte) (Beispiel 2) möglich ist. Aber, wenn leichtes Kieselsäureanhydrid mit großem apparenten spezifischen Gewicht (Schüttdichte) hinzugefügt wird, tauchen Risse und Brüche häufig auf, während die Tablettierungseigenschaften schlecht werden.
Weiterhin können Tabletten mit einem hohen Medikamentenanteil hergestellt werden durch die Verwendung von leichtem Kieselsäureanhydrid mit niedriger apparenter Dichte (Schüttdichte) und von kristalliner Cellulose mit einem kleinen durchschnittlichen Partikeldurchmesser wie in Beispiel 1 gezeigt. Das trägt folglich zu einer Dosisverminderung der pharmazeutischen Zubereitung bei. Die Formulierung der erfindungsgemäßen Tabletten ermöglicht eine stabile und direkte Tablettierung durch die Verwendung des Mischungsschritts allein ohne einen Granulierungsschritt, wodurch eine erfolgreiche Herstellung gemeistert wird.

Versuchsbeispiel 2

Die vorliegenden Tabletten sind deformiert, wenn der Wassergehalt 7% übersteigt, und sie zerfließen nach der weiteren Aufnahme von Wasser. Die durch Beschichtung erhöhte Stabilität wurde verglichen hinsichtlich der Deformation nach 20-minütiger Lagerung bei 60ºC bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 90%. Die Adstringenz der Tabletten, wenn sie für 30 Sekunden im Mund belassen wurden, wurde auch verglichen.
Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
Es ist einzusehen, dass durch eine Beschichtung die Stabilität der Tabletten erhöht und ihre Stringenz maskiert ist, so dass Tabletten erhältlich sind, die leicht verabreicht werden können.
Wie vorstehend beschrieben, haben die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Tabletten die großen Vorteile, dass sie in Bezug auf Dosis und Verabreichungsverfahren den peroralen Cholesterinsenkern mit einem üblichen Anionen-Austauscherharz überlegen sind. Selbst bei der Herstellung ist kein Granulierungsschritt nötig. Darüber hinaus ist es durch Beschichtung der erhaltenen Tabletten mit Cellulose möglich, Tabletten bereitzustellen, die leicht ohne eine Stringenz des Medikaments verabreicht werden können.

Claims

1. Eine im Wesentlichen wasserfreie pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Anionenaustauscherharz, Siliciumdioxid, kristalline Cellulose und pharmazeutisch verträgliche Träger umfasst.

2. Tabletten, die ein Anionenaustauscherharz enthalten und durch Mischen des Anionenaustauscherharzes mit Siliciumdioxid und kristalliner Cellulose ohne Zugabe von Wasser und Tablettieren des Gemisches erhältlich sind.

3. Tabletten nach Anspruch 2, wobei das Anionenaustauscherharz ein nicht-vernetztes Anionenaustauscherharz ist.

4. Tabletten nach Anspruch 2 oder 3, wobei das Anionenaustauscherharz ein nicht- vernetztes Anionenaustauscherharz der Formel (I)

ist, worin R&sub1; eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist; R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig gleich oder verschieden und eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind; R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; X ein physiologisch verträgliches Gegenion ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und p einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 10 bis 10000 darstellt.

5. Tabletten nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei das Anionenaustauscherharz Polyacryloyloxyethyl-N,N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid ist.

6. Tabletten nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei der Anteil an zugegebenem Siliciumdioxid 0,1 bis 5 Gew.-% beträgt.

7. Tabletten nach einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei der Anteil an zugegebener kristalliner Cellulose 1 bis 30 Gew.-% beträgt.

8. Tabletten nach einem der Ansprüche 2 bis 7, wobei die relative Schüttdichte von Siliciumdioxid 70 g/l, bis 20 g/l, ist und der durchschnittliche Teilchendurchmesser der kristallinen Cellulose 50 bis 10 um beträgt.

9. Tabletten nach einem der Ansprüche 2 bis 8 als Basistabletten, die beschichtet werden.

10. Tabletten nach Anspruch 9, wobei das Beschichtungsmittel Cellulose enthält.

11. Tabletten nach Anspruch 10, wobei die Cellulose Hydroxypropylmethylcellulose ist.

12. Tabletten nach einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei das Beschichtungsmittel in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-% bezogen auf die Basistabletten aufgebracht wird.