DE69524358T2 - Trägerstoff zur verzögerten freisetzung - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Trägerstoff-Formulierungen zur verzögerten Freisetzung, die mit einem weiten Bereich therapeutisch aktiver Medikamente vermengt und in orale Feststoff-Dosierungsformen zur verzögerten Freisetzung gebracht werden können.
- In unseren hiermit durch Bezugnahme inbegriffenen U.S.-Patenten Nr. 4.994.276, Nr. 5.128.143 sowie Nr. 5.135.757 berichteten wir, daß ein Trägerstoff zur kontrollierten Freisetzung, der aus synergistischen heterodispersen Polysacchariden (beispielsweise einem Heteropolysacchariden wie Xanthan-Pflanzenharz in Kombination mit einem zum Vernetzten mit dem Heteropolysaccharid-Pflanzenharz fähigen Polysaccharid-Pflanzenharz wie etwa Johannisbrotkern-Pflanzenharz) zusammengesetzt ist, geeignet ist, unter Nutzung entweder von unmittelbarer Verpressung nach dem Hinzufügen von Wirkstoff und Gleitpulver, von herkömmlicher Naßgranulation oder einer Kombination beider zu oralen Feststoff-Dosierungsformen verarbeitet zu werden. Die Freisetzung des Medikamentes aus den Formulierungen lief gemäß Mechanismen nullter Ordnung oder erster Ordnung ab.
- Der in den U.S.-Patenten Nr. 4.994.276, Nr. 5.128.143 und Nr. 5.135.757 offenbarte Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung ist unter der Handelsbezeichnung TIMERxTM kommerziell bei der Edward Mendell Co., Inc., Patterson, N.Y., die die Verfahrensbevollmächtigte hinsichtlich der der vorliegenden Erfindung ist, erhältlich.
- Das Europäische Patent Nr. 234.670 B (Pankhania und weitere) beschreibt eine pharmazeutische Formulierung zur verzögerten Freisetzung, die Xanthan-Pflanzenharz enthält, wobei das Xahthan-Pflanzenharz ungefähr 7,5 bis 28 Gewichtsprozente der Formulierung ausmacht, mit Ausnahme einer Formulierung, bei der der Träger zur verzögerten Freisetzung eine Mischung aus 15 bis 50 Gewichtsteilen Dimethylsiloxan, 30-100 Gewichtsteilen Kieselsäure, 30 bis 100 Gewichtsteilen Mannane oder Galaktane oder eine Mischung daraus, 50 bis 150 Gewichtsteilen Xanthanen und 5-75 Gewichtsteilen mikronisierten Meerespflanzen aufweist.
- Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neuartige Matrizen zur verzögerten Freisetzung bereitzustellen, welche, wenn sie in ein Endprodukt aufgenommen sind, die Freisetzung therapeutisch aktiver Medikamente über eine ausgedehnte Zeitdauer, beispielsweise von ungefähr 12 bis ungefähr 24 Stunden oder mehr, bewirken können, wenn die Dosierungsform in einer Anwendungsumgebung Flüssigkeiten ausgesetzt wird.
- Gemäß der vorstehend erwähnten Aufgabe und anderen Aufgaben, die aus der folgenden Offenbarung ersichtlich sind, hat die vorliegende Erfindung einen Bezug zu einem pharmazeutischen Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung für orale Feststoffdosierungsformen, aufweisend 15 bis Gewichtsprozente an Heteropolysaccharid-Pflanzenharz, eine wirksame Menge eines kationischen Vernetzers, der das Heteropolysaccharid- Pflanzenharz in einer Anwendungsumgebung zu vernetzen vermag, sowie ein indifferentes pharmazeutisches Verdünnungsmittel. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen macht der kationische Vernetzer 1 bis 20 Gewichtsprozente der Matrix zur verzögerten Freisetzung aus. Ln zusätzlichen bevorzugten Ausführungsformen umfaßt der indifferente pharmazeutische Füllstoff 60 bis 85 Gewichtsprozent der Matrix zur verzögerten Freisetzung.
- Die Matrizen zur verzögerten Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung können mit einem weiten Bereich therapeutisch wirksamer Medikamente vermengt und nachfolgend in Feststoffdosierungsformen wie beispielsweise Tabletten verpreßt werden. Die Feststoff-Dosierungsformen verursachen daher eine langsame Freisetzung des Medikamentes während einer 24 Stunden-Zeitperiode, wenn sie eingenommen und einer Anwendungsumgebung, beispielsweise Magensäften, ausgesetzt werden. Durch Variation der Menge an Trägerstoff relativ zum Medikament kann ein gewünschtes verzögertes Freisetzungsprofil erzielt werden.
- In bevorzugten Ausführungsformen enthält das Heteropolysaccharid Xanthan-Pflanzenharz.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der kationische Vernetzer Kalziumsulfat.
- Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls eine Tablette zur oralen Anwendung mit verzögerter Freisetzung über 24 Stunden zur Verfügung, aufweisend (I) ein hydrophiles Material mit (a) einem Heteropolysaccharid; oder (b) mit einem Heteropolysaccharid und einem kationischen Vernetzer, der zum Vernetzen des Heteropolysaccharides befähigt ist, und (II) ein indifferentes pharmazeutisches Füllmittel, das zu 60 bis 85 Gewichtsprozenten des hydrophilen Materials ausmacht, und (III) eine wirksame Menge eines therapeutisch aktiven Inhaltsstoffes.
- Zusätzlich liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Zurverfügungstellen einer Matrix zur verzögerten Freisetzung für Dosierungsformen zur verzögerten Freisetzung mit einem oder mehreren therapeutisch aktiven Medikamenten, aufweisend das Vorbereiten einer Matrix zur verzögerten Freisetzung durch trockenes Vermengen der erforderlichen Mengen an Heteropolysaccharid-Pflanzenharz, indifferentem pharmazeutischem Füllstoff und kationischem Vernetzer. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird der Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung durch trockenes Vermengen der erforderlichen Mengen an Heteropolysaccharid-Pflanzenharz, indifferentem pharmazeutischem Füllstoff sowie kationischem Vernetzer, durch Naßgranulieren der Mischung und nachfolgendes Trocknen der Mischung zum Erhalten des endgültigen Trägerstoffes zur verzögerten Freisetzung zubereitet. Dem dadurch erhaltenen Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung kann dann unmittelbar ein aktiver Inhaltsstoff zusammen mit jeglichen weiteren pharmazeutisch erforderlichen indifferenten Trägerstoffen beigemengt werden.
- Nach der Beimengung der therapeutisch aktiven Medikamente kann die Mischung aus Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung und Wirkstoff in eine endgültige Dosierungsform gebracht werden, beispielsweise durch unmittelbare Verpressung der Mischung zu Tabletten.
- Die Trägerstoffe der vorliegenden Erfindung sind voroptimiert worden durch Vorsehen eines Trägerstoff-Produktes zur verzögerten Freiset
- zung, das mit einem weiten Bereich von Medikamenten gemischt und in zum Freisetzen des aktiven Medikaments in der Anwendungsumgebung über eine Zeitspanne von 12 bis 24 Stunden befähigte orale Feststoffdosierungsformen gebracht werden kann, ohne Unterstützung durch die üblichen pharmazeutischen Naß- oder Trockenbindemittel, Füllmittel, Konservierungsmittel, Gleitmittel usw., die bei zahlreichen Zusammensetzungen aus dem Stand der Technik hinzugefügt werden müssen, um eine akzeptable Feststoffdosierungsform zu erhalten. Somit überwinden die Trägerstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung substantiell die Notwendigkeit weiterer Experimentalarbeit, die benötigt wird, um Freisetzungscharakteristika und Tablettierungseigenschaften für ein bestimmtes therapeutisch aktives Medikament zu optimieren.
- Mit anderen Worten, der in der vorliegenden Erfindung verwendete Trägerstoff zur gesteuerten Freisetzung stellt ein Produkt zur Verfügung, welches eine Kombination von Inhaltsstoffen in vorbestimmten Verhältnissen zueinander enthält, welches ein gewünschtes gesteuertes Freisetzungsprofil über eine Zeitperiode von 12 bis mindestens 24 Stunden für eine breite Vielfalt von Wirkstoffen ermöglicht. Daher kann die resultierende Mischung zu Feststoffdosierungsformen verarbeitet werden, die befähigt sind, ein aktives Medikament über eine ausgedehnte Zeitperiode freizusetzen, sobald einmal das Trägerstoff-Produkt mit einem aktiven Medikament (und vorzugsweise mit einem Gleitmittel) dem Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung in einem erfindungsgemäßen Verhältnis beigemischt ist.
- Xanthan-Pflanzenharz, das bevorzugte Heteropolysaccharid, wird durch Mikroorganismen beispielsweise auf dem Wege der Fermentation mit dem Organismus Xanthomonas Compestris produziert. Am meisten bevorzugt ist Xanthan-Pflanzenharz mit einem Heteropolysaccharid von hohem Molekulargewicht (> 10&sup6;). Xanthan-Pflanzenharz enthält D-Glucose, D-Mannose, D-Glucuronate im Molverhältnis 2,8 : 2,0 : 20 und ist insbesondere mit ungefähr 4,7 Prozent Acetyl acetylisiert. Xanthan-Pflanzenharz enthält ungefähr 3 Prozent Pyruvat, das an eine einzelne D-Glucopyromosyl-Seitenkette als ein Metall angebunden ist. Es löst sich in heißem oder kaltem Wasser, und die Viskosität wäßriger Lösungen von Xanthan- Pflanzenharz wird nur geringfügig durch Änderungen des pH-Wertes einer Lösung zwischen 1 und 11 beeinflußt.
- Der Ausdruck "Heteropolysaccharid", wie er in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist definiert als ein wasserlösliches Polysaccharid mit zwei oder mehr Arten von Zuckereinheiten, wobei das Heteropolysaccharid eine verzweigte oder eine schraubenförmige Konfiguration aufweist und hervorragende Wasserleiteigenschaften sowie immense Eindickungseigenschaften aufweist. Das Pflanzenharz verdichtet sich stark und zahlreiche intermolekulare Anhänge werden gebildet, die die Struktur stark werden lassen und die eine hydrophile Pflanzenharz-Matrix mit einer hohen Gelfestigkeit liefern, wenn ein geeignetes kationisches Vernetzungsmittel, das befähigt ist, sich erfindungsgemäß mit dem Heteropolysaccharid zu vernetzen, beigemengt ist und es einer wäßrigen Lösung, Magensaft etc. ausgesetzt wird. Das kationische Vernetzungsmittel ist daher ein Mittel, das befähigt ist, das Heteropolysaccharid zu vernetzen und somit die Freisetzungsrate des aktiven Medikamentes zu beeinflussen.
- Das kationische Vernetzungsmittel kann durch einwertige oder mehrwertige Metall-Kationen gebildet sein. Die bevorzugten Salze sind die anorganischen Salze einschließlich verschiedener Alkalimetall- und/oder Erdalkalimetallsulfate, -chloride, -borate, -bromide, -zitrate, -acetate, -lactate etc. Spezifische Beispiele geeigneter kationischer Vernetzungsmittel beinhalten Kalziumsulfat, Natriumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Lithiumclorid, Trikaliumphosphat, Natriumborat, Kaliumbromid, Kaliumfluorid, Natriumbicarbonat, Kalziumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumzitrat, Natriumacetat, Kalziumlactat, Magnesiumsulfat sowie Natriumfluorid oder Gemische daraus. Auch können mehrwertige Metall-Kationen verwendet werden. Die bevorzugten kationischen Vernetzungsmittel sind jedoch zweiwertig. Insbesondere bevorzugte Salze sind Kalziumsulfat und Natriumchlorid. Die kationischen Vernetzungsmittel der vorliegenden Erfindung werden in derjenigen Menge hinzugefügt, die wirksam ist, um eine gewünschte Gelfestigkeit durch Vernetzung des Geliermittels (zum Beispiel des Heteropolysaccharid-Pflanzenharzes) zu erhalten.
- Zwei Schritte, die im allgemeinen für die Gelbildung benötigt werden, sind die schnelle Hydratisierung der Makromoleküle, die das hydrophile Material enthalten, und hernach die Assoziation der Moleküle zur Bildung von Gelen. Daher sind zwei wichtige zur Anwendung in einem System zur verzögerten Freisetzung benötigte Eigenschaften einer hydrophilen Gel-Matrix die schnelle Hydratisierung des Systems und eine Matrix mit einer hohen Gelfestigkeit. Wie vorstehend angegeben, kann das kationische Vernetzungsmittel den Hydratisierungsprozeß des Heteropolysaccharides beeinflussen. Diese beiden wichtigen Eigenschaften, die zur Anwendung in einem System zur verzögerten Freisetzung benötigt werden, sind die schnelle Hydratisierung des Systems und eine Matrix mit hoher Gelfestigkeit. Diese beiden wichtigen Eigenschaften, die erforderlich sind, um eine langsam freisetzende hydrophile Matrix zu erzielen, sind in der vorliegenden Erfindung durch eine spezielle Kombination von Materialien maximiert. Insbesondere weisen Heteropolysaccharide wie Xanthan-Pflanzenharz ausgezeichnete Wasserleiteigenschaften auf, die eine schnelle Hydratisierung ermöglichen. Andererseits kann die Kombination von Xanthan-Pflanzenharz mit kationischen Vernetzungsmaterialen und dergleichen, die befähigt sind, die starre geordnete schraubenförmige Struktur des Xanthan-Pflanzenharzes zu vernetzen, den Gelbildungsprozeß verändern und so die Freisetzungsrate des aktiven Medikamentes beeinflussen.
- In der vorliegenden Erfindung ist entdeckt worden, daß die gesteuerten Freisetzungseigenschaften der Tabletten optimiert sind, wenn das Verhältnis von Xanthan-Pflanzengummi zu kationischem Vernetzungsmittel (beispielsweise Kalziumsulfat etc.) von 1 : 1 bis 3,5 : 1 und am meisten bevorzugt von 1,5 : 1 bis 3 : 1 beträgt, obgleich Xanthan-Pflanzenharz in einer Menge von 15 bis 30 Gewichtsprozenten oder mehr des Trägerstoffes zur verzögerten Freisetzung ein akzeptables Produkt zur langsamen Freisetzung liefert.
- In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das kationische Vernetzungsmittel Kalziumsulfat und ist in dem Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung in einer Menge von ungefähr 10 Gewichtsprozenten, bezogen auf den Trägerstoff, zugegen. Das Verhältnis der Heteropolysaccharide zu dem kationischen Vernetzungsmittel beträgt vorzugsweise 1,5 : 1 bis 3 : 1.
- Jegliches allgemein akzeptiertes lösliches oder unlösliches indifferentes pharmazeutisches Füllmaterial (Verdünnungsmaterial) kann verwendet werden. Vorzugsweise enthält das indifferente pharmazeutische Füllmittel ein Monosaccharid, ein Disaccharid, einen mehrwertigen Alkohol, eine Zellulose (wie etwa mikrokristalline Zellulose) und/oder Gemenge daraus. Beispiele geeigneter indifferenter pharmazeutischer Füllmittel schließen Saccharose, Dextrose, Lactose, mikrokristalline Zellulose, Xylit, Fructose, Sorbit, Stärken sowie Gemenge daraus ein. Es wird jedoch bevorzugt, daß ein lösliches pharmazeutisches Füllmittel wie Dextrose, Saccharose oder Mischungen daraus verwendet wird.
- In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung enthält die Matrix zur verzögerten Freisetzung ferner ein hydrophobes Material in einer Menge, die wirksam ist, um die Hydratisierung des Pflanzenharzes zu verlangsamen, wenn die Formulierung in der Anwendungsumgebung Flüssigkeiten ausgesetzt wird, ohne die durch das Heteropolysaccharid gebildete hydrophile Matrix zu unterbrechen. Dies kann durch Granulieren der Matrix für eine verzögerte Freisetzung mit einer Lösung oder Dispersion von hydrophobem Material vor der Hinzufügung des Medikamentes bewerkstelligt werden. Das hydrophobe Material kann ausgewählt werden aus Ethylzellulose, Acryl- oder Methacrylsäurepolymeren oder -copolymeren, hydrierten Pflanzenölen, Maiskleber und anderen pharmazeutisch akzeptablen hydrophoben Materialien, die dem Fachmann bekannt sind. Andere hydrophile zelluloseartige Materialien wie etwa andere Alkylzellulosen können ebenfalls verwendet werden. Die Menge an in die Matrix zur verzögerten Freisetzung aufgenommenem hydrophobem Material ist diejenige, die wirksam ist, um die Hydratisierung der Pflanzenharze zu verlangsamen, ohne die hydrophile Matrix zu unterbrechen, die gebildet wird, wenn diese einer Umgebungsflüssigkeit ausgesetzt werden. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann das hydrophobe Material in einer Menge von einem bis zu 20 Gewichtsprozenten in die Matrix zur verzögerten Freisetzung einbezogen werden. Noch mehr wird bevorzugt, wenn das hydrophobe Material in die Matrix zur verzögerten Freisetzung in einer Menge von 3 Gewichtsprozenten bis 12 Gewichtsprozenten einbezogen wird, und am meisten bevorzugt werden 5 Gewichtsprozent bis 10 Gewichtsprozent der endgültigen Formulierung. Das hydrophobe Material kann zwecks Aufnahme in die Formulierung in einem organischen Lösungsmittel gelöst oder in einer wäßrigen Lösung dispensiert werden.
- Die Kombination des hydrophilen Materials (beispielsweise Xanthan- Pflanzenharz) mit dem kationischen Vernetzer und dem indifferenten Verdünnungsmittel liefert einen einsatzfertigen Trägerstoff, dem zur Generierung einer Formulierung lediglich noch das gewünschte aktive Medikament und ein optionales Gleitmittel beigemengt werden müssen, um nachfolgend eine orale Feststoffdosierungsform mit dem Trägerstoff anzufertigen. Der Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung kann daher eine physikalische Beimengung des Heteropolysaccharides neben einem kationischen Vernetzer oder einen löslichen Trägerstoff wie etwa Saccharose, Lactose oder Dextrose aufweisen.
- Eine der Begrenzungen der direkten Verpressung als eines Verfahrens zur Tablettenherstellung ist die Größe der Tablette. Wenn beispielsweise die Dosierungsform eine orale Tablette mit verzögerter Freisetzung ist und die von der Tablette aufzunehmende Dosis des therapeutisch aktiven Mittels relativ groß ist, kann bei der pharmazeutischen Formulierung dafür optiert werden, den Wirkstoff zusammen mit anderen Trägerstoffen einer Naßgranulierung zu unterziehen, um eine gewünschte Tablettengröße mit der richtigen kompakten Festigkeit (beispielsweise Härte) zu erhalten. Für gewöhnlich ist die benötigte Menge an Füllstoff/Binder oder Trägerstoff bei Naßgranulierung geringer als bei unmittelbarer Verpressung, da der Prozeß der Naßgranulation in gewissem Maße zu den gewünschten physikalischen Eigenschaften einer Tablette beiträgt. Demgemäß kann der erfindungsgemäße pharmazeutische Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung einer Naßgranulierung unterzogen werden, bevor das Medikament hinzugefügt wird. Bei dieser Technik werden die gewünschten Mengen des Meteropolysaccharides, des Vernetzers sowie des indifferenten Füllstoffes miteinander vermengt und hernach wird ein Befeuchtungsmittel wie Wasser, Propylenglycol, Glycerin, Alkohol oder dergleichen hinzugefügt, um eine befeuchtete Masse zuzubereiten. Danach wird die befeuchtete Masse getrocknet. Die getrocknete Masse wird sodann mit herkömmlicher Ausrüstung zu Körnern vermahlen. Daher ist das Trägerstoff-Produkt zur verzögerten Freisetzung einsatzfertig. Das auf diese Weise gewonnene Granulat weist bestimmte Vorzüge auf, einschließlich der Tatsache, daß es freifließend ist, kohäsive Eigenschaften aufweist, mit einem aktiven Mittel (beispielsweise einem Wirkstoff) vermengbar ist und direkt zu Tabletten verpreßt werden kann. Andererseits kann das Granulat in eine Kapsel formuliert werden, in der Granulatform verwendet werden, extrudiert werden und/oder mit einem aktiven Medikament sphäronisiert werden, um Pellets etc. zu bilden.
- Alternativ ist es möglich, die Ingredienzien des Trägerstoffes zur verzögerten Freisetzung trocken zu vermischen, ohne einen Naßgranulierungsschritt zu benutzen. Dieses Verfahren kann beispielsweise verwendet werden, wenn ein Naßgranulierungsschritt durchzuführen ist, wenn die aktive Zutat unmittelbar zu den Zutaten des Trägerstoffes zur verzögerten Freisetzung hinzugefügt wird. Andererseits kann dieses Verfahren auch verwendet werden, wenn überhaupt kein Naßgranulierungsschritt beabsichtigt ist. Wenn die Mischung ohne einen Naßgranulierungsschritt hergestellt und die endgültige Mischung tablettiert werden soll, wird es bevorzugt, daß die Gesamtmenge oder ein Teil des indifferenten Verdünnungsmittels ein vorgefertigtes Direktverpressungs-Verdünnungsmittel enthält. Derartige Direktverpressungs-Verdünnungsmittel werden in der pharmazeutischen Technik weithin benutzt und können von einer Vielzahl Bezugsquellen im Handel bezogen werden. Beispiele derartiger vorgefertigter Direktverpressungs-Trägerstoffe sind Emocel® (mikrokristalline Zellulose, N.F.), EmdeX (Dextrate, N.F.) sowie Tab-Fine® (eine Anzahl von Direktverpressungszuckern einschließlich Saccharose, Fructose und Dextrose), welche allesamt von der Edward Mendell Co., Inc., Petterson, New York, kommerziell bezogen werden können. Andere Direktverpressungs-Verdünnungsmittel enthalten wasserfreie Laktose (Lactose N.F., wasserfreies Direkttablettieren) von Sheffield Chemical Union, N.J. 07083; Elcems® G-250 (pulverisierte Zellulose, N.F.) von Degussa, D- 600 Frankfurt (Main), Deutschland; Fast-Flo Lactose (Lactose, N.F., sprühgetrocknet) von Foremost Whey Products, Banaboo, WI 53913; Maltrin (Agglomeriertes Maltrodextrin) von Grain Processing Corp., Muscatine, IA 52761; Neosorb 60® (Sorbit, N.F., Direktkompression) von Raquette Corp., 645 Ave., New York, NY 10022; NU-Tab® (Komprimierbarer Zucker) von Ingredient Technology, Inc., Pennsauken, NJ 08110; Polyplasdone XL® (Crospovidone, N.F., vernetztes Polyvinylpyrrolidon) 340 von GAF Corp., New York, NY 10020; Primojel® (Natrium-Stärke-Glykolat, N.F., Carboxymethylstärke) von Generichem Corp., Little Falls, NJ 07424; Solka Floc® (Zelluloseflocken) von Edward Mendell Co., Carmel, NY 10512; Spry-dried lactose® (Lactose, N.F., sprühgetrocknet) von Foremost Whey Products, Baraboo, WI 53913 und DMV Corp., Vehgel, Holland; und Sta-Rx 1500® (Stärke 1500) (Vorgelatinisierte Stärken N.F., verpreßbar) von Colorcon, Inc., West Point, PA 19486.
- Im allgemeinen kann derjenige, der die Formulierung vorgibt, ein direkt verpreßbares Verdünnungsmittel beispielsweise durch Naßgranulieren oder Sprühtrocknen von Lactose zubereiten. Für Zwecke der vorliegenden Erfindung werden diese speziell behandelten indifferenten Verdünnungsmittel als "direkt verpreßbare" indifferente Verdünnungsmittel bezeichnet.
- In weiteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist das direkt verpreßbare indifferente Verdünnungsmittel, welches im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung verwendet wird, eine angereicherte mikrokristalline Zellulose, wie sie in der am 09. Januar 1995 eingereichten und mit dem Titel "Pharmazeutischer Trägerstoff mit verbesserter Verpreßbarkeit" versehenen U.S.-Patentanmeldung Nr. 08/370,576 der Erfinder J. Staniforth, B. Sherwood und E. Hunter offenbart ist.
- Sobald der erfindungsgemäße Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung zubereitet worden ist, ist es möglich, denselben mit einem aktiven Medikament, Metoprolol, zu vermengen, beispielsweise in einem V-Mischer. Die Mischung kann dann zur Fertigung der gewünschten endgültigen Dosierungsform verwendet werden. Falls gewünscht, kann das Gemisch direkt zu Tabletten verpreßt oder anderen Verarbeitungs-Zwischenschritten wie etwa Naßgranulierung unterworfen werden.
- Die Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise Tabletten. Die Zutaten können aber auch zu einer Kapsel formuliert, extrudiert und mit einem aktiven Medikament sphäronisiert werden, um Pellets zu bilden, etc.
- Beispielsweise wird die vollständige Mischung in einer Menge, die ausreicht, um ein gleichförmiges Los an Tabletten herzustellen, in einer herkömmlichen Produktions-Tablettiermaschine unter einem normalen Preßdruck, d. h. ungefähr 1,379 · 10&sup7; bis 1,103 · 10&sup7; Pa (2000-1600 lbs/sq inch), einer Tablettierung unterworfen. Die Mischung sollte jedoch nicht in einem solchen Maße verpreßt werden, daß es nachfolgend Probleme bei der Hydratisierung gibt, wenn sie Magensäften ausgesetzt wird. Eine wirksame Menge jeglicher allgemein akzeptierter pharmazeutischer Gleitmittel, einschließlich Kalzium- oder Magnesiumseifen, kann zu dem Zeitpunkt, an dem das Medikament hinzugefügt wird, oder jedenfalls vor der Verpressung zu der Dosierungsform, zu den vorstehend erwähnten Zutaten des Trägerstoffes hinzugefügt werden. Ein bevorzugtes Gleitmittel ist beispielsweise Pruv® in einer Menge von ungefähr 3 Prozent der Feststoffdosierungsform.
- Die mittlere Tablettengröße beträgt für Rundtabletten vorzugsweise 500 mg bis 750 mg und für kapselförmige Tabletten 750 mg bis 1000 mg.
- Die mittlere Partikelgröße des granulierten Trägerstoffes der vorliegenden Erfindung reicht von 50 Micron bis 400 Micron in beträgt vorzugsweise von 185 Micron bis 265 Micron. Die Partikelgröße des Granulates ist nicht in einem engen Bereich kritisch; der wichtige Parameter ist, daß die mittlere Partikelgröße des Granulates die Bildung eines direkt verpreßbaren Trägerstoffes ermöglichen muß, der pharmazeutisch akzeptable Tabletten bildet. Die gewünschten Zapf- und Schüttdichten des Granulates der vorliegenden Erfindung liegen normalerweise zwischen 0,3 und 0,8 g je ml bei einer mittleren Dichte von 0,5 bis 0,7 g je ml. Um beste Resultate zu erzielen, weisen die aus dem erfindungsgemäßen Granulat gefertigten Tabletten eine Härte von 6 bis 8 kg auf. Der mittlere Fluß von gemäß der vorliegenden Erfindung zubereiteten Granulaten beträgt 25 bis 40 g pro Sekunde.
- Variablen, die die Freisetzungsrate und die Kompressibilität von mit dem erfindungsgemäßen Trägerstoff zubereiteten Tabletten beeinflussen können, sind das Verhältnis von Wirkstoff zu Pflanzenharz, das Verfahren der Verkörperung des Trägerstoffes (Granulationsverfahren), die Menge an Pflanzenharz relativ zu dem kationischen Vernetzungsmittel sowie das Verhältnis des aktiven Medikamentes zu dem Trägerstoff zur verzö- 415 gerten Freisetzung.
- Die Formulierungen des Trägerstoffes zur verzögerten Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung können zur Zubereitung eines weiten Bereiches von 24-Stunden-Festsfoffdosierungsformen benutzt werden, die einen weiten Bereich von wasserlöslichen und wasserunlöslichen Medikamenten einschließen. Beispiele derartiger therapeutisch aktiver Mittel umfassen Antihistaminika (beispielsweise Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Chlorpheniramin und Dexchlorpheniraminmaleat), Schmerzmittel (Aspirin, Kodein, Morphium, Dihydromorphon, Oxycodon etc.), entzündungshemmende Mittel (Naproxen, Diclofenac, Indomethacin, Ibuprofen, Aspirin, Sulindac), Acetaminophen, Magen-Darm-Mittel, Anti-Brechmittel (beispielsweise Metoclopramid), Antiepileptika (beispielsweise Phenytoin, Meprobamat sowie Nitrezepam), Gefäßerweiterungsmittel (beispielsweise Nifedipin, Papaverin, Diltiazem und Nicardipin), Hustenmittel und schleimlösende Mittel (beispielsweise Kodeinphosphat), Antiasthmatika (beispielsweise Theophyilin), krampflösende Mittel (beispielsweise Atropin, Scopolamin), Hormone (beispielsweise Insulin, Heparin), harntreibende Mittel (beispielsweise Ethacrynicsäure, Bendrofiumethiazid), blutdrucksteigernde Mittel (beispielsweise Propranolol, Clonidin), Bronchialmittel (beispielsweise Albuterol), entzündungshemmende Steroide (beispielsweise Hydrocortison, Triamcinolon, Prednison), Antibiotika (beispielsweise Tertracyklin), Hämorrhoidenmittel, Schlafmittel, Psychopharmaka, Durchfallmittel, Mucolyse-Mittel, Beruhigungsmittel, Entschlackungsmittel, Abführmittel, Säurehemmer, Vitamine, Stimulantien (einschließlich Appetitzügler wie etwa Phenylpropanolamin). Die vorstehende Liste ist nicht ausschließend zu verstehen.
- Bei oraler Einnahme und Kontakt mit dem Magensaft schwillt die erfindungsgemäß zubereitete Tablette zur verzögerten Freisetzung an, um eine hydrophile Gel-Matrix zu bilden, aus der der Wirkstoff freigesetzt wird. Das Anschwellen der Tablette verursacht eine Verminderung der Schüttdichte der Tablette und liefert die Schwimmkraft, die erforderlich ist, um es der Gelmasse zu ermöglichen, auf dem Mageninhalt zu treiben, um eine langsame Abgabe des Medikamentes vorzusehen. Die Matrix, deren Größe von der Größe der ursprünglichen Tablette abhängt, kann erheblich anschwellen und in der Nähe der Öffnung zur Magenpforte behindert werden. Da das Medikament über die Tablette (und daher auch über die Gel-Matrix) verteilt ist, kann durch die Dispersion oder Erosion der äußeren Teile der Matrix eine konstante Wirkstoffmenge je Zeiteinheit in vivo freigesetzt werden. Dieses Phänomen wird üblicherweise als Freisetzungsprofil nullter Ordnung oder als Kinetik nullter Ordnung bezeichnet. Der Vorgang fährt mit der schwimmend im Magen verbleibenden Matrix fort, bis die gesamte Medikamentenmenge im Wesentlichen freigesetzt ist. Die Chemie bestimmter, den erfindungsgemäßen Trägerstoff bildender Zutaten wie etwa Xanthan-Pflanzenharz ist derart, daß die Trägerstoffe als selbstpuffernde Mittel angesehen werden, die im Wesentlichen unempfindlich gegenüber der Löslichkeit des Medikamentes und in ähnlicher Weise unempfindlich gegenüber pH-Wechseln entlang des Magen- Darm-Traktes sind. Darüber hinaus wird angenommen, daß die Chemie der Zutaten des erfindungsgemäßen Trägerstoffes ähnlich ist gegenüber bestimmten bekannten Schleimadhäsivsubstanzen wie etwa Polycarbophil. Schleimadhäsive Substanzen sind erstrebenswert für bukkale Abgabesysteme. Daher könnte es möglich sein, daß das Gel-System potentiell lose mit dem Mucin im Magen-Darm-Trakt in Wechselwirkung tritt und dadurch einen anderen Modus, in dem eine konstante Ablieferungsrate des Medikamentes erzielt wird, zur Verfügung stellt.
- Diese beiden Phänomene, d. h. das Schwimmen der Gel-Matrix und die vorstehend erörterten schleimadhäsiven Eigenschaften, sind potentielle Mechanismen, durch die die Gel-Matrix der vorliegenden Erfindung mit dem Mucin und den Flüssigkeiten des Magen-Darm-Traktes in Wechselwirkung treten und eine konstante Ablieferungsrate des Medikamentes ermöglichen könnte. Andere Mechanismen sind möglich, und daher ist diese Hypothese nicht in dem Sinne zu verstehen, daß dadurch der Bereich der Erfindung begrenzt würde.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung. Sie sind jedoch nicht als die Patentansprüche in irgendeiner Weise beschränkend zu verstehen.
- Der Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung wird zubereitet durch zwei Minuten dauerndes trockenes Vermengen der benötigten Mengen an Xanthan-Pflanzenharz, Dextrose und Kalziumsulfat in einem Hochgeschwindigkeits-Mischer/Granulierer. Während des Laufes der Schnitzelmesser/Flügelräder wird das Wasser hinzugefügt und die Mischung wird während zwei weiterer Minuten granuliert. Das Granulat wird dann in einem Fluidbett-Trockner bis zu einem Trocknungsverlustgewicht (LOD) von zwischen 4 bis 7 Prozent getrocknet. Das Granulat wird hernach unter Verwendung von 20-Maschen-Schirmen gemahlen. Die Zutaten des Trägerstoffes zur verzögerten Freisetzung von Beispiel 1 sind in der untenstehenden Tabelle 1 angegeben: Tabelle 1 Zubereitung eines Trägerstoffes zur verzögerten Freisetzung
- *während der Zubereitung entfernt
- Nun wird der wie vorstehend im Detail angegeben zubereitete Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung trocken mit einer gwünschten Menge eines Medikamentes (in den folgenden Beispielen Metoprolol, geliefert als Weinsteinsäuresalz) in einem V-Mischer 10 Minuten lang gemischt. Für die folgenden Beispiele wird eine geeignete Menge des Tablettierungsgleitmittels Pruv® (Natriumstearylfumarat, N.F., im Handel erhältlich von der Edward Mendell Co., Inc.) hinzugefügt, und die Mischung wird für weitere 5 Minuten vermischt. Diese endgültige Mischung wird zu Tabletten gepreßt, wobei jede Tablette 100 mg Metoprolol enthält. Die Tabletten von Beispiel 1 wogen 618,5 mg. Die Tabletten von Beispiel 2 wogen 618,5 mg. Die Tabletten von Beispiel 3 wogen 618,5 mg. Das Verhältnis Wirkstoff zu Pflanzenharz betrug bei den Tabletten von Beispiel 1 1 : 1,5. Das Verhältnis Wirkstoff zu Pflanzenharz betrug bei den Tabletten von Beispiel 2 1 : 0,75. Das Verhältnis Wirkstoff zu Pflanzenharz betrug bei den Tabletten von Beispiel 3 1 : 1,5. Die Zutaten der Tabletten der Beispiele 1 bis 3 sind in der untenstehenden Tabelle 2 angegeben:
- 1. Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung 80,8%
- 2. Metoprolol 1 16,2%
- 3. Pruv® 3,0%
- Dann wurden Auflösungstests mit den Tabletten aus den Beispielen 1 bis 3 durchgeführt. Die Auflösungstests werden in einem automatisierten USP Auflösungsapparat (Paddle Typ II, pH 6,8 Puffer, 100 U/Min) durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der untenstehenden Tabelle 3 angegeben: Tabelle 3 Wirkung einer einzelnen Pflanzenharz-Zusammensetzung
- Anhand der in Tabelle 3 zur Verfügung gestellten Resultate kann erkannt werden, daß mit einer höheren Konzentration von Pflanzengummi hergestellte Formulierungen langsamere Wirkstoff-Freisetzungsraten hervorbringen. Es ist ebenfalls evident, daß die Aufnahme von Kalziumsulfat in Systeme mit einem Pflanzenharz im Vergleich mit Formulierungen ohne Kalziumsulfat zu schnelleren Wirkstoff-Freisetzungsraten führen. Demgemäß zeigen die Resultate, daß die Tabletten im Beispiel 1 zum Ausliefern von Medikamenten in oralen Feststoffdosierungsformen über eine Oral- Zeitdauer von 24 Stunden geeignet sind.
Claims (21)
1. Pharmazeutischer Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung für orale
Feststoffdosierungsformen, aufweisend:
- ein Heteropolysaccharid-Pflanzenharz, wobei der Prozentsatz des
Heteropolysaccharid-Pflanzenharzes von 10 bis 40 Prozent des
Trägerstoffes zur verzögerten Freisetzung beträgt,
- ein kationischer Vernetzer, der das
Heteropolysaccharid-Pflanzenharz in Gegenwart wäßriger Lösungen zu vernetzen vermag,
wobei das Verhältnis des Heteropolysaccharid-Pflanzenharzes zu
dem kationischen Vernetzer von 1 : 1 bis 3,5 : 1 beträgt;
- ein indifferentes pharmazeutisches Verdünnungsmittel, das aus
der Gruppe bestehend aus einem Monosaccharid, einem
Disaccharid, einem mehrwertigen Alkohol, einer Zellulose, einer Stärke
sowie deren Gemischen ausgewählt ist, wobei der Prozentsatz
des indifferenten Verdünnungsmittels von 60 bis 85
Gewichtsprozent des Trägerstoffes zur verzögerten Freisetzung beträgt und
wobei der Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung in der Form
einer trockenen Mischung oder eines Granulates vorliegt,
- wobei der pharmazeutische Trägerstoff zur verzögerten
Freisetzung frei von jeglichem Homopolysaccharid-Pflanzenharz ist.
2. Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das
indifferente pharmazeutische Verdünnungsmittel aus der aus
Laktose, Dextrose, Rohrzucker, Fruchtzucker, mikrokristalliner Zellulose,
Xylit, Sorbit sowie deren Gemischen bestehenden Gruppe
ausgewählt ist.
3. Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das
Verhältnis des indifferenten pharmazeutischen Verdünnungsmittels
zu dem Heteropolysaccharid-Pflanzenharz von 6 : 1 bis 2 : 1 beträgt.
4. Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 1, wobei der
kationische Vernetzer von 1 bis 20 Gewichtsprozent des
Trägerstoffes zur verzögerten Freisetzung ausmacht.
5. Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 1, wobei der
kationische Vernetzer aus der aus Kalziumsulfat, Natriumchlorid,
Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Lithiumchlorid, Trikaliumphopsphat,
Natriumborat, Kaliumbromid, Kaliumfluorid, Natriumbicarbonat,
Kalziumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumzitrat, Natriumacetat,
Kalziumlaktat, Magnesiumsulfat, Natriumfluorid sowie deren Gemischen
bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
6. Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 1, wobei der
kationische Vernetzer Kalziumsulfat ist.
7. Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das
Heteropolysaccharid-Pflanzenharz Xanthan-Pflanzenharz ist.
8. Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 1, wobei der
Trägerstoff die Form eines Granulates hat.
9. Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das
indifferente pharmazeutische Verdünnungsmittel in einer unmittelbar
verdichtbaren Form vorliegt.
10. Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das
Heteropolysaccharid-Pflanzenharz, das indifferente pharmazeutische
Verdünnungsmittel und der kationische Vernetzer mit einem
hydrophoben Material granuliert sind, das aus der aus einer Alkylzellulose,
einem Copolymer aus Acrylsäureestern und Methacrylsäureestern,
Wachsen, Schellack, Maiskleber, hydrierten Pflanzenölen sowie
jegliche Mischungen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
wobei das hydrophobe Material in einer Menge hinzugenommen ist, die
eine Verlangsamung der Hydratisierung des einer
Umgebungsflüssigkeit ausgesetzten Geliermittels bewirkt.
11. Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 10, wobei
das hydrophobe Material Ethylzellulose ist.
12. Ein als pharmazeutischer Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung für
orale Feststoffdosierungsformen verwendbares Granulat,
aufweisend:
- ein Heteropolysaccharid-Pflanzenharz, wobei der Prozentsatz des
Heteropolysaccharid-Pflanzenharzes von 10 bis 40 Prozent des
Trägerstoffes zur verzögerten Freisetzung beträgt,
- ein kationischer Vernetzer, der das
Heteropolysaccharid-Pflanzenharz in Gegenwart wäßriger Lösungen zu vernetzen vermag,
wobei das Verhältnis des Heteropolysaccharid-Pflanzenharzes zu
dem kationischen Vernetzer von 1 : 1 bis 3,5 : 1 beträgt;
- ein indifferentes pharmazeutisches Verdünnungsmittel, das aus
der Gruppe bestehend aus einem Monosaccharid, einem
Disaccharid, einem mehrwertigen Alkohol, einer Zellulose, einer Stärke
sowie deren Gemischen ausgewählt ist, wobei der Prozentsatz
des indifferenten Verdünnungsmittels von 60 bis 85
Gewichtsprozente vom Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung beträgt;
- wobei das Heteropolysaccharid-Pflanzenharz, der kationische
Vernetzer und das indifferente pharmazeutische
Verdünnungsmittel durch ein Naßgranulationsverfahren zu körnigen Partikeln
zusammengeballt sind,
- wobei der pharmazeutische Trägerstoff zur verzögerten
Freisetzung frei von jeglichem Homopolysaccharid-Pflänzenharz ist.
13. Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 12, wobei
das indifferente pharmazeutische Verdünnungsmittel aus der aus
Laktose, Dextrose, Rohrzucker, Fruchtzucker, mikrokristalliner
Zellulose, Xylit, Sorbit sowie deren Gemischen bestehenden Gruppe
ausgewählt ist.
14. Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 12, wobei
das Verhältnis des indifferenten pharmazeutischen
Verdünnungsmittels zu dem Heteropolysaccharid-Pflanzenharz von 6 : 1 bis 2 : 1
beträgt.
15. Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 12, wobei
der kationische Vernetzer von 1 bis 20 Gewichtsprozent des
Trägerstoffes zur verzögerten Freisetzung ausmacht.
16. Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 12, wobei
der kationische Vernetzer aus der aus Kalziumsulfat, Natriumchlorid,
Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Lithiumchlorid, Trikaliumphopsphat,
Natriumborat, Kaliumbromid, Kaliumfluorid, Natriumbicarbonat,
Kalziumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumzitrat, Natriumacetat,
Kalziumlaktat, Magnesiumsulfat, Natriumfluorid sowie deren Gemischen
bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
17. Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 12, wobei
der kationische Vernetzer Kalziumsulfat ist.
18. Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 12, wobei
das Heteropolysaccharid-Pilanzenharz Xanthan-Pflanzenharz ist.
19. Verfahren zum Zubereiten eines Trägerstoffes zur verzögerten
Freisetzung nach einem der Patentansprüche 1 bis 11, aufweisend:
- Naßgranulieren eines Heteropolysaccharid-Pflanzenharzes, eines
zum Vernetzen des Heteropolysaccharid-Pflanzenharzes in
Gegenwart wäßriger Lösungen befähigten kationischen Vernetzers
und eines indifferenten pharmazeutischen Verdünnungsmittels,
das aus der Gruppe bestehend aus einem Monosaccharid, einem
Disaccharid, einem mehrwertigen Alkohol, einer Zellulose, einer
Stärke sowie deren Gemischen ausgewählt ist, und
- Trocknen des Gemisches, um einzelne Trägerstoffpartikel zu
erhalten,
- wobei der pharmazeutische Trägerstoff zur verzögerten
Freisetzung frei von jeglichem Homopolysaccharid-Pflanzenharz ist.
20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei der Prozentsatz des
Heteropolysaccharid-Pflanzenharzes von 10 bis 40 Prozent des Granulates
beträgt, wobei der Prozentsatz des indifferenten Verdünnungsmittels
von 60 bis 85 Gewichtsprozente des Granulates ausmacht, und
wobei das Verhältnis des Heteropolysaccharid-Pflanzenharzes zu dem
kationischen Vernetzer von 1 : 1 bis 3,5 : 1 beträgt.
21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei das
Heteropolysaccharid-Pflanzenharz Xanthan-Pflanzenharz und der kationische Vernetzer
Kalziumsulfat ist.
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