DE69531179T2

DE69531179T2 - Nanoemulsion von dem Öl-in-Wasser Typ, gebrauchbar als ein ophthalmischen Vehikel und Verfahren zur seiner Herstellung

Info

Publication number: DE69531179T2
Application number: DE69531179T
Authority: DE
Inventors: Francisco Javier Galan Valdivia; Anna Coll Dachs; Nuria Carreras Perdiguer
Original assignee: Alcon Cusi SA
Current assignee: Alcon Cusi SA
Priority date: 1994-08-08
Filing date: 1995-07-26
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2015-07-27
Also published as: US5698219A; ATE243995T1; EP0696452B1; EP0696452A1; ES2094688B1; JPH0899867A; DE69531179D1; ES2094688A1; JP2960867B2

Description

Fachgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung liegt im Fachgebiet der Freigabe von Arzneimitteln, insbesondere zur Verwendung in der Ophthalmologie, mittels einer Emulsion vom Öl-in-Wasser-Typ. Die vorliegende Erfindung stellt ein Vehikel bereit, welches das Eindringen der in der Zusammensetzung enthaltenen Wirksubstanz in die Cornea steigert.
Stand der Technik
Zur Behandlung von Störungen und Krankheiten der Augen werden am häufigsten Vehikel eingesetzt, die wässrige Lösungen sind. Jedoch werden wässrige Lösungen, die am Auge angewendet werden, aufgrund des Tränenflusses und der mechanischen Wirkung des Lidschlags rasch verdünnt und entfernt, so dass viel davon durch den Trägennasengang eliminiert wird. Auf diese Weise wird der größte Teil des verabreichten Arzneimittels entfernt, bevor es in die Cornea und Sklera eindringen kann, wodurch eine geringe Bioverfügbarkeit dieses Arzneimittels im Auge zustande kommt.
Andererseits haben viele der Arzneimittel, die an den Augen angewendet werden können, lipophile Eigenschaften und sind deshalb nicht sehr gut in Wasser löslich, weshalb sie in Form einer Suspension oder Salbe verabreicht werden müssen, wodurch in einigen Fällen nach der Anwendung Probleme durch Reizung oder Beschwerden hervorgerufen werden können. Ferner ist im Fall von Suspensionen die Bioverfügbarkeit aufgrund der Tatsache verringert, dass das Arzneimittel, bevor es von der Augenoberfläche wieder entfernt wird, gelöst werden muss, um absorbiert werden zu können.
Andere Typen von Vehikeln wurden entwickelt, um die Verweilzeit des Arzneimittels auf der Augenoberfläche zu verlängern. Hierzu zählen die Mittel, die die Bioverfügbarkeit steigern sollen, indem sie die Viskosität erhöhen, wie Hydrogele oder Augensalben. Im Fall von Hydrogelen konnte die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels nicht deutlich gesteigert werden. Die Augensalben ihrerseits haben den großen Nachteil, dass ihre Anwendung unangenehm ist und nach ihrer Verabreichung die Sicht verschwommen ist, weshalb sie besser in der Nacht appliziert werden sollten.
Genauso wurde eine große Zahl von neuen Vehikeln entwickelt, wie Liposomen, Nanopartikel usw., von denen jedoch die meisten Probleme mit der Stabilität und der Verträglichkeit aufweisen, ferner gibt es Schwierigkeiten bei der industriellen Herstellung, außerdem zeigen sie nur einen relativen Erfolg, was die Zunahme der Bioverfügbarkeit betrifft.
Verschiedene Typen von Emulsionen wurden als Vehikel für die Freisetzung von Arzneimitteln im Bereich des Auges vorgeschlagen.
Hierzu zählt die Patentanmeldung EP 0 521 799 A1 , die eine Emulsion vom Öl-in-Wasser-Typ für die Freisetzung von hydrophoben, amphiphilen und lipophilen Arzneimitteln beschreibt. Ihre Zusammensetzung umfasst ein Öl, Phospholipide und einen amphotherischen oberflächenaktiven Stoff. Zwar spielen die Phospholipide für die Stabilität von Emulsionen dieser Erfindung eine essentielle Rolle, jedoch wurden von verschiedenen Autoren mögliche kataraktogene Effekte aufgrund des Phosphatidylcholins und hauptsächlich aufgrund eines Derivats davon, von Lysophosphatidyl, beschrieben ((1) „Effects of lysophosphatidyl choline and phospholipase A on the lens"; Cotlier, E., Baskin, M., und Kresca, L.; Investigative Ophthalmology 14 (9): 697–701 (1975); (2) „Phospholipid effects on the rat lens transport systems"; Kador, P. F., und Kinoshita, J. H.; Exp. Eye Res. 26: 657–665 (1978)).
Andererseits schreiben die Gesundheitsbehörden in den meisten Ländern die Verwendung von Konservierungsmitteln in Augenpräparaten vor. EP-A-0 521 799 beschreibt die Verwendung der Kombination von Thimerosal-Chlorbutanol in einer Konzentration von jeweils 0,01 bis 0,2% (Gew./Vol.), da diese Substanzen getrennt nicht wirksam sind, und von Benzalkoniumchlorid in 0,02% (Gew./Vol.), wenn es einzeln eingesetzt wird.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Augenpräparat in Form einer Nanoemulsion bereit, die langfristig stabil ist, ohne dass Phospholipide zu dieser Zusammensetzung zugegeben werden müssen. Andererseits entsprechen die Präparate der vorliegenden Erfindung den Anforderungen des Europäischen, Britischen und US Arzneibuchs, indem maximal 0,01% (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid eingesetzt wird.
Das US-Patent 5 171 566 beschreibt auch eine Emulsion vom Öl-in-Wasser-Typ, die ein Sojaöl und Sojalecithin als Emulgator umfasst. Dieser Typ von Emulsion enthält aufgrund der Zugabe von Lecithinen auch Phosphatidylcholin, weshalb diese Emulsionen möglicherweise die gleichen Toxizitätsprobleme wie vorstehend erwähnt aufweisen. Ferner enthalten sie andere Stabilisatoren, wie Cholesterin oder Phosphatidinsäure. Diese Emulsion wird gefriergetrocknet, oder sie muss bei 4°C gehalten werden. Diese Zusammensetzung weist die gleichen Nachteile wie das vorstehend zitierte Patent auf und enthält nur Flurbiprofen und die Ester davon. Anders als die vorliegende Erfindung beansprucht und beschreibt es keine Wirkung zum Verbessern der Biover fügbarkeit, vielmehr ist es auf die Feststellung beschränkt, dass das Arzneimittel bei Kaninchen im Augenkammerwasser vorliegt. Andererseits haben wir festgestellt, dass die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels im Bereich des Auges mit der Nanoemulsion der vorliegenden Erfindung um etwa das Vierfache gesteigert werden kann.
Die Patentanmeldung EP 0 480 690 A1 , die zwar ein Augenpräparat vom Emulsionstyp beschreibt, betrifft jedoch ein Produkt, das sich von der Aufgabe der vorliegenden Erfindung wesentlich unterscheidet. Diese Anmeldung beansprucht die Herstellung einer Mikroemulsion von Tepoxalin, die als eine lichtdurchlässige bis transparente Formulierung vorliegt, dies ist eine Eigenschaft von Mikroemulsionen mit einer Tröpfchengröße von 0,005 bis 0,5 μm. Zum Herstellen dieses Präparats ist eine Beschallung erforderlich. Diese Tatsache schränkt die industrielle Herstellung stark ein. Der verwendete nichtionische oberflächenaktive Stoff ist ein Polysorbat, und die Konzentration des Konservierungsmittels (der Konservierungsmittel) liegt zwischen 0,02 und 0,7 (Gew./Vol.). Die vorliegende Erfindung betrifft eine andere Zusammensetzung, da sie anstelle einer Mikroemulsion eine Nanoemulsion darstellt, die weder transparent noch lichtdurchlässig ist (Durchlässigkeit bei 520 nm von weniger als 70%). Außerdem ist die Menge des Konservierungsmittels, die eingesetzt wird, viel kleiner als die in EP-A-0 480 690 verwendete Menge. Dies ist wichtig, da Konservierungsmittel bei höheren Konzentrationen toxisch sind.
US-A-2 832 721 beschreibt injizierbare Vitaminemulsionen, in denen Partikel dispergiert sind, die einen mittleren Durchmesser von etwa 0,1 bis 0,5 μm aufweisen, wobei die Emulsionen ein öliges Vitamin als die dispergierte Phase in Wasser enthalten, in der Lecithin als Emulgator oder Stabilisator vorhanden ist. Das Vorliegen von Lecithin in den Emulsionen ist ein ungünstiger Umstand, da bei Lecithinen der Verdacht besteht, dass sie kataraktogen sind.
Ein Artikel von Siebenbrodt, I., et al., im European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 39 (1993), Februar, Nr. 1, beschreibt eine Studie über Polaxamer-Systeme als mögliche Augenpräparate, insbesondere bezogen auf Mikroemulsionen. Die in diesem Artikel beschriebenen Mikroemulsionen sind vom „miscellar" Typ, der ungünstig ist, da der Wirkstoff nicht ausreichend gegen Zersetzung durch die Stoffe geschützt ist, die im wässrigen Medium enthalten sind.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Präparat vom Typ einer Emulsion vom Öl-in-Wasser-Typ bereit, das die Bioverfügbarkeit des in dem Vehikel vorliegenden Arzneimittels im Auge erhöht. Die Emulsion ist während der Lagerung stabil, ohne dass zu dieser Zusammensetzung möglicherweise reizende Produkte oder Stoffe zugefügt werden müssen, die kataraktogene Prozesse auslösen können, wie das bei den Lecithinen der Fall ist. Genauso macht es die Formulierung der vorliegenden Erfindung möglich, dass minimale Konzentrationen des Konservierungsmittels (Benzalkoniumchlorid) ein gesetzt werden, die in anderen Arten von Formulierungen, wie den vorstehend erwähnten, nicht den Anforderungen des Arzneibuchs für Augenpräparate entsprechen. Andererseits können die Emulsionen der vorliegenden Erfindung mit einer normalen Vorrichtung zum Emulgieren, mit einem Rührwerk oder einer anderen Vorrichtung mit einem Überdruck-Homogenisator hergestellt werden.
Die Gesundheitsbehörden in den meisten Ländern schreiben zwar vor, dass zu Augenpräparaten vom Mehrdosis-Typ ein Konservierungsmittel zugefügt werden muss, jedoch weisen praktisch alle verwendeten Konservierungsmittel im Bereich des Auges deutliche toxische Effekte auf. Deshalb stellt die Tatsache, dass ein ophthalmisches Vehikel zur Verfügung steht, das die Verwendung von niedrigen Konzentrationen eines Konservierungsmittels erlaubt, einen sehr wichtigen Vorteil bezüglich der Sicherheit von Augenpräparaten dar. Somit stellt die vorliegende Erfindung ein ophthalmisches Vehikel bereit, das die Verwendung von niedrigen Konzentrationen eines Konservierungsmittels erlaubt (zwischen 0,005% (Gew./Vol.) und 0,01% (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid), und unterscheidet sich damit von den Zusammensetzungen, die in der Patentanmeldung EP 0 521 799 A1 beschrieben sind, worin die Verwendung der Kombination von 0,01% bis 0,2% (Gew./Vol.) Chlorbutanol und 0,01% bis 0,2% (Gew./Vol.) Thimerosal beansprucht wird, und zwar aufgrund der fehlenden Wirksamkeit von Benzalkoniumchlorid bei 0,02% (Gew./Vol.) wegen möglicher Wechselwirkungen mit den verwendeten oberflächenaktiven Stoffen oder auch wegen seiner Absorption in dem eingesetzten Öl.
Beschreibung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die öllöslichen oder teilweise öllöslichen Arzneimittel in einer Emulsion vom Öl-in-Wasser-Typ enthalten, die ins Auge verabreicht werden soll, wodurch die Bioverfügbarkeit der Arzneimittel im Vergleich zu anderen Zusammensetzungen erhöht wird. Dieses Vehikel umfasst ein Öl und einen nichtionischen oberflächenaktiven Stoff sowie eine ausreichende Menge eines Konservierungsmittels, so dass die Anforderungen des Arzneibuchs erfüllt werden.
Das Öl, das einen Teil der Emulsion darstellt, kann ein pflanzliches Öl, ein tierisches Öl, ein Mineralöl, Fettsäuren, ein mittelkettiges Triglycerid, Fettalkohole oder eine beliebige Kombination dieser Öle und öligen Substanzen sein, die im Bereich des Auges gut vertragen werden.
Die bevorzugten Öle sind mittelkettige Triglyceride, und zwar aufgrund ihrer hohen Löslichkeit in Wasser, aufgrund ihre Dichte, da sie für eine Oxidation weniger empfänglich sind, und aufgrund ihrer guten Verträglichkeit im Bereich des Auges. Unter diesen lassen sich die fraktionierten C₈-C₁₀-Fettsäuretriglyceride des Kokosöls und das mittelkettige gesättigte C₈-C₁₀-Fettsäurepropylenglykol hervorheben. Außerdem sollte auf Polyethylenglykolester und Glyceride hingewiesen werden.
Als pflanzliche Öle können Olivenöl, Sonnenblumenöl und Sesamöl mit einem Säurewert von weniger als 0,5 erwähnt werden.
Das Öl liegt in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise mit 0,1 bis 10% (Gew./Vol.) vor.
Beispiele von nichtionischen oberflächenaktiven Stoffen sind Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere, vorzugsweise Polyoxamer 188 und Poloxamer 407. Diese oberflächenaktiven Stoffe werden gut vertragen, wenn sie ins Auge verabreicht werden, auch bei Konzentrationen von 10% (Gew./Vol.), wobei sie im Bereich des Auges weder Reizung noch Läsionen hervorrufen. Durch die Verwendung dieser oberflächenaktiven Stoffe in der geeigneten Konzentration können die Nanoemulsionen stabil gehalten werden, ohne dass noch andere zusätzliche oberflächenaktive Stoffe eingesetzt werden müssen.
Die Konzentration des bevorzugten nichtionischen oberflächenaktiven Stoffs für die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung liegt zwischen 0,1 und 10 (Gew./Vol.).
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann verschiedene Arzneimittel enthalten, die in der Ophthalmologie eingesetzt werden.
Beispiele von Antiglaukom-Wirkstoffen können Carteolol-Base, Betaxolol, Atenolol, Thymolol-Base und Carboanhydrase-Inhibitoren, wie Methazolamid, sein.
Ein Beispiel eines Antibiotikums kann Chloramphenicol sein; Beispiele entzündungshemmender Arzneimittel können Indomethacin, Pyroxycam, Diclofenac-Säure, Ibuprofen, Dexamethason und Chlobetason sein.
Andere Typen von Arzneimitteln sind Cyclosporin A, Acyclovir und saures Chromoglykat.
Gemäß der Natur des Öls kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ein Antioxidans enthalten, um dessen Oxidation zu verhindern.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ein Isotonisierungsmittel, wie Mannit, Glycerin, Sorbit oder Glucose; ein Mittel zur Veränderung der Viskosität, wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, Polyacrylsäurederivate oder Natriumcarboxymethylcellulose; Stabilisatoren, wie Natriumedatat und Citronensäure; Puffer, wie Natriumphosphat und Kaliumphosphat, Natriumcitrat, Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat, enthalten.
Durch Verwendung von Polyacrylsäure-Polymeren in verschiedenen Konzentrationen zwischen 0,1 und 0,5% (Gew./Vol.) lassen sich die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung stabilisieren, so dass die Koaleszenz der Öltröpfchen oder sogar das Aufnahmen der Phasentrennung vermieden wird. Diese Zusammensetzungen liegen als ein weißes Gel mit einer bestimmten Konsistenz vor.
Gemäß den vorstehenden Ausführungen stellt die vorliegende Erfindung eine aus Öltröpfchen bestehende Nanoemulsion vom Öl-in-Wasser-Typ bereit, die als ein ophthalmisches Vehikel eingesetzt werden kann, umfassend:

(a) ein Öl in einem Anteil von 0,1% bis 10% (Gew./Vol.);
(b) einen nichtionischen, mit Wasser mischbaren, oberflächenaktiven Stoff in einem Anteil von 0,1% bis 10% (Gew./Vol.), der von einer wässrigen Phase ausgeht, aus der die Nanoemulsion zusammen mit einer Ölphase gebildet wird;
(c) Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel in einem Anteil von nicht mehr als 0,01% (Gew./Vol.);
(d) ein Arzneimittel, eine Arzneimittelvorstufe oder eine biologisch aktive Substanz in einem Anteil von 0,01% bis 5% (Gew./Vol.);
(e) gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Komponenten: ein Isotonisierungsmittel, ein Mittel zur Veränderung der Viskosität, einen Stabilisator, einen Puffer und/oder ein Antioxidans in variablen Anteilen.

Die Emulsion der vorliegenden Erfindung zeigt eine bei 520 nm gemessene Durchlässigkeit von weniger als 70%, einen pH-Wert zwischen 5 und 8 und eine Osmolarität zwischen 250 und 400 mOsm/kg. Die Emulsionen sehen leicht milchig aus.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch Filtration sterilisiert werden, wenn es die Tröpfchengröße erlaubt, oder sie können steril gemacht werden, indem die wässrige Phase und die ölige Phase sterilisiert werden und anschließend diese Phasen unter keimfreien Bedingungen gemischt und emulgiert werden.
Im Gegensatz zu dem, was zu erwarten war, dringt das in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthaltene Arzneimittel in einem experimentellen in vitro-Modell durch die Cornea bis zu sechsmal stärker ein als das gleiche Arzneimittel, das in einer wässrigen Lösung vorliegt. Außerdem zeigt das Ergebnis, wenn die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ins Auge eines Kaninchens eingeträufelt wird, dass die in vivo-Spiegel des Arzneimittels im Kammerwasser viermal höher sind als diejenigen, die durch wässrige Lösungen des gleichen Arzneimittels erhalten werden.
Dieser Anstieg der Bioverfügbarkeit stellt einen großen Vorteil dar, da hierdurch in einigen Fällen die Zahl der täglichen Instillationen oder Dosierungen dieser Arzneimittel verringert werden kann, die zum Behandeln von chronischen Augenleiden verabreicht werden müssen.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann durch verschiedene Verfahren hergestellt werden. In einem Verfahren werden die wässrige Phase und die ölige Phase getrennt hergestellt. Die wässrige Phase enthält den nichtionischen oberflächenaktiven Stoff in dem geeigneten Anteil, ein Isotonisierungsmittel, ein Konservie rungsmittel und außerdem ein pH-Puffersystem. Die ölige Phase enthält den Wirkstoff, vollständig oder teilweise in dem Öl gelöst, außerdem kann sie Antioxidantien enthalten.
Zum Herstellen der Emulsion wird die ölige Phase unter mäßigem Bewegen zu der wässrigen Phase zugefügt, und anschließend wird die Partikelgröße durch einen Homogenisator vom Ultraturrax-Typ (Janke und Kunkel, Staufen, Bundesrepublik Deutschland) verkleinert, bis eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als 0,5 μm erreicht ist. Tröpfchen dieser Größe können auch erhalten werden, indem Hochdruck-Homogenisatoren oder beliebige andere Apparaturen eingesetzt werden, mit denen die Partikelgröße entsprechend reduziert werden kann.
Mit einem weiteren besonderen Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung ist es möglich, eine Emulsion vom Öl-in-Wasser-Typ mit einer durchschnittlichen Tröpfchengröße von 200 nm bei einer Temperatur von nicht mehr als 35°C zu erhalten, wodurch es sich von herkömmlichen Verfahren unterscheidet, bei denen das Produkt Temperaturen zwischen 45°C und 85°C ausgesetzt wird, durch welche thermosensitive Wirkstoffe beeinträchtigt oder Oxidations- und Zersetzungsreaktionen der Bestandteile der Zusammensetzung beschleunigt werden können.
Dieses Herstellungsverfahren besteht aus dem Herstellen einer wässrigen Phase in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben und einer organischen Phase, die den Wirkstoff, der vollständig oder teilweise in dem Öl löslich ist, und das Öl umfasst, die beide in einem spezifischen Volumen eines leicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels mit einer Dielektrizitätskonstante höher als 15 gelöst sind, wie Aceton, Ethanol oder Tetrahydrofuran. Die organische Phase wird unter mäßigem Bewegen zu der wässrigen Phase zugegeben, und das organische Lösungsmittel und ein Teil des Wassers werden unter vermindertem Druck durch ein geeignetes Verdampfungssystem bei einer Temperatur von nicht mehr als 35°C entfernt, wodurch eine sehr feine und homogene Emulsion erhalten wird.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 ist eine graphische Darstellung, die die Untersuchung der Stabilität der Emulsion A bezogen auf die Zeit zeigt, wobei die Ergebnisse der durchschnittlichen Größe der Tröpfchen in nm dargestellt sind.
2 ist eine graphische Darstellung, die die Untersuchung der Stabilität der Emulsion B bezogen auf die Zeit zeigt, wobei die Ergebnisse der durchschnittlichen Größe der Tröpfchen in nm dargestellt sind.
3 ist eine graphische Darstellung, die die Untersuchung der Polydispersität der Emulsion A bezogen auf die Zeit zeigt.
4 ist eine graphische Darstellung, die die Untersuchung der Polydispersität der Emulsion B bezogen auf die Zeit zeigt.
5 ist eine graphische Darstellung, die die Untersuchung des pH-Werts der Emulsion A bezogen auf die Zeit zeigt.
6 ist eine graphische Darstellung, die die Untersuchung des pH-Werts der Emulsion B bezogen auf die Zeit zeigt.
7 ist eine graphische Darstellung, die die Untersuchung der Stabilität der Emulsion C bezogen auf die Zeit zeigt, wobei die Ergebnisse der durchschnittlichen Größe der Tröpfchen in nm dargestellt sind.
8 ist eine graphische Darstellung, die die Untersuchung der Polydispersität der Emulsion C bezogen auf die Zeit zeigt.
9 ist eine graphische Darstellung, die die Untersuchung des pH-Werts der Emulsion C bezogen auf die Zeit zeigt.
10 ist eine graphische Darstellung, die die Untersuchung der Entwicklung des enthaltenen Wirkstoffs der Emulsion C bezogen auf die Zeit als Prozentsatz des anfänglichen theoretischen Gehalts zeigt.
11 ist ein Schaubild der Vorrichtung zu Messen des transcornealen Eindingens (Modell LC-100), die bei den nachstehend angegebenen in vitro-Tests verwendet wurde. Die entsprechenden Zahlen haben die folgende Bedeutung:

1: Transcorneale Penetrations-Kammer
2: Thermostatgesteuertes Bad (37°C)
3: Carbogen-Tank (95% O₂ und 5% CO₂)
4: Omniscribe D-5000-Recorder
5: Pt-Calomel-Elektroden
6: Agarose: KCl-Brücken
7: Verstärker
8: Peristaltische Pumpe
9: Magnetisches Rührwerk
10: Künstliche Tränenflüssigkeit/Testprodukt

12 ist eine graphische Darstellung, die die Untersuchungen des transcornealen Eindringens mit Indomethacin in der Nanoemulsion D zeigt, wobei dessen Konzentration bezogen auf die Zeit dargestellt ist.
13 ist eine graphische Darstellung, die die pharmakokinetischen in vivo-Untersuchungen mit der Nanoemulsion D zeigt, wobei die Konzentrationen von Indomethacin im pigmentierten Augenkammerwasser des Kaninchens bezogen auf die Zeit dargestellt sind.
Ausführungsformen der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
In der Beschreibung der Beispiele werden die Handelsnamen von Produkten verwendet. Als Produkte müssen außerdem alle beliebigen, von anderen Firmen ver markteten Produkte mit den gleichen Eigenschaften berücksichtigt werden. Die Produkte sind wie folgt:
Miglyol 812^® (Dynamit Nobel, Schweden): Hierbei handelt es sich um fraktionierte C₈-C₁₀-Fettsäuretriglyceride des Kokosöls.
Edenor SbO₅ ^® (Henkel, Düsseldorf): Hierbei handelt es sich um ein Gemisch aus gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, wobei der Hauptbestandteil Ölsäure ist (67%).
Lutrol F68^® (BASF, Bundesrepublik Deutschland): Hierbei handelt es sich um ein Poloxamer 188, das ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer darstellt.
In allen Formulierungen, die nachstehend beschrieben sind, werden die zwei Phasen entweder getrennt sterilisiert und sodann die Emulsion keimfrei hergestellt, oder das Endprodukt wird mittels Filtration durch ein 0,22-μm-Filter sterilisiert.
Beispiel 1
Nanoemulsion von Miglyol 812^® (Emulsion A)

10 g des nichtionischen oberflächenaktiven Stoffs (Lutrol F68®) werden zu 500 ml entionisiertem Wasser zugegeben. Zu dieser Lösung werden 15 ml Öl (Miglyol 812^®) zugefügt. Danach wird das Präparat durch einen Ultraturrax-Homogenisator (Janke und Kunkel, Staufen, Bundesrepublik Deutschland) 20 Minuten bei 10 000 UpM laufen gelassen, wodurch es emulgiert wird, so dass eine Nanoemulsion mit einer Größe von weniger als 0,5 μm erhalten wird. Zu dieser Emulsion werden 0,25 g Dinatriumedetat (Stabilisator), 27.4 g Sorbit-Pulver (Isotonisierungsmittel) und 0,05 g Benzalkoniumchlorid (Konservierungsmittel) zugegeben. Die resultierenden Konzentrationen sind wie folgt:

Lutrol F68^®:	2,00% (Gew./Vol.)
Miglyol 812^®:	3,00% (Vol./Vol.)
Dinatriumedetat:	0,05% (Gew./Vol.)
Sorbit-Pulver:	5,48% (Gew./Vol.)
Benzalkoniumchlorid:	0,01% (Gew./Vol.)
Entionisiertes Wasser auf:	100 ml

Die durchschnittliche Größe der Tröpfchen wurde in einem Zetasizer 3 (Malvern Instruments, England) gemessen und betrug 230 nm, und die Polydispersität war 0,220.
Beispiel 2
Nanoemulsion von Miglyol 812® (Emulsion B)

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird durchgeführt, wobei jedoch 20 g Lutrol F68® anstelle von 10 g zugegeben werden. Die resultierenden Konzentrationen sind wie folgt:

Lutrol F68^®:	4,00% (Gew./Vol.)
Miglyol 812®:	3,00% (Vol./Vol.)
Dinatriumedetat:	0,05% (Gew./Vol.)
Sorbit-Pulver:	5,48% (Gew./Vol.)
Benzalkoniumchlorid:	0,01% (Gew./Vol.)
Entionisiertes Wasser auf:	100 ml

Die durchschnittliche Größe der Tröpfchen wurde in einem Zetasizer 3 (Malvern Instruments, England) gemessen und betrug 237 nm, und die Polydispersität war 0,241.
Beispiel 3
Nanoemulsion von Carteolol-Base 0,2% (Emulsion C)

8 g Lutrol F68^® werden zu 190 ml entionisiertem Wasser, filtriert durch 0,22 μm, zugegeben, bis die vollständige Lösung des Stoffs erfolgt ist (wässrige Phase). Getrennt werden 0,44 g Carteolol-Base abgewogen und mit 0,2 g Edenor SbO₅ ^® (Henkel) und 2,0 g Miglyol 812^® versetzt. Das Produkt wird vorsichtig erhitzt, bis die Carteolol-Base in Lösung geht (ölige Phase). Die ölige Phase wird zu der wässrigen Phase unter Bewegung mit einem Magnetrührer zugegeben und danach durch den Ultraturrax-Homogenisator (Janke und Kunkel, Staufen, Bundesrepublik Deutschland) zehn Minuten bei 10 000 UpM laufen gelassen, bis eine Nanoemulsion mit einer Größe von weniger als 0,5 μm erreicht ist. Die auf diese Weise gebildete Nanoemulsion hat einen basischen pH-Wert, der mit einer 0,1 N HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 7,4 neutralisiert wird. Zu der vorstehenden Emulsion werden 10,14 g eines apyrogenen Mannits zugegeben, wodurch sie isotonisiert wird, anschließend werden 2 ml einer 1% (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid-Lösung zugefügt. Schließlich wird das Volumen mit entionisiertem Wasser auf 200 ml aufgefüllt. Die Endkonzentrationen sind wie folgt:

Lutrol F68^®:	4,00% (Gew./Vol.)
Miglyol 812^®:	1,00% (Gew./Vol.)
Edenor SbO₅ ^®:	0,10% (Gew./Vol.)
Carteolol-Base:	0,22% (Gew./Vol.)
Apyrogenes Mannit:	5,07% (Gew./Vol.)
Benzalkoniumchlorid:	0,01% (Gew./Vol.)
Entionisiertes Wasser auf:	100 ml

Die durchschnittliche Größe der Tröpfchen wurde in einem Zetasizer 3 (Malvern Instruments, England) gemessen und betrug 272 nm, und die Polydispersität war 0,273.
Beispiel 4
Nanoemulsion von Indomethacin 0,1% (Emulsion D)

1,66 g Lutrol F68^® werden in 100 ml entionisiertem Wasser, filtriert durch 0,22 μm, gelöst (wässrige Phase). 0,05 g Indomethacin und 0,5 g Miglyol 812^® werden in 50 ml Aceton gelöst (organische Phase). Die organische Phase wird zu der wässrigen Phase unter Bewegung mit einem Magnetrührer bei 500 UpM zugegeben. Die resultierende Dispersion wird durch einen Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck und bei einer Temperatur von nicht mehr als 35°C eingedampft, bis das gesamte Aceton und ein Teil des Wassers entfernt sind und ein Endvolumen von 40 ml erreicht ist. 2,53 g eines apyrogenen Mannits werden zugegeben, wodurch das Produkt isotonisiert wird, außerdem werden 0,50 ml einer 1% (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid-Lösung als Konservierungsmittel zugefügt. Der Puffer wird „in situ" hergestellt, indem 0,0025 g kristallisiertes Monokaliumphosphat und 0,1128 g kristallisiertes Dinatriumphosphat 12 H₂O zugegeben werden, so dass am Ende ein pH-Wert von 7 erreicht wird. Außerdem werden zu dem Präparat 0,0275 g Dinatriumedetat als Stabilisator zugefügt und das Volumen mit entionisiertem Wasser auf 50 ml aufgefüllt. Die resultierenden Konzentrationen sind wie folgt:

Lutrol F68®:	3,320% (Gew./Vol.)
Miglyol 812^®:	1,000% (Gew./Vol.)
Indomethacin:	0,100% (Gew./Vol.)
Apyrogenes Mannit:	5,070% (Gew./Vol.)
Kristall. Monokaliumphosphat:	0,005% (Gew./Vol.)
Kristall. Dinatriumphosphat 12 H₂O:	0,221% (Gew./Vol.)
Dinatriumedetat:	0,055% (Gew./Vol.)
Benzalkoniumchlorid:	0,010% (Gew./Vol.)
Entionisiertes Wasser auf:	100 ml

Die durchschnittliche Größe der Tröpfchen wurde in einem Zetasizer 3 (Malvern Instruments, England) gemessen und betrug 280 nm, und die Polydispersität war 0,250.
Beispiel 5
Gel mit einer Nanoemulsion von Migyol 812^® (Emulsion E)

0,10 g Lutrol F68^® werden zu 15 ml entionisiertem Wasser, filtriert durch 0,22 μm, zugegeben, bis der Stoff vollständig gelöst ist. Sodann werden 0,20 ml Miglyol 812® zu dieser Lösung unter Bewegung mit einem Magnetrührer zugefügt. Danach wird die resultierende Dispersion durch den Ultraturrax-Homogenisator (Janke und Kunkel, Staufen, Bundesrepublik Deutschland) 15 Minuten bei 10 000 UpM laufen gelassen, wodurch sie emulgiert wird, so dass eine Nanoemulsion mit einer Größe von weniger als 0,5 μm erhalten wird. Zu dieser Emulsion werden 1,014 g eines apyrogenen Mannits und 0,2 ml einer 1% (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid-Lösung zugefügt. Schließlich werden zu dem Präparat noch 5 g eines vorher hergestellten 0,6% Carbol 940-Gels zugegeben. Danach wird es mit einem Glasstäbchen so lange gerührt, bis ein Gel mit der gewünschten Konsistenz vorliegt. Die resultierenden Konzentrationen sind wie folgt:

Lutrol F68^®:	0,50% (Gew./Vol.)
Miglyol 812^®:	1,00% (Gew./Vol.)
Apyrogenes Mannit:	5,07% (Gew./Vol.)
Benzalkoniumchlorid:	0,01% (Gew./Vol.)
Carbopol 940:	0,15% (Gew./Vol.)
Entionisiertes Wasser auf:	100 ml

Die durchschnittliche Größe der Tröpfchen wurde in einem Zetasizer 3 (Malvern Instruments, England) gemessen und betrug 278 nm, und die Polydispersität war 0,259.
Beispiel 6
Nanoemulsion von Miglyol 812^® (Emulsion F)

4,00 g Lutrol F68® werden zu 190 ml entionisiertem Wasser, filtriert durch 0,22 μm, zugegeben, bis die vollständige Lösung erfolgt ist. Sobald der Stoff gelöst ist, wird die resultierende wässrige Phase in ein Bad bei 70°C gestellt. Wenn sie die angegebene Temperatur erreicht hat, werden 6,00 ml Miglyol 812^® zugefügt. Die resultierende Dispersion wird durch den Ultraturrax-Homogenisator (Janke und Kunkel, Staufen, Bundesrepublik Deutschland) 15 Minuten bei 10 000 UpM laufen gelassen, bis eine Emulsion mit einer Größe von weniger als 0,5 μm erhalten wird. Danach werden 10,96 g Sorbit-Pulver, 0,10 g Dinatriumedetat und 1 ml einer 1% (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid-Lösung zugefügt. Schließlich wird das Vollumen mit entionisiertem Wasser auf 200 ml aufgefüllt. Die Endkonzentrationen sind wie folgt:

Lutrol F68®:	2,000% (Gew./Vol.)
Miglyol 812®:	3,000% (Gew./Vol.)
Sorbit-Pulver:	5,480% (Gew./Vol.)
Dinatriumedetat:	0,050% (Gew./Vol.)
Benzalkoniumchlorid:	0,005% (Gew./Vol.)
Entionisiertes Wasser auf:	100 ml

Die durchschnittliche Größe der Tröpfchen wurde in einem Zetasizer 3 (Malvern Instruments, England) gemessen und betrug 224,3 nm, und die Polydispersität war 0,175.
Beispiel 7
Nanoemulsion von Miglyol 812^® (Emulsion G)
0,5 g Lutrol F68^® werden zu 90 ml entionisiertem Wasser, filtriert durch 0,22 μm, zugegeben, bis die Lösung des Stoffs erfolgt ist. Sobald der Stoff gelöst ist, wird die resultierende wässrige Phase in ein Bad bei 70°C gestellt. Wenn sie die angegebene Temperatur erreicht hat, werden 1,00 ml Miglyol 812^® zugefügt. Die resultierende Dispersion wird durch den Ultraturrax-Homogenisator (Janke und Kunkel, Staufen, Bundesrepublik Deutschland) zehn Minuten bei 10 000 UpM laufen gelassen, bis eine Emulsion mit einer Größe von weniger als 0,5 μm vorliegt. Danach werden 5,48 g Sor bit-Pulver und 1 ml einer 1% (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid-Lösung zugefügt.
Schließlich wird das Vollumen mit entionisiertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt. Die Endkonzentrationen sind wie folgt:

Lutrol F68^®: 0,50% (Gew./Vol.)

Miglyol 812^®: 1,00% (Vol./Vol.)

Sorbit-Pulver: 5,48% (Gew./Vol.)

Benzalkoniumchlorid: 0,01% (Gew./Vol.)

Entionisiertes Wasser auf: 100 ml
Untersuchungen der Stabilität
Die Stabilität der Emulsion A und der Emulsion B, die bei verschiedenen Temperaturen gehalten wurden, wurde verfolgt. Kontrollen wurden in unterschiedlichen Zeitabständen durchgeführt, wobei die Ergebnisse der durchschnittlichen Größe der Tröpfchen in den 1 und 2 und die Ergebnisse der Polydispersität in den 3 und 4 dargestellt sind. Die Ergebnisse des pH-Werts sind in den 5 und 6 angegeben. Bei keinem der drei Parameter, die über eine bestimmte Zeit untersucht wurden, wurde eine signifikante Änderung festgestellt.
In der Nanoemulsion C mit der Carteolol-Base wurde zusätzlich zu den vorstehenden Parametern außerdem der Gehalt des Wirkstoffs kontrolliert. Die Ergebnisse der durchschnittlichen Größe sind in 7 dargestellt; die Ergebnisse der Polydispersität sind in 8 angegeben, und die Ergebnisse des pH-Werts sind in 9 zu sehen. Weiterhin sind die Ergebnisse des Gehalts des Wirkstoffs in 10 dargestellt. In den physikalisch-chemischen Parametern lassen sich keine wichtigen Änderungen feststellen. Wie aus 10 ersichtlich ist, liegen keine Änderungen in der Konzentration der Carteolol-Base vor, weder während des Lagerungszeitraums bei Kühlschranktemperatur, noch bei Raumtemperatur, bei 35°C und 5°C–45°C (wechselnde Folge).
Untersuchung der akuten Augenverträglichkeit bei Kaninchen
Die akute Augenverträglichkeit der Emulsion B und der Emulsion D wurde bei New Zealand Albinokaninchen untersucht, indem alle 20 Minuten sechs Stunden lang 50 μl eingeträufelt wurden, wobei als Kontrolle eine Kochsalzlösung eingesetzt wurde. Die Augenverträglichkeit wurde anhand von Blinzeln, Rötung, Ödem, Exsudation und Läsionen in der Iris und Cornea bewertet, einmal nach Beenden der Instillationen und dann noch 24 Stunden später.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass sowohl die Emulsion B und als auch die Emulsion D einen korrekten Augenreizungs-Index aufweisen.
Transcorneales Eindringen "in vitro"
Das transcorneale Eindringen von Indomethacin, das in der Nanoemulsion D mit 0,1% (Gew./Vol.) vorlag, wurde bestimmt und mit dem Eindringen von 0,1% (Gew./Vol.) Indomethacin in einer wässrigen Lösung verglichen. Für diesen Zweck wur den die Corneas der Kaninchen in die transcorneale Penetrations-Kammer LC-100 gemäß Diez-Noguera et al. eingelegt ((3) Diez-Noguera A., Igual A. und Guzmán L.; „Design of an „in vitro" system for pharmacokinetic studies"; Labs. CUSI, S. A., EI Masnous, Barcelona, Katalonien, Spanien; 7^th International Congress of Eye Research, Nagoya, Japan (1986)), (11). Anschließend wurde die Epitheloberfläche der Cornea drei Stunden dem Testprodukt ausgesetzt.
Aliquots des künstlichen Kammerwassers (AAH) zu jeweils 200 μl wurden aus dem rückwärtigen Teil der Kammer nach 15, 30, 60, 120, 150 und 180 Minuten entnommen. Jede Probe wurde sofort durch das gleiche Volumen AAH ersetzt.
Der Indomethacin-Gehalt der Proben wurde unmittelbar nach der Entnahme durch HPLC bei 250 nm bestimmt und sodann anhand der erhaltenen Werte der Permeabilitäts-Koeffizient (P, in cm/s) berechnet.
Die Ergebnisse sind in 12 graphisch dargestellt.
Der Permeabilitäts-Koeffizient wurde durch die Gleichung von Grass und Robinson berechnet ((4) Grass G. M. und Robinson J. R., (1988), Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 77, Nr. 1, 3–14):
3 = Volumen in ml der rückwärtigen Oberfläche der Kammer
60 = Umwandlung von Minuten in Sekunden
A = Cornea-Oberfläche, die dem Produkt ausgesetzt wird (0,721 cm²)
Co = theoretische Konzentration des Testprodukts
Die Latenzzeit wurde durch Extrapolation des gradlinigen Teils der Kurve erhalten.
Wie aus 16 ersichtlich ist, dringt das in der Nanoemulsion vorliegende Indomethacin früher und zu einem größeren Teil ein, als wenn es in einer wässrigen Lösung verwendet wird.
Pharmakokinetische Studien "in vivo"
Pigmentierte Kaninchen (Fauver de Bourgogne) wurden beidseitig mit einer einzelnen Instillation von 25 μl der Nanoemulsion D und der wässrigen 0,1% (Gew./Vol.) Indomethacin-Lösung behandelt. Etwa 200 μl des Kammerwassers aus der vorderen Kammer wurden 15, 30 Minuten und 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Instillation entnommen.
Die Kammerwasserproben wurden durch ein 0,45-μm-Filter filtriert und unmittelbar nach der Entnahme durch HPLC bei 250 nm analysiert.
Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:
Die Ergebnisse sind in 13 graphisch dargestellt.
Wie aus 13 ersichtlich ist, zeigen die experimentellen Daten einen sehr signifikanten Anstieg des Eindringens des in der Nanoemulsion D vorliegenden Indomethacins im Vergleich zu der wässrigen Lösung. Genauso wurde das Vorliegen von Indomethacin im Kammerwasser bei der Nanoemulsion D im Vergleich zu der wässrigen Lösung um zwei Stunden über die Nachweisgrenze verlängert.
Untersuchungen zur Wirksamkeit des Konservierungsmittels
Die Bakterien wurden in Tryptose-Soja 18 Stunden in einem Wärmeschrank bei 34°C gezüchtet. Candida albicans und Aspergillus niger wurden in Sabouraud-Kulturmedium 48 Stunden bzw. sieben Tage in einem Wärmeschrank bei 22°C gezüchtet. Aus den Kulturmedien wurde eine Suspension mit etwa 1 × 10⁸ ufc/ml hergestellt. Von jeder der Mikororganismus-Suspensionen wurden 200 μl in Röhrchen zugegeben, die 20 ml von jeweils einer der Nanoemulsionen (A, F und G) enthielten. Die koloniebildenden Einheiten (ufc) der Mikroorganismen, die in 1 ml der Nanoemulsion enthalten waren, wurden nach 0, 6, 24 Stunden und nach 7, 14 und 28 Tagen gezählt. Außerdem erfolgte die ufc-Zählung der Mikroorganismen in physiologischer Kochsalzlösung als Kontrolle der Impfkultur sowie die Sterilitätskontrolle des Mediums ohne Beimpfen. Für jeden ml der Nanoemulsion und für jede getestete Zeit wurde eine Verdünnungsreihe (1/19) in Leethan-Brühe mit 0,5% (Gew./Vol.) Tween 80^® angelegt, um das Konservierungsmittel zu neutralisieren. Von jeder Verdünnung wurde 1 ml in dreifacher Ausführung in 20 ml Tryptose-Sojaagar, der bei 45°C geschmolzen wurde und zu dem 0,5% (Gew./Vol.) Tween 80^® zugegeben wurde, gezüchtet.
Die Nanoemulsionen A und F entsprechen den Anforderungen für Augenpräparate des Europäischen Arzneibuchs 1993 (Kriterium B) und der Britischen Pharmakopöe 1993 (Kriterium B); der Farmakopeé Française 1989 und dem U.S.P. XXII 1990. Außerdem macht es der kleinere Gehalt des oberflächenaktiven Stoffs in der Nanoemulsion G möglich, dass die Anforderungen des Europäischen Arzneibuchs 1993 (Kriterium A) und der Britischen Pharmakopöe 1993 (Kriterium A) erfüllt werden. Somit entsprechen die Nanoemulsionen der vorliegenden Erfindung den Kriterien der wichtigsten Arzneibücher, wobei eine Konzentration des Konservierungsmittels vorliegt, die viel geringer ist als diejenige, die in anderen Emulsionen vom Öl-in-Wasser-Typ eingesetzt wird, die den Anforderungen der Arzneibücher bezüglich der Wirksamkeit des Konservierungsmittels nicht entsprechen, wenn die Konzentrationen von Konservierungsmitteln eingesetzt werden, die in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1, 2 und 3 dargestellt.

Claims

Nanoemulsion vom Öl-in-Wasser-Typ, die Öltröpfchen umfasst, als ophthalmisches Vehikel brauchbar ist und durch Herstellen einer Emulsion aus einer öligen Phase in einer wässrigen Phase erhalten wird, wobei die Nanoemulsion umfasst: ein Öl in einem Anteil von 0,1–10% (Gew./Vol.); einen nichtionischen oberflächenaktiven Stoff in einem Anteil von 0,1–10% Gew./Gew.); Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel in einem Anteil von nicht mehr als 0,01% (Gew./Vol.); ein Arzneimittel, eine Arzneimittelvorstufe oder eine biologisch aktive Substanz in einem Anteil von 0,01% bis 5% (Gew./Vol.); gegebenenfalls wenigstens eine weitere Komponente, ausgewählt aus Isotonisierungsmitteln, Mitteln zur Veränderung der Viskosität, Stabilisatoren, Puffern und Antioxidationsmitteln in variablen Anteilen; wobei die Nanoemulsion einen pH zwischen 5 und 8 und eine Osmolarität zwischen 250 und 400 mOsm/kg aufweist; dadurch gekennzeichnet, dass der oberflächenaktive Stoff in der Nanoemulsion zu der wässrigen Phase zugegeben worden ist, bevor die Emulsion hergestellt worden ist; dass die Nanoemulsion eine Durchlässigkeit bei 520 nm von weniger als 70 aufweist; und dass das Arzneimittel, die Arzneimittelvorstufe oder die biologisch aktive Substanz in den Öltröpfchen enthalten ist, in der öligen Phase oder in einer organischen Phase, welche die ölige Phase und ein organisches Lösungsmittel, das leicht mit Wasser mischbar ist und eine Dielektrizitätskonstante höher als 15 aufweist, umfasst, vor dem Herstellen der Nanoemulsion aufgelöst worden ist.
Nanoemulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Öl ein fraktioniertes Fettsäuretriglycerid von Kokosöl, ein Gemisch aus Fettsäuren oder ein Propylenglycolester von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren ist.
Nanoemulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der nichtionische oberflächenaktive Stoff ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer ist.
Nanoemulsion nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der nichtionische oberflächenaktive Stoff ein Poloxamer ist.
Nanoemulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Arzneimittel enthält, das ausgewählt ist aus antiglaukomatösen Arzneimitteln, Antibiotika, antiallergischen Arzneimitteln, antiviralen Arzneimitteln und entzündungshemmenden Arzneimitteln.
Nanoemulsion nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das antiglaukomatöse Arzneimittel ausgewählt ist aus Carteolol-Base, Betaxolol, Atenolol und Thymolol-Base.
Nanoemulsion nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das entzündungshemmende Arzneimittel ausgewählt ist aus Indomethacin, Pyroxycam, Diclofenac-Säure, Ibuprofen, Dexamethason und Clobetason.
Nanoemulsion nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel Cyclosporin A ist.
Nanoemulsion nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel Acyclovir ist.
Nanoemulsion nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel saures Chromoglykat ist.
Nanoemulsion nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Isotonisierungsmittel ausgewählt ist aus Mannitol, Glycerol, Sorbitol und Glucose.
Nanoemulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zur Veränderung der Viskosität ausgewählt ist Hydroxypropylmethylcellulose, Polyacrylsäurederivaten oder Natriumcarboxymethylcellulose.
Nanoemulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Stabilisator ausgewählt ist aus Natriumethylendiamintetraacetat und Citronensäure.
Nanoemulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Puffer ausgewählt ist aus Natriumphosphat, Kaliumphosphat, Natriumcitrat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat.
Nanoemulsion nach den Ansprüchen 1 und 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel, die Arzneimittelvorstufe oder die biologisch aktive Substanz teilweise oder ganz in dem Öl aufgelöst ist.
Nanoemulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzalkoniumchlorid in einer Konzentration von 0,005% (Gew./Vol.) oder weniger vorhanden ist.
Nanoemulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Eindringen des Arzneimittels, der Arzneimittelvorstufe oder der biologisch aktiven Substanz in einem Vehikel in das Auge um mehr als das Zweifache erhöht.
Verfahren zum Herstellen einer Nanoemulsion nach Anspruch 1, welches die Schritte umfasst: Herstellen einer wässrigen Phase, die einen nichtionischen oberflächenaktiven Stoff und gegebenenfalls wenigstens eine weitere Komponente, ausgewählt aus Isotonisierungsmitteln, Konservierungsmitteln, Puffern und Mitteln zur Veränderung der Viskosität, enthält; Herstellen einer öligen Phase, die ein Öl und einen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe von Arzneimitteln, Arzneimittelvorstufen und biologisch aktiven Substanzen oder Gemischen davon, wobei der Wirkstoff in dem Öl vollständig löslich gemacht ist, und gegebenenfalls ein Antioxidationsmittel enthält; Zugeben der öligen Phase zu der wässrigen Phase unter mäßiger Bewegung bzw. mäßigem Rühren, mit einer anschließenden Verringerung der Teilchengröße mittels eines Homogenisators, um eine mittlere Teilchengröße von weniger als 0,5 μm zu erhalten.
Verfahren zum Herstellen einer Nanoemulsion nach Anspruch 1, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: Herstellen einer wässrigen Phase, die einen nichtionischen oberflächenaktiven Stoff und gegebenenfalls wenigstens eine weitere Komponente, ausgewählt aus Isotonisierungsmitteln, Konservierungsmitteln, Puffern und Mitteln zur Veränderung der Viskosität, enthält; Herstellen einer organischen Phase, die ein Öl und einen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe von Arzneimitteln, Arzneimittelvorstufen und biologisch aktiven Substanzen oder Gemischen davon, wobei der Wirkstoff in dem Öl teilweise oder vollständig löslich gemacht ist, und gegebenenfalls ein Antioxidationsmittel enthält; durch Auflösen des Öls und des Wirkstoffs in einem organischen Lösungsmittel, welches leicht mit Wasser mischbar ist und eine Dielektrizitätskonstante höher als 15 aufweist; Zugeben der organischen Phase zu der wässrigen Phase unter mäßiger Bewegung bzw. mäßigem Rühren; Entfernen des organischen Lösungsmittels und eines Teils des Wassers bei vermindertem Druck und bei einer Temperatur von nicht mehr als 35°C, um eine sehr feine und homogene Emulsion mit einer mittleren Größe der Tröpfchen von 200 nm bei einer Temperatur von nicht mehr als 35°C zu erhalten.