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EP0578707A1 - Parenteral verabreichbare, hitzesterilisierbare o/w-emulsion eines röntgenkontrastmittels - Google Patents

Parenteral verabreichbare, hitzesterilisierbare o/w-emulsion eines röntgenkontrastmittels

Info

Publication number
EP0578707A1
EP0578707A1 EP92907897A EP92907897A EP0578707A1 EP 0578707 A1 EP0578707 A1 EP 0578707A1 EP 92907897 A EP92907897 A EP 92907897A EP 92907897 A EP92907897 A EP 92907897A EP 0578707 A1 EP0578707 A1 EP 0578707A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
emulsion
fatty acid
emulsions
emulsion according
iodinated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP92907897A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Klaus Sommermeyer
Heino Foth
Bernd Eschenbach
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fresenius SE and Co KGaA
Original Assignee
Fresenius SE and Co KGaA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fresenius SE and Co KGaA filed Critical Fresenius SE and Co KGaA
Publication of EP0578707A1 publication Critical patent/EP0578707A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
    • A61K49/0461—Dispersions, colloids, emulsions or suspensions

Definitions

  • the invention relates to a parenterally administrable, heat-sterilizable O / W emulsion of an X-ray contrast agent based on iodinated fatty acid esters, which can be used advantageously in X-ray diagnostics, for example in lymphography, in a suitable concentration, if appropriate after appropriate dilution.
  • X-ray contrast agent emulsions in particular those based on iodinated fatty acid esters, have already been proposed and recommended for use in X-ray diagnostics because it has been found that they are suitable for parenteral, in particular intravenous, administration.
  • the emulsions which have become known do not meet all the requirements to the required or desired extent, for example they often do not have a sufficiently high absorption capacity for X-rays.
  • a particular problem with their use has been their low stability, with the disadvantageous consequence that they are difficult or impossible to sterilize or cannot be stored for a sufficiently long time.
  • DE-PS 26 02 907 describes aqueous emulsions of iodinated glycerol fatty acid esters with a content of 50 to 60% by weight of an iodinated glycerol fatty acid ester with an alkyl chain length of the fatty acids of at least 10 C atoms, 2 to 10% by weight % of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester as an emulsifier and the rest of bidistilled water, the emulsion obtained being able to be sterilized only with ⁇ rays because of its instability at higher temperatures.
  • EOE 13 contained 53% by volume of an iodinated fatty acid ethyl ester of poppy oil (commercially available as Ethiodol), 10% alcohol, 0.45% soy lecithin and a phosphate buffer to adjust to pH 7. Approx. 55% of the oil were present as particles with a diameter of 1 to 3 ⁇ m.
  • the particle sizes in the emulsion must be within a range of 2 to 4 ⁇ m if the emulsions are to have a sufficiently high absorption capacity for X-rays in the liver.
  • the emulsion EOE 13 is not stable and is difficult to prepare in large amounts.
  • this emulsion causes undesirable side effects such as fever, so that the patients had to be pretreated with steroids. From US Pat. No.
  • EP-A-0294534 describes an iodine-containing emulsion for use as an X-ray contrast agent.
  • iodinated lipids e.g. iodinated fatty acid esters of poppy oil, cottonseed oil, soybean oil and the like, which are emulsified in an aqueous phase by means of emulsifiers
  • this emulsion is characterized by a content of 0.1 to 5% by weight of one or more amino acids, fatty acids Ren or their salts and / or fat-soluble vitamins and / or urea and optionally one or more pharmacologically acceptable oils or fats, these additives should contribute to the improved stability of the emulsion.
  • the emulsion should contain the iodinated lipids in an amount of 2.5 to 65% by volume and with a particle diameter of less than 0.5 ⁇ m.
  • the emulsions described are so stable that they can be sterilized in an autoclave.
  • emulsions in which a substantial part of the dispersed phase has a particle size in the range from 2 to 4 ⁇ m have a significantly better X-ray absorption, for example in the liver and spleen, and thus do their job as X-ray contrast agents perform better than corresponding emulsions with considerably smaller particle sizes, for example below 0.75 ⁇ m, such as E. Grimes et al. in Journal of Pharmaceutical Science 68 (1979), pages 52 to 56.
  • EP-A-0294534, column 4, lines 45 to 47 shows that in order to achieve stable, heat-sterilizable X-ray contrast medium emulsions, the particle size of the dispersed iodinated fatty acid esters is less than
  • the O / W emulsion according to the invention is given excellent stability by a small but defined addition of the proposed physiologically compatible buffer system, so that it can be sterilized in an autoclave at 121 ° C. for about 15 to 20 minutes. and that after the sterilization process, through a suitable choice of the ratio of phosphate buffer to sodium hydroxide solution and the total amount of the buffer, a suitable average particle size is achieved without the structure of the emulsion being appreciably impaired, and that it is filled under nitrogen and has an excellent storage capacity - Has stability, whereby the safe handling of these contrast medium emulsions in parenteral applications is considerably easier.
  • the X-ray contrast medium emulsion according to the invention has very good absorption of X-rays, so that it can be used advantageously in X-ray diagnostics.
  • X-ray contrast media containing iodine can be used in the O / W emulsion according to the invention, generally known, commercially available, parenterally.
  • administrable oil-soluble organic iodine compounds are used which provide sufficiently strong positive contrasts in the X-ray imaging of organs.
  • Iodized fatty acid esters in particular fatty acid glycerides, especially fatty acid triglycerides, are preferably used, such as, for example, fatty acid ethyl ester of iodinated poppy oil, which is sold under the Name Lipiodol UF is available, also iodized soybean oil, cottonseed oil, peanut oil, iodized fish oils and the like.
  • the combined fatty acid esters are usually used in an amount of 5 to 40% by weight, based on the finished emulsion.
  • the emulsion according to the invention can optionally also contain one or more non-iodinated, highly refined glyceride oils which can be used in the parenteral nutritional field, such as e.g. Soybean oil, safflower oil, medium-chain triglycerides and the like. By adding them, the density of the oil droplets as the inner phase in the emulsion can be reduced, thereby preventing sedimentation.
  • one or more non-iodinated, highly refined glyceride oils which can be used in the parenteral nutritional field, such as e.g. Soybean oil, safflower oil, medium-chain triglycerides and the like.
  • the emulsion according to the invention also contains one or more emulsifiers which must have the purity required for parenteral use.
  • emulsifiers are known and commercially available.
  • Naturally occurring emulsifiers in particular lecithin, for example from soybeans, particularly preferably egg lecithins, are preferably used for the purpose according to the invention.
  • Suitable ratios of the phospholipid fractions present in the lecithins can be set by special refining and fractionation processes known per se.
  • the use of egg lecithins with a phosphatidylcholine content> 75% and a cephaline content " 15% is very particularly preferred. It is also possible to use high-purity fractions of soy lecithin.
  • the emulsion according to the invention can optionally contain suitable co-emulsifiers, the alkali metal salts of long-chain fatty acids such as palmitic acid, oleic acid or stearic acid being particularly suitable.
  • suitable co-emulsifiers the alkali metal salts of long-chain fatty acids such as palmitic acid, oleic acid or stearic acid being particularly suitable.
  • the amounts of lecithins are generally in the range from 0.4 to 35 g / 1 finished emulsion according to the invention
  • the amounts of co-emulsifiers, for example alkali metal salts of fatty acids generally in the range from 0.2 to 1 g / 1 finished emulsion.
  • the outer phase of the emulsion according to the invention contains distilled water or highly purified water of injectable quality (aqua ad injectabilia) as well as isotonizing additives with the aid of which the outer phase of the emulsion according to the invention is adjusted isotonic with human blood.
  • Physiologically compatible polyols such as glycerol, sorbitol or xylitol are particularly suitable as isotonizing additives. Glycerol is particularly preferably used for this.
  • the isotonization additives are added to the emulsion in the amounts necessary for the isotonization, for example 25 g / l in the case of gl.ycerol, based on the finished emulsion.
  • the excellent heat and storage stability of the emulsion is brought about by the addition according to the invention of a physiologically compatible buffer made of sodium hydroxide solution in a suitable concentration, for example a 1N sodium hydroxide solution, and one or more suitable inorganic and / or organic phosphates.
  • the emulsion according to the invention preferably contains disodium hydrogen phosphate as the inorganic phosphate.
  • Suitable organic phosphates are, in particular, physiologically compatible organic phosphoric acid esters which can be subjected to a heat sterilization process at 121 ° C. over a period of 15 to 20 minutes without substantial decomposition. Good results were achieved in particular with glycerophosphates, as are currently used in commercial parenteral infusion solutions.
  • the emulsion according to the invention preferably contains disodium glycerophosphates as organic phosphates.
  • the proposed buffer system consisting of 5 sodium hydroxide solution and phosphate must be present in the emulsion in an amount sufficient for the desired effect. It has been found that the desired stability effects occur in the emulsion when the emulsion contains 2 to 10 ⁇ mol / 1, preferably 3 to 8 ⁇ mol / 1, inorganic and / or organic phosphate and 0.2 to 5 mmol / 1. preferably contains 0.5 to 3 ⁇ mol / 1 sodium hydroxide solution, in each case based on the volume of the finished emulsion.
  • An emulsion in which the iodinated fatty acid ester droplets have an average diameter in the range from 0.8 to 3.0 ⁇ m is particularly preferred, and very particularly preferred is an emulsion with iodinated fatty acid ester droplets which have an average diameter in the range from 0.8 to 3.0 2.5 ⁇ m because they are characterized by a particularly good X-ray contrast effect with excellent heat and storage stability.
  • the emulsion according to the invention is prepared in the manner known in principle from DE-PS 37 22 540, see in particular column 13/14, care being taken during the entire production process and, if appropriate, the subsequent storage of the finished emulsion that the components and obtained mixtures and the finished emulsion are kept constantly under a nitrogen atmosphere.
  • the individual process steps can be briefly described as follows:
  • the required amounts of lecithin are first introduced into a corresponding amount of aqua ad injecta- bilia, which is heated to approx. 55 to 60 ° C, with constant stirring and then the mixture is left for a while, e.g. 15 to 20 minutes, stirring continued.
  • glycerol and sodium oleate are added and dissolved in a second corresponding amount of aqua ad injectabilia, which is also heated to 55-60 ° C., with constant stirring.
  • the solution obtained is then filtered under nitrogen pressure through a suitable membrane filter, for example with a pore size of 0.2 ⁇ m, and the filtrate is added to the prepared water / lecithin mixture, the temperature being kept at 55 to 60 ° C. is held.
  • a measured suitable amount of iodinated fatty acid esters for example fatty acid ethyl ester of iodized poppy oil, is heated to 50 to 60 ° C. and filtered through a nylon membrane filter with a pore size of 0.2 ⁇ m, for example, and the filtrate is passed directly into the prepared aqueous solution
  • Mixture of lecithin, glycerol and sodium oleate is added with constant stirring, for example using a mechanical high-frequency device (Ultra-Turrax) together with a stirrer, a crude emulsion being formed.
  • the raw emulsion formed is further emulsified for a time in order to obtain a corresponding pre-emulsion.
  • the entire mixture is kept constantly at 55 to 65 ° C. and blanketed with nitrogen.
  • the pre-emulsion obtained is further emulsified in a closed system in a suitable 2-stage homogenizer in a first stage at 400 bar and in a second stage at 100 bar, the temperature being kept between 50 and 60 ° C.
  • the emulsion is transferred to a storage tank. There, the emulsion is then diluted to a suitable concentration with the addition of the appropriate amounts of phosphate buffer and sodium hydroxide solution.
  • the emulsion is cooled to approx. 10 to 15 ° C.
  • the emulsion is then filled under a protective nitrogen atmosphere, followed by heat sterilization in a rotary autoclave at 121 ° C for 15 minutes.
  • the emulsions according to the invention must be protected from light and oxygen after the filling, which is why the filling is carried out under nitrogen. After sterilization, the filled emulsion quantities are stored at +4 and at 21 ° C. After a storage period of 14 and 35 days, corresponding investigations showed that the emulsion had not changed during this time.
  • Fatty acid ethyl esters of iodized poppy oil (trade name: Lipiodol UF) were heated to 50 to 60 ° C. in a container under nitrogen gas and passed directly through a nylon membrane filter with a pore size of 0.2 ⁇ m within 20 to 25 minutes the prepared aqueous mixture of lecithin, glycerol and sodium oleate was added with constant stirring, the mixture being treated simultaneously by a mechanical high-frequency device (Ultra-Turrax) while the fine generator (G6) and coarse generator (G2) were running. After the X-ray contrast medium had been completely added, the crude emulsion formed was further emulsified for 25 minutes. During the preparation of the raw emulsion, this was kept at a temperature in the range of 55 to 65 ° C and constantly blanketed with nitrogen.
  • the raw emulsion was passed through a membrane filter with an average pore size of 40 ⁇ m (trade name HDC H 400) under a nitrogen pressure of approx. 0.5 bar into a suitable 2 for the production of fat emulsions with gentle stirring -stage homogenizer (Gaulin two-stage homogenizer) and homogenized there in the first stage at 400 bar and in the second stage at 100 bar.
  • the required homogenization pressure was achieved with a hot distillate through a by-pass. It was then switched to the emulsion.
  • the temperature was approx. 60 ° C.
  • the emulsion formed was placed in a storage tank overlaid with nitrogen. Here the emulsion was allowed to rest with occasional slow stirring.
  • the emulsion was then subjected to 2 further homogenization steps, the temperature again being kept at about 60.degree.
  • the emulsion was cooled as much as possible and placed in a template which contained 500 ml of oxygen-free distilled water cooled to 12 ° C. and 0.89 g of disodium hydrogen phosphate ⁇ 2 H. 0.
  • nitrogen was no longer gassed, but only an overlay.
  • the stirrer was switched off. The pH of the emulsion was checked.
  • Deviations from the specified target value were corrected by adding 2.2 ml of 1N sodium hydroxide solution.
  • the emulsion obtained was stored in a cooling tank under a nitrogen atmosphere and, before filling, was filtered through a membrane filter with a pore size of 2 to 8 ⁇ m, the filling pressure being a maximum of 0.5 bar.
  • the filling was carried out under nitrogen protective gas in glass infusion bottles (quality class II), with nitrogen being gassed during the filling so that the oxygen content in the glass bottles was less than 0.1 mg / l. After filling, the bottles were closed and crimped with hollow stoppers.
  • the emulsions according to the invention must be protected from light and oxygen during production and storage.
  • the emulsion filled into the glass infusion bottles was then heat sterilized in a rotary autoclave at 121 ° C. for 15 minutes.
  • the emulsion had a pH of 10.0 before sterilization and a pH of 7.1 after sterilization.
  • the density of the emulsion was 1.046 before and after sterilization.
  • the osmolality of the emulsion was 278 mosm / 1.
  • the optical test showed that the emulsion obtained met the usual criteria of a parenterally applicable O / W emulsion both before and after the sterilization.
  • the particle size distribution in the emulsion was determined before the sterilization by dynamic light scattering (Automizer 2c, Malvern) and after the sterilization using the Coulter method. These measurements were carried out using an "Elzone” measuring device from Particle Data. The following results were obtained:
  • the filled emulsion was stored protected from light at + 4 ° and 21 ° C. Random samples showed that after a storage period of 14 and 35 days the emulsion was still in order and that the partially sedimented droplets could be redispersed unchanged by shaking the bottles gently.
  • Example 2 Further O / W emulsions of an X-ray contrast medium were produced in the manner described in detail in Example 1, which have the composition described below and differ only in the type and amount of the buffer system specified below.
  • an emulsion without a buffer system was produced as example 2, which of course could not be heat-sterilized, and its particle size distribution was determined in the non-sterilized state, while in the emulsions of examples 3 to 9 after sterilization in a rotary autoclave, 15 minutes at 121 ° C the particle size distribution was measured.
  • Example 2 no buffer system
  • Example 3 5 mmol / 1 Na 2 HP0 4 x 2 H 2 0 + 0.68 mmol / 1 NaOH
  • Example 4 5 mmol / 1 Na 2 HP0 4 x 2 H 2 0 + 1.2 mmol / 1 NaOH
  • Example 5 5 mmol / 1 Na-, HP0 4 x 2 H., 0 + 1.5 mmol / 1 NaOH
  • Example 6 5 mmol / 1 Na 2 HP0 4 x 2 H 2 0 + 2.2 mmol / 1 NaOH
  • Example 7 5 mmol / 1 sodium glycerophosphate + 1.1 mmol / 1 NaOH
  • Example 8 5 mmol / 1 sodium glycerophosphate +
  • Average particle size measured via dynamic light scattering (Autosizer 2c, Maemper company) 264 nm
  • Buffer system sodium glycerophosphate + NaOH

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Description

Parenteral verabreichbare, hitzesterilisierbare O/W-Emulsion eines Röntgenkontrastmittels
Die Erfindung betrifft eine parenteral verabreichbare, hitze¬ sterilisierbare O/W-Emulsion eines Röntgenkontrastmittels auf der Basis jodierter Fettsäureester, die in geeigneter Konzentration, gegebenenfalls nach entsprechender Verdün- 5 nung, vorteilhaft in der Röntgendiagnostik, beispielsweise in der Lymphographie, verwendet werden kann.
Es sind bereits verschiedene Röntgenkontrastmittelemulsio- nen, insbesondere solche auf der Basis jodierter Fettsäure- 0 ester, vorgeschlagen und zur Anwendung in der Röntgendiagno¬ stik empfohlen worden, weil man gefunden hat, daß sie sich für eine parenterale, insbesondere intravenöse Applikation - eignen. Allerdings entsprechen die bekannt gewordenen Emul¬ sionen nicht allen Anforderungen in dem erforderlichen bzw. 5 gewünschten Maße, beispielsweise weisen sie häufig kein ausreichend hohes Absorptionsvermögen für Röntgenstrahlen auf. Als besonderes Problem hat sich bei der Anwendung solcher Emulsionen ihre geringe Stabilität herausgestellt, mit der nachteiligen Folge, daß sie sich nicht oder nur schwierig sterilisieren oder nicht ausreichend lange lagern lassen. Es hat daher immer wieder Bemühungen gegeben, Emul¬ sionen von Röntgenkontrastmitteln insbesondere im Hinblick 5auf ihre Stabilität und klinische Anwendbarkeit zu verbes¬ sern.
So werden in der DE-PS 26 02 907 wäßrige Emulsionen jodier¬ ter Glycerin-Fettsäureester mit einem Gehalt von 50 bis 60 Gew.-% eines jodierten Glycerin-Fettsaureesters mit einer Alkylkettenlänge der Fettsäuren von wenigstens 10 C-Atomen, 2 bis 10 Gew.-% eines Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäure- esters als Emulgator und dem Rest an bidestilliertem Wasser beschrieben, wobei die erhaltene Emulsion wegen ihrer Insta- bilität bei höheren Temperaturen lediglich mit ^-Strahlen sterilisiert werden kann.
M. Vermess et al. beschreiben in J. Comput. Assist. Tomogr. ^ (1979), Seiten 25 bis 31 jodhaltige Fettemulsionen in verschiedenen Zusammensetzungen. Die am besten bewährte Emul¬ sion EOE 13 enthielt 53 Vol.-% eines jodierten Fettsäure- ethylesters des Mohnöls (als Ethiodol im Handel), 10 % Alkohol, 0,45 % Sojalecithin und einen Phosphatpuffer zur Einstellung auf pH 7. Etwa 55 % des Öls lagen als Teilchen mit einem Durchmesser von 1 bis 3 μm vor. Nach Ansicht der Autoren müssen die Teilchengrößen in der Emulsion innerhalb eines Bereichs von 2 bis 4 μm liegen, wenn man ein ausrei¬ chend hohes Absorptionsvermögen für Röntgenstrahlen in der Leber durch die Emulsionen erhalten will. Wie J. Reinick et al. in Radiology 162 (1987), Seiten 43 bis 47 feststellen, ist die Emulsion EOE 13 jedoch nicht stabil und in größeren Mengen nur schwierig herzustellen. Außerdem verursacht die¬ se Emulsion unerwünschte Nebenwirkungen wie Fieber, so daß die Patienten mit Steroiden vorbehandelt werden mußten. Aus US-PS 4 404 182 ist die Herstellung einer Emulsion eines jodierten Fettsäureethylesters des Mohnöls (Handels¬ name Ethiodol) mit Lecithin als Emulgator bekannt, wobei die Emulsion in der Weise hergestellt wird, daß 30 bis 35 Vol.-% der Fetteilchen einen Durchmesser von 2 bis 3 μm haben. Die Emulsion wird durch Filtration über Membranfilter sterilisiert, da die Emulsion nicht hitzestabil ist und daher einer Sterilisation im Autoklaven nicht zugänglich ist.
Schließlich beschreibt EP-A-0294534 eine jodhaltige Emulsion zur Verwendung als Röntgenkontrast ittel. Ausgehend von ein oder mehreren jodierten Lipiden, z.B. jodierten Fettsäure¬ estern von Mohnöl, Baumwollsaatöl, Sojaöl u.dgl., die in einer wäßrigen Phase mittels Emulgatoren emulgiert sind, ist diese Emulsion charakterisiert durch einen Gehalt von 0,1 bis 5 Gew.-% an ein oder mehreren Aminosäuren, Fettsäu¬ ren oder ihren Salzen und/oder fettlöslichen Vitaminen und/oder Harnstoff sowie gegebenenfalls ein oder mehreren pharmakologisch annehmbaren Ölen oder Fetten, wobei diese Zusätze zur verbesserten Stabilität der Emulsion beitragen sollen. Ferner soll die Emulsion die jodierten Lipide in einer Menge von 2,5 bis 65 Vol.-% und mit einem Teilchen¬ durchmesser unter 0,5 μm enthalten. Die beschriebenen Emul¬ sionen sind so stabil, daß sie in einem Autoklaven sterili- siert werden können.
Im übrigen wird ausdrücklich auf den in der EP-A-0294534 anhand einer Reihe von druckschriftlichen Veröffentlichungen ausführlich diskutierten Stand der Technik Bezug genommen.
Aus dem zitierten Stand der Technik geht einerseits hervor, daß Emulsionen, bei denen ein wesentlicher Teil der disper- gierten Phase eine Teilchengröße im Bereich von 2 bis 4 μm aufweist, eine deutlich bessere Röntgenstrahlenabsorption, z.B. in Leber und Milz, besitzen und damit ihre Aufgabe als Röntgenkontrastmittel besser erfüllen als entsprechende Emul¬ sionen mit erheblich kleineren Teilchengrößen, z.B. unter 0,75 μm, wie beispielsweise E. Grimes et al. in Journal of Pharmaceutical Science 68 (1979), Seiten 52 bis 56 feststel- 5 len. Andererseits geht aus EP-A-0294534, Spalte 4, Zeilen 45 bis 47, hervor, daß zur Erzielung stabiler, hitzesterili- sierbarer Röntgenkontrastmittelemulsionen eine Teilchengröße der dispergierten jodierten Fettsäureester von weniger als
0,5 μm vorliegen muß.
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Aufgrund dieses Standes der Technik war es bisher offensicht¬ lich nicht möglich, Röntgenkontrastmittelemulsionen herzu¬ stellen, die die Vorteile einer außerordentlich stabilen und deshalb auch durch Autoklavieren bei Temperaturen um
15121°C sterilisierbaren Emulsion mit den Vorteilen einer guten Röntgenstrahlabsorption kombinieren, obwohl seit lan¬ gem ein dringendes Bedürfnis für eine zufriedenstellende Lösung dieses Problems vorlag.
0 Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, verbesserte Röntgenkontrastmittelemulsionen auf der Basis organischer Jodverbindungen zu schaffen, die bei guter Ver¬ träglichkeit für den Patienten sowohl eine sehr gute Absorp¬ tion von Röntgenstrahlen als auch eine ausgezeichnete Emulsi- 5 onsstabilität aufweisen, so daß die Emulsionen eine gute Lagerstabilität besitzen und sich bei Temperaturen von 120 bis 121°C über einen ausreichend langen Zeitraum im Autokla¬ ven sterilisieren lassen.
0 Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine parente¬ ral verabreichbare, hitzesterilisierbare O/W-Emulsion eines Röntgenkontrastmittels mit einer inneren Phase aus ein oder mehreren geeigneten öllöslichen organischen Jodverbindungen, insbesondere jodierten Fettsäureestern, gegebenenfalls zusam- men mit ein oder mehreren hochraffinierten Glyceridölen, ein oder mehreren Emulgatoren sowie gegebenenfalls Coemulga¬ toren und einer äußeren Phase aus destilliertem Wasser mit Isotonisierungszusätzen, die gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an einem physiologisch verträglichen Puffer aus Na¬ tronlauge und ein oder mehreren geeigneten anorganischen und/oder organischen Phosphaten.
Es wurde überraschend festgestellt, daß die erfindungsgemäße O/W-Emulsion durch einen geringen, aber definierten Zusatz des vorgeschlagenen physiologisch verträglichen Puffer¬ systems eine ausgezeichnete Stabilität erhält, so daß sie etwa 15 bis 20 Minuten bei 121°C im Autoklaven sterilisiert werden kann, und daß nach dem Sterilisationsprozeß durch geeignete Wahl des Verhältnisses von Phosphatpuffer zu Na¬ tronlauge und der Gesamtmenge des Puffers eine geeignete mittlere Teilchengröße erreicht wird, ohne daß der Aufbau der Emulsion dabei merklich beeinträchtigt wird, und daß sie, unter Stickstoff abgefüllt, eine ausgezeichnete Lager- Stabilität besitzt, wodurch die sichere Handhabung dieser Kontrastmittelemulsionen bei parenteralen Anwendungen wesent¬ lich erleichtert wird. Gleichzeitig weist die erfindungsge¬ mäße Röntgenkontrastmittelemulsion eine sehr gute Absorption von Röntgenstrahlen auf, so daß sie in der Röntgendiagnostik vorteilhaft eingesetzt werden kann.
Als jodhaltige Röntgenkontrastmittel können in der erfin¬ dungsgemäßen O/W-Emulsion allgemein an sich bekannte, im Handel befindliche, parenteral. verabreichbare öllösliche organische Jodverbindungen eingesetzt werden, die bei der röntgenologischen Darstellung von Organen ausreichend starke positive Kontraste liefern. Vorzugsweise werden jodierte Fettsäureester, insbesondere Fettsäureg yceride, vor allem Fettsäuretriglyceride, eingesetzt, wie beispielsweise Fett- säureethylester von jodiertem Mohnöl, das unter dem Handels- namen Lipiodol UF erhältlich ist, ferner jodiertes Sojaöl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl, jodierte Fischöle u.dgl. Die jo¬ dierten Fettsäureester werden gewöhnlich in einer Menge von 5 bis 40 Gew.-%, bezogen auf die fertige Emulsion, einge- 5 setzt.
Die erfindungsgemäße Emulsion kann gegebenenfalls auch ein oder mehrere nicht jodierte, hochraffinierte, im parentera- len Ernährungsbereich einsetzbare Glyceridöle enthalten, wie z.B. Sojaöl, Safloröl, mittelkettige Triglyceride u.dgl. Durch ihren Zusatz kann die Dichte der Öltröpfchen als innerer Phase in der Emulsion herabgesetzt und dadurch ein Sedimentieren behindert werden.
In der erfindungsgemäßen Emulsion sind ferner ein oder mehrere Emulgatoren enthalten, die die für einen parentera- len Einsatz erforderliche Reinheit aufweisen müssen. Solche Emulgatoren sind bekannt und im Handel, erhältlich. Bevorzugt werden natürlich vorkommende Emulgatoren, insbesondere Leci- hine, z.B. aus Sojabohnen, besonders bevorzugt Eilecithine, für den erfindungsgemäßen Zweck eingesetzt. Dabei können geeignete Verhältnisse der in den Lecithinen vorliegenden Phospholipidfraktionen durch an sich bekannte spezielle Raf¬ finations- und Fraktionierungsverfahren eingestellt werden. Ganz besonders bevorzugt ist der Einsatz von Eilecithinen mit einem Phosphatidylcholingehalt > 75 % und einem Kephalin- gehalt " 15 %. Möglich ist auch der Einsatz von hochreinen Fraktionen von Sojalecithin.
Ferner- kann die erfindungsgemäße Emulsion gegebenenfalls geeignete Coemulgatoren enthalten, wobei insbesondere die Alkalisalze langkettiger Fettsäuren, wie z.B. der Palmitin- säure, Ölsäure oder Stearinsäure, geeignet sind. Die Mengen an Lecithinen liegen in der Regel im Bereich von 0,4 bis 35 g/1 fertige erfindungsgemäße Emulsion, die Mengen an Coemulgatoren, z.B. von Alkalisalzen von Fettsäuren, im allgemeinen im Bereich von 0,2 bis 1 g/1 fertige Emulsion.
Die äußere Phase der erfindungsgemäßen Emulsion enthält destilliertes Wasser bzw. hochgereinigtes Wasser von inji¬ zierbarer Qualität (aqua ad injectabilia) sowie Isotonisie- rungszusätze, mit deren Hilfe die äußere Phase der erfin- dungsgemäßen Emulsion isotonisch mit dem menschlichen Blut eingestellt wird. Als Isotonisierungszusätze eignen sich besonders physiologisch verträgliche Polyole, wie Glycerin, Sorbitol oder Xylit. Besonders bevorzugt wird Glycerin hier¬ für eingesetzt. Die Isotonisierungszusätze werden der Emul- sion in den für die Isotonisierung notwendigen Mengen zuge¬ fügt, beispielsweise im Falle des Gl.ycerins 25 g/1, bezogen auf die fertige Emulsion.
Die ausgezeichnete Hitze- und Lagerstabilität der Emulsion wird durch den erfindungsgemäß vorgeschlagenen Zusatz eines physiologisch verträglichen Puffers aus Natronlauge in einer zweckmäßigen Konzentration, z.B. eine 1 n Natronlauge, und ein oder mehreren geeigneten anorganischen und/oder organi¬ schen Phosphaten bewirkt. Die erfindungsgemäβe Emulsion ent- hält als anorganisches Phosphat bevorzugt Dinatrium- hydrogenphosphat. Als organische Phosphate kommen insbesonde¬ re physiologisch verträgliche organische Phosphorsäureester in Frage, die einem Hitzesterilisationsprozeß bei 121°C über einen Zeitraum von 15 bis 20 Min. ohne wesentliche Zersetzung unterworfen werden können. Gute Ergebnisse wurden hierbei insbesondere mit Glycerophosphaten erzielt, wie sie derzeit in handelsüblichen parenteral.en Infusionslösungen eingesetzt werden. Diese stellen üblicherweise ein Gemisch von ot- und /3-Gl.ycerophospat dar, es können jedoch auch die einzelnen Unterfraktionen dieser Gemische eingesetzt werden. Aus diesem Grunde enthält die erfindungsgemäße Emulsion als organische Phosphate bevorzugt Dinatriumglycerophosphate.
Es versteht sich, daß das vorgeschlagene Puffersystem aus 5 Natronlauge und Phosphat in einer für die erwünschte Wirkung ausreichenden Menge in der Emulsion vorliegen muß. Es wurde gefunden, daß die gewünschten Stabilitätswirkungen in der Emulsion eintreten, wenn die Emulsion 2 bis 10 ιτιMol/1, vorzugsweise 3 bis 8 -mMol/1 anorganisches und/oder organi- 0 sches Phosphat und 0,2 bis 5 mMol/1, vorzugsweise 0,5 bis 3 πuMol/1 Natronlauge, jeweils bezogen auf das Volumen der fertigen Emulsion, enthält. Entsprechende Versuche haben ergeben, daß man durch Variieren des Verhältnisses von Phosphatpuffer und Natronlauge sowie ihrer Gesamtmenge in der Emulsion eine gewünschte mittlere Teilchengröße der inneren Phase gezielt einstellen kann, wobei das jeweilige Verhältnis und die Gesamtmenge des Puffersystems innerhalb der vorstehend angegebenen Grenzen empirisch ermittelt wer¬ den müssen.
Versuche haben gezeigt, daß ohne Beeinträchtigung der ausge¬ zeichneten Hitze- und Lagerstabilität der erfindungsgemäßen Emulsion besonders gute Röntgenkontrastwirkungen mit solch einer Emulsion erzielt werden, wenn die jodierten Fettsäure- esteftröpfchen als innere Phase mit einem mittleren Durchmes¬ ser von mindestens 0,6 μm vorliegen. Eine erfindungsgemäße Emulsion, bei der die jodierten Fettsäureestertröpfchen als innere Phase mit einem mittleren Durchmesser im Bereich von 0,6 bis 4 μm vorliegen, ist bevorzugt. Eine Emulsion, bei der die jodierten Fettsäureestertröpfchen einen mittleren Durchmesser im Bereich von 0,8 bis 3,0 μm aufweisen, wird besonders bevorzugt, und ganz besonders bevorzugt wird eine Emulsion mit jodierten Fettsäureestertröpfchen, die einen mittleren Durchmesser im Bereich von 0,8 bis 2,5 μm haben, weil, sie sich durch eine besonders gute Röntgenkontrastwir- kung bei ausgezeichneter Hitze- und Lagerstabilität auszeich¬ net. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Emulsion erfolgt in der im Prinzip aus DE-PS 37 22 540 bekannten Weise, siehe insbesondere Spalte 13/14, wobei während des gesamten Her¬ stellungsverfahrens und gegebenenfalls der anschließenden Lagerung der fertigen Emulsion dafür gesorgt wird, daß die Komponenten und erhaltenen Mischungen sowie die fertige Emulsion ständig unter Stickstoffatmosphäre gehalten werden. Die einzelnen Verfahrensschritte lassen sich kurz wie folgt beschreiben:
Es werden zunächst die benötigten Mengen an Lecithin unter ständigem Rühren in eine entsprechende Menge aqua ad injecta- bilia, das auf ca. 55 bis 60°C temperiert ist, eingegeben und danach die Mischung noch eine Zeitlang, z.B. 15 bis 20 Min., weitergerührt.
Parallel dazu werden entsprechende Mengen Glycerin und Na- triumoleat unter ständigem Rühren in eine zweite entsprechen¬ de Menge aqua ad injectabilia, die ebenfalls auf 55 bis- 60°C temperiert ist, eingegeben und gelöst. Die erhaltene Lösung wird anschließend unter Stickstoffdruck durch ein geeignetes Membranfilter, beispielsweise mit einer Poren¬ größe von 0,2 μm, filtriert und das Filtrat in die vorberei¬ tete Wasser/Lecithin-Mischung gegeben, wobei die Temperatur weiterhin auf 55 bis 60°C gehalten wird.
Eine abgemessene geeignete Menge an jodierten Fettsäure¬ estern, beispielsweise Fettsäureethylester von jodiertem Mohnöl, wird auf 50 bis 60°C erwärmt und durch ein Nylon-Mem- branfilter mit einer Porengröße von z.B. 0,2 μm filtriert und das Filtrat direkt in die vorbereitete wäßrige Mischung aus Lecithin, Glycerin und Natriu oleat unter ständigem Rühren, beispielsweise unter Einsatz eines mechanischen Hoch¬ frequenzgerätes (Ultra-Turrax) zusammen mit einem Rührwerk, gegeben, wobei sich eine Rohemul.sion bildet. Nach vollständi- ger Zugabe des jodierten Öles wird die gebildete Rohemulsion eine Zeitlang weiter emulgiert, um eine entsprechende Vor¬ emulsion zu erhalten. Dabei wird die gesamte Mischung stän¬ dig auf 55 bis 65°C gehalten und mit Stickstoff überlagert. 5 Die erhaltene Voremulsion wird in einem geschlossenen System in einem geeigneten 2-stufigen Homogenisator in einer ersten Stufe bei 400 bar und in einer zweiten Stufe bei 100 bar weiter emulgiert, wobei die Temperatur zwischen 50 und 60°C gehalten wird. Nach Durchführung der Hochdruck-Homogenisa¬ tion wird die Emulsion in einen Lagertank überführt. Dort erfolgt dann die Verdünnung der Emulsion auf eine geeignete Konzentration unter Hinzufügung der geeigneten Mengen an Phosphatpuffer und Natronlauge. Dabei wird die Emulsion auf ca. 10 bis 15°C abgekühlt. Danach erfolgt die Abfüllung der Emulsion unter StickstoffSchutzatmosphäre, an die sich dann die Hitzesterilisation im Rotationsautoklaven bei 121°C 15 Min. lang anschließt.
Die .erfindungsgemäßen Emulsionen müssen nach dem Abfüllen vor Licht und Sauerstoffeinwirkung geschützt werden, weshalb die Abfüllung unter Stickstoff vorgenommen wird. Nach der Sterilisation werden die abgefüllten Emulsionsmengen bei +4 und bei 21°C gelagert. Nach einer Lagerungsfrist von 14 und 35 Tagen ergaben entsprechende Untersuchungen, daß sich die Emulsion in dieser Zeit nicht verändert hat.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
Es wurde eine erfindungsgemäße O/W-Emulsion eines Röntgen¬ kontrastmittels wie folgt hergestellt:
Zunächst wurden 231 ml. destilliertes Wasser für Injektions- zwecke in einen mit Stickstoff begasten Behälter gegeben und auf 55 bis 60°C erwärmt und während der folgenden Verfahrensstufen auch auf dieser Temperatur gehalten. Das Wasser wurde so lange mit Stickstoff begast, bis der Sauer¬ stoffgehalt unter 0,1 mg/1 gesunken war. Danach wurden unter Fortsetzung der Stickstoffbegasung 16 g Eilecithin E80 in ca. 2 Min. unter ständigem Rühren in das Wasser eingegeben und bei laufendem Hochfrequenzgerät (Ultra-Tur- rax) und Rührer zerkleinert und 15 Min. lang weitergerührt.
Parallel hierzu wurden 75 ml destilliertes Wasser für Injek¬ tionszwecke in einem zweiten, mit Stickstoff begasten Behäl¬ ter auf eine Temperatur von 55 bis 60°C erwärmt und während der weiteren Verfahrensstufen auf dieser Temperatur gehal¬ ten. Das Wasser wurde wiederum so lange mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,1 mg/1 gesunken war. Anschließend wurden 25 g Glycerin (100 %ig) und 0,3 g Natriumoleat zu dem Wasser zugegeben und langsam unter Rühren gelöst. Die erhaltene, 55 bis 60°C warme Lösung wurde unter Stickstoffdruck innerhalb von 10 Min. durch ein 0,2 μm-Membranfilter in die vorbereitete Wasser/Lecithin- Mischung gegeben.
200 g eines. Fettsäureethylesters von jodiertem Mohnöl (Han¬ delsbezeichnung: Lipiodol UF) wurden in einem Behälter unter Stickstoffbegasung auf 50 bis 60°C erwärmt und durch ein Nylon-Membranfilter mit einer Porengröße von 0,2 μm inner¬ halb von 20 bis 25 Min. direkt in die vorbereitete wäßrige Mischung aus Lecithin, Glycerin und Natriumoleat unter stän¬ digen Rühren gegeben, wobei die Mischung gleichzeitig durch ein mechanisches Hochfrequenzgerät (Ultra-Turrax) bei laufen¬ dem feinem Generator (G6) und grobem Generator (G2) behan¬ delt wurde. Nach vollständiger Zugabe des Röntgenkontrastmit¬ tels wurde die gebildete Rohemulsion 25 Min. weiter emul¬ giert. Während der Herstellung der Rohemulsion wurde diese auf eine Temperatur im Bereich von 55 bis 65°C gehalten und ständig mit Stickstoff überlagert.
Nach Abschalten des mechanischen Hochfrequenzgerätes wurde die Rohemulsion unter leichtem Rühren durch ein Membranfil¬ ter mit einer durchschnittlichen Porengröße von 40 μm (Han¬ delsbezeichnung HDC H 400) unter einem Stickstoffdruck von ca. 0,5 bar in einen für die Herstellung von Fettemulsionen geeigneten 2-stufigen Homogenisator (Gaulin-Zweistufen-Homo- genisator) gegeben und dort in der ersten Stufe bei 400 bar und in der zweiten Stufe bei 100 bar homogenisiert. Der erforderliche Homogenisierdruck wurde mit heißem Destillat über einen By-Paß erreicht. Anschließend wurde auf die Emulsion umgeschaltet.
Während des Homogenisierens betrug die Temperatur ca. 60°C. Die gebildete Emulsion wurde in einen Lagertank gegeben, der mit Stickstoff überschichtet war. Hier ließ man die Emulsion unter gelegentlichem langsamem Umrühren ruhen.
Danach wurde die Emulsion noch 2 weiteren Homogenisierschrit¬ ten unterworfen, wobei die Temperatur wiederum bei etwa 60°C gehalten wurde. Nach dem 4. Homogenisierschritt wurde die Emulsion so stark wie möglich abgekühlt und in eine Vorlage gegeben, die 500 ml auf 12°C gekühltes, Sauerstoff- freies destilliertes Wasser und 0,89 g Dinatriumhydrogenphos- phat x 2 H.,0 enthielt. Während des Einlaufens der 4-fach homogenisierten Emulsion in die Vorlage wurde nicht weiter mit Stickstoff begast, sondern nur überschichtet. Unter gelegentlichem langsamem Rühren wurde die Emulsion weiter auf 8 bis 9°C gekühlt. Nach Erreichen dieser Temperatur wurde der Rührer abgeschaltet. Der pH-Wert der Emulsion wurde geprüft. Abweichungen vom vorgegebenen Sollwert (pH-Wert von 10,0 bis 10,2) wurden durch Zugabe von 2,2 ml 1 n Natronlauge korrigiert. Die erhaltene Emulsion wurde in einem Kühltank unter Stickstoff- atmosphäre aufbewahrt und vor dem Abfüllen durch ein Membran¬ filter mit einer Porengröße von 2 bis 8 μm filtriert, wobei der Abfülldruck maximal 0,5 bar betrug. Die Abfüllung erfolg¬ te unter Stickstoffschutzgas in Glasinfusionsflaschen (Güte¬ klasse II), wobei während der Abfüllung mit Stickstoff begast wurde, damit der Sauerstoffgehalt in den Glasflaschen weniger als 0,1 mg/1 betrug. Nach dem Abfüllen wurden die Flaschen mit Hohlstopfen verschlossen und verbördelt.
Die erfindungsgemäßen Emulsionen müssen während der Herstel- lung und Lagerung vor Licht und Sauerstoffeinwirkung ge¬ schützt werden.
Die in die Glasinfusionsflaschen abgefüllte Emulsion wurde anschließend im Rotationsautoklaven bei 121°C 15 Min. lang hitzesterilisiert. Vor der Sterilisation besaß die Emulsion einen pH-Wert von 10,0 und nach der Sterilisation einen pH-Wert von 7,1. Die Dichte der Emulsion betrug vor und nach der Sterilisation 1,046. Die Osmolalität der Emulsion betrug 278 mosm/1.
Die optische Prüfung ergab, daß die erhaltene Emulsion sowohl vor als auch nach der Sterilisation die üblichen Kriterien einer parenteral applizierbaren O/W-Emulsion er¬ füllte.
Ferner wurde die Teilchengrößenverteilung in der Emulsion vor der Sterilisation durch dynamische Lichtstreuung (Auto- sizer 2c, Firma Malvern) und nach der Sterilisation mit Hilfe des Coulter-Verfahrens bestimmt. Diese Messungen wur- den mit einem Meßgerät "Elzone" der Firma Particle Data durchgeführt. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Nach der Sterilisation wurde die abgefüllte Emulsion vor Licht geschützt bei +4° und 21°C gelagert. Stichproben ergaben, daß die Emulsion nach einer Lagerzeit von 14 und 35 Tagen unverändert in Ordnung war und daß die teilweise sedimentierten Tröpfchen unverändert redispergiert werden konnten durch leichtes Schütteln der Flaschen.
Beispiele 2 bis 9
Es wurden weitere O/W-Emulsionen eines Röntgenkontrastmit- tels in der in Beispiel 1 ausführlich beschriebenen Weise hergestellt, die die nachfolgend beschriebene Zusammenset¬ zung haben und sich lediglich in der weiter unten angegebe¬ nen Art und Menge des Puffersystems unterscheiden. Zu Ver¬ gleichszwecken wurde als Beispiel 2 eine Emulsion ohne Puffersystem hergestellt, die selbstverständlich nicht hitze- sterilisierbar war, und ihre Teilchengrößenverteilung in nicht sterilisiertem Zustand ermittelt, während bei den Emulsionen der Beispiele 3 bis 9 nach der Sterilisation im Rotationsautoklaven 15 Min. bei 121°C die Teilchengrößenver- teilung gemessen wurde.
Die in den Beispielen 2 bis 9 beschriebenen Emulsionen hatten folgende Zusammensetzung pro 1000 ml:
16 g Eilecithin E 80 25 g Glycerin (100 %ig) 0,3 g Natriumoleat
193,5 g Fettsäureethylester von jodiertem Mohnöl
(Lipiodol. UF) 820 ml dest. Wasser Zu den Emulsionen dieser Zusammensetzung wurden nach dem 4. Homogenisierschritt und der darauf erfolgten Abkühlung der Emulsionen auf ca. 12°C folgende Puffersysteme in den angege¬ benen Mengen zugegeben: Beispiel 2 kein Puffersystem Beispiel 3 5 mMol/1 Na2HP04 x 2 H20 + 0,68 mMol/1 NaOH Beispiel 4 5 mMol/1 Na2HP04 x 2 H20 + 1,2 mMol/1 NaOH Beispiel 5 5 mMol/1 Na-,HP04 x 2 H.,0 + 1,5 mMol/1 NaOH Beispiel 6 5 mMol/1 Na2HP04 x 2 H20 + 2,2 mMol/1 NaOH Beispiel 7 5 mMol/1 Natriumglycerophosphat + 1,1 mMol/1 NaOH Beispiel 8 5 mMol/1 Natriumglycerophosphat +
1,38 mMol/1 NaOH Beispiel 9: 5 mMol/1 Natriumglycerophosphat +
2,13 mMol/1 NaOH.
Die erhaltenen Emulsionen erwiesen sich bei der optischen Prüfung sämtlich als in Ordnung. In der nachfolgenden tabel¬ larischen Zusammenstellung (Tabelle 2) sind die pH-Werte vor und nach der Sterilisation (Beispiel 2 nur vor der Sterilisation) und die Teilchengröβenverteilung, gemessen nach dem Coulter-Verfahren, für die Emulsion des Beispiels
2 im unsterilen Zustand und für die Emusionen der Beispiele
3 bis 9 nach erfolgter Zugabe des jeweiligen Puffers und der Sterilisation sowie als Maß für die Stabilisierung der Emulsionen das jeweilige Zeta-Potential angegeben.
Die Ergebnisse der Tabelle 2 zeigen sehr deutlich, wie sich die Teilchengrößenverteilung bei sonst gleichen Herstellungs- bedingungen nach Zugabe des Puffersystems und nachfolgender Sterilisation bei 121°C von kleineren Teilchen (siehe Bei¬ spiel. 2) nach größeren Teilchen (siehe Beispiele 3 bis 9) sehr deutlich verschiebt. Das Zeta-Potential. zeigt an, daß das jeweils zugesetzte Puffersystem die gewünschte Wirkung hatte. Tabelle 2
pH-Wert
Beispiel vor nach Zeta-Potential Teilchengrößenverteilung (%) Nr. der Sterilisation (mV) >0,6 μm >l,0 μm >l,5 μm >5,0 μm
2 7,58 Emulsion -39,44 20,6 0,15 0,024 0,000
(ohne Puffer) gebrochen (vor Sterilisation) (Werte vor der Sterilisation)
85,8
51,38
**
**
** 69,56
Durchschnittliche Teilchengröße gemessen über dynamische Lichtstreuung (Autosizer 2c, Firma Mal ern) 264 nm
* Puffersystem: a2HP04 + NaOH
**
Puffersystem: Natriumglycerophosphat + NaOH

Claims

Patentansprüche
1. Parenteral verabreichbare, hitzesterilisierbare O/W-Emul¬ sion eines Röntgenkontrastmittels mit einer inneren Phase aus ein oder mehreren geeigneten öllöslichen organischen Jodverbindungen, insbesondere jodierten Fettsäureestern, gegebenenfalls zusammen mit ein oder mehreren hochraffi¬ nierten Glyceridölen, ein oder mehreren Emulgatoren sowie gegebenenfalls Coemulgatoren und einer äußeren Phase aus destilliertem Wasser mit Isotonisierungszusätzen, gekenn¬ zeichnet durch einen Gehalt an einem physiologisch ver- träglichen Puffer aus Natronlauge und ein oder mehreren geeigneten anorganischen und/oder organischen Phosphaten.
2. Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als anorganisches Phosphat Dinatriumhydrogenphosphat enthält.
3. Emulsion nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als organische Phosphate Dinatriumglycerophospha- te enthält.
4. Emulsion nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3 bis 8 mMol/1 anorganisches und/oder organisches Phosphat und 0,5 bis 3 mMol/1 Natron¬ lauge, jeweils bezogen auf das Volumen der fertigen Emulsion, enthält.
5. Emulsion nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die jodierten Fettsäureestertröpfchen als innere Phase mit einem mittleren Durchmesser im Bereich von 0,6 bis 4,0 μm vorliegen. 6. Emulsion nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die jodierten Fettsaureestertropfchen einen mittleren Durchmesser im Bereich von 0,8 bis 3,0 μm aufweisen.
57. Emulsion nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die jodierten Fettsaureestertropfchen einen mittleren Durchmesser im Bereich von 0,8 bis 2,5 μm aufweisen.
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