JPH05186333A

JPH05186333A - 眼用組成物

Info

Publication number: JPH05186333A
Application number: JP4200128A
Authority: JP
Inventors: Simon Benita; シモン・ベニタ; Shaul Muchtar; シヤウル・マクター
Original assignee: Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Current assignee: Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date: 1991-07-05
Filing date: 1992-07-06
Publication date: 1993-07-27
Also published as: IL98747A0; EP0521799A1; IE922139A1; KR930001929A; TW266155B; CA2073141A1; AU1940292A; ZA924974B; AU650351B2

Abstract

(57)【要約】【目的】眼用組成物。【構成】油、燐脂質および両性界面活性剤から成る、
水中油型エマルジョンである薬剤投与系内の非水溶性薬
剤を、眼に投与する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】本発明は、一般に、薬剤投与の分野であ
り、そして水中油型エマルジョンから成る眼用薬剤投与
賦形剤を提供するものである。本発明は更に、疎水性、
両性または親油性薬剤と上記賦形剤とから成る眼用組成
物を提供する。

【０００２】ここで用いる言葉「疎水性薬剤」は、水に
ほとんど溶解しない薬剤を意味し、言葉「両性薬剤」
は、油および水の両方に顕著な度合で可溶な薬剤を意味
しており、例えばこれの水中油エマルジョン分配係数は
約１．０であり、そして言葉「親油性薬剤」は、それが
示す水溶性よりもかなり高い油溶性を示す薬剤を意味し
ている。

【０００３】

【発明の背景および従来技術】以下に示す説明におい
て、時として、「本発明の特徴および態様」前の最後の
説明部分に示す引用文献の表から、それらの番号を括弧
の中に示すことによって、種々の従来技術資料に対する
参照を示す。

【０００４】水溶液が、今日用いられている眼用薬剤の
ための最も通常の賦形剤である。しかしながら、このよ
うな賦形剤は、迅速な排出および涙交換のため、それを
用いて投与した薬剤に関する眼の生物利用度は一般に非
常に劣っている、という重大な欠点を有している
（１）。眼用溶液の１滴下用量（これは典型的には、５
０〜１００μＬの範囲である）は、通常の涙体積である
７〜１０μＬを遥かに越えており、従って眼瞼裂から溢
れ出ることでは消費されない該滴下用量の上記一部が迅
速に排出される。更に、眼用溶液滴下後しばしば、流涙
および生理学的涙交換（これは、ヒトの正常状態で１分
当たり約１６％である）が上昇し、その結果として、溢
れ出るか或は排出されなかった投与薬剤の迅速な希釈が
生じる。上記全ての結果として、液状の水系組成物内に
在るところの、眼に投与した薬剤と、眼の吸収表面（角
膜および強膜）との接触時間は、２分以内に減少してし
まう。

【０００５】水系賦形剤のもう１つの欠点は、眼の治療
で潜在的に用いられ得る数多くの薬剤が疎水性であるた
め、上記賦形剤を用いたのでは上記薬剤を眼に投与する
ことができないことである。上記薬剤は、種々の有機
系、例えばアルコール系の溶媒、を用いて眼に投与され
得るが、このような溶媒の使用は、通常、刺激および炎
症反応の原因となる（２）。

【０００６】眼の中での薬剤滞留時間を上昇させた種々
の投与賦形剤を開発する試みが成されてきた。この目的
を達成するための最も直接的なアプローチは、この賦形
剤の粘度を上昇させることであり、そして種々の粘性を
示す賦形剤、例えばヒドロゲルまたは軟膏などが開発さ
れ、そしてこれらのいくつかは、疎水性薬剤を眼の中に
投与することを可能した。更に、種々の非通常担体、例
えばリポソーム、ミセル溶液およびナノ粒子を眼用薬剤
の賦形剤として使用する数多くの試みも成されたが、こ
のような投与形態の使用は、眼の中での薬剤滞留時間を
長くすることに関しては限定された成功のみを生じ、そ
の結果として眼の生物利用度をいくらか増強したが、上
記担体もまた種々の副作用を示していた（２、３、
４）。

【０００７】薬剤を眼に投与するための賦形剤としてエ
マルジョンが使用できることは既に示唆されている
（５、６）。しかしながら、今日まで、水中油エマルジ
ョン形態の眼用組成物は、成功裏には利用できていな
い。

【０００８】

【発明の目的】本発明の目的は、水中油型エマルジョン
から成る、疎水性、両性または親油性薬剤のための眼用
薬剤投与賦形剤を提供することにある。

【０００９】本発明の目的はまた、疎水性、両性および
親油性薬剤と上記賦形剤とから成る眼用組成物を提供す
ることにある。

【００１０】

【発明の要約】本発明に従い、油状担体、燐脂質および
両性界面活性剤から成る、水中油型エマルジョンによっ
て、上記目的が達成され得ることを見い出した。

【００１１】ここで用いる言葉「両性界面活性剤」は、
酸性および塩基性両方の特徴を有する界面活性剤を意味
している、即ちこれの親水性部分は酸性溶液中でカチオ
ン性であり、そして塩基性溶液中でアニオン性である。

【００１２】従って本発明は、約０．５〜５０％の油、
約０．５〜１０％の燐脂質および約０．０５〜５％の両
性界面活性剤から成る、水中油型エマルジョンの、疎水
性、両性または親油性薬剤の眼用薬剤投与賦形剤を提供
する。

【００１３】本発明は更に、有効量の疎水性、両性もし
くは親油性薬剤と上記薬剤投与賦形剤とから成る、眼用
薬学的組成物を提供する。

【００１４】本発明の組成物は、ヒトおよび獣医用薬剤
における使用に適切である。

【００１５】上記および下記両方で示す全ての（％）
は、重量（材料の重量／全体組成物の重量）である。上
記および下記に示す全ての濃度は、各々それ自身を示す
ものであり累積的ではないと理解すべきである。しかし
ながら、技術者は、１つの材料の濃度はもう１つの材料
の濃度にいくらか依存している、例えば高濃度の油は、
一般に、高濃度の燐脂質と界面活性剤を必要としてい
る、ことを理解すべきである。

【００１６】材料の好適な範囲は下記の通りである：油
−−流体であることを意図した組成物に関しては１〜２
０％、または粘着性組成物に関しては３０〜５０％であ
り；燐脂質−−０．２〜５％で、０．２〜１％が特に好
適であり；両性界面活性剤−−０．２〜２％で、０．２
〜０．５％が特に好適である。

【００１７】本発明に従い、該燐脂質濃度と該両性界面
活性剤濃度との比率は、好適には約１：１〜約４：１で
あり、特に好適には約２：１の比率である。

【００１８】本発明は更に、賦形剤が、約０．５〜３０
％の油、約０．５〜１０％の燐脂質および約０．２〜１
０％の両性界面活性剤から成る、水中油型エマルジョン
であることを特徴とする、許容される眼用薬剤投与賦形
剤の中に、疎水性、両性もしくは親油性薬剤を混合する
ことから成る、眼用薬学的組成物の製造方法を提供す
る。

【００１９】本発明は更に、約０．５〜３０％の油、約
０．５〜１０％の燐脂質および約０．２〜１０％の両性
界面活性剤から成る、水中油型エマルジョンである投与
系中の薬剤を眼に投与することを特徴とする、眼の病気
および障害を治療するに適切な疎水性、両性もしくは親
油性薬剤を投与することから成る、眼の治療方法を提供
する。

【００２０】本方法はヒトおよびヒト以外の動物の両方
に応用できる。

【００２１】

【発明の詳細な記述】本発明に従い、上に明記した濃度
の、油、燐脂質および両性界面活性剤から成る水中油型
エマルジョンである賦形剤中の疎水性薬剤を眼に投与す
る。眼用調剤において、潜在的に眼を刺激する可能性が
ある材料の使用を回避する注意が必要である。従って、
本発明の賦形剤および組成物の中に用いる全ての材料
は、好適には高度に精製されたものであり、可能な刺激
物質の混入を回避すべきである。

【００２２】このエマルジョン中の油は、植物油、鉱
油、中間鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）油（即ち、炭化
水素鎖が８〜１２個の炭素原子を有するトリグリセライ
ド油）、油状脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、油状
脂肪アルコール、ソルビトールと脂肪酸とのエステル、
油状スクロースエステル、或は上記異なる種類の油から
成る組み合わせであってもよく、そして一般に、眼に投
与したとき生理学的に耐えられる全ての油状物質であ
る。

【００２３】ＭＣＴ油の例は、ＴＣＭ^TM（Societe des
Oleagineux、 France）［これは、脂肪酸の鎖の約９５％
が８または１０個の炭素原子を有するトリグリセライド
の混合物である］、およびMIGLYOL 812^TM（Dynamit Nob
el、 Sweden）［これは、グリセリンとカプリル酸および
カプリン酸との混合トリエステルである］である。

【００２４】植物油の例は、大豆油、綿実油、オリーブ
油およびごま油である。

【００２５】油状脂肪酸の例は、オレイン酸およびリノ
レイン酸である。脂肪アルコールの例はオレイルアルコ
ールである。ソルビトールと脂肪酸とのエステルの例
は、ソルビタンモノレートおよびソルビタンモノオレー
トである。油状スクロースエステルの例はモノ−、ジ−
またはトリパルミチン酸スクロースである。

【００２６】燐脂質の例は、レシチン、EPIKURON 120^TM
（Lucas Meyer、 Germany）［これは、約７０％のホスフ
ァチジルコリン、約１２％のホスファチジルエタノール
−アミンおよび約１５％の他の燐脂質から成る混合
物］；OVOTHIN 160^TM（Lucas Meyer、 Germany）［これ
は、約６０％のホスファチジルコリン、約１８％のホス
ファチジルエタノールアミンおよび約１２％の他の燐脂
質から成る混合物］；精製燐脂質混合物；LIPOID E-80
^TM（Lipoid、 Germany）［これは、約８０％のホスファ
チジルコリン、約８％のホスファチジルエタノールアミ
ン、約３．６％の非極性脂質、および約２％のスフィン
ゴミエリンから成る燐脂質混合物］；である。

【００２７】現在まで、眼用調剤におけるエマルジョン
の使用は、エマルジョン中に一般的に用いられている界
面活性剤が眼に対して高い刺激性を示すことで、かなり
制限されていた。例えば、原則として、EP-A-391,369中
に開示されているエマルジョン調剤（５）もまた、眼用
調剤として使用できるが、そこにも記述されているよう
に、上記使用は、その非イオン系界面活性剤、特にそこ
に用いられているイオン系界面活性剤、が有する刺激効
果によってかなり制限されている。これに対して、本発
明に従って用いる両性界面活性剤は、一般に、眼に対し
て刺激効果を示さない。本発明に従う特に好適な両性界
面活性剤は、イミダゾリンを基とする両性界面活性剤、
例えばMIRANOL C2M^TMおよびMIRANOL MHT^TM（両方共Mira
nol Inc.、 Dayton、 J.J.、 U.S.A.）、並びに商標MIRANO
L^TMの下で売られている他の種々の製品である。MIRANOL
^TMに加えて、他の種々の両性発泡剤、例えば種々の乳児
用シャンプーで用いられている発泡剤もまた、本発明に
従う組成物で使用され得る。

【００２８】種々の国々における健康法規は、一般に、
眼用調剤に防腐剤を入れることを要求している。眼用調
剤で通常に用いられている多くの防腐剤は、本発明の組
成物中では使用できない、と言うのは、種々の上記防腐
剤は該界面活性剤と相互作用して、複合体を形成し、そ
れにより、それらが有する殺菌作用がかなり低下し、更
に多くの防腐剤は、このエマルジョン中の小滴に吸収さ
れ、この吸収もまた殺菌作用を低下させるからである。
従って、これらの防腐剤は、該界面活性剤と相互作用を
示さないものの中から選択すべきであるか、或はこのエ
マルジョンを微生物汚染から保護することを妨げないよ
うな度合に、上記小滴によって吸収されないものの中か
ら選択すべきである。上記防腐剤の例は、チメロサール
（例えば約０．０１〜０．２％の濃度）およびクロルブ
トール（例えば約０．０１〜０．２％の濃度）である。
特に好適なものは、上記防腐剤の両方から成る組み合わ
せを含んでいる組成物であり、そして改良された特性を
上記組成物が有することが見いだされた。

【００２９】本発明の組成物は、種々の薬剤、例えば緑
内障治療で用いる薬剤、抗炎症剤、抗生および抗癌剤、
抗菌・カビ剤および抗ウイルス剤などから成っていても
よい。

【００３０】抗緑内障剤の例は、β遮断薬、例えばチモ
ロール−ベース、ベタキサロール、アテノロール、リボ
バノロール、エピネネフリン、ジピヴァリル、オクソノ
ロール、並びに他の薬剤、例えばアセタジルミド−ベー
スおよびメタザロミドである。

【００３１】抗炎症剤の例は、ステロイド性薬剤、例え
ばコルチゾンおよびデキサメタゾン、並びに非ステロイ
ド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばピロキシカン、イ
ンドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、イブ
プロフェンおよびジクロフェナック酸である。

【００３２】抗生および抗癌剤の例はクロラムフェニコ
ールであり、抗菌・カビ剤の例はニスタチンおよびミコ
ナゾールであり、そして抗ウイルス剤の例はAcyclovir
である。抗アレルギー性剤の例はフェニラミド誘導体お
よびクロモリンナトリウムである。

【００３３】一般に、このエマルジョン中に在る油の小
滴直径が約１μｍ未満、望ましくは約０．５μｍ未満、
好適には約０．２μｍ未満であるのが好適である。小さ
い小滴が好適である、と言うのは、このようなエマルジ
ョンは、特に蒸気オートクレーブ中で高い度合の安定性
を示すからである。更に、小さい小滴は濾過による滅菌
を可能にする。

【００３４】本発明の組成物はまた、種々の浸透圧調整
剤、例えばマンニトールもしくはグリセリン、並びに抗
酸化剤、例えばα−トコフェロールなどを含んでいても
よい。

【００３５】驚くべきことに、今まで明らかにされてい
なかった理由により、本発明の組成物を用いることで、
本薬剤は、眼の中で時として長期の薬学的効果を示すこ
とが見いだされ、本発明の組成物を用いて投与したいく
つかの薬剤の効果は、約３６時間に及んで存続すること
が見いだされた。眼の中でのこのような長期間に及ぶ薬
学的活性は、通常の液体組成物を用いて投与した薬剤が
有する短い期間の薬学的活性と比較したとき、数多くの
急性および慢性眼病の治療にとって大きな利点である。

【００３６】本発明の薬剤投与賦形剤および組成物は、
本質的にそれらの特性、即ち薬剤含有量（勿論、この薬
剤が熱に敏感性を示さないことを条件とする）または小
滴サイズ、に関する損失を受けることなく、オートクレ
ーブ中での滅菌に耐え得る。オートクレーブによる滅菌
が最も便利であり、従って耐熱薬剤から成る液状薬学組
成物に関する一般的に好適な滅菌方法であることを考慮
すると、上記は重要な特徴である。

【００３７】本発明の薬剤投与賦形剤および組成物は、
酸性を示すｐＨ、例えばｐＨ２〜３に低下しても、それ
らが有する特性を維持している。これもまた非常に重要
な特徴である、と言うのは、それに関し、多くの薬剤
は、それらが有する活性を及ぼすためには酸性環境を必
要としており、そして更に、長期貯蔵中、該トリグリセ
ライドのいくつかが分解して脂肪酸の濃度上昇を生じさ
せ、ｐＨ低下をもたらすからである。

【００３８】本発明の組成物は数多くの方法で製造され
得る。製造の１つの方法で、最初に、水溶液と油溶液と
を別々に調製するが、この水溶液は、該両性界面活性剤
と、適宜、該浸透圧調整剤および防腐剤とから成り、そ
して該油溶液は、油、燐脂質および疎水性薬剤から成
り、そして適宜、抗酸化剤も含んでいる。

【００３９】その後、この水溶液と該油溶液とを、好適
には各々を個別に加熱した後、互いに混合する。しかし
ながら、このようにして得られる混合物はまだ、充分に
細かい小滴から成るものではない［これらの大きさ（例
えばマグネチックスターラーを用いて混合した後得られ
る）は、約１０μｍである］。この小滴の大きさを、次
に、乳化装置、例えばULTRA TURRAX^TM（Jenkle and Kun
kel、 Stauffen、 Germany）で小さくし、これによって、
平均直径が約１．１μｍの小滴が得られるか、或は高せ
ん断ミキサー、例えばPOLYTRON^TM（Kinematica、 Lucern
e、 Switzerland）を用いると平均直径が約０．６μｍの
小滴が得られる。

【００４０】２段階圧力ホモジェナイザーを用いると、
より小さい小滴が得られ、ここでは、粗分散液を、スプ
リング力によるバルブとその後のバルブ弁座との間の環
状間隙を通して、高圧力で押出し、そしてこの第二段階
は上記第一段階と並列しており、その結果としてこのエ
マルジョンは非常に迅速な分散過程を２回受けることに
なる。上記装置の例は、GAULIN^TMホモジェナイザー（A.
P.V. GAULIN、 Hilversum、 The NetherlandsまたはA.P.
V. RANNIE、 Albertsland、 Denmark）である。上記装置
で均一化した後、このエマルジョン小滴の平均直径は
０．３μｍ未満になり、そしてこの小滴の大きさは高い
度合の均一さを有する。この乳化方法で、ポリトロン型
高せん断ミキサーと、それに続く均一化の両方を組み合
わせると、更に細かい小滴を得ることができる。上記組
み合わせで得られる小滴サイズは、平均直径で約０．１
〜０．１５μｍである。

【００４１】以下に、いくつかの非制限的具体例を参照
して、本発明を更に詳しく説明する。

【００４２】

【実施例】エマルジョン製造材料ＭＣＴ：Societe Industrielle des Oleagnieux、 St. L
ourent、 Blangy、 France。

【００４３】Lipoid E-80：Lipoid、 Ludwigshafen、 Ger
many。

【００４４】Miranol MHT溶液（３４．５％固体）およ
びMiranol C2M溶液（５０％固体）：Miranol Inc.、 Day
ton、 N.J.、 U.S.A.。

【００４５】α−トコフェロールおよびグリセリン：Sy
gma、 Lt. Louis、 MO、 USA（ＵＳＰ仕様に一致）。

【００４６】Δ⁸−ＴＨＣおよびＨＵ−２１１：Meshula
m教授、Hadassah Medicl School、 TheHebrew Universit
y of Jerusalem、 Jerusalem、 Israel (7、 8、 9）から入
手。

【００４７】チモロール：Merck、 Darmstadt、 German
y。

【００４８】クロルブトール：Sygma、 St. Louis、 MD、
U.S.A. チメロサール：Sygma、 St. Louis、 MD、 U.S.A. Lipoid E-80を選択した、と言うのは、これは、８２％
のホスファチジルコリン、８．５％のホスファチジルエ
タノールアミン、２％のスフィンゴミエリンおよび２％
のリソホスファチジルコリンから成る高純度の燐脂質混
合物であるからである。眼の刺激を防止するためには、
高度の精製が重要である。

【００４９】市販Miranol調剤の全体範囲からMIRANOL M
HT^TMおよびC2M^TMを選択した、と言うのは、これらは濃
度に関係なく眼に対して最小の刺激性を示すことが知ら
れていたからである（１０）。MIRANOL MHT^TMは、３
４．５％のラウロアンフォジアセテート（CAS番号6879-
39-7）固体、３．４％のＮａＣｌおよび水から成る。MI
RANOL C2M^TM溶液は、５０％のココアンフォジアセテー
ト（CAS番号68647-53-0）固体、１１．５％のＮａＣｌ
および水から成る。これらの２つの溶液のｐＨはそれぞ
れ９．８と８．２である。MIRANOL^TM両性界面活性剤は
自己緩衝性であり、そしてこれらは、４〜１０のｐＨ範
囲全体に渡って緩衝能力を有する。これらは、例外的な
電解質耐性を示し、そして細菌の攻撃に対して自己防腐
性を示す。中性ｐＨで、これらの化合物は両性イオンで
ある。

【００５０】エマルジョン製造水相および油相を個別に製造した。この水相は、水、MI
RANOL溶液およびおグリセリンから成り、そして該油相
は、ＭＣＴ油、抗酸化剤α−トコフェロール燐脂質およ
び薬剤から成る。この水相のｐＨをｐＨ６．８に調整し
た後、これらの２つの相を濾過し（孔サイズが０．２２
μｍのＴＥおよびＢＡのフィルター型、Schull & Schle
icher、 Dassel、 Germany）、そして個別に７０℃に加熱
した。この温度で、これらの２つの相を一緒にした後、
マグネチックスターラーで撹拌し、そしてこの混合物を
更に８５℃の温度まで加熱した。この温度で上記粗エマ
ルジョンを更に高せん断ミキサーPOLYTRON^TMで３分間混
合した後、２０℃以下に急冷した。冷却後、２段階ホモ
ジェナイザー（EPV RANNIE、Albertsland、 Denmark）を
用い８０００ｐｓｉで４分間、上記エマルジョンを均一
化した後、再び冷却した。この薬剤がＨＵ−２１１また
はΔ⁸−ＴＨＣである場合、ｐＨを６．８〜７．０に調
節するか、或はこの薬剤がチモロールである場合、７．
２にに調整した後、このエマルジョンを膜フィルター
（孔サイズが０．４５μｍのＴＥ、 Schull & Schleiche
r）で濾過し、そしてプラスチック製ボトルに移し、こ
れらを窒素雰囲気下でシールした。

【００５１】このエマルジョンに防腐剤であるチメロサ
ールおよび／またはクロルブトールを含有させる場合、
これらを、上記プラスチック製ボトルを密封する前の最
終的エマルジョンに添加した。このエマルジョンの中に
両方の防腐剤を含有させる場合、水溶液に易溶なチメロ
サールを最初に添加した後、これが溶解した後でのみク
ロルブトールを添加した。

【００５２】以下に報告する実験において、他の防腐剤
を含有させたエマルジョンも製造したが、これらの防腐
剤を、本質的に公知な混合によって該エマルジョンの中
に混合した。

【００５３】その後、これらのエマルジョンを１２１℃
の蒸気オートクレーブで１５分間滅菌すると共に、クロ
ルブトールを該エマルジョンの中に存在させる場合、こ
れによって、この溶解も生じさせた。

【００５４】時には２段階膜濾過［第一濾過で０．４５
μｍフィルターを用い、続いて０．２２μｍフィルター
で濾過する（両フィルター共T.E.、 Schull and Schleic
herである）］でも滅菌が達成されることを特記する。
クロルブトールを含有しているエマルジョン［加熱段階
中の蒸発を防止するため、密封したボトル中４０℃で１
５分間穏やかにそして調節して加熱することにより、該
防腐剤を溶解した］を、濾過で滅菌した。

【００５５】上記方法で製造したエマルジョンの実施例以下に示す材料が入っているエマルジョンを製造した
（重量／重量％）。

【００５６】（ａ）ＭＣＴ油４．０％ Lipoid E-80 ０．７５％ α−トコフェロール０．０２％ MIRANOL溶液１．５％グリセリン２．２５％水１００％になるまで（ｂ）ＭＣＴ油３．５％オレイン酸１．５％ Lipoid E-80 ０．７５％ Miranol溶液１．５％ α−トコフェロール０．０２％チメロサール０．０１％クロルブトール０．２％水１００％になるまで（ｃ）ＭＣＴ４．２５％燐脂質０．７５％ α−トコフェロール０．０２％ Miranol溶液１．５％グリセリン２．２５％水１００％になるまでこのエマルジョンに、薬剤ＨＵ−２１１、Δ⁸−ＴＨＣ
またはチモロールを、それらの所望濃度になるまで添加
した。

【００５７】このMIRANOL溶液は、MIRANOL MHT（乾燥重
量濃度３５％）またはMIRANOL C2M（５０重量％濃度）
のどちらかであった。

【００５８】種々の実験において、MIRANOL溶液、燐脂
質またはＭＣＴ油の濃度を変化させた。

【００５９】実験結果試験番号１：安定性評価 MIRANOL MHT（エマルジョンＭ）またはMIRANOL C2M（エ
マルジョンＣ）のどちらかを用いて、薬剤Δ⁸−ＴＨＣ
が入っているエマルジョンを製造した後、４〜５０℃の
間に在る５種の異なる温度で種々の期間貯蔵した後の薬
剤濃度を測定した。

【００６０】この化学安定性評価の結果を図１（エマル
ジョンＭ）および図２（エマルジョンＣ）に示す。図１
で見られるように、８３週から成る貯蔵期間に渡り貯蔵
温度に関係なく、Δ⁸−ＴＨＣ濃度は変化しなかった。
図２で見られるように、エマルジョンＣ中の薬剤分解
は、全ての貯蔵温度で、エマルジョンＭよりも若干顕著
である（約１０〜１５％）。３７℃および５０℃の貯蔵
温度では、８３週に渡り含有量変動が記録されたにも拘
らず、エマルジョンＣでは、４℃、２５℃および３０℃
におけるΔ⁸−ＴＨＣは明らかに安定であった。

【００６１】試験番号２平均小滴サイズに対する燐脂質濃度の効果異なる濃度のLIPOID E-80（０〜２．０％）を含有して
いる５種のエマルジョンを製造した。光子相関分光法
（COULTER-4、 Version 9.1）を用いて、平均小滴サイズ
および多分散性［小滴の均一性に関する尺度−−多分散
性が小さくなればなる程、均一性が大きくなる］を測定
した。図３で見られるように、燐脂質濃度が１．５％の
ときに最小の小滴サイズが得られた。２％の濃度のと
き、この小滴サイズが上昇したが、これは恐らくは、高
燐脂質濃度による、油−水接触面からの両性界面活性剤
の反発によるものであろう。全く燐脂質が入っていない
エマルジョンは不安定であり、そして製造後数分で相分
離が生じた。

【００６２】試験番号３平均小滴サイズに対するMIRANOL濃度の効果異なる濃度のMIRANOL MHTおよびMIRANOL C2M溶液（０〜
１０％）が入っている６種のエマルジョンを製造した
後、この平均小滴サイズを測定した。結果を図４に示
す。この図で見られるように、MIRANOL溶液濃度が２〜
５％のとき（MIRANOLＭＨＴに関しては２％が最小、そ
してMIRANOL C2Mに関しては５％が最小）、最小の小滴
サイズが得られた。この両性界面活性剤の実際上の濃度
は、MIRANOL C2M溶液に関しては約半分であり、そしてM
IRANOL MHT溶液に関しては約１／３であることを特記す
る。

【００６３】MIRANOLを全く含有していないエマルジョ
ンにおいては、この初期小滴サイズは約７００ｎｍであ
り、そしてこのエマルジョンは、２４時間後２相に分離
した。低MIRANOL濃度における平均小滴サイズの上昇
は、恐らくは、油−水接触面において、該両性界面活性
剤の覆いが充分でなかったことによるものであろう。高
濃度では、恐らくは、油−水接触面からの燐脂質の反発
で、小滴サイズの上昇が生じる。

【００６４】試験番号４平均小滴サイズに対する相の体積比の効果油の濃度が異なる６種のエマルジョンを製造し、そして
各々のエマルジョンに関して、試験番号２と同様にして
平均小滴サイズおよび分散性を測定し、その結果を図５
に示す。ここで見られるように、油濃度が５％のとき最
小の小滴サイズが得られ、そして更に、油濃度が２０％
以上のとき、平均小滴サイズが上昇した。

【００６５】試験番号５エマルジョン小滴サイズに対するｐＨの効果エマルジョン「Ｍ」か、或は界面活性剤PLURONIC F-68
^TM（BASF、 USA）含有エマルジョンどちらかの、平均小
滴サイズおよび多分散性に対するｐＨの効果を測定し、
その結果を図６に示す。ここで見られるように、本発明
のエマルジョン（MIRANOL MHT含有）の平均小滴サイズ
は、２〜７のｐＨで一定のままである。これに反して、
通常のエマルジョン（PLURONIC F-68含有）では、ｐＨ
を減少させると平均小滴サイズが徐々に上昇する。更
に、上記MIRANOL含有エマルジョンは、５〜７のｐＨ
で、PLURONIC F-68含有エマルジョンよりもいくらか低
い均一性を示してはいるが、より低いｐＨでは、後者の
エマルジョンよりもかなり高い均一性を示している。

【００６６】試験番号６エマルジョンの小滴サイズに対する電解質濃度の効果 MIRANOL MHTまたはPLURONIC F-68が入っているエマルジ
ョンの平均小滴サイズを、種々の二価カチオン濃縮物を
添加して１５分後測定した。

【００６７】このエマルジョンを電解質溶液中１：１に
希釈した。この結果を図７に示す。

【００６８】ここで見られるように、本発明のエマルジ
ョン（MIRANOL MHT含有）の平均小滴サイズは、ｍＭ範
囲の電解質濃度に及び一定のままであった。より高い濃
度で、この平均小滴サイズは徐々に上昇したが、これら
のエマルジョンは安定なままであった。これに反して、
通常のエマルジョン（PLURONIC F-68含有）では、電解
質濃度を上昇させると、急激な平均小滴サイズ上昇を生
じ、そして２５ｍＭ以上の電解質濃度では完全なエマル
ジョン分離が生じた。

【００６９】試験番号７本発明のエマルジョンの安定性エマルジョンＭおよびエマルジョンＣ並びにＨＵ−２１
１エマルジョンに関する平均小滴サイズおよび多分散性
を、種々の貯蔵温度で種々の貯蔵時間後に測定し、その
結果を図８（エマルジョンＭ）、図９（エマルジョン
Ｃ）および図１０（ＨＵ−２１１エマルジョン）に示
す。

【００７０】ここで見られるように、４℃、２５℃およ
び３０℃で貯蔵したエマルジョンＭおよびＣに関して
は、８３週から成る日数の試験期間に渡ってこれらのエ
マルジョンが有する物性には本質的にいかなる変化も生
じなかった。しかしながら、３７℃および５０℃の貯蔵
温度では、小滴サイズの上昇が記録され、そしてこの影
響は、５０℃の方が顕著であった。

【００７１】少なくとも９０日の期間に渡り、４℃、２
５℃、３０℃、３７℃および５０℃でのエマルジョン貯
蔵中、ＨＵ−２１１エマルジョンの物性は影響を受けな
かった。５０℃および３７℃で保存したＨＵ−２１１エ
マルジョンの平均小滴サイズは、それぞれ貯蔵５カ月後
および７カ月後有意に上昇し始めた。

【００７２】異なる温度で種々の時間貯蔵した後、ＨＵ
−２１１濃度を測定し、その結果を図１１に示す。

【００７３】ここで見られるように、４℃、２５℃、３
０℃および３７℃の貯蔵温度で８カ月間に渡り、ＨＵ−
２１１濃度には本質的にいかなる変化も生じず、そして
５０℃では、著しい濃度減少が見られる。

【００７４】試験番号８種々の貯蔵時間および温度のジータ電位５種の異なる温度でエマルジョンＭを貯蔵し、そして種
々の貯蔵温度で種々の時間貯蔵した後、ジータ電位を測
定した。この結果を図１２に示す。

【００７５】４〜３７℃の温度で貯蔵したエマルジョン
では、非常に僅かなジータ電位低下のみが認められ、こ
れは明らかなエマルジョン安定性の証である。５０℃で
貯蔵したエマルジョンに関しては、ジータ電位が低下し
たことで示されるようにいくらか低い安定性が観察され
た。

【００７６】試験番号９生物学的効力（Ａ）ＨＵ−２１１を用いた実験体重が２．２５ｋｇの両方の性の白子ラビットを用い
た。選択した全てのラビットは、いかなる眼病の兆候も
示していなかった。

【００７７】Digilab肺切開メーター（penumotonomete
r）モデル３０Ｒを用いて眼内圧（ＩＯＰ）を測定し
た。ＩＯＰ測定では、無菌溶液中１：３に希釈した局所
麻酔性ベノキシネートＨＣｌ（Fischer Pharmaceutical
s、 Israel）の１滴を各々の眼に滴下した。ＩＯＰ読み
の再現性を確保する目的で、操作を繰り返すことにより
上記動物を実験操作に慣れさせた。両眼の間か、或は一
方の眼における２つの連続した読みの間で、基底ＩＯＰ
に一定した差を示したラビット、並びに眼の刺激に関し
て別の何らかの兆候を示したラビットを、この試験から
排除した。

【００７８】１１時間（午前８時に開始して午後７時に
終了）に渡って５回ＩＯＰを測定することによって、薬
剤を投与するに先立って２日間基底ＩＯＰを測定した。
各場合共ＩＯＰを２回測定し、そして２回の読みの平均
を得た。

【００７９】その後、薬剤投与時および投与１．５、
４、６および１１時間後、ＩＯＰを測定した。

【００８０】２つの群の動物を試験し、これらの各々を
異なる実験で試験した。２０匹のラビットから成る第一
群をここでは「群Ｉ」と呼びそして１０匹のラビットか
ら成る第二群をここでは「群ＩＩ」と呼ぶ。しかしなが
ら、これらの２つの群には全く同じ処理を受けさせた。

【００８１】この処置は、各々のラビットの右眼の下方
盲管に、本発明に従う０．１％（重量／体積）のＨＵ−
２１１調剤５０μｌから成る単一用量を投与する、こと
から成っていた。その後、この眼を更に数秒間開けたま
まにしながら、眼瞼から溢れ出る過剰の液体を拭き取っ
た。左の眼には処置をしなかった。

【００８２】図１３に、基底ＩＯＰと、ＨＵ−２１１投
与後のＩＯＰを示す。ここで見られるように、ＨＵ−２
１１を単一投与した後、劇的なＩＯＰの低下が観察さ
れ、これは１．５時間後最大レベルに到達し、そして約
６時間持続した。約１１時間後、基底ＩＯＰレベルに戻
った。

【００８３】図１４は、この基底ラインレベルからのＩ
ＯＰ変化のパーセントを示している。ここで見られるよ
うに、処置後約１．５時間で最大のＩＯＰ低下が生じた
が、これは約１１時間まで持続した。

【００８４】反対側の眼では、この薬剤を投与した後約
４時間で、群Ｉおよび群ＩＩそれぞれで約１１．４％と
１２．１％の有意な低下が観察された。

【００８５】（Ｂ）Δ⁸−ＴＨＣに関する実験０．４％のΔ⁸−ＴＨＣが入っている本発明に従う組成
物を白子ラビットの右眼に投与した。この組成物の投与
およびＩＯＰ測定は、上記（Ａ）の下で記述したのと同
様に行った。

【００８６】眼に関して高血圧性および正常血圧性両方
の白子ラビットをこの試験で用いた。これらの結果を図
１６および１７に示し、そしてこれらは、眼高血圧ラビ
ットおよびまた眼正常血圧ラビットに関して、本発明の
組成物を用いて投与したΔ⁸−ＴＨＣは劇的にＩＯＰを
低下させる、ことを明らかに示している。更に、ここで
見られるように、ＩＯＰの低下は長い間持続した。

【００８７】試験番号１０防腐剤の効力薬剤ＨＵ−２１１（０．１％）またはチモロールベース
（０．２５％）を用いて、実施例１Ｂに従うエマルジョ
ンを製造した。防腐剤を含有させなかったいくつかのエ
マルジョンを対照として用いた。

【００８８】各々２０ｍＬのエマルジョンに無菌条件下
で、微生物懸濁液の接種物（１ｍＬ当たり約１〜３ｘ１
０⁸個の細胞から成る初期濃度）を加えて、最終濃度で
ある、エマルジョン１ｍＬ当たり約１〜３ｘ１０⁶個の
細胞になるようにした。接種直後および２４、４８時
間、７、１４および２８日後、１ｍＬのサンプルを取り
出した後、ｐＨが７．０の塩化ナトリウム緩衝液（Ｂ．
Ｐ．８８中性用緩衝液、DIFCO Laboratories、 Detroit、
MI、 USA）で溶出させて、これらの防腐剤を中性にし
た。約２０〜３０分間サンプルを該中性用緩衝液に暴露
した後、０．４５μｍの酢酸セルロースフィルター（Ｔ
Ｅ、Schueller & Schleicher）を通してサンプルを濾過
した。このフィルターおよびホルダーを、１００ｍＬの
塩化ナトリウムペプトン溶液で３回洗浄した後、以下に
示す材料（４００ｍＬ当たり）：２０ｇのトリプトン、
１．０ｇの酵母菌抽出物、０．４ｇのデキストロース、
６．０ｇのバクトアガー、０．４ｇのレシチンおよび
８．０ｍＬのTween 80、から成るＰＣＰＬ培地が入って
いるペトリ皿に、上記フィルターを移した。

【００８９】このサンプルを取り出した後２４時間また
は２〜５日間で、これらのペトリ皿上の微生物数を数え
た。（適当な微生物計数を達成する目的で、この最初に
取り出したサンプルに関して、１：１０〜１：５０，０
００の希釈ファクターを得るための希釈を行った。）これらの結果を以下の表１に示す。

【００９０】

【表１】

【００９１】上の表に示されている結果は、この実験の
少なくとも最初の１週間、このエマルジョン賦形剤はい
かなる防腐作用も示さなかった、ことを明らかに示して
いる。しかしながら、５種の有機体の中の３種（S. Aur
eus、 A. nigerおよびC. albicans）では、接種後２８日
の対照エマルジョンで、それらの生存力が著しく低下し
た。この生存力に関する低下は、時間と共に生じる生存
条件が好ましくなくなったためであろう。

【００９２】ここで見られるように、チメロサールとク
ロルブトールとの組み合わせは、微生物の種類に関係な
く、その汚染からエマルジョンを保護することができ
た。

【００９３】異なる実験で、チメロサールとクロルブト
ールとの組み合わせの代わりに下記防腐剤：０．０２％
の塩化ベンザルコニウム、０．０１％のチメロサールお
よび０．０５％のグルコン酸クロルヘキシジン（何も入
っていない、即ちプレーンエマルジョン中）、の１つを
含有させる以外は、上と同様なエマルジョンを製造し
た。防腐剤を入れなかった２種のブランクエマルジョン
を、上記２つの異なる中性用緩衝液のための対照として
用いた。下記の２種の中性用緩衝液を用いた：チメロサ
ールを中性にするためのＮＢ（DIFCOスペシャル）を、
製造業者の推奨に従って調製した（１，０００ｍＬの蒸
留水の中に６．２ｇを溶解）；塩化ベンザルコニウムお
よびグルコン酸クロルヘキシジンを中性にするためのＴ
ＡＴ（これには、１００ｍＬ当たり８．０ｇのトリプト
ン、２．０ｇのレシチンおよび１６．０ｍＬのTween 20
が入っていた）。

【００９４】この実験結果を以下の表２に示す。

【００９５】

【表２】

【００９６】上記表に示す結果は、チメロサールは他の
試験防腐剤よりもずっと良好な防腐効果を達成すること
を明らかに示しているが、C. albicansに関しては、全
体で２４時間までは保護することができなかった。更
に、チメロサールは全体的死滅を４８時間までは維持す
ることができなかった、と言うのは、S. aureusおよび
P. aeruginosaが入っているエマルジョンのいくつかに
おいて汚染が記録されたからである。チメロサールの代
わりにクロルブトール単独を用いてまた同様な実験を行
った。全体的防腐保護は全く得られなかった。この防腐
剤はＢ．Ｐ．の要求に合致しなかった。

【００９７】文献リスト１． Fitzgerald他 (1987)、 J. Pharm.、 Pharmacol、 3
9:487-490。

【００９８】２． Harmia他 (1987)、 Pharm. Acta Hel
v.、 62:322-332。

【００９９】３． Saettone他 (1988)、 J. Pharm.、 4
3:67-70。

【０１００】４． Meisner他 (1989)、 Int. J. Phar
m.、 55:105-113。

【０１０１】５． EP-A-391369。

【０１０２】６． Ellis他 (1987)、 J. Ocul. Pharmac
ol. (U.S.)、 3:121-128。

【０１０３】７． Mechoulam, R. (編集) (1973)、
「マリファナ、化学および薬理学代謝および臨床効果」
(Marihuana, Chemistry and Pharmacology Metabolism
and Clinical Effects)、 Academic Press。

【０１０４】８． Mechoulam他 (1987)、「医化学の進
歩」（Progress in Medicinal Chemistry）、 24巻、 Ell
is他 (編集) Elsevier Science Publishers、 160-200。

【０１０５】９． Mechoulam他 (1988)、 Experentia、
44:762-764。

【０１０６】１０． Ciuchta他 (1978)、 Drug. Chem.
Toxico.、 1:305-324。

【０１０７】本発明の特徴および態様は以下のとうりで
ある。

【０１０８】１．水中油型エマルジョンでありそして
約０．５〜５０重量％の油、約０．５〜１０重量％の燐
脂質および約０．０５〜１０重量％の両性界面活性剤か
ら成る眼用薬剤投与賦形剤。

【０１０９】２．約０．２〜２％の該両性界面活性剤
を含んでいる第１項記載の薬剤投与賦形剤。

【０１１０】３．約０．２〜０．５％の該両性界面活
性剤を含んでいる第２項記載の薬剤投与賦形剤。

【０１１１】４．該両性界面活性剤が、イミダゾリン
を基とする界面活性剤である前項いずれか１項記載の薬
剤投与賦形剤。

【０１１２】５．上記界面活性剤がMIRANOL^TMである
第４項記載の薬剤投与賦形剤。

【０１１３】６．燐脂質と該両性界面活性剤との比率
が約１：１〜４：１（重量／重量）である前項いずれか
１項記載の薬剤投与賦形剤。

【０１１４】７．該燐脂質と該両性界面活性剤との比
率が約２：１（重量／重量）である第６項記載の薬剤投
与賦形剤。

【０１１５】８．直径が約１μｍ未満の小滴から成る
前項いずれか１項記載の薬剤投与賦形剤。

【０１１６】９．前項いずれか１項記載の薬剤投与賦
形剤と、有効量の疎水性、両性または親油性薬剤と、か
ら成る眼用薬学的調剤。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、種々の貯蔵時間および温度における、
エマルジョン「Ｍ」（以下を参照）中の薬剤Δ⁸−ＴＨ
Ｃの含有量を示す。

【図２】図２は、種々の貯蔵時間および温度における、
エマルジョン「Ｃ」（以下を参照）中の薬剤Δ⁸−ＴＨ
Ｃの含有量を示す。

【図３】図３は、平均小滴サイズおよび多分散性に対す
る燐脂質濃度の効果を示す。

【図４】図４は、平均小滴サイズに対する両性界面活性
剤濃度の効果を示す。

【図５】図５は、平均小滴サイズおよび多分散性に対す
る油濃度の効果を示す。

【図６】図６は、非イオン系界面活性剤か或は両性界面
活性剤のどちらかを含むエマルジョン中の、小滴サイズ
（ａ）および多分散性（ｂ）に対するｐＨの効果を示
す。

【図７】図７は、PLURONIC F-68を含有しているエマル
ジョンと比較したときの、MIRANOLを含有しているエマ
ルジョンの安定性に対する二価カチオン濃度の効果を示
す。

【図８】図８は、種々の貯蔵時間におけるエマルジョン
Ｍの平均小滴サイズ（ａ）および多分散性（ｂ）を示
す。

【図９】図９は、種々の貯蔵時間におけるエマルジョン
Ｃの平均小滴サイズ（ａ）および多分散性（ｂ）を示
す。

【図１０】図１０は、種々の貯蔵時間および温度におけ
るＨＵ−２１１含有エマルジョンの平均小滴サイズ
（ａ）および多分散性（ｂ）を示す。

【図１１】図１１は、種々の温度における種々の貯蔵時
間後のエマルジョン中のＨＵ−２１１濃度を示す。

【図１２】図１２は、種々の温度における種々の貯蔵時
間後のエマルジョンＭのジータ電位を示す。

【図１３】図１３は、１日目の午前８時に開始し、そし
てその後の種々の時間間隔における、種々の時間で測定
したＩＯＰを示す。基底ＩＯＰおよびＨＵ−２１１処理
後ＩＯＰの両方を示す。（Ａ）は、１つの群の動物（こ
こでは「群Ｉ」と呼ぶ）から得られる結果であり、そし
て（Ｂ）は、もう１つの群の動物（ここでは「群ＩＩ」
と呼ぶ）から得られる結果である。これらの２つの群か
ら成る動物には全く同様な処理を受けさせた。

【図１４】図１４は、基底レベルと比較したときの、Ｈ
Ｕ−２１１を投与した後のＩＯＰの低下を示す（Ａ−群
Ｉ、Ｂ−群ＩＩ）。

【図１５】図１５は、基底ＩＯＰと、反対側の未処理の
目にＨＵ−２１１を投与した後のＩＯＰを示す。

【図１６】図１６は、通常の溶液か、或は本発明の組成
物を投与したときの、高血圧ラビットにおける眼内圧
（ＩＯＰ）に対するΔ⁸−ＴＨＣの効果を示す。

【図１７】図１７は、正常血圧ラビットを用いたとき
の、図１４と同様な実験である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/57 7252−4Ｃ (72)発明者シモン・ベニタイスラエル・エルサレム90805・メバセレツトジオン・ハーラジムストリート33／３ (72)発明者シヤウル・マクターイスラエル・レウト・ハエラストリート20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】水中油型エマルジョンでありそして約
０．５〜５０重量％の油、約０．５〜１０重量％の燐脂
質および約０．０５〜１０重量％の両性界面活性剤から
成る眼用薬剤投与賦形剤。
【請求項２】請求項１記載の薬剤投与賦形剤と、有効
量の疎水性、両性または親油性薬剤と、から成る眼用薬
学的調剤。