DE69529934T2

DE69529934T2 - Erythromycin-Derivate, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE69529934T2
Application number: DE69529934T
Authority: DE
Inventors: Constantin Agouridas; Yannick Benedetti; Jean-Francois Chantot; Alexis Denis; Odile Le Martret
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1994-04-08
Filing date: 1995-04-06
Publication date: 2003-09-04
Anticipated expiration: 2015-04-07
Also published as: CZ296005B6; CZ322395A3; DE69529934D1; GB9506856D0; TW316908B; BG61916B1; EE04498B1; WO1995027720A1; EE9500080A; PL180837B1; SV1995000018A; IS4309A; FR2718450A1; HRP950217A2; US5760233A; EP0676409B1; RO115634B1; CA2164638C; MD663G2; KR100317148B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Erythromycinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Medikamente.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
worin:
R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder unterschiedlich sind, ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppe, die bis zu 24 Kohlenstoffatome umfaßt und gegebenenfalls durch ein Heteroatom oder mehrere Heteroatome unterbrochen ist und gegebenenfalls eine oder mehrere funktionelle Gruppierung(en) trägt, darstellen;
oder R&sub1; und R&sub2; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein Heteroatom oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfaßt;
oder R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Gruppe
bilden, worin R'&sub1; und R'&sub2;, die gleich oder unterschiedlich sind, ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppe, die bis zu 23 Kohlenstoffatome umfaßt und gegebenenfalls durch ein Heteroatom oder mehrere Heteroatome unterbrochen ist und gegebenenfalls eine oder mehrere funktionelle Gruppen trägt, darstellen; und Z ein Wasserstoffatom oder den Rest einer Carbonsäure, der bis zu 18 Kohlenstoffatome umfaßt, darstellt; die Wellenlinie in Position 10 anzeigt, daß das Methyl in R- oder S-Konfiguration sein kann oder ein Gemisch aus R- und S-Konfiguration vorliegen kann;
sowie die Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit Säuren.
Unter den Additionssalzen mit Säuren kann man die Salze nennen, die mit Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und insbesondere mit Stearinsäure, Ethylbernsteinsäure oder Laurylsulfonsäure gebildet werden.
Die Kohlenwasserstoff-Gruppe, die durch R&sub1; oder R&sub2; und R'&sub1; oder R'&sub2; dargestellt werden kann, kann durch ein Heteroatom oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, unterbrochen sein und kann eine oder mehrere Gruppierung(en) tragen, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist/sind: die Hydroxyl-Gruppe, die Halogenatome, die NO&sub2;-Gruppe, die C N-Gruppe, Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppen, O-Alkyl, O-Alkenyl oder O-Alkinyl, S-Alkyl, S-Alkenyl oder S-Alkinyl und N-Alkyl, N-Alkenyl oder N- Alkinyl, die bis zu 12 Kohlenstoffatome tragen und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, die Gruppe
worin Ra und Rb gleich oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellen, die Gruppe
worin R&sub3; eine Alkyl-Gruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder eine Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe mit 5 oder 6 Kettengliedern, die ein oder mehrere Heteroatome trägt, gegebenenfalls durch einen oder mehrere der obengenannten Substituenten substituiert, darstellt.
Die Kohlenwasserstoff-Gruppe, die durch R&sub1; oder R&sub2; und R'&sub1; oder R'&sub2; dargestellt wird, kann eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl, Aralkenyl- oder Aralkinyl-Gruppe sein. In der Definition der Substituenten ist die Alkyl-, Alkenyl oder Alkinyl-Gruppe vorzugsweise eine Methyl, Ethyl, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Decyl- oder Dodecyl-, Vinyl-, Allyl-, Ethinyl-, Propinyl-, Propargyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Gruppe.
Die Aryl-Gruppe kann eine Phenyl-Gruppe oder Naphthyl-Gruppe sein.
Die Aryl-Gruppe kann gleichermaßen eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe sein wie zum Beispiel die Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazolyl- oder Isopyrazolyl- Gruppe, eine Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyridazinyl- oder Pyrazinyl-Gruppe oder auch eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiazolyl- oder Chinolinyl-Gruppe sein. Diese Aryl- Gruppen können eine oder mehrere der obengenannten Gruppen umfassen.
Wenn R&sub1; und R&sub2; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, handelt es sich vorzugsweise um eine Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Chinuclidinyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Morpholinyl-, Indolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Triazolyl-, Thiazolyl-, Azetidinyl-, Aziridinyl-Gruppe.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der Formel (I), in der Z ein Wasserstoffatom darstellt, die Verbindungen der Formel (I), wobei Z ein Wasserstoffatom darstellt, die Verbindungen der Formel (I), wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt, die Verbindungen der Formel (I), wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
Unter den bevorzugten Verbindungen der Erfindung kann man die Verbindungen der Formel (I) nennen, wobei R'&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt, des weiteren die Verbindungen, wobei R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Gruppe:
=CH(CH&sub2;)nAr&sub1;
bilden, worin Ar&sub1; eine Aryl-Gruppe oder eine Heteroaryl- Gruppe darstellt, die gegebenenfalls substituiert ist, und n eine Zahl zwischen 0 und 8 darstellt.
Die bevorzugte Bedeutung von Ar&sub1; ist die eine oder andere bevorzugte Bedeutung, die oben für die Aryl- und Heteroaryl- Gruppen angegeben wurde. Der etwaige Substituent oder die etwaigen Substituenten von Ar&sub1; ist/sind der/die, der/die oben als funktionelle Gruppierungen angegeben ist/sind.
Unter den bevorzugten Verbindungen der Erfindung kann man die Verbindungen der Formel (I) nennen, wobei R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Gruppe:
bilden, worin p und q, die gleich oder unterschiedlich sind, eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 darstellen, A und B gleich oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Alkyl-Gruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Geometrie der Doppelbindung E oder Z oder ein Gemisch aus E und Z ist oder A und B mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine dritte Bindung bilden und Ar&sub2; eine Aryl-Gruppe oder eine Heteroaryl-Gruppe, die mono- oder polycyclisch und gegebenenfalls substituiert ist, darstellt.
Unter diesen Verbindungen kann man speziell die Verbindungen nennen, wobei p und q die Zahl 0 darstellen, sowie die Verbindungen, wobei A und B ein Wasserstoffatom darstellen.
Unter den bevorzugten Verbindungen der Erfindung kann man die Verbindungen der Formel (I) nennen, wobei R&sub2; eine Gruppe:
(CH&sub2;)rAr&sub3;
darstellt, worin r eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 darstellt und Ar&sub3; eine Aryl-Gruppe oder Heteroaryl-Gruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, darstellt; nennen kann man insbesondere auch die Verbindungen, bei denen Ar&sub3; eine 4- Chinolinyl-Gruppe darstellt, die gegebenenfalls an dem einen und/oder dem anderen der zwei Ringe des Chinolins mono- oder polysubstituiert ist; zum Beispiel die, bei denen Ar&sub3; eine nicht-substituierte 4-Chinolinyl-Gruppe, eine durch eine Methoxy-Gruppe substituierte 4-Chinolinyl-Gruppe oder eine durch eine Pyridyl-Gruppe substituierte Thiazolyl-Gruppe darstellt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der Formel (I), bei denen r eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 darstellt.
Unter den bevorzugten Verbindungen der Erfindung kann man die Verbindungen nennen, deren Herstellung nachfolgend im experimentellen Teil angegeben ist, und in besonderer Weise die Verbindungen mit den folgenden Namen:
- 11,12-Didesoxy-3-de((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl- alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(2-(3-(4-chinolinyl)propyl)hydrazono))erythromycin,
- 11,12-Didesoxy-3-de((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl- alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(2-(3-(7-methoxy-4- chinolinyl)propyl)hydrazono))erythromycin,
- 11,12-Didesoxy-3-de((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl- alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-12,11-(oxycarbonyl(2-(3-(2-(3-pyridinyl-4- thiazolyl)propyl)hydrazono))erythromycin.
Die Produkte der allgemeinen Formel (I) besitzen eine sehr gute Antibiotika-Aktivität gegen gram-positive Bakterien wie zum Beispiel Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit als Medikamente bei der Behandlung von Infektionen durch darauf ansprechende Keime und insbesondere von Infektionen durch Staphylokokken, zum Beispiel Septikämie durch Staphylokokken, bösartige Staphylokokken-Infektionen des Gesichts oder der Haupt, Pyodermitis, septische oder eiternde Wunden, Furunkel, Anthrax, Phlegmone, Erysipel und Akne, Staphylokokken- Infektionen wie zum Beispiel einfache akute Angina oder postgrippale Angina, Bronchopneumonien, Lungenentzündungen, von Streptokokkeininfektionen wie zum Beispiel akute Angina, Otitis, Sinusitis, Scharlach, von Pneumokokken-Infektionen wie zum Beispiel Pneumonien, Bronchitis; bei der Behandlung von Brucellose, Diphterie und Gonokokken-Infektion eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Produkte sind auch gegen Infektionen wirksam, die durch Keime wie Haemophilus influenzae, Rickettsien, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma oder Keime der Gattung Mycobacterium verursacht werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die Produkte der Formel (I), wie sie oben definiert sind, sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren als Antibiotika.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind in besonderem Maße die Verbindungen der Beispiele 5 oder 11, 12 und 13 und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze als Medikamente und insbesondere als Antibiotika.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eines der Medikamente, die oben definiert wurden, umfassen.
Diese Zusammensetzungen können auf bukkalem, rektalem, parenteralem Weg oder auf lokalem Weg durch topische Auftragung auf die Haut und die Muskeln verabreicht werden, allerdings ist der bukkale Weg der bevorzugte Verabreichungsweg.
Sie können fest oder flüssig sein und sich in pharmazeutischen Formen, die üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, darbieten, zum Beispiel als einfache Tabletten oder Dragees, Kapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate, Pomaden, Cremes, Gels; sie können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe kann/können in üblicher Weise verwendeten Exzipientien in den pharmazeutischen Zusammensetzungen eingearbeitet sein, zum Beispiel in Talk, Gummi-Arabicum, Lactose, Amidon, Magnesiumstearat, Kakaobutter, in wäßrige oder nicht-wäßrige Vehikel, in Fett pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, Paraffin-Derivate, Glycole, in die verschiedenen schäumenden Mittel, Dispergiermittel und Emulgiermittel, Konservierungsmittel.
Diese Zusammensetzungen können sich auch in Form eines Pulvers darbieten, das dazu bestimmt ist, bei Vorlage eines Rezeptes in einem geeigneten Träger, zum Beispiel in apyrogenem sterilem Wasser, gelöst zu werden.
Die verabreichte Dosis variiert in Abhängigkeit der behandelten Erkrankung, der betreffenden Person, dem Verabreichungsweg und dem ins Auge gefaßten Produkt. Sie kann zum Beispiel zwischen 50 mg und 300 mg pro Tag bei oralem Weg für einen Erwachsenen für das Produkt von Beispiel 5 liegen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II):
in der Z die vorstehend gegebene Bedeutung beibehält, der Wirkung von Hydrazin NH&sub2;NH&sub2; unterwirft, um die Verbindung der Formel (IA) zu erhalten:
die man, wenn gewünscht, der Wirkung eines Aldehyds R'&sub2;CHO oder eines Ketons
worin R'&sub1; und R'&sub2; die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen, unterwirft, um die entsprechende Verbindung der Formel (IB) zu erhalten:
worin R'&sub1; und R'&sub2; dieselbe Bedeutung wie vorstehend beibehalten,
die man, wenn gewünscht, der Wirkung eines Reduktionsmittels unterwirft, um die entsprechende Verbindung der Formel (IC) zu erhalten:
worin R'&sub1; und R'&sub2; die vorstehende Bedeutung beibehalten, das heißt, eine Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub2; eine Gruppe CHR'&sub1;-R'&sub2; darstellt; man, wenn gewünscht, die Verbindung der Formel (IC) der Wirkung eines Mittels unterwirft, das geeignet ist, das Wasserstoffatom der Gruppierung NH durch eine Gruppierung R&sub1;, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, ausgenommen die Bedeutung Wasserstoff, zu ersetzen, und man dann, wenn gewünscht, die erhaltene Verbindung der Wirkung einer Säure, um dadurch ein Salz zu bilden, und/oder der Wirkung eines Veresterungsmittels für die Gruppierung OH in 2' unterwirft.
Die Verbindungen der Formel (II), die als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden, sind in der Europäischen Patentanmeldung EP 0 596 802 beschrieben und beansprucht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
- arbeitet man in Gegenwart eines Hydrazinüberschusses bei einer Temperatur über der Umgebungstemperatur, zum Beispiel bei einer Temperatur zwischen 40ºC und 80ºC, in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Dimethylsulfoxid (in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base),
- findet die Reaktion mit dem Aldehyd oder dem Keton unter denselben Temperatur- und Lösungsmittel-Bedingungen statt,
- ist das Reduktionsmittel NaBH&sub3;CN oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium, Platin und ohne Unterschied in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure,
- wird die Veresterung in 2' nach klassischen Verfahren durchgeführt,
- wird die Salzbildung mit Hilfe von Säuren nach klassischen Verfahren durchgeführt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine Variante des vorstehenden Verfahrens, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (II):
worin Z die vorstehend gegebene Bedeutung beibehält, der Wirkung einer Verbindung der Formel NH&sub2;NHR&sub2; unterwirft, um die Verbindung der Formel (I'A) zu erhalten:
die man, wenn gewünscht, der Wirkung eines Mittels unterwirft, das fähig ist, das Wasserstoffatom der Gruppierung NH durch eine Gruppe R&sub1;, wie sie vorstehend definiert ist, ausgenommen die Bedeutung von Wasserstoff, zu ersetzen, um die entsprechende Verbindung der Formel (I'B) zu erhalten:
die man, wenn gewünscht, der Wirkung eines Veresterungsmittels für die Gruppierung OH in 2' oder der Wirkung einer Säure, um daraus das Salz zu bilden, unterwirft, wobei die bevorzugten Temperatur- und Druck- Bedingungen wie die oben beschriebenen angewendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

BEISPIEL 1: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3- O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl(hydrazono)erythromycin-Isomer 10(R) und das entsprechende Isomer 10(S)

Man stellt eine Suspension von 353 mg des 2'-Acetats von 11- Desoxy-10,11-didehydro-3-de(2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O- methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-12-O-((1H-imidazol-1- yl)carbonyl)-6-O-methyl-3-oxo-erythromycin, das entsprechend der Europäischen Patentanmeldung EP 0 596 802 hergestellt worden war, und 0,097 ml Hydrazinhydrat in 5 ml Acetonitril und 0,5 ml Wasser her. Man erwärmt das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang auf 60ºC. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, extrahiert in Ethylacetat, wäscht und trocknet. Man chromatographiert das Reaktionsgemisch an Siliciumdioxid, wobei man mit dem Gemisch aus Isopropylether, Triethylamin, Methanol (90/10/10) eluiert. Man erhält 101 mg des gesuchten Produktes (Produkt A), Rf = 0,45, und 106 mg des entsprechenden Produktes 10(S) (Produkt B). Produkt A:

BEISPIEL 2: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3- O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12, 11-(oxycarbonyl(2-(3-phenylpropyliden)hydrazono))erythromycin

Man stellt eine Lösung von 285 mg des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes A und 156 mg 3-Phenylpropionaldehyd in 2 ml THF über Molekularsieb (4 Å) her. Man fügt 100 ml Molekularsieb (4 Å) hinzu und erwärmt 24 h auf 60ºC. Man filtriert, konzentriert und reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man mit dem Gemisch Ethylacetat- Triethylamin (96-4) eluiert. Man erhält die Fraktionen mit Rf = 0,41 und erhält 330 mg des gesuchten Produktes mit Rf = 0,3.
NMR CDCl&sub3; ppm
3,04 H&sub1;&sub0; (q)
4,46 H&sub1;&sub1; (d, j = 3 Hz)
5,05 H&sub1;&sub3; (dd)
3,85 H&sub2; (q)
2,38 NMe (s)
2,79 6 OMe (s)
7,96 N=CH (t)
2,86 CH&sub2;-Φ
7,2,7,35 aromatische H
2,61 NH=CH-CH&sub2; (m)

BEISPIEL 3: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3- O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl(2-(3-phenylpropyl)hydrazono))erythromycin

Man gibt 23 mg Natriumcyanoborhydrid (NaBH&sub3;CN) in eine Lösung, die 1,5 ml Methanol, 88 mg des Produktes von Beispiel 2 und 50 ml Essigsäure umfaßt. Man konzentriert, nimmt mit Ethylacetat auf, gibt Wasser zu und stellt den pH mit Hilfe einer 2 N Natriumcarbonatlösung auf 8 ein. Man dekantiert, wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und trocknet. Man chromatographiert das erhaltene Produkt an.
Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Isopropylether-Methanol- Triethylamin 90-10-10). Man erhält eine Fraktion mit Rf = 0,33. Man nimmt das erhaltene Gemisch in einer Mischung Ether-Pentan auf und filtriert. Nach dem Eindampfen erhält man 70 mg des erwarteten Produktes.
NMR CDCl&sub3; ppm
3,74 H&sub1;&sub0; (s)
5,03 H&sub1;&sub3; (dd)
3,86 Hz (q)
2,27 N(CH&sub3;)&sub2; (s)
2,64 6 OMe (s)
2,72 CH&sub2;-Φ
7,13-7,28 aromatische H
5,35 H von NH (t)

BEISPIEL 4: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3- O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl (2-(3-(4-chinolinyl)-2(E)-propenyliden)hydrazono)erythromycin

Man rührt 125 mg des Produktes A, hergestellt in Beispiel 1, 73 mg 4-Chinolinylpropenal, dessen Herstellung im folgenden beschrieben wird, und 40 ul Essigsäure bei Raumtemperatur 5 Stunden lang. Man entfernt das Methanol unter reduziertem Druck und nimmt mit einem Gemisch Methylenchlorid-Wasser auf. Mit Hilfe einer konzentrierten Ammoniaklösung stellt man den pH auf 9 ein. Man dekantiert, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zur Trockene ein. Man erhält 211 mg eines Produktes, das man an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit einem Gemisch Methylenchlorid-Methanol (92-8) eluiert wird. Das Produkt mit Rf = 0,4 schlämmt man in einem Gemisch Ethylacetat-Pentan (1-1) auf. Man zentrifugiert, spült mit einem Minimum des Gemisches Ethylacetat = Pentan, trocknet das erhaltene Produkt in einer Trockenkammer unter reduziertem Druck. Auf diese Weise erhält man 109 mg des gesuchten Produktes.

HERSTELLUNG FÜR BEISPIEL 4: 4-Chinolinpropenal

3,9 g 4-Chinolincarboxaldehyd bringt man in 80 ml Methylenchlorid in Lösung. Man kühlt auf 10ºC ±5ºC und fügt unter Aufrechterhaltung der Temperatur bei 10ºC während 1 h 30 min 8,3 g 3-(Triphenylphospin)propenal (C&sub6;H&sub5;)&sub3;P=C-CHO zu. Man läßt die Temperatur wieder auf 20ºC kommen und setzt das Rühren für 24 h fort. Man kühlt erneut auf 10ºC ab und fügt 0,4 g (C&sub6;H&sub5;)&sub3;P=C-CHO zu. Man rührt nochmals 3 Stunden bei Umgebungstemperatur. Man dampft das Methylenchlorid ab und erhält ein Produkt, das man an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit dem Gemisch Ethylacetat- Cyclohexan (4-6) eluiert wird. Man isoliert 2,12 g des gesuchten Produktes. Fp 90ºC.

BEISPIEL 5: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3- O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl-(2-(3-(4-chinolinyl)-2-propyl)hydrazono))erythromycin

0,38 g des in Beispiel 4 hergestellten Produktes und 38 mg Platinoxid löst man in 10 ml Ethylacetat. Unter starkem Rühren hydriert man 24 Stunden. Man filtriert, spült mit Ethylacetat nach und dampft unter reduziertem Druck ein. Man erhält 0,375 g des Produktes, das man in 5 m Methanol, 175 ul Essigsäure und 90 mg Natriumborhydrid aufnimmt. Man rührt 3 Stunden bei Umgebungstemperatur. Man entfernt das Methanol und nimmt mit Hilfe des Gemisches Methylenchlorid-Wasser auf. Mit einer 28%-igen Ammoniaklösung stellt man den pH auf 8 bis 9 ein. Man dekantiert, wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft zur Trockene ein. Man erhält 0,37 g des Produktes, das man an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei mit einem Gemisch aus Ethylacetat-Triethylamin 95-4 eluiert wird. Man erhält 127 mg eines Produktes (Rf = 0,25), das man zentrifugiert, wäscht und trocknet. Man erhält 98 mg des gesuchten Produktes; Fp = 189ºC.
NMR CDCl&sub3; ppm, 300 MHz: 1,34 (s)-1,48 (s): 6 und 12 CH&sub3;; 2,30 (s): N(CH&sub3;)&sub2;; 2,65 (s): 6-OCH&sub3;; 3,06 (dq): H&sub4;; 3,19 (q): H&sub1;&sub0;; 3,74 (s): H&sub1;&sub1;; 5,50 (t. beweglich): NH-CH&sub2;; 7,30 (d): H&sub3; Chinolin; 7,53-7,68 (dt): H&sub6;H&sub7; Chinolin; 8,10 (m): H&sub5;-H&sub8; Chinolin; 8,79 (d): H&sub2; Chinolin.

BEISPIEL 6: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3- O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl-(2-(3-(1H-benzimidazol-1-yl)propyl)hydrazono))erythromycin

Man rührt eine Lösung von 300 mg des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes, 168 mg 3-Imidazolylpropanal (dessen Herstellung im folgenden beschrieben wird) und 90 ml Essigsäure in 9 ml Methanol 18 Stunden bei Raumtemperatur, man fügt danach 40 mg Natriumcyanoborhydrid hinzu, rührt nochmal 5 h, danach gibt man 120 mg Natriumcyanoborhydrid und 200 um Essigsäure zu. Das Rühren wird 48 h fortgesetzt, es wird ein Gemisch aus Methylenchlorid und Wasser zugesetzt und der pH wird mit 32%-igem Ammoniak auf 8 bis 9 eingestellt; danach wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Man erhält 0,6 g des Rückstandes, den man an Siliciumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat-Methanol-TEA: 92-6-2); das erhaltene Produkt wird in einem Gemisch Ether-Pentan 1-5 aufgeschlämmt. Man erhält 143 mg des gesuchten Rohproduktes, das man in 1 ml Ethylacetat löst, filtriert und durch Zugabe von 3 ml Pentan kristallisiert. Nach Trocknung erhält man 85 mg des gesuchten Produktes.
(Fp. = 197ºC).
Analyse für C&sub4;&sub1;H&sub6;&sub3;N&sub5;O&sub1;&sub0; 785,98
NMR CDCl&sub3; ppm 3,18: H&sub1;&sub0;; 3,69 (s): H&sub1;&sub1;; 0,84 (t): 15 CH&sub3;; 3,86 (q): H&sub2;; 2,45: N-(CH&sub3;)&sub2;; 2,60 (s): 6 OCH&sub3;; 5,56 (t): NH; 2,65-2,81: NH-CH&sub2;-; 4,50: -CH&sub2;-N; 7,26 bis 8,02: 5H von Benzimidazol

HERSTELLUNG FÜR BEISPIEL 6: 3-Imidazolylpropanal

Stufe A: 2-[2-(3-Imidazolyl)ethyl]-1,3-dioxolan

Zu einer Lösung von 1,2 g Benzimidazol in 15 ml Dimethylformamid gibt man 0,49 g Natriumhydrid in 50%-iger Dispersion in Öl. 10 Minuten nach Ende der Gasentwicklung erhöht sich die Temperatur auf 35ºC, und man fügt, während man die Temperatur auf 35ºC steigen läßt, 1,2 ml 2-(2- Bromethyl)-1,3-dioxolan hinzu. Man rührt 2 Stunden, gibt dann gesättigte Natriumchloridlösung hinzu, extrahiert mit Ether, trocknet, filtriert und dampft unter verringertem Druck ein; man erhält 2 g Rückstand, den man an Siliciumdioxid unter Elution mit Methylenchlorid-Methanol (95-5) chromatographiert. Auf diese Weise erhält man 1,6 g des gesuchten Produktes.
NMR CDCl&sub3;: 2,25 und 4,35: CH&sub2; von Ethyl; 3,85 bis 4,00: die CH&sub2; des Dioxolan; 4,87: Dioxolan-CH; 7,29-7,45-7,81: 4H von Benzimidazol; 7,92: H in 2 von Imidazol.

Stufe B: 3-Imidazolylpropanal

Eine Lösung von 1,6 g des in Stufe A erhaltenen Produktes, 1,45 g Paratoluolsulfonsäure in 60 ml Methanol rührt man 5 Stunden unter Rückfluß. Man stellt den pH mit Kaliumcarbonat auf 8 ein, entfernt das Methanol unter verringertem Druck, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft unter verringertem Druck zur Trockene ein; man erhält 1,45 g Dimethoxyketal-Zwischenprodukt, das man 18 h bei 40ºC in Gegenwart von 70 ml Aceton und 34 ml 2 N Salzsäure rührt; man verdampft das Aceton unter verringertem Druck und bringt den pH durch Zusatz von 32%-igem Ammoniak auf 8 bis 9, extrahiert dann mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft unter reduziertem Druck zur Trockene ein; man erhält 1,13 g des Produktes, das man an Siliciumdioxid unter Elution mit Methylenchlorid-Methanol 95- 5 chromatographiert. Man erhält 0,796 g des gesuchten Produktes.
NMR CDCl&sub3; 250 MHz: 3,07 (t)-4,52 (t): die CH&sub2; von Ethyl; 7,25 bis 7,50: die aromatischen H; 9,79 (s): CH des Aldehyds.

BEISPIEL 7: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3- O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl(2-(3-(2-phenyl-5-thiazolyl)propyl)hydrazono))erythromycin

200 mg des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes, 139 mg 3-(2- Phenyl-5-thiazolyl)propanal (dessen Herstellung nachfolgend beschrieben wird), 180 ml Essigsäure und 7 ml Methanol rührt man 4 Stunden bei Umgebungstemperatur, dann gibt man 60 mg Natriumcyanoborhydrid zu. Man rührt 18 Stunden bei Umgebungstemperatur, engt unter verringertem Druck zur Trockene ein, nimmt den Rückstand mit einem Gemisch Wasser- Ethylacetat auf und stellt mit einer wäßrigen Ammoniaklösung auf pH 9 ein. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet, engt unter verringertem Druck zur Trockene ein. Man erhält 354 mg des Produktes, das man an Siliciumdioxid unter Elution mit Ethylacetat, dann mit Ethylacetat-Triethylamin (96/4) chromatographiert. Man sammelt 170 mg des Produktes, das man in einem Gemisch Ethylacetat-Pentan 1/5 kristallisiert. So erhält man 80 mg des gesuchten Produktes.
Analyse für C&sub4;&sub3;H&sub6;&sub4;N&sub4;O&sub1;&sub0;S 829,07
NMR CDCl&sub3; 300 MHz: 3,17 (m): H&sub1;&sub0;; 1,07 (d): 14 CH&sub3;; 1,48: 15 CH&sub3;; 3,87 (q): H&sub2;; 2,26 (s): N-(CH&sub3;)&sub2;; 3,53 (m): 2'OH; 2,67 (s): 6.OCH&sub3;; 5,43 (t): NH; 2,86 (m)-1,95 (m)-3,03 (m): Propyl- CH&sub2;; 7,55 (s): H von Thiazol; 7,39 (m) 3H und 7,89 (m) 2H : die Aromaten-H; 1,19 (d): H&sub8;.

HERSTELLUNG FÜR BEISPIEL 7: 2-Phenyl-5-thiazolpropanal

Stufe A: 2-Phenyl-5-carbethoxythiazol

Zu einer Suspension von 78 g Thiobenzamid in 200 ml Benzol gibt man eine Lösung von Formyl-beta-chloressisäureethylester in 240 ml Benzol. Man erwärmt während 3 Stunden 30 zum Rückfluß, wobei gebildetes Wasser eliminiert wird. Man kühlt ab und setzt langsam 320 ml einer 20 -%igen Kaliumcarbonatlösung und 220 ml Wasser zu, extrahiert mit Ether, wäscht, trocknet und destilliert unter reduziertem Druck, wobei man 75,5 g des gesuchten Produktes erhält.

Stufe B: 2-Phenyl-5-thiazol-carbonsäure

Zu einer Lösung von 75,5 g des in Stufe A erhaltenen Produktes in 130 ml Ethanol gibt man 28,56 g Kaliumcarbonat- Pastillen, gelöst in 410 ml Ethanol, erwärmt 15 Minuten am Rückfluß, kühlt ab und zentrifugiert das Kaliumsalz ab, wäscht es mit Ether und trocknet es unter verringertem Druck. Man erhält 53,5 g des Zwischenproduktes als Kaliumsalz, das man in 1,2 l Wasser löst und mit einer konzentrierten Salzsäure auf pH 1 ansäuert; nach Filtration erhält man 29 g des gesuchten Produktes (Fp. = 192ºC). 24,5 g des Produktes werden in 750 ml Toluol umkristallisiert. Man erhält 20 g des gesuchten Produktes. Fp. = 195ºC.
Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub7;NO&sub2;S 205,2

Stufe C: 2-Phenyl-5-thiazolcarbonsäuremethylester

Zu einer Lösung von 4,77 g der in Stufe B erhaltenen Säure in 160 ml Methanol gibt man 2,5 ml Acetylchlorid und erwärmt 18 Stunden am Rückfluß. Unter reduziertem Druck führt man zur Trockene, nimmt mit Ethylacetat auf, filtriert, konzentriert auf ein reduziertes Volumen und zentrifugiert die erhaltenen Kristalle. Man wäscht die Mutterlaugen mit Natriumcarbonat, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser und engt zur Trockene ein; man vereinigt die zwei kristallisierten Fraktionen unter Erhalt von 4,54 g des gesuchten Produktes (Fp. = 108ºC).

Stufe D: 2-Phenyl-5-formylthiazol

Reduktion:

Zu einer Suspension von 1,45 g Lithiumaluminiumhydrid in 65 ml Tetrahydrofuran, das auf 10ºC gekühlt ist, gibt man über 20 Minuten und unter Aufrechterhaltung der Temperatur von 10 C eine Lösung von 4,5 g des in Stufe C erhaltenen Produktes in 35 ml Tetrahydrofuran; man rührt 45 Minuten bei 10ºC, dann 2 h bei Umgebungstemperatur. Man gibt Tetrahydrofuran mit 10% Wasser, dann mit 50% Wasser zu, während man die Temperatur unter 20ºC hält; dann setzt man 15 ml einer Kalium- und Natrium-tartratlösung zu, filtriert, wäscht und engt bei verringertem Druck zur Trockene ein; der erhaltene Rückstand wird in Hexan aufgeschlämmt, zentrifugiert und bei verringertem Druck und 40ºC getrocknet; man erhält 3,6 g des Produktes. Fp. = 82ºC.
Oxidation: 3,57 g des oben erhaltenen Produktes rührt man mit 143 ml Toluol und 17,9 g Mangandioxid für 2 h 30 bei Umgebungstemperatur. Man filtriert und engt unter verringertem Druck zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand mit Hexan auf, zentrifugiert und trocknet bei 40ºC unter verringertem Druck; man erhält 3,09 g des gesuchten Produktes; Fp: = 94ºC.

Stufe E: 3-(2-Phenyl-5-thiazolyl)propenal

Im Verlauf von 10 Minuten gibt man 5 g (Formylmethylen)triphenylphosphoran zu einer Lösung von 2,098 g des in Stufe D erhaltenen Produktes und rührt 27 h bei Umgebungstemperatur. Man engt unter verringertem Druck zur Trockene ein und erhält 6,60 g Produkt, das man an Siliciumdioxid unter Elution mit Methylacetat-Cyclohexan (2- 8) chromatographiert. Man erhält 1,22 g Produkt, das man in Pentan aufschlämmt, um 1,047 g des gesuchten Produktes zu erhalten (Fp. = 104ºC).
NMR CDCl&sub3; (250 MHz) 8,04 (s): Triazol-H; 6,49 (ddJ = 7,5) und 7,69 (dJ = 15,5) die. Propen-H; 9,67 (J = 7,5) CHO; 7,50 (m) 3H und 7,97 (m) 2 H: aromatische.

Stufe F: 3-(2-Phenyl-5-thiazolyl)propenol

Zu einer Suspension von 475 mg Natriumborhydrid in 50 ml Ethanol gibt man portionsweise 900 mg des in der obigen Stufe 5 erhaltenen Aldehyds, rührt dann 20 Minuten bei Umgebungstemperatur und zerstört danach den Überschuß an Natriumborhydrid durch Zusatz von Aceton. Man engt unter verringertem Druck zur Trockene ein und nimmt mit Ethylacetat auf, wäscht mit Salzwasser, trocknet und engt unter verringertem Druck zur Trockene ein; man erhält 960 mg Produkt, das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.

Stufe G: 2-Phenyl-5-thiazolylpropanol

Man hydriert 12 h mit 1,01325 Pa (1 Atmosphäre), dann 9 h unter 1,418 Pa (1,4 atm) eine Lösung von 960 mg des in Stufe F erhaltenen Produktes in 10 ml Methanol in Gegenwart von 150 mg Palladium auf Kohle. Nach einer Filtration engt man unter reduziertem Druck zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elution mit Ethylacetat-Cyclohexan (4-6)). Man erhält 759 mg des gesuchten Produktes.
NMR CDCl&sub3; 200 MHz: 1,52 (m): OH; 3,74 (m)-1,97 (m)-2,92 (dt): die CH&sub2; 7,40 bis 7,90 (m): 5H, aromatische; 7,53 (t, J = 1): H von Thiazol.

Stufe H: 2-Phenyl-5-thiazolpropanal

Zu einer auf 10ºC gekühlten Lösung von 584 mg des in der vorangehenden Stufe erhaltenen Produktes, 800 ul Dimethylsulfoxid, 1,15 ml Triethylamin und 8 ml Methylenchlorid gibt man unter Aufrechterhaltung der Temperatur bei 10ºC 1,27 g des Komplexes Pyridin- Schwefeltrioxid; man rührt 1 h 15 bei 10ºC, läßt auf Umgebungstemperatur kommen, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und engt unter reduziertem Druck zur Trockene ein; man erhält 806 mg des Produktes, das man an Siliciumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat-Cyclohexan (3-7)); man erhält 450 mg des gesuchten Produktes.
NMR CDCl&sub3; 200 MHz: 2,88-3,20 (t): Propyl-CH&sub2;; 7,55 (s): Thiazol-H; 7,40 (m) : 3H und 7,87 (m) 2H: die aromatischen H; 9,85 (s1): CHO.

BEISPIEL 8: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3- O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl(2-(3-(4-phenyl-1H-imidazol-1-yl)propyl)hydrazono)erythromycin

Man rührt 125 mg des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes, 80 mg 3-(4-Phenyl-1H-imidazol-1-yl)propanal (dessen Herstellung im folgenden beschrieben wird) und 2 ml Methanol 20 Stunden. Man konzentriert unter reduziertem Druck, nimmt mit 20 ml Ethylacetat auf, wäscht mit Natriumcarbonat, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und engt unter reduziertem Druck ein, dann chromatographiert man den Rest an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Chloroform-Methanol-Ammoniak 95/5/0,5); man nimmt das Rohprodukt mit einem Gemisch Ether- Ethylacetat auf, filtriert, engt zur Trockene aus und sammel 85 mg des gesuchten Produktes.
Analyse für C&sub4;&sub3;H&sub6;&sub5;N&sub5;O&sub1;&sub0; 812,02
NMR CDCl&sub3; 400 MHz: 3,70 (s): H in 11; 4,98 (dd): H13; 3,86 (q): H in 2; 2,26 (s): N-(CH&sub3;)&sub2;; 2,63: 6-OCH&sub3;; 5,54 (t): NH; 4,27 und 1,97: die CH&sub2; Propyl; 7,3 (d)-7,57 (d): 2H von Imidazol; 7,2-7,35-7,8: die aromatischen;

HERSTELLUNG FÜR BEISPIEL 8: 3-(4-Phenyl-1H-imidazol-1- yl)propanal

Stufe A: 3-(4-Phenyl-1H-imidazol-1-yl)ethyl-1,3-dioxolan.

Man arbeitet wie in Stufe A der Herstellung für Beispiel 6, indem man als Ausgangsmaterial 1,44 g 4-Phenylimidazol und 1,17 ml Bromethyldioxolan verwendet und erhält nach Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel AcOEt) 1,8 g des erwarteten Produktes.
NMR CDCl&sub3; 2,19 (d, t) und 4,13 (t): Propyl-CH&sub2;; 3,8 bis 4,05: CH&sub2; von Dioxolan; 4,88 (t): Oxolan-H; 7,23 und 7,53: die CH von Imidazol; 7,23-7,37-7,75: die aromatischen H.

Stufe B: 3-(4-Phenyl-1H-imidazol-1-yl)propanal

Man erwärmt 1,77 g des in Stufe des oben erhaltenen Produktes, 35 ml Aceton und 30 ml 2 N Salzsäure 20 h auf 60ºC. Man entfernt das Aceton unter reduziertem Druck und neutralisiert die Lösung, indem man nach und nach Natriumbicarbonat zusetzt; danach extrahiert man mit Ethylacetat, trocknet und dampft unter reduziertem Druck zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat-Methanol (97-3)). Man erhält 900 mg des gesuchten Produktes.
NMR CDCl&sub3; 250 MHz 9,81 (s): CHO; 7,10 bis 7,76: die H von Imidazol und aromatische H; 3,01 (t) und 4,29 (t): die Propyl-H.

BEISPIEL 9: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3- O-methyl-alpha--L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-12,11- (oxycarbonyl(2-(3-(3-phenyl-1,2,4-oxodiazol-5-yl)propyl)hydrazono)erythromycin

Man arbeitet wie in Beispiel 6, ausgehend von 125 mg des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes und verwendet 40 mg 3(3- Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propanal (die Herstellung wird nachfolgend beschrieben). Nach Chromatographie an Siliciumdioxid und Elution mit Isopropylether-Triethylamin- Methanol (90-10-10) und Kristallisation in Isopropylether- Methanol erhält man 107 mg des erwarteten Produktes.
Analyse für C&sub4;&sub2;H&sub6;&sub3;N&sub5;O&sub1;&sub1; 814,00
NMR CDCl&sub3; 300 MHz 3,74 (s): H&sub1;&sub1;; 5,03 (dd): H&sub1;&sub3;; 3,87 (q): H&sub2;; 2,27 (s): 6-OCH&sub3;; 2,27 (s): N-(CH&sub3;)&sub2;; 5,49 (t); NH; 3,17 (m) und 2,11 (m): Propyl-CH&sub2;; 7,47 bis 8,08: die aromatischen H.

HERSTELLUNG FÜR BEISPIEL 9: 3-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5- yl)propanol

Stufe A: 3-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propanol

Eine Lösung von 2,5 ml des Komplexes Boran-Methylsulfid mit 2M in Tetrahydrofuran, 920 mg 3-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5- yl)propansäure (hergestellt gemäß R. M. SRIRASTAVA et al. J. Heterocycl. Chem., 21, 1193 (1984)) und 20 ml Tetrahydrofuran wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Man fügt in 5 Minuten 10 ml Methanol hinzu. Man dampft unter reduziertem Druck zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat-Hexan (6-4)). Man erhält 485 mg des erwarteten Produktes.
NMR CDCl&sub3; 250 MHz 2,07 (sl): OH; 2,14 (m)-3,10 (t)-3,86 (t): die CH&sub2; 7,41-7,54-8,06: die aromatischen H.

Stufe B: 3-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propanal

Zu einer auf 10ºC gekühlten Lösung von 460 mg des in Stufe A erhaltenen Produktes, 680 um Dimethylsulfoxid und 970 ul Triethylamin in 5 ml Methylenchlorid gibt man unter Halten bei 10ºC 1,07 g des Komplexes Pyridin-Schwefeltrioxid; man läßt auf Umgebungstemperatur zurückkommen, gibt 15 ml Methylenchlorid zu, wäscht mit Wasser, trocknet, engt unter reduziertem Druck zur Trockene ein und chromatographiert an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat-Hexan 4-6); man erhält 365 mg des gesuchten Produktes.
NMR CDCl&sub3; 3,13 (m)-3,26 (m): CH&sub2;; 7,49 bis 8,05: die aromatischen H.

BEISPIEL 10: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3- O-methyl-alpha-L-ribohexopyrariosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl(2 -(3-(2-chlorphenyl)propyl)hydrazono)erythromycin

Man arbeitet wie in Beispiel 6, ausgehend von 125 mg des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes, wobei man 67 mg 2- Chlorphenylpropanal verwendet (dessen Herstellung wird nachfolgend angegeben). Nach Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Isopropylether-Triethylamin- Methanol (90-10-10)) erhält man 48 mg des gesuchten Produktes.
Analyse für C&sub4;&sub0;H&sub6;&sub2;ClN&sub3;O&sub1;&sub0; 780,40
NMR CDCl&sub3; 400 MHz 3,73 (s): H in 11; 5,13 (dd): H in 13; 3,87 (q): H in 2; 2,26 (s): N-(CH&sub3;)&sub2;; 2,64 (s): 6-OCH&sub3;; 5,36 (t): NH; 1,83 (m)-2,70 (m)-2,79 (m): CH&sub2;; 7,05 bis 7,2: die aromatischen H.

HERSTELLUNG FÜR BEISPIEL 10: 3-(2-Chlorphenyl)propanal

Stufe A: 3-(2-Chlorphenyl-propansäuremethylester

Man rührt 4,35 g Metachlorzimtsäure, 430 mg Palladium auf Aktivkohle und 70 ml Methanol während 1 Stunde unter inerter Atmosphäre. Dann rührt man 3 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre. Man filtriert und dampft unter reduziertem Druck zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat- Hexan (2-8)); man erhält 3,1 g des gesuchten Produktes.
NMR CDCl&sub3; 250 MHz 2,6 (t)-2,8 (t): die CH&sub2;; 3,6 (s): OCH&sub3;; 7,05-7,37: die aromatischen H.

Stufe B: 3-(2-Chlorphenyl)propanol

Zu einer Lösung von 1,85 g des in Stufe A erhaltenen Produktes in 20 ml Tetrahydrofuran gibt man bei 0ºC 30 ml Diisobutylaluminiumhydrid in 1 M-Lösung in Tetrahydrofuran. Man läßt auf Raumtemperatur zurückkommen und rührt 2 Stunden. Man gibt eine Lösung von gemischtem Natrium-Kalium-Tartrat zu, verdünnt mit Tetrahydrofuran, filtriert und dampft unter reduziertem Druck zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel Ethylacetat-Hexan (2-8)); Man erhält 1 g des gesuchten Produktes.

Stufe C: 3-(2-Chlorphenyl)propanal

Man arbeitet wie in Stufe B der Herstellung 9, wobei man von 1 g des in der obigen Stufe B erhaltenen Produktes ausgeht und 2,5 ml Triethylamin, 1,75 ml Dimethylsulfoxid und 2,8 g des Komplexes Pyridin-Schwefeltrioxid verwendet. Nach Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit Ethylacetat-Hexan (1-9) erhält man 425 mg (43%) des gesuchten Produktes.
NMR CDCl&sub3; 250 MHz 2,79 (m) und 2,94 (m): die CH&sub2;; 7,05 bis 7,25: die aromatischen H; 9,82 (t): CHO.

BEISPIEL 11: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3- O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl(2-(3-(4-chinolinyl)-2-propyl) hydrazono)erythromycin

Stufe A: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O- methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl(hydrazono)erythromycin-Isomer 10(R) und das entsprechende Isomer 10(S)

Man bringt 17,65 g 2'-Acetat von 11-Desoxy-10,11-didehydro-3- de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L- ribohexopyranosyl)oxy)-12-O-((1H-imidazol-1-yl)carbonyl)-6-O- methyl-3-oxo-erythromycin in 176 ml Acetonitril in Lösung. Man fügt mit 4,07 g Cäsiumcarbonat und 25,5 ml Hydrazinhydrat hinzu. Man erwärmt 10 Minuten auf 85ºC, vertreibt das Lösungsmittel unter reduziertem Druck bei 40ºC, extrahiert in Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Methanol auf, zentrifugiert das Präzipitat, trocknet es unter reduziertem Druck bei 50ºC und erhält 6,04 g des Produktes. Man konzentriert die Mutterlaugen zur Trockene, chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Isopropylether-Methanol-Triethylamin 80-10-10) und gewinnt 0,83 g isomeres A (Rf = 0,4) und 2,65 g isomeres B (Rf = 0,2).

Stufe B: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O- methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-12,11- (oxycarbonyl (2-(3-(4-chinolinyl)-2-propyl)hydrazono))erythromycin

Man suspendiert 13 g des in Stufe A erhaltenen Produktes und 4,66 g 4-Chinolinpropanal, das wie nachfolgend beschrieben hergestellt wurde, in 130 ml Methanol. Man gibt 4,8 ml Essigsäure zu und rührt 20 Stunden bei Umgebungstemperatur. Dann fügt man 4,3 g Natriumcyanoborhydrid hinzu und rührt anschließend 4 Stunden. Man entfernt das Methanol unter verringertem Druck, extrahiert in Ethylacetat, wäscht mit einer wässrigen 1 N-Natriumcarbonatlösung, dann mit Wasser; man verdampft das Lösungsmittel der organischen Phase, chromatgraphiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat-Triethylamin 97-3) und erhält 12,7 g Produkt, Rf = 0,15. Nach erneuter Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol 95- 5, dann 85-15) und Kristallisation in Isopropylether erhält man das reine Produkt, Fp. = 183ºC. Die Analysen dieses Produktes sind identisch mit denen des Beispiels 5.

HERSTELLUNG FÜR BEISPIEL 11: 4-Chinolinpropanal

Stufe A: 2-(4-Chinolinylethenyl)-1,3-dioxolan

Man suspendiert 3,15 g 4-Chinolincarboxaldehyd und 8,6 g [1,3-(dioxolan-2-yl)methyl]triphenylphosphoniumbromid in 40 ml Tetrahydrofuran, kühlt auf -30ºC und setzt 2,5 g Kaliumtert-butylat zu und rührt 1 Stunde. Man läßt wieder auf Umgebungstemperatur kommen, rührt 3 Stunden, gießt in ein Wasser/Eis-Gemisch, extrahiert in Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet, verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, nimmt in einem Gemisch Ethylether-Pentan 3-7 auf, rührt 2 Stunden, filtriert und verdampft das Lösungsmittel des Filtrats und erhält 3,99 g des erwarteten Produktes.

Stufe B: 2-[2-(4-Chinolinyl)ethyl]-1,3-dioxolan.

In 40 ml Methanol löst man 4,3 g des in Stufe A erhaltenen Produktes, fügt 0,215 g Aktivkohle mit 10% Palladium und Wasserstoff während 2 Stunden unter einem Druck von 1500 mbar zu. Man filtriert, spült mit Methanol, verdampft das Lösungsmittel und erhält 4,2 g des erwarteten Produktes, das in der folgenden Stufe verwendet wird.

Stufe C: 4-Chinolinpropanal.

Man löst 4,2 g des in Stufe B erhaltenen Produktes in 70 ml Aceton und gibt 70 ml 2 N-Salzsäure zu. Man erwärmt 6 Stunden auf 40ºC, entfernt das Aceton unter reduziertem Druck, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, führt die wäßrige Phase mit einer wäßrigen Ammoniaklösung auf pH 9. Man extrahiert mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel. Nach Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat-Cyclohexan 6-4) erhält man 1,36 g des erwarteten Produktes.

BEISPIEL 12: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3- O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl(2-(3-(7-methoxy-4-chinolinyl)propyl)hydrazono))erythromycin.

Man löst 299 mg 7-Methoxy-4-chinolinpropanal, hergestellt wie unten angegeben, und 313,9 mg Produkt A, hergestellt in Beispiel 1, und 120 ul Essigsäure in 2 ml Methanol. Man rührt 2 Stunden 15 Minuten bei Umgebungstemperatur, dann fügt man 62,84 mg Natriumcyanoborhydrid zu. Man rührt 20 Stunden bei Umgebungstemperatur. Man gießt das Reaktionsmedium auf 50 ml Ethylacetat, wäscht mit 15 ml N-Natriumcarbonat, dann mit Wasser, trocknet, dampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck ab und erhält 549 mg Produkt, das man durch Chromatographie an Silicumdioxid (Elutionsmittel: Isopropylether-Methanol-Triethylamin 80-10-10), dann (Chloroform-Methanol-Ammoniak 96-4-0,4) reinigt. Man erhält 37,2 mg des erwarteten Produktes, Rf = 0,2. Analyse
NMR CDCl&sub3; 300 MHz 3,74 (s): H&sub1;&sub1;; 3,17 (m): NH-CH&sub2;; 3,95 (s): OCH&sub3; von Chinolin; 7,16-7,41 (d)-8,00 (d)-8,70 (d): H Chinolin; 3,87 (q): H&sub2;; 2,65 (s): 6-OCH&sub3;; 2,65 (m): H&sub8;; 0, 82 (t) CH&sub3;-CH&sub2;.

HERSTELLUNG FÜR BEISPIEL 12: 7-Methoxy-4-chinolinpropanal.

Stufe A: 2-[(7-Methoxy-4-chinolinyl)ethenyl]-1,3-dioxolan.

Man arbeitet wie bei der Herstellung für Beispiel 11, Stufe A, und verwendet als Ausgangsmaterial 787 mg 7-Methoxy-4- chinolincarboxaldehyd. Man erhält 2,61 g Produkt, das man an Siliciumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: Chloroform- Ethylacetat 7-3). Man erhält 931 mg des erwarteten Produkts.

Stufe B: 2-[2-(7-Methoxy-4-chinolinyl)ethyl]-1,3-dioxolan.

Man arbeitet wie bei der Herstellung für Beispiel 11, Stufe B, und verwendet 931 mg des in. Stufe A hergestellten Produktes und erhält 869 mg des erwarteten Produktes.

Stufe C: 2-(7-Methoxy-4-chinolin)propanal.

Man arbeitet wie bei der Herstellung für Beispiel 11, Stufe C, und verwendet 845 mg des in Stufe B erhaltenen Produktes. Man erhält 310 mg des erwarteten Produktes, Rf = 0,15.

BEISPIEL 13: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3- O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl(2-(3-(2-pyridinyl-4-thiazolyl)propyl)hydrazono))erythromycin.

Man arbeitet wie in Beispiel 12 und verwendet als Ausgangsprodukt in 3,7 ml Methanol 158 mg 2-(3-Pyridinyl)-4- thiazolpropanal, 370 mg Produkt A, hergestellt in Beispiel 1, und 70 ul Essigsäure; dann gibt man nach 4-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur 75 mg Natriumcyanoborhydrid zu. Nach 16 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur fügt man erneut 16 mg Aldehyd und 20 mg Reduktionsmittel zu und setzt das Rühren 3 Stunden fort. Man fügt Wasser, Ethylacetat zu, alkanisiert mit Hilfe von Ammoniak auf pH 9, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und dampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck ab. Nach Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Isopropylether-Methanol-Triethylamin 80-10-10) erhält man 203 mg des erwarteten Produktes.
3,18 (m): H&sub1;&sub0;; 3,74 (s): H&sub1;&sub1;; 7,05 (s): H&sub5; Thiazol; 7,37 (dd)-8,24 (ddd)-8,62 (dd)-9,13 (dd): Pyridin; 3,86 (g): H&sub2; 2,65 (s): 6-OCH&sub3;; 2,66 (m): H&sub8;; 0,85 (t): CH&sub3;-CH&sub2;.

HERSTELLUNG VON BEISPIEL 13: 2-(3-Pyridinyl)-4- thiazolpropanal.

Stufe A: [[2-(3-Pyridinyl)-4-thiazolyl]ethenyl]-1,3-dioxolan.

Man arbeitet wie bei der Herstellung des Beispiels 11, Stufe A, wobei man als Ausgangsmaterial 2,6 g 2-(3-Pyridinyl)-4- thioazolylcarboxaldehyd verwendet. Nach Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat-Hexan 2-1) erhält man 4,8 g des erwarteten Produktes (Rf = 0,35), das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.

Stufe B: 2-[2-((3-Pyridinyl)-4-thiazolyl)ethyl]-1,3-dioxolan.

Man arbeitet wie bei der Herstellung des Beispiels 11, Stufe B, und verwendet 4,8 g des in Stufe A verwendeten Produktes als Ausgangsprodukt und erhält nach Chromatographie des Rückstandes an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat- Cyclohexan 2-1) 1,4 g des erwarteten Produktes.

Stufe C: 2-(3-Pyridinyl)-4-thiazolylpropanal.

Man arbeitet wie bei der Herstellung des Beispiels 11, Stufe C, wobei man 1,2 g des in Stufe B getrennten Produktes als Ausgangsprodukt verwendet. Nach Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat-Hexan 2-1) 468 mg des erwarteten Produktes.
Man arbeitet wie in den vorangehenden Beispielen unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 1 und dem geeigneten Aldehyd als Ausgangsprodukt und stellt die folgenden Produkte her:

BEISPIEL 14: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3- O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl(2-(3-(1H-imidazol-1-yl)propyl)hydrazono))erythromycin.

NMR (CDCl&sub3;) 300 MHz: 0,83 (t): CH&sub3;-CH&sub2;; 1,08 (d)-1,17 (d)-1,25 (d)-1,3 (d)-1,35 (d): les CH&sub3;-CH; 1,3 (s)-1,47 (s): 6 und 12 Me; 2,12 (m) : CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;; 2,27 (s): N(Me)&sub2;; 245 (m): H'&sub3;; 2,59 (s) : 6-OMe; 3,05 (m): H&sub4;; 2,6 bis 3,2: H'2'H&sub1;&sub0;: H&sub8; und CH&sub2;NH ; 3,53 (m): H%; 3,72 (s): H11; 3,85 (q): H&sub2;; 4,27: H'&sub1; und H&sub5;; 4,63 (m): CH&sub2;-N; 4,99 (dd): H&sub1;&sub3;; 5,46 (t): NH- CH&sub2;; 7,10-7,64-7,66-7,97: aromatische.

BEISPIEL 15: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3- O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl(2-(3-(3H-imidazo(4,5-b)pyridin-3-yl)propyl)hydrazono))erythromycin

NMR (CDCl&sub3;) 300 MHz: 0,85 (t): CH&sub3;-CH&sub2;; 1,09-1,19 (d)-1,25 (d)-1,31 (d)-1,34 (d) : OH&sub3;-CH; 1,33 und 1,48: 6 und 12 Me; 1,57 und 1,96: CH&sub2; in 14; 1,66 und 1,87: CH&sub2; in 7; 2,05 und 2,18: CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;; 2,26 (s): N(CH&sub3;)&sub2;; 2,44 (m): H'&sub3;; 2,6 (s): 6-OCH&sub3;; 2,66 (m): H&sub8;; 2,70 à 2,85: CH&sub2;NH; 3,04 (m): H&sub4;; 3,18: H2'-H&sub1;&sub0;; 3,70 (s): H&sub1;&sub1;; 3,85 (q): H&sub2;; 4,27: H'&sub1; und H&sub5;; 4,42 bis 4,70 : CH&sub2;-N; 4,97 (dd): H&sub1;&sub3;; 5,56 (t): NH; 8,22 (dd)-8,05 (d)-8,28 (s)-8,38 (d): aromatische.

BEISPIEL 16: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3- O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl(2-(3-(1,1'-biphenyl-4-yl)propyl)hydrazono))erythromycin.

NMR (CDCl&sub3;) 300 MHz: 0,87 (t): CH&sub3;-CH&sub2;; 1,08 (d)-1,18 (d)-1,23 (d)-1,32 (d)-1,38 (d): CH&sub3;-CH; 1,34 (s) und 1,48 (s): 6 und 12 Me; 2,26 (s) N(CH&sub3;)&sub2;; 2,44 (m) 6-OCH&sub3;; 2,65 (s): 6-OCHS; 2,65 (m): H&sub8; 2,77 (m) CH&sub2;Ar; 2,85 (t): CH&sub2;-NH 3,07 (m): H&sub4;; 3,18 (m): H2'-H&sub1;&sub0;; 3,25 (m): H'&sub5;; 3,76 (s): H&sub1;&sub1;; 3,87 (g): H&sub2;; 4,27 : H'&sub1; und H&sub5;; 5,04 (dd): H&sub1;&sub3;; 5,37 (t): NH-CH&sub2;; 7,25 bis 7,6: aromatische.

BEISPIEL 17: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3- O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl(2-(3-(2-phenyl-4-thiazolyl)propyl)hydrazono))erythromycin.

NMR (CDCl&sub3;) 300 MHz: 0,86 (t): CH&sub3;-CH&sub2;; 1,07 (d)-1,19 (d)-1,24 (d)-1,31 (d)-1,35 (d): CH&sub3;-CH; 1,32 (s) -1,48 (s): 6-CH&sub3; und 12-CH&sub3;; 2,26 (s) N(CH&sub3;) z; 2,65 (s): 6-OCH&sub3;; 2,45 (m): H%; 2,65 (m): He 2,8 à 3,25 (m): H4'-H&sub1;&sub0;-H'2' CH&sub2;-Ar und CH&sub2;-N; 3,53 (m): H'&sub5; 3,76 (m): H&sub1;&sub1;; 3,86 (q): H&sub2;; 4,27 (d): H'&sub1; und H&sub5;; 5,04 (dd): H&sub1;&sub3;; 5,36 (t): NH; 6,96-7,40-7,93: aromatische.

BEISPIEL 18: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3- O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl(2-(3-(5-phenyl-1,2,4-thiadiazol-3- yl)propyl)hydrazono))erythromycin.

NMR (CDCl&sub3;) 300 MHz: 0,87 (t): CH&sub3;-CH&sub2;; 1,33 und 1,47 : 6 und 12 Me; 2,17 (m): CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;; 2,26 (s): N(CH&sub3;)&sub2;; 2,67 (s): 6-OCH&sub3;; 2,67 (s): H&sub8;; 3,76 (s): H&sub1;&sub1;; 3,85 (q): H&sub2;; 5,06 (dd): H&sub1;&sub3;; 5,39 (t): NH-CH&sub2;; 7,49-7,94: aromatische.

BEISPIEL 19: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3- O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl(2-(3-(4-(4-chlorphenyl-1H-imidazol-1- yl)propyl)hydrazono))erythromycin.

BEISPIEL 20: 11,12-Didesoxy-3-de-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3- O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12, 11-(oxycarbonyl(2-(3-(6-methoxy-4-chinolinyl)propyl)hydrazono))erythromycin.

Indem man wie in Beispiel 12 arbeitet, erhält man das gesuchte Produkt.
NMR CDCl&sub3; 300 MHz 3,74 (s): H&sub1;&sub1;; 5,52 (tl): NH-CH&sub2;; 3,98 (s): OCH&sub3; von Chinolin; 7,25-7,35 (d)-7,99 (d)-8,65 (d): Chinolin-H; 3,87 (q): H&sub2;; 2,64 (s): 6-OCH&sub3;; 2,64 (m): H&sub8;; 5,02 (dd); H&sub1;&sub3;.
Indem man wie vorstehend gearbeitet hat, hat man die Verbindungen der Formel (I) hergestellt, wobei die Gruppe
die folgende Gruppe darstellt:

BEISPIEL EINER PHARMAZEUTISCHEN ZUSAMMENSETZUNG

Man stellt Tabletten her, umfassend:
Produkt des Beispiels 5 150 mg
Exzipiens q.s.p. 1 g
Einzelheiten über das Exzipiens: Amidon, Talk, Magnesiumstearat

PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN PRODUKTE

Methode der Verdünnungen in flüssigem Milieu

Man präpariert eine Reihe von Röhrchen, in die man dieselbe Menge steriles Nährmedium verteilt. Man verteilt in jedes Röhrchen wachsende Mengen des zu untersuchenden Produktes, dann wird jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm beimpft.
Nach einer 24-stündigen Inkubation in einem Ofen bei 37ºC wird die Inhibierung des Wachstums durch Transillumination bestätigt, was die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (C.M.I.) ausgedrückt in ug/cm³ erlaubt. Die folgenden Resultate werden mit dem Produkt des Beispiels 5 erhalten: (Ablesung nach 24 Stunden)

Gram-positive Bakterienstämme

Staphylococcus aureus 011UC4 0,02
Staphylococcus aureus 011G025I 0,08
Staphylococcus epidermidis 012GO11I 0,02
Streptococcus pyogenes ≤0,02
Gruppe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≤0,02
Gruppe B 02B1HT1
Streptococcus faecalis ≤0,02
Gruppe D 02D2UC1
Streptococcus faecium ≤0,02
Gruppe D 02D3HT1
Streptococcus sp ≤0,02
Gruppe G 02GOGR5
Streptococcus mitis ≤0,02
02mitCB1
Streptococcus agalactiae ≤0,02
Gruppe B 02B1SJ1
Streptococcus pneumoniae ≤0,02
032UC1
Streptococcus pneumoniae ≤0,02
030SJ5
Darüber hinaus hat das Produkt des Beispiels 5 eine interessante Aktivität auf die gram-negativen Bakterienstämme Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 und 351GR6 gezeigt.
Die Produkte der Beispiele 12 und 13 wiesen gleichfalls eine ausgezeichnete Aktivität gegenüber gram-positiven und gramnegativen Bakterienstämmen auf.
Indem man wie oben angegeben vorging, wurde die folgenden Resultate mit den Produkten der Beispiele 12 und 13 (Ablesen nac 24 Stunden) erhalten.

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

worin:

R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder unterschiedlich sind, ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppe, die bis zu 24 Kohlenstoffatome umfaßt und gegebenenfalls durch ein Heteroatom oder mehrere Heteroatome unterbrochen ist und gegebenenfalls eine oder mehrere funktionelle Gruppierung(en) trägt darstellen;

oder R&sub1; und R&sub2; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein Heteroatom oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfaßt;

oder R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Gruppe

bilden, worin R'&sub1; und R'&sub2;, die gleich oder unterschiedlich sind, ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppe, die bis zu 23 Kohlenstoffatome umfaßt und gegebenenfalls durch ein Heteroatom oder mehrere Heteroatome unterbrochen ist und gegebenenfalls eine oder mehrere funktionelle Gruppierungen trägt, darstellen; und

Z ein Wasserstoffatom oder den Rest einer Carbonsäure, der bis zu 18 Kohlenstoffatome umfaßt, darstellt;

die Wellenlinie in Position 10 anzeigt, daß das Methyl in R- oder S-Konfiguration sein kann oder ein Gemisch aus R- und S-Konfiguration vorliegen kann;

sowie die Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit Säuren.

2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei Z ein Wasserstoffatom darstellt.

3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt.

4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.

5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, wobei R'&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt.

6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 5, wobei R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Gruppe:

=CH(CH&sub2;)nAr&sub1;

bilden, worin Ar&sub1; eine Aryl-Gruppe oder Heteroaryl- Gruppe darstellt, die gegebenenfalls substituiert ist, und n eine ganze Zahl zwischen 0 und 8 darstellt.

7. Verbindungen der (I) nach Anspruch 1, 2 oder 5, wobei R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Gruppe:

bilden, worin p und q, die gleich oder unterschiedlich sind, eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 darstellen, A und B gleich oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Alkyl-Gruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Geometrie der Doppelbindung E oder Z oder ein Gemisch aus E und Z ist oder A und B mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine dritte Bindung bilden und Ar&sub2; ein Aryl-Gruppe oder Heteroaryl-Gruppe, die mono- oder polycyclisch und gegebenenfalls substituiert ist, darstellt.

8. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 7, wobei p und q die Zahl 0 darstellen.

9. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 7 oder 8, wobei A und B ein Wasserstoffatom darstellen.

10. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R&sub2; eine Gruppe:

(CH&sub2;)rAr&sub3;

darstellt, worin r eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 darstellt und Ar&sub3; eine Aryl-Gruppe oder Heteroaryl- Gruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, darstellt.

11. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 10, wobei Ar&sub3; eine 4-Chinolinyl-Gruppe darstellt, die gegebenenfalls an dem einem und/oder dem anderen der zwei Ringe des Chinolins mono- oder polysubstituiert ist.

12. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 10, wobei Ar&sub3; eine nicht-substituierte 4-Chinolinyl-Gruppe darstellt.

13. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 10, wobei Ar&sub3; eine durch eine Methoxy-Gruppe substituierte 4-Chinolinyl-Gruppe darstellt.

14. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 10, wobei Ar&sub3; eine durch eine Pyridyl-Gruppe substituierte Thiazolyl- Gruppe darstellt.

15. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 10 bis 14, wobei r eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 darstellt.

16. Verbindungen der Formel (I) mit den folgenden Namen:

11,12-Didesoxy-3-de((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O- methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl(2-(3-(4-chinolinyl)2-propyl)hydrazono))erythromycin,

11,12-Didesoxy-3-de((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O- methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl-2-(3-(7-methoxy-4-chinolinyl)propyl)hydrazono))erythromycin,

11,12-Didesoxy-3-de((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O- methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo- 12,11-(oxycarbonyl-2-(3-(2-(3-pyridinyl-4-thiazolyl)propyl)hydrazono)) erythromycin.

17. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 15 sowie ihre Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Medikamente.

18. Verbindung nach Anspruch 16 sowie ihre Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Medikamente.

19. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein Medikament, das in Anspruch 17 oder 18 definiert ist, umfassen.

20. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II):

in der Z die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung beibehält, der Wirkung von Hydrazin NH&sub2;NH&sub2; unterwirft, um die Verbindung der Formel (IA) zu erhalten:

die man, wenn gewünscht, der Wirkung eines Aldehyds R'&sub2;CHO oder eines Ketons

worin R'&sub1; und R'&sub2; die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen, unterwirft, um die entsprechende Verbindung der Formel (IB) zu erhalten:

worin R'&sub1; und R'&sub2; dieselbe Bedeutung wie vorstehend beibehalten,

die man, wenn gewünscht, der Wirkung eines Reduktionsmittels unterwirft, um die entsprechende Verbindung der Formel (LC) zu erhalten:

worin R'&sub1; und R'&sub2; die vorstehende Bedeutung beibehalten, d. h. eine Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub2; eine Gruppe CHR'&sub1;-R'&sub2; darstellt; man, wenn gewünscht, die Verbindung der Formel (IC) der Wirkung eines Mittels unterwirft, das geeignet ist, das Wasserstoffatom der Gruppierung NH durch eine Gruppierung R&sub1;, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, ausgenommen die Bedeutung Wasserstoff, zu ersetzen, und man dann, wenn gewünscht, die erhaltenen Verbindungen der Wirkung einer Säure, um dadurch ein Salz zu bilden, und/oder der Wirkung eines Veresterungsmittels für die Gruppierung OH in 2' unterwirft.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (II):

worin Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung beibehält, der Wirkung einer Verbindung Formel NH&sub2;NHR&sub2;, in der R&sub2; die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung beibehält, unterwirft, um die Verbindung der Formel (I'A) zu erhalten:

die man, wenn gewünscht, der Wirkung eines Mittels unterwirft, das fähig ist, das Wasserstoffatom der Gruppierung NH durch eine Gruppe R&sub1; wie sie in Anspruch 1 definiert ist, ausgenommen die Bedeutung Wasserstoff, zu ersetzen, um die entsprechende Verbindung der Formel (I'B) zu erhalten:

worin R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

die man, wenn gewünscht, der Wirkung eines Veresterungsmittels für die Gruppierung OH in 2' oder der Wirkung einer Säure, um daraus das Salz zu bilden unterwirft.

22. Produkte der Formel R'&sub2;CHO oder

die in Anspruch 20 definiert sind, mit den folgenden Namen:

- 2-Phenyl-5-thiazolpropanal,

- 3-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propanal,

- 7-Methoxy-4-chinolinpropanal,

- 2-(3-Pyridinyl)-4-thiazolpropanal

als neue chemische Produkte.