DE69522409T2

DE69522409T2 - Subkutan implantierbare Vorrichtung

Info

Publication number: DE69522409T2
Application number: DE69522409T
Authority: DE
Inventors: Horacio B. Croxatto; Alfred J. Moo-Young
Original assignee: Population Council Inc
Current assignee: Population Council Inc
Priority date: 1994-11-02
Filing date: 1995-11-01
Publication date: 2001-12-13
Anticipated expiration: 2015-11-02
Also published as: DK0710491T3; DE69522409D1; EP0710491A1; PT710491E; ES2160675T3; US5660848A; CA2161950C; CA2161950A1; US5756115A; EP0710491B1; ATE204773T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft subkutan implantierbare Vorrichtungen, welche ein Depot für die verzögerte Freisetzung von pharmazeutisch wirksamen Mengen eines Arzneimittels an einen Patienten bereitstellen.
Bei vielen therapeutischen Programmen, die zu Gesundheits- und Krankheitsprogrammen gehören, ist die Verwendung von Arzneimittelabgabevorrichtungen, welche eine langsame Freisetzung eines Arzneimittels an den Körper bei einer kontrollierten Rate über einen verlängerten Zeitraum nützlich, um einen gewünschten physiologischen und pharmakologischen Effekt zu erzielen. Ein Hauptvorteil des Einsatzes von Zusammensetzungen aus einem Depot mit verzögerter Freisetzung ist, daß viele therapeutische Mittel andernfalls rasch metalobisiert würden oder aus dem Körper des Patienten entfernt würden, was es erforderlich machen würde, daß das Arzneimittel häufig verabreicht wird, um eine therapeutisch wirksame Konzentration aufrecht zu erhalten.
Deshalb sind verschiedene Depotvorrichtungen für die orale, rektale und subkutane Verabreichung entwickelt worden. Vorrichtungen vom "Matrix"-Typ bestehen üblicherweise aus einer aktiven Verbindung, die in einer Matrix aus einem Trägermaterial dispergiert ist, welches entweder porös oder nicht porös, fest oder halbfest und permeabel oder impermeabel für die aktive Verbindung ist. Diese Vorrichtungen werden ziemlich einfach hergestellt, sie sind jedoch für die Verabreichung einiger pharmakologisch aktiver Verbindungen nicht geeignet. Zusätzlich verringert sich die Freisetzungsrate der aktiven Verbindung mit der Zeit. Vorrichtungen vom "Reservoir"-Typ bestehen aus einem zentralen Reservoir aus einer aktiven Verbindung, das von einer geschwindigkeitskontrollierenden Membran (rcm) umgeben ist. Die rcm ist im allgemeinen ein poröses oder nicht poröses Material, das biologisch nicht abbaubar ist. Wenn transdermale Vorrichtungen dieses Typs eingesetzt werden, muß, um eine wirksame Konzentration der aktiven Verbindung aufrecht zu erhalten, die geschwindigkeitskontrollierende Membran eine große Oberfläche haben. Somit ist ein allgemeiner Nachteil dieser Vorrichtungen, daß ihre Größe die Verabreichung erschwert. Andere Depotvorrichtungen sind Vorrichtungen vom Hybridtyp, welche einen Matrixkern enthalten, der von einer rcm umgeben ist. Andere Vorrichtungen sind mechanischer Art und enthalten elektrische oder osmotische Pumpen, die mit einer aktiven Verbindung gefüllt sind. Diese Vorrichtungen erfordern, daß sie häufig ersetzt werden. Zudem hat sich herausgestellt, daß sie zu groß und zu teuer für den praktischen Gebrauch sind.
Es besteht ein großer Bedarf an der Entwicklung neuer, über längere Zeiträume wirkender Kontrazeptiva, die minimaler medizinischer Anleitung bedürfen. Dies ist insbesondere der Fall in weniger entwickelten Ländern, wo die medizinischen Organisationen und Organisationen zur Familienplanung unzureichend sind. Es sind mehrere kontrazeptive Implantatsysteme (im folgenden einfach als "Vorrichtungen" bezeichnet) entwickelt worden. Beispielsweise enthält das Norplant®-System sechs 3,4 cm-Kapseln, die jeweils Kristalle des synthetischen Progestins, Levonorgestrel, enthalten. Wenn es subkutan implantiert wird, diffundiert Levonorgestrel durch die Polydimethylsiloxan (Silastic®)-Kapseln. Das kontrazeptive Mittel 16-Methylen-17a-acetoxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion (Nestorone®) ist ebenfalls in ähnlichen Vorrichtungen eingesetzt worden. Vergleiche Coutinho et al., Int. J. Fertil. Steril. 21: 103-108 (1976). Solche kontrazeptiven Kapseln sind jedoch dafür kritisiert worden, daß ihre Lebensdauer zu kurz ist und sie daher für eine langdauernde Kontrazeption ungeeignet sind. Vergleiche Coutinho et al., Fertil. Steril. 36: 737-40 (1981) (offenbart, daß die Implantate nach sechs Monaten ausgetauscht werden mußten) und Lahteenmäki et al., Kontrazeption 25: 299-306 (1982) und Odlind et al., "Development of an Implant" in Zatuchni et al. (Herausgeber), Long Acting Contraceptive Delivery Systems, Philadelphia, Harper and Row, S. 441-49 (1984) (die beide berichten, daß Silastic-Implantate in weniger als einem Jahr erschöpft waren). Danach wurde das Norplant II-Kontrazeptivsystem entwickelt. Das Norplant II-System enthält zwei 4 cm lange Implantate, die zusammen eine kontrazeptiv wirksame Dosis von Levonorgestrel während eines Zeitraums von mindestens 3 Jahren bereitstellen. Jedes Implantat besteht aus einer stabförmigen Arzneimittelmatrix, die in ein Silastic®-Röhrchen eingeschlossen ist, das an beiden Enden mit einem Haftmittel versiegelt ist (Sujan et al., Contraception 50: 27-34 (1994). Obwohl Silastic® hervorragende biologische Kompatibilität mit Körperflüssigkeiten und -geweben bereitstellt, hat sich herausgestellt, daß es auch eine ziemlich hohe Permeabilität für bestimmte Steroide zeigt.
Es wurde berichtet, daß Levonorgestrel, das in dem Norplant II-System enthalten ist, androgene und hormonelle Nebenwirkungen zeigt (vergl. beispielsweise Haukkama et al., Contraception 45(1): 49-55 (1992). Solche Nebenwirkungen können durch die Auswahl anderer Progestine, wie Nestorone®-Progestin, abgemildert werden. Die Tatsache, daß dieses Progestin inaktiv ist, wenn es oral verabreicht wird, unterstreicht den Bedarf, subkutan implantierbare Kotrazeptiv-Vorrichtungen bereitzustellen, welche die Nachteile der Vorrichtungen des Standes der Technik nicht haben.
Obwohl das ideale kontrazeptive Implantat nicht genau definiert werden kann, gibt es eine allgemeine Übereinstimmung auf dem Fachgebiet dahingehend, daß die Konstruktion eines solchen Implantats aufgrund mehrerer wechselwirkender Faktoren kompliziert ist. Zum einen muß das System eine wirksame Kontrazeption über einen Zeitraum von mindestens zwei Jahren, vorzugsweise etwa 4 bis 5 Jahren, bereitstellen, wobei jedoch gleichzeitig die Anzahl der Implantate minimiert werden muß. Die Anzahl der Implantate ist durch die Menge des erforderlichen kontrazeptiven Mittels beschränkt, welche umgekehrt von der Leistungsfähigkeit des ausgewählten kontrazeptiven Mittels abhängt. Zusätzlich muß die Vorrichtung das kontrazeptive Mittel bei einer im wesentlichen konstanten Rate (d. h. Abgabe nullter Ordnung) freisetzen, so daß eine anfängliche Überdosierung und ein Auslaugen des Mittels vor dem Ende seiner vorgesehenen Lebensdauer vermieden wird. Dieser Faktor wird durch die Löslichkeit des kontrazeptiven Mittels in den verschiedene Kompartimenten der Vorrichtung, der Diffusionsrate des aktiven Mittels aus der Vorrichtung, der Oberfläche der Vorrichtung und der Geschwindigkeit bestimmt, mit der das aktive Mittel aus dem Körpergewebe entfernt wird, das die äußere Oberfläche der Vorrichtung umgibt. Die Dimensionen des Implantats müssen außerdem bestimmt werden, nicht nur um die Freisetzungsrate des kontrazeptiven Mittels in Betracht zu ziehen, sondern der Vorrichtung auch die erforderliche Starrheit zu verleihen, um seine Implantierung zu erleichtern. Desweiteren darf die Vorrichtung nicht reizen und darf nur minimale Nebenwirkungen bewirken, und sie muß mechanische Festigkeit haben, um ein Verbiegen oder ein Anstoßen auszuhalten. Es besteht deshalb ein Bedarf an einer subkutanen implantierbaren Kontrazeptivvorrichtung, welche mindestens einige dieser bestehenden Bedürfnisse erfüllt.
Das US Patent Nr. 5,150,718 beschreibt einen solchen Versuch, indem ein Implantat bereitgestellt wird, welches aus (a) einem Kern von spezifischen kontrazeptiven Substanzen in einer speziellen Matrix von EVA und (b) einer spezifischen Membran besteht, die ebenfalls aus EVA besteht, deren Vinylacetatanteil zu einem großen Teil die Freisetzungseigenschaften der kontrazeptiven Substanz (durch die Membran) bestimmt.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine subkutan implantierbare Arzneimittelabgabevorrichtung, welche umfaßt:
ein Zentralstück, welches sich in einer axialen Richtung erstreckt und eine äußere Oberfläche und gegenüberliegende Enden hat, wobei das Zentralstück eine Matrix mit einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines subkutan verabreichbaren Arzneimittels enthält, und
eine äußere Polymerschicht, eine Zwischenschicht aus Polymermaterial, welche über der äußeren Oberfläche des Zentralstücks liegt und über dem die äußere Polymerschicht 17 liegt, wobei die Zwischenschicht die Diffusionsgeschwindigkeit des Arzneimittels von dem Zentralstück zu der äußeren Schicht kontrolliert, dadurch gekennzeichnet, daß die Zwischenschicht porös ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die axialen Enden des Zentralstücks und die Zwischenschicht versiegelt. Das subkutan verabreichbare Arzneimittel ist vorzugsweise ein kontrazeptives Mittel.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann in einem Verfahren zur Behandlung eines Säugers oder Tieres eingesetzt werden, wobei das Verfahren umfaßt:
subdermales Implantieren der Vorrichtung in das Objekt, so daß über einen vorbestimmten Zeitraum eine beschränkte und kontrollierte Abgabe des Arzneimittels bewirkt wird. Die vorliegende Erfindung ist in einem Verfahren zur Kontrazeption nützlich, bei dem die implantierbare Vorrichtung ein kontrazeptiv wirksames Mittel eines kontrazeptiven Mittels an das Objekt über einen vorbestimmten Zeitraum verabreicht wird.
Fig. 1A ist eine Querschnittsansicht in Längsrichtung einer teilweise zusammengesetzten subkutan implantierbaren erfindungsgemäßen Vorrichtung;
Fig. 1B ist eine Querschnittsansicht in Längsrichtung einer vollständig zusammengesetzten subkutan implantierbaren erfindungsgemäßen Vorrichtung;
Fig. 2A ist eine graphische Darstellung der in vitro- Freisetzungsraten von Nestorone®-Progestin aus einer erfindungsgemäßen Vorrichtung und aus einer Vorrichtung des Standes der Technik; und
Fig. 2B ist eine graphische Veranschaulichung der in vitro-Freisetzungsraten von 3-Keto-desogestrel aus einer erfindungsgemäßen Vorrichtung und aus einer Vorrichtung des Standes der Technik.
Die Fig. 1A zeigt eine Querschnittsansicht in Längsrichtung einer teilweise zusammengesetzten subkutan implantierbaren Vorrichtung 10, welche ein Zentralstück 11 enthält, welches sich in axialer Richtung erstreckt und eine äußere Oberfläche 12 und gegenüberliegende Enden 13 und 13' hat. Das Zentralstück enthält eine Matrix einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines subkutan verabreichbaren Arzneimittels 14, das in einem Polymergrundmaterial 15 im wesentlichen gleichförmig dispergiert ist. Eine Zwischenschicht aus Polymermaterial 16 liegt über der äußeren Oberfläche 12 des Zentralstücks. Eine andere Polymerschicht 17 mit gegenüberliegenden Enden 19 und 19' liegt über der Zwischenschicht 16. Die Enden 19 und 19' erstrecken sich axial über die gegenüberliegenden Enden 13 bzw. 13' des Zentralstücks 11, wobei sie die Hohlräume 20 bzw. 20' definieren. Die Zwischenschicht 16 kontrolliert die Diffusionsrate des Arzneimittels 14 aus dem Zentralstück 11 in die äußere Schicht 17. Nach dem vollständigen Zusammenbau der Vorrichtung, wie in Fig. 1B gezeigt, sind die Hohlräume 20 und 20' (nicht gezeigt) im wesentlichen mit Schichten aus einem medizinisch reinen Haftmittel 18 bzw. 18' gefüllt, um die Teile 19 bzw. 19' der gegenüberliegenden Enden der äußeren Schicht 17 zu versiegeln und das Zentralstück und die Zwischenschicht vollständig zu umhüllen.
Das Grundmaterial 15 kann jedes natürliche oder synthetische Polymermaterial sein, das mit dem Arzneimittel eine Matrix bilden kann, beispielsweise worin das Arzneimittel löslich ist, und welches die Diffusion des Arzneimittels in die Zwischenschicht 16 aus Polymermaterial erlaubt. Synthetische Polymermaterialien sind bevorzugt. Repräsentative Beispiele derselben umfassen aliphatische Polyurethane, wie Tecoflex®, Polyurethan (Thermedics Corp., Woburn, MA), aromatische Polyurethane, Siliconkautschuke, wie Polydimethylsiloxane, wie solche, die unter dem Markennamen Silastic® (Dow Corning Co., Midland, MI) verkauft werden, Polyethylen-Vinylacetat-Copolymere und Polystyrol-Butadien- Copolymere. Sylastic®-Polymere sind stärker bevorzugt. Das polymere Grundmaterial kann fest, halbfest oder flüssig sein, mit der Maßgabe, daß es in die gewünschte Form geformt werden kann.
Das subkutan verabreichbare Arzneimittel 14 kann jede physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanz sein, die durch die verschiedenen Schichten der vorliegenden Vorrichtungen diffundieren kann und eine örtlich begrenzten oder systemischen therapeutischen Effekt in Säugern oder Tieren bewirken, wenn sie subkutan verabreicht wird. Kontrazeptive Mittel, wie 3-Ketodesogestrel, Levonorgestrel, Gestoden und 16-Methylen-17-a-acetoxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion (auch als Nestorone®-Progestin bekannt) sind bevorzugt. Unter diesen Mitteln ist Nestorone®-Progestin besonders bevorzugt.
Im allgemeinen umfaßt jedoch der Ausdruck "subkutan verabreichbares Arzneimittel" andere Substanzen, wie infektionsverhindernde Mittel, wie Antibiotika, Antiallergika, entzündungshemmende Mittel, abschwellende Mittel, pupillenverengende Mittel und Anticholinesterasen, pupillenerweiternde Mittel, sympatomimetische Mittel, Betäubungsmittel und hypnotische Mittel, Beruhigungsmittel und androgene Steroide, Östrogene, wie Östron, 17-beta- Östradiol, Ethinylöstradiol und Diethylstilbestrol, Nährstoffe, wie essentielle Aminosäuren, Fette und Vitamine, Herzkreislaufmittel, blutdrucksenkende Mittel, chemotherapeutische Mittel, progestationale Mittel und humorale Mittel, wie Prostaglandine.
Der Ausdruck "pharmazeutisch wirksam" bedeutet die Menge, die ausreicht, um die gewünschte Veränderung in dem Patienten zu bewirken. Die Menge hängt von solchen Faktoren ab, wie der Stärke des bestimmten Arzneimittels, der gewünschten therapeutischen Wirkung und dem Zeitraum, in dem die implantierbare Vorrichtung zur Bereitstellung einer Behandlung vorgesehen ist. Die Fachleute auf dem pharmazeutischen Gebiet sind in der Lage, sowohl die toxischen Mengen als auch die untersten wirksamen Dosen der Arzneimittel gemäß Standardverfahren zu bestimmen. Beispielsweise kann eine geeignete Dosierungsform durch Messen der in vivo-Rate oder in vivo-Elution eines gegebenen Arzneimittels durch standardisierte analytische Techniken, wie durch spektroskopische Analayse oder Radioimmunoassayanalyse, hergestellt werden. Die in vitro-Diffusion des Arzneimittels aus der Abgabevorrichtung der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise durch die Methoden bestimmt werden, die in Chien et al., J. Pharm. Sci., 63, 365 (1974) oder im US Patent Nr. 3,710,795 beschrieben sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform, worin das subkutan verabreichbare Arzneimittel ein kontrazeptives Mittel ist, ist die "pharmazeutisch wirksame" Menge die Menge, die ausreicht, um über einen vorbestimmten Zeitraum, beispielsweise der Lebensdauer des Implantats, eine Kontrazeption zu bewirken. Das Gewichtsverhältnis des polymeren Grundmaterials zu dem kontrazeptiven Mittel in dem Zentralstück reicht im allgemeinen von 0,67 : 1 bis 3 : 1. Ein bevorzugtes Verhältnis ist 1 : 1 bis 4,5 : 5,5. Die erfindungsgemäßen implantierbaren Vorrichtungen enthalten eine ausreichende Menge des Mittels, welche eine im wesentlichen konstante Freisetzung des Mittels über einen Zeitraum von etwa 2 Jahren bei einer täglichen Dosis von 15 ug bis 80 ug erlaubt. Somit enthält das Zentralstück im allgemeinen etwa 10 mg bis 85 mg des kontrazeptiven Mittels.
Die Zwischenschicht 16 aus Polymermaterial kann aus einem natürlichen oder synthetischen porösen Polymermaterial hergestellt werden. Das Polymermaterial ermöglicht die Diffusion des Arzneimittels durch die Poren der Schicht in eine äußere Schicht 17 bei einer Rate, die geringer als die Diffusionsrate des Arzneimittels aus dem Zentralstück 11 in die Zwischenschicht ist. Geeignete Materialien zur Bildung der porösen Polymerschicht der vorliegenden Erfindung umfassen mikroporöse Polycarbonate, welche lineare Polyester von Kohlensäure enthalten, worin die Carbonatgruppen in der Polymerkette wiederkehren, durch Phosgenierung einer Dihydroxy-aromatischen Verbindung, wie Bisphenol A, mikroporöse Poly(vinylchloride), mikroporöse Polyamide, mikroporöse Modacrylcopolymere, poröse Polysulfone, halogenierte Poly(vinyliden)fluoride, Polychlorether, Acetalpolymere, Poly(urethane), Poly(amide), Poly(benzimidazole), Zelluloseester, Zellulosetriacetat, Zellulose, Zellulosenitrat, regenerierte Zellulose, vernetztes Poly(vinylpyrrolidon), anisotrope permeable mikroporöse Membranen von ionisch verbundenen Polyelektrolyten. Bevorzugte poröse Polymermaterialien umfassen Zellulose, wie regenerierte Zellulose, stärker bevorzugt sind Zellulosemembranen mit Porengrößen von 0,0025 bis 0,0050 um, wie Spectra Por/2 und Spectra Por/4-Membranen (Spectrum Medical Industries, Inc., Los Angeles, CA). Obwohl sie sich nicht auf eine bestimmte Theorie einschränken wollen, gehen die Anmelder davon aus, daß die in der Zwischenschicht aus porösem Polymer vorhandenen Poren die Gesamtoberfläche effektiv verringern, durch die das Arzneimittel aus dem Zentralstück in die äußere Schicht diffundieren kann, und somit die Diffusionsrate des Arzneimittels aus der Vorrichtung in das Körpergewebe kontrollieren. Im allgemeinen ist die Dicke der Zwischenschicht 0,05 mm bis 0,10 mm.
Die äußere Polymerschicht 17, die über der Zwischenschicht 16 liegt, kann jedes natürliche oder synthetische Polymermaterial sein, das mit dem Körpergewebe kompatibel ist und in dem das Arzneimittel 14 permeabel ist und das die Diffusion des Arzneimittels in das Gewebe des Patienten erlaubt. Geeignete Polymermaterialien zur Bildung der äußeren Schicht umfassen Polyethylen, Polypropylen, Ethylen/Propylen-Copolymere, Ethylen/Vinyl/Acetat-Copolymere, Silikonkautschuke, wie medizinisch reine Polydimethylsiloxane, Copolymere mit Vinylacetaten, Polymethacrylate, Polymere (Hydrogel), Ethylen, Propylen, Polyethylen, Ethylenvinyl/Alkohol-Copolymere, Ethylen/Vinylacetat/Vinylalkohol-Terpolymere, Ethylen/Vinyloxyethanol-Copolymere, hydrophile Polymere, wie hydrophile Hydrogele von Estern von Acryl- oder Methacrylsäuren, modifziertes Collagen, vernetzter Polyvinylalkohol, vernetztes, teilweise hydrolysiertes Polyvinylacetat und dergleichen. In den erfindungsgemäßen Ausführungsformen, worin das Arzneimittel ein kontrazeptives Mittel ist, wie Progestin, besteht die äußere Schicht vorzugsweise aus einem Silastic®-Polymer.
Dichtmittelschichten 18 und 18', die in den Hohlräumen 20 bzw. 20' verteilt sind, wirken mit den darüberliegenden Enden 19 bzw. 19' der äußeren Schicht 17 zusammen, um das Zentralstück und die Zwischenschicht vollständig zu umhüllen. Das Versiegelungsmittel minimiert die Diffusion des Arzneimittels in die axiale Richtung, d. h. von den Enden der Vorrichtung. Es dient auch dazu, die Vorrichtung sicherer zusammenzuhalten, um beispielsweise die strukturelle Integrität der Vorrichtung aufrecht zu erhalten und verhindert die Infiltration von biologischem Gewebe in die ansonsten offenen Enden der Vorrichtung. Das Zentralstück und die Zwischenschicht können auf verschiedene Arten gemäß Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, abgedichtet werden. Beispielsweise können die darüberliegenden Enden der äußeren Schicht versenkt oder eng abgepreßt werden. Die Enden der Vorrichtung können auch mit einem geeigneten biokompatiblen Material abgeschlossen oder verschlossen sein. Die Fähigkeit zur unerwünschten axialen Diffusion des Arzneimittels steigt in dem Maße, wie sich die Länge des Implantats verringert, beispielsweise auf 3,0 cm oder weniger. Somit ist es in diesen Ausführungsformen bevorzugt, daß zuerst eine Schicht (21 und 21') eines Kunststoffs, wie Polytetrafluorethylen (PTFE), wie Teflon® oder ein anderes geeignetes Material, das für das Arzneimittel impermeabel ist, auf die gegenüberliegenden Enden des Zentralstücks und die Zwischenschicht aufgetragen wird.
Die subkutan implantierbaren Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung können in verschiedenen Größen und Formen in Abhängigkeit von Faktoren, wie der speziellen Implantationsstelle und der gewünschten Abgaberate des Arzneimittels, hergestellt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform, worin das Arzneimittel ein kontrazeptives Mittel ist, ist die Vorrichtung im wesentlichen zylindrisch mit einer bevorzugten Gesamtlänge von 4,2 cm bis 4,6 cm und einem bevorzugten Gesamtdurchmesser von 2,3 mm bis 2,7 mm. In einem solchen Fall ist das Zentralstück stäbchenförmig und hat eine bevorzugte Länge von 3,8 cm bis 4,2 cm und einen bevorzugten Durchmesser von 2,0 mm bis 2,2 mm. Diese Größenordnungen können in Abhängigkeit von solchen Faktoren, wie der Implantationsstelle und dem Implantationsverfahren, dem Patienten, des zu behandelnden Zustandes, des Arzneimittels und der gewünschten Freisetzungsrate des Arzneimittels usw., modifiziert werden. Die Länge der implantierbaren Vorrichtung kann beispielsweise variiert werden, um unterschiedliche Mengen des Arzneimittels abzugeben.
Die subkutan implantierbaren Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung können durch Standardtechniken einfach hergestellt werden. Wenn das Arzneimittel einmal mit dem Matrixmaterial gemischt ist, um eine im wesentlichen gleichförmige Dispersion zu erhalten, wird die gewünschte Form der erhaltenen Dispersion durch Formen, Strangpressen oder andere geeignete Verfahren erzielt. Wenn das Matrixmaterial Polymere enthält, wie Silikonelastomere, kann ein zusätzlicher Härtungsschritt erforderlich sein. Die Zwischenschicht wird dann auf die so geformte Matrix aufgetragen, beispielsweise durch Benetzen, Beschichten oder Laminieren eines Röhrchens aus Polymermaterial in Wasser gemäß bekannten Verfahren, und dann über die Matrix gegeben, und dann läßt man das Polymer vor Ort trocknen, oder sie wird mechanisch überlappt. Die äußere Schicht kann auf ähnliche Weise auf verschiedene Arten aufgetragen werden, wie durch mechanisches Verstrecken, Benetzen oder Eintauchen. Vergleiche beispielsweise die US Patente Nr. 3,832,252, 3,854,480 und 4,957,119. Die Größenordnungen des Implantats werden ebenfalls auf der Grundlage der Implantationsverfahren bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können gemäß Standardverfahren in einem Patienten implantiert werden. Der Ausdruck "Patient" bedeutet Säugetiere, wie Menschen, Haustiere, Tiere für den Sport oder für die Landwirtschaft und Labortiere. In Fall eines kontrazeptiven Implantats wird dieses Verfahren vorteilhaft mit einem Trocar durchgeführt, und die Vorrichtung wird vorzugsweise unter die Haut des Oberarms des Patienten implantiert. Vergleiche Shoupe et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 160: 1286-92 (1989), und Tikkanen et al., J. Reprod. Med. 31: 898-905 (1986). Andere Implantationsstellen, wie die Gesäßbacken oder die Hüfte, sind ebenfalls zweckmäßig. Obwohl die erfindungsgemäßen Vorrichtungen vorzugsweise subkutan implantiert werden, können sie auch lokal eingesetzt werden, d. h. im Bereich des Gebärmutterhalses oder der Gebärmutter, wobei in diesem Fall die Vorrichtung mit einer Schnur oder einem anderen Mittel zum Entfernen aus dem Gebärmutterhalskanal bzw. der Gebärmutter verbunden ist. Somit bedeutet der Ausdruck "subkutan", daß alle die vorstehend genannten Implantationsstellen umfaßt werden.
Die vorliegende Erfindung wird im folgenden unter Bezugnahme auf die genauen Beispiele eingehender beschrieben. Diese Beispiele dienen nur Veranschaulichungszwecken und sollen die vorliegende Erfindung nicht einschränken, solange nichts anderes angegeben ist.

BEISPIELE

Beispiel 1

Population

Freiwillige waren gesunde Frauen mit nachgewiesener Fruchtbarkeit, 18 bis 35 Jahre alt, regelmäßig menstruierend, nicht stillend und ohne Gegenanzeige für eine Kontrazeption durch Steroide. Keine der Frauen hatte injezierbare Kontrazeptiva oder andere steroidale Kontrazeptive in den vergangenen Jahren verwendet oder hatte seit der letzten Schwangerschaft unter einer Entzündungskrankeit im Becken gelitten. Alle hatten regelmäßigen Geschlechtsverkehr, und keine von ihnen benutzte während dieser Studie andere Kontraceptiva. Die Frauen wurden über den Zweck der Studie informiert und gaben ihre Zustimmung.

Beispiel 2

Herstellung des NestoroneTM-Implantats

Der aktive Bestandteil, NestoroneTM-Progestin, 16- Methylen-17-alpha-acetoxy-19-norprogesteron, und Silastic®- Elastomer (Polymergrundlage) wurden in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 so gemischt, daß jedes Implantat etwa 76 bis 82 mg pro Implantat enthielt, stranggepresst und bei Raumtemperatur polymerisiert, und dann in die gewünschte Länge geschnitten. Unter Verwendung einer mechanischen Vorrichtung wurde eine einzelne Schicht von Zellulose mit etwa derselben Länge um die so extrudierte Matrix gewickelt. Ein Silastic®- Röhrchen wurde in dem Lösungsmittel n-Hexan aufgequollen und auf die mit Zellulose umwickelte Matrix gegeben. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch bewirkt wurde, daß Silastic® eine Schicht um die Zellulose bildete. Beide Enden des Silastic® wurden mit einem medizinisch reinen Haftmittel vom Silicontyp A abgedichtet. Die Länge des Stäbchens, welches das Arzneimittel enthielt, war etwa 4 cm. Die Gesamtlänge des Implantats (im folgenden als "Implantat A" bezeichnet) war 4,4 cm mit einem Durchmesser von 2,5 mm.
Implantat B wurde auf dieselbe Weise wie vorstehend beschrieben hergestellt, außer daß Teflonbarrieren (2,2 mm Durchmesser und 0,127 mm Dicke) an beide Enden des Zentralstückstäbchens, welches NestoroneTM-Progestin enthielt, gegeben wurde.

Beispiel 3

Verabreichung und nachfolgende Untersuchungen

Siebzig Frauen wurden der Gruppe für das NestoroneTM-Implantat zugeteilt; zwanzig erhielten das Implantat A und fünfzig erhielten das Implantat B. Weitere 19 Frauen, die ein Copper T IUD verwendeten, bildeten die Kontrollgruppe. Es wurden allgemeine körperliche und gynäkologische Untersuchungen sowie Brustuntersuchungen vor der Verabreichung und bei jeder Kontrollvisite durchgeführt. Diese wurden im ersten und dritten Monat nach der Verabreichung und in dreimonatlichen Intervallen danach angesetzt. Den Frauen wurde angeraten, im Fall von Beschwerden, unregelmäßigen Menstruationen oder bei dem Wunsch, die Behandlung abzubrechen, die Klinik aufzusuchen. PAP-Abstriche und Hämoglobin (Hb)-Bestimmungen wurden vor der Verabreichung in jährlichen Intervallen durchgeführt. Allen Frauen wurden spezielle Kärtchen gegeben, um Blutungen oder Fleckenbildungen täglich aufzuzeichnen. Ein Schwangerschaftstest über den Urin wurde routinemäßig durchgeführt, wenn die Blutungen 15 Tage oder mehr verzögert wurden.
Die Implantate wurden aus medizinischen Gründen oder auf Bitten der Freiwilligen aus jedwedem Grund oder am Ende des zweiten Jahres der Durchführung der Methode entfernt.
Blutproben wurden zweimal die Woche in dem Vorbehandlungszyklus und über 5-6 aufeinanderfolgende Wochen unmittelbar nach der Einführung und in den Wochen 24 bis 30, 48 bis 54, 72 bis 77 und 96 bis 104 zur Messung von Progesteron, Östradiol und NestoroneTM-Progestin in 40 Trägerinnen des Implantats erhalten.

Beispiel 4

Extraktion und Messung von NestoroneTM-Progestin aus Implantaten.

NestoroneTM-Progestin in Plasma wurde in Helsinki, Finnland, durch einen Radioimmunoessay gemessen, wie in Lähteenmaki et al., Contraception 23: 63-75 (1981) beschrieben. Um die Empfindlichkeit des Tests zu erhöhen, wurde das Extraktionsvolumen des Plasmas auf 0,5 ml erhöht. Die Testempfindlichkeit war 13,5 umol/l, und der Blindwert des Serums überschritt diesen Wert selten. Der Variationskoeffizient innerhalb des Tests und zwischen den Tests war im optimalen Teil der Standardkurve 9,3% bzw. 16,1%. Die Variationskoeffizienten zwischen den Tests für 400 umol/l, 135 umol/l und 27 umol/l Serumpool waren 14,2%, 13,2% bzw. 21,7%.
Die wiedergewonnenen Implantate wurden jeweils in kleine Stücke geschnitten (1-2 mm Dicke) und 24 Stunden mit absolutem Ethanol in einem Soxhlet (Kontes®, Fischer Scientific)- Extraktionsapparat extrahiert. Nach dem Abkühlen wurde der Extrakt quantitativ in einen 250 ml volumetrischen Kolben überführt und mit absolutem Ethanol behandelt. Geeignete Verdünnungen des Extrakts wurden für die Analyse von NestoroneTM-Progestin doppelt gemacht. Um die Effizienz des Extraktionsverfahrens zu testen, dienten unbenutzte Implantate mit bekanntem Steroidgehalt als Kontrollen und wurden denselben Extraktionsverfahren wie vorstehend beschrieben unterworfen.
Standardlösungen von NestoroneTM-Progestin wurden doppelt hergestellt. Sowohl die Standardlösungen als auch die unbekannten Lösungen wurden bei 240 nm in einem Perkin-Elmer Lambda 2 UV/VIS Absorptionsspektrophotometer gegen eine Referenz aus absolutem Ethanol gemessen. Die Gewinnung des Steroids aus Kontrollimplantaten war (Mittelwert ± Standardabweichung) 99,1 ± 2,3%.

Beispiel 5

Datenanalyse

Die klinischen Daten von Frauen, die den jeweiligen Typ des Implantats verwendeten, wurden für die Analyse vereint, da die Ergebnisse ähnlich waren. Das Auftreten der Ovulation wurde durch den Plasmaprogesteronspiegel indirekt beurteilt. Wenn Blutproben nur zweimal wöchentlich erhalten wurden, wurden die Progesteron über 9,5 nm/l als kompatibel mit der Ovulation betrachtet, wenn sie in der vorherigen und/oder nachfolgenden Probe von Werten über 6,5 nm/l begleitet wurden. Solche Spiegel werden innerhalb von 3 bis 4 Tagen nach dem LH-Peak in normalen Frauen erreicht, bei denen das Auftreten der Ovulation durch die Gewinnung einer Oocyte aus dem Eileiter bestätigt wurde (vergl. Croxatto at al., Amer. J. Obstet. Gynecol. 132: 629-34 (1978). Spiegel über dieser Schwelle wurden niemals in der follikularen Phase des Menstruationszyklus in unserer Kontrollpopulation beobachtet. Das endokrine Muster jeder untersuchten Probenperiode unter Einsatz der von Landgren et al., Coritraception 21: 87-113 (1980) beschriebenen Kriterien wurde auf den Progesteronspiegel von 9,5 nm/l eingestellt und diente als Schwellenwert für die Corpus luteum- Funktion.
Beschreibende Statistiken und ANOVA wurden für einen Vergleich zwischen den Gruppen eingesetzt. Es wurde eine SAS statistische Software (SAS Institute Inc., Box 8000, Cary, N. C.) für die Datenanalyse eingesetzt. Werte von p > 0,05 wurden als signifikant betrachtet.

Beispiel 6

Ergebnisse

Die Eigenschaften der 70 Trägerinnen von NestoroneTM Implantaten waren (X ± Standardabweichung) Alter: 27 ± 5; Gewicht: 56 ± 1 kg; Übereinstimmung 1 (46%) oder 2 (54%); und Hämoglobin: 14 ± 5 g/dl. Die letzte Schwangerschaft jeder Trägerin hatte 2 Monate bis 12 Jahre vor der Verabreichung geendet.
Es traten in den beobachteten 1570 Frauen-Monaten keine Schwangerschaften auf. 10 Frauen unterbrachen aus medizinischen Gründen die Behandlung: unregelmäßige Blutungen (n = 4), Entfernung der Gebärmutter (n = 1), Eierstockmissbildungen (n = 1), Kopfschmerzen (n = 2, eine davon war mit dem Ausbleiben der Monatsblutung verbunden), Unterleibsschmerzen (n = 1) und Schwindel (n = 1). Persönliche Gründe für ein Ausscheiden waren eine geplante Schwangerschaft (n = 4) und Umzug (n = 1). Eine Frau nahm an der Nachuntersuchung nicht teil. Den verbleibenden 52 Frauen wurden am Ende der Studie die Implantate entnommen.
Die mittleren Plasmaspiegel von NestoroneTM, die während der Behandlung beobachtet wurden (ausgedrückt als X ± Standardabweichung), nahmen von 112 ± 8 pmol/l (Implantat A) und 145 ± 8 pmol/l (Implantat B) während des ersten Monats der Verwendung auf 86 ± 3 pmol/l (Implantat A) bzw. 57 ± 5 pmol/l (Implantat B) am Ende des zweiten Jahres ab. Die Plasmaspiegel von Progestin fielen während des zweijährigen Zeitraums der Studie.
Die Plasmaprogesteronspiegel sind in Tabelle 1 gemäß der Länge der Behandlung angegeben. Tabelle 1 Plasmaprogesteronspiegel in Frauen, die mit NestoroneTM-Implantaten behandelt wurden, und in Kontrollfrauen
*Proben wurden zweimal die Woche während 5-6 aufeinanderfolgenden Wochen genommen. Die Unterschiede zwischen der behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe sind hoch signifikant (p< 0,0001).
Bezogen auf die Plasmaprogesteronspiegel unter 9,5 nmol/l wurde abgeschätzt, daß die Ovulation in 166 (93,3%) von 178 Probenperioden in den Trägern des NestoroneTM-Implantats und in keinem der 71 Kontrollzyklen inhibiert wurde (p≤0,0001). Isolierte Proben über 9,5 nmol/L traten in 3 (1,7%) bzw. 5 (7,0%) Probenperioden in der behandelten Gruppe bzw. der Kontrollgruppe auf und wurden hinsichtlich der Ovulation als unbestimmt erachtet. 9 (5%) und 66 (93%) der behandelten Probenperioden und Kontrollperioden wurden gemäß den vorstehend beschriebenen Kriterien als ovulatorisch angesehen. Der Anteil der Probenperioden mit Plasmaprogesteronspiegeln > 16 nmol/l war in behandelten Frauen signifikant geringer (p< 0,0001) als in Kontrollfrauen (Tabelle 1). Die NestoroneTM-Progestinspiegel in Frauen, von denen man annahm, daß sie auf Ovulation zurückzuführen sind, waren im Bereich von 68 bis 104 pmol/l. Von den 178 Probenperioden zeigten 57 (32%) mittlere NestoroneTM-Progestinspiegel ≥ 105 pmol/l.
Die Rate des Steroidverlusts war größer bei Implantat A als bei Implantat B (die Daten sind nicht gezeigt). Nach 6, 12, 18 und 24 Monaten des Implantateinsatzes war der abgeschätzte Verlust von NestoroneTM-Progestin 21, 30, 39 bzw. 49% für Implantat A und 12, 22, 32 bzw. 42% für Implantat B. Unabhängig von der Konstruktion des Implantats verblieben etwa 50% der ursprünglichen Arzneimittelmenge in dem Implantat nach zweijähriger Verwendung. Nach 6, 12, 18 und 24 Monaten der Verwendung des Implantats A war die mittlere tägliche Abgaberate von NestoroneTM-Progestin 78, 69, 60 bzw. 51 lg. Im Gegensatz dazu ist die Abgaberate eine Freisetzung mit annähernd nullter Ordnung für Implantat B, was zu einer konstanten täglichen Freisetzung von etwa 45 lg NestoroneTM Progestin zu vergleichbaren Zeitpunkten führt.
Diese Ergebnisse zeigen, daß Frauen, die mit NestoroneTM-Implantaten, die 4 cm lang waren und in vivo eine abgeschätzte mittlere tägliche Abgaberate von etwa 50 lg/Tag hatten, behandelt wurden, über zwei Jahre des Einsatzes effektiv vor Schwangerschaft geschützt wurden. Die Plasmaspiegel von NestoroneTM-Progestin reichten von 112 pmol/l bis 145 pmol/l in der frühen Phase der Behandlung und von 86 pmol/l bis 57 pmol/l am Ende des zweiten Jahres. Auf der Grundlage der Progesteronspiegel unter 9,5 nmol/l wurde die Ovulation in 166 (93,3%) von 178 Probenperioden inhibiert. Die NestoroneTM-Spiegel über 105 pmol/l waren mit einer übereinstimmenden Inhibition der Ovulation verbunden, während 9 von 57 Probenperioden unter diesem Schwellenwert Progesteronspiegel zeigten, die mit der Ovulation kompatibel waren.
Es wurden zwei zusätzliche Experimente unter Einsatz der bevorzugten Kontrazeptiva, NestoroneTM-Progestin und 3-Ketodesogestrel, durchgeführt. Die in vitro Freisetzungsrate jedes dieser Mittel wurde unter Einsatz von implantierbaren Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung mit Vorrichtungen, welche keine geschwindigkeitslimitierende poröse Polymerschicht enthielt, verglichen. Genauer gesagt enthielten die erfindungsgemäßen Implantate eine Silastic®-Kontrazeptivum- Matrix, eine Schicht aus regenerierter Zellulose, die über der Matrix lag, und eine Silastic®-Schicht, die über der Zelluloseschicht lag, und Dichtmittelschichten an den gegenüberliegenden Enden. Die Vorrichtungen des Standes der Technik waren dieselben wie die vorliegenden Vorrichtungen außer daß keine Zelluloseschicht vorhanden war. Die Ergebnisse des ersten Experiments unter Einsatz von NestoroneTM-Progestin sind in Fig. 2A graphisch veranschaulicht. Diese Ergebnisse zeigen deutlich, daß die Implantate des Standes der Technik eine anfängliche Überdosis des Kontrazeptivums bewirkten und nach etwa 280 Tagen verbraucht waren. Andererseits erreichten die erfindungsgemäßen implantierbaren Vorrichtungen eine Freisetzung des Mittels mit im wesentlichen nullter Ordnung und ohne jegliche anfängliche Überdosis.
Wie Fig. 2B zeigt, erreichten die implantierbaren erfindungsgemäßen Vorrichtungen eine Freisetzung von 3-Ketodesogestrel mit im wesentlichen nullter Ordnung und ohne jegliche anfängliche Überdosierung des Kontrazeptivums, während die Vorrichtung des Standes der Technik eine signifikante Überdosis bewirkte.
Die erfindungsgemäßen subkutan implantierbaren Vorrichtungen stellen eine Freisetzung einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines Arzneimittels mit nahezu, d. h. im wesentlichen, nullter Ordnung über einen vorbestimmten Zeitraum bereit. Somit kann ein verläßlicher, langanhaltender therapeutischer Nutzen, wie die Kontrazeption, erzielt werden. Die vorliegende Erfindung bietet zusätzliche Vorteile dahingehend, daß eine anfängliche Überdosierung und die vorzeitige Entleerung des Arzneimittels verhindert werden. Die vorliegende Erfindung vermeidet außerdem, daß mehrere Implantate erforderlich sind und bietet somit ein einfacheres und effizienteres Mittel zur Abgabe eines therapeutischen Mittels an einen Patienten.
Alle Publikationen und Patentanmeldungen, die in dieser Beschreibung erwähnt werden, zeigen den Wissensstand der Fachleute, an die sich diese Erfindung richtet.
Verschiedene Modifikationen der hierin beschriebenen Erfindung werden dem Fachmann ersichtlich. Solche Modifikationen sollen unter den Umfang der beigefügten Ansprüche fallen.

Claims

1. Subkutan implantierbare Arzneimittelabgabevorrichtung (10), welche enthält:

ein Zentralstück (11), welches sich in einer axialen Richtung erstreckt und eine äußere Oberfläche (12) und gegenüberliegende Enden (13 und 13') hat, wobei das Zentralstück (11) eine Matrix mit einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines subkutan verabreichbaren Arzneimittels (14) enthält, das im wesentlichen gleichförmig in einem

Polymergrundmaterial (15) dispergiert ist,

eine äußere Polymerschicht (17) und

eine Zwischenschicht (16) aus Polymermaterial, welche über der äußeren Oberfläche (12) des Zentralstücks (11) liegt und über dem die äußere Polymerschicht (17) liegt, wobei die Zwischenschicht (16) die Diffusionsgeschwindigkeit des Arzneimittels (14) von dem Zentralstück (11) zu der äußeren Schicht (17) kontrolliert,

dadurch gekennzeichnet, daß die Zwischenschicht (16) porös ist.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die poröse Zwischenschicht (16) enthält: mikroporöse Polycarbonate, welche lineare Polyester von Kohlensäure, worin die Carbonatgruppen in der Polymerkette wiederkehren, durch Phosgenierung einer Dihydroxy-aromatischen Verbindung, wie Bisphenol A, enthalten; mikroporöse Poly(vinylchloride); mikroporöse Polyamide; mikroporöse Modacrylcopolymere; poröse Polysulfone; halogeniertes Poly(vinyliden)fluorid; Polychlorether; Acetalpolymere; Poly(urethane); Poly(amide); Poly(benzimidazole); Celluloseester; Cellulosetriacetat; Cellulose; Cellulosenitrat; regenerierte Cellulose; vernetztes Poly(vinylpyrrolidon); und anisotrope, permeable mikroporöse Membranen von ionisch verbundenen Polyelektrolyten.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das poröse Polymermaterial ein Cellulosematerial umfaßt.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das poröse Polymermaterial Porengrößen von 0,0025 um bis 0,0050 um hat.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Zentralstück (11) eine axiale Länge von 3,8 cm bis 4,2 cm hat.

6. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zwischenschicht (16) eine Dicke von 0,05 mm bis 0,10 mm hat.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymergrundmaterial (15) Siliconkautschuk enthält.

8. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Siliconkautschuk Polydimethylsiloxan enthält.

9. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das subkutan verabreichbare Arzneimittel (14) ein kontrazeptives Mittel ist.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das kontrazeptive Mittel ein Progestin ist.

11. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Progestin 16-Methylen-17-α-acetoxy-19-norprogesteron ist.

12. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Progestin 3-Keto-desogestrel ist.

13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymergrundmaterial (15) und das kontrazeptive Mittel (14) in dem Zentralstück (11) in einem Gewichtsverhältnis des Polymergrundmaterials (15) zu dem kontrazeptiven Mittel (14) von etwa 0,67 : 1 bis etwa 3 : 1 vorliegen.

14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis etwa 1 : 1 bis etwa 4,5 : 5,5 ist.

15. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Polymerschicht (17) Siliconkautschuk enthält.

16. Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Siliconkautschuk ein Polysiloxan ist.

17. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, die außerdem durch Dichtmittel (18 und 18') gekennzeichnet ist, welche mit der äußeren Polymerschicht (17) vollständig zusammenwirken, wobei das Zentralstück (11) und die Zwischenschicht (16) eingeschlossen werden.

18. Vorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Polymerschicht (17) gegenüberliegende Enden (19 und 19') hat, welche sich axial über die gegenüberliegenden Enden (13 und 13') des Zentralstücks (11) erstrecken, wobei Hohlräume (20 und 20') gebildet werden, die den gegenüberliegenden Enden (13 und 13') des Zentralstücks (11) benachbart sind, und das Dichtmittel Klebemittel (18 und 18') enthält, die in den Hohlräumen (20 und 20') verteilt sind.

19. Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Dichtmittel außerdem eine Schicht von Polytetrafitiorethylen (21 und 21') enthält, welche zwischen den gegenüberliegenden Enden (13 und 13') des Zentralstücks (11) und dem Klebemittel (18 und 18') in jedem der Hohlräume (20 und 20') angeordnet ist.

20. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, welche im wesentlichen eine Zylinderform hat.

21. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche mit einer axialen Länge von 4,2 cm bis 4,6 cm.

22. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche mit einem Durchmesser von 2,5 mm bis 2,7 mm.

23. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Zentralstück (11) eine axiale Länge von 3,8 cm bis 4,2 cm hat.

24. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Zentralstück (11) einen Durchmesser von 2,0 mm bis 2,2 mm hat.

25. Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, welches umfaßt:

(a) Mischen des Arzneimittels (14) mit dem Polymergrundmaterial (15), wobei eine im wesentlichen gleichförmige Dispersion des Arzneimittels in einer Matrix bereitgestellt wird;

(b) Formen und, falls erforderlich, Härten der so gebildeten Matrix (11);

(c) Auftragen der Zwischenschicht (16) auf die so geformte Matrix (11); und

(d) Auftragen der äußeren Schicht (17) auf die Zwischenschicht (16).

26. Verfahren nach Anspruch 25, welches außerdem das vollständige Einschließen des Zentralstücks (11) und der Zwischenschicht (16) durch Dichtmittel (18 und 18') umfaßt, welche mit der äußeren Schicht (17) zusammenwirken.

27. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, welche für die subkutane oder lokale Verabreichung, wie in den Gebärmutterhals oder die Gebärmutter, angepaßt ist.

28. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 oder 27 bei der Herstellung eines Kontrazeptivums.