DE69509886T2 - 5H-INDENO[1,2-b]PYRAZIN-2,3-DION-DERIVATE ANTAGONISTEN DER AMPA UND NMDA REZEPTOREN - Google Patents
5H-INDENO[1,2-b]PYRAZIN-2,3-DION-DERIVATE ANTAGONISTEN DER AMPA UND NMDA REZEPTORENInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel:
- deren Salze, ihre Herstellung und die Medikamente, die sie enthalten.
- Die NMDA-Antagonisten, die von 1,4-Dihydrochinoxalin-2,3-dion abgeleitet sind, werden in der Patentanmeldung WO 94/00124 beschrieben. Außerdem werden Derivate von 9H-Indeno[1,2-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion in der Patentanmeldung WO 94/18175, veröffentlicht am 18. August 1994, beschrieben.
- In der Formel (I)
- - stellt R einen C(R&sub4;)R&sub5;-, CH-R&sub6;- oder C=R&sub7;-Rest dar,
- - stellen R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Halogenatome oder Amino-, Nitro- oder -NH-CO-NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;-Reste dar,
- - stellt R&sub3; ein Sauerstoffatom dar,
- - stellt R&sub4; einen Alkylrest dar,
- - stellt R&sub5; einen -alk-COOR&sub1;&sub0;-Rest dar,
- - stellt R&sub6; ein Wasserstoffatom oder einen -NR&sub1;&sub4;R&sub1;&sub5;-Rest dar,
- - stellt R&sub7; einen NOH- oder C(COOR&sub1;&sub0;)R&sub2;&sub0;-Rest dar,
- - stellt R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest dar,
- - stellt R&sub1;&sub1; Phenyl dar,
- - stellt R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom dar,
- - stellt R&sub1;&sub4; ein Wasserstoffatom dar,
- - stellt R&sub1;&sub5; ein Wasserstoffatom oder einen -COR&sub2;&sub2;-Rest dar,
- - stellt R&sub2;&sub0; ein Wasserstoffatom dar,
- - stellt R&sub2;&sub2; einen Alkylrest dar,
- - stellt alk einen Alkylrest dar,
- wobei es sich versteht, daß, wenn R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome darstellen und R&sub3; ein Sauerstoffatom darstellt, R kein C=R&sub7;-Rest ist, in dem R&sub7; einen NOH-Rest darstellt.
- Außer bei gegenteiliger Erwähnung enthalten in den vorhergehenden Definitionen und denen, die folgen, die Alkylreste und -teile 1 bis 6 Kohlenstoffatome und sind gerad- oder verzweigtkettig, und sind die Halogenatome unter Fluor, Chlor, Brom und Iod ausgewählt.
- Die Verbindungen der Formel (I), für die R einen C=R&sub7;-Rest darstellt, für den R&sub7; einen C(COOR&sub1;&sub0;)R&sub2;&sub0;-Rest darstellt, weisen isomere Formen (E und Z) auf. Diese Isomere und deren Gemische sind Teil der Erfindung.
- Die Enantiomere und Diastereoisomere der Verbindungen der Formel (I), für die R einen C(R&sub4;)R&sub5;- oder CH-R&sub6;-Rest darstellt, sind ebenfalls Teil der Erfindung.
- Die Verbindungen der Formel (I), für die R einen C(R&sub4;)R&sub5;- oder CH-R&sub6;-Rest darstellt, R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub3; ein Sauerstoffatom darstellt, können durch Cyclisierung eines Derivats der Formel:
- in der R einen C(R&sub4;)R&sub5;- oder CH-R&sub6;-Rest darstellt, in dem R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt, R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) haben und Ra einen Alkoxyrest darstellt, in Gegenwart von Ammoniumacetat hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in Essigsäure bei der Siedetemperatur des Reaktionsmediums.
- Die Derivate der Formel (II) können durch Einwirkung eines Chlorids ClCOCORa, in dem Ra ein Alkoxyrest ist, auf ein Derivat der Formel:
- in der R einen C(R&sub4;)R&sub5;- oder CH-R&sub6;-Rest darstellt, in dem R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt, R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) haben, erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen 0 und 25ºC.
- Die Derivate der Formel (III) können durch Anwendung oder Anpassung der Verfahren erhalten werden, die in den Beispielen und von P. W. NEBER et coll., Justus Liebigs Ann. Chem., 526, 277 (1936), V. S. VIELEZHEVA et coll., Khim. Farm. Zh., 24, 46 (1990) (Chem. Abstracts, 114, 228786), YUHPYNG L. CHEN et coll., J. Med. Chem., 35(8), 1429 (1992) beschrieben sind.
- Die Verbindungen der Formei (I), für die R einen C=R&sub7;-Rest darstellt und R&sub7; einen NOH-Rest darstellt, können durch Einwirkung eines Alkylnitrits auf eine entsprechende Verbindung der Formel (I), für die R einen CH-R&sub6;-Rest darstellt und R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, bei einer Temperatur nahe 20ºC. Vorzugsweise verwendet man Isoamylnitrit.
- Die Verbindungen der Formel (I), für die R einen C=R&sub7;-Rest darstellt und R&sub7; einen C(COOR&sub1;&sub0;)R&sub2;&sub0;-Rest darstellt, können durch Dehydratisierung eines Derivats der Formel:
- in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) haben und Rh einen -C(R&sub2;&sub0;)(OH)-COOR&sub1;&sub0;-Rest darstellt, in dem R&sub2;&sub0; und R&sub1;&sub0; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) haben, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in Essigsäureanhydrid bei der Siedetemperatur des Reaktionsmediums.
- Die Derivate der Formel (IV), für die R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) haben und Rh einen -C(R&sub2;&sub0;)(OH)-COOR&sub1;&sub0;-Rest darstellt, in dem R&sub2;&sub0; und R&sub1;&sub0; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) haben, können durch Einwirkung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), für die R einen CH-R&sub6;- Rest darstellt und R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt, auf ein Derivat R&sub2;&sub0;-CO-COOR&sub1;&sub0;, für das R&sub1;&sub0; und R&sub2;&sub0; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) haben, gefolgt von einer Behandlung mit Essigsäure erhalten werden.
- Diese Reaktion erfolgt in Dimethylsulfoxid in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, bei einer Temperatur nahe 20ºC oder in Gegenwart von Tetrabutylammoniumbromid und einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur zwischen 20 und 100ºC. Die Behandlung mit Essigsäure erfolgt bei einer Temperatur niedriger als 20ºC.
- Die Derivate der Formel R&sub2;&sub0;-CO-COOR&sub1;&sub0;, in der R&sub1;&sub0; und R&sub2;&sub0; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) haben, werden verkauft oder können durch Anwendung oder Anpassung der Verfahren erhalten werden, die von L. A. CARPINO, J. Org. Chem., 29, 2820 (1964) und H. H. WASSERMAN, J. Org. Chem., 50, 3573 (1985) beschrieben werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), für die R einen CH-R&sub5;-Rest darstellt, in dem R&sub6; einen -NR&sub1;&sub4;R&sub1;&sub5;-Rest darstellt, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; jede ein Wasserstoffatom darstellen, können durch Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, für die R einen CH-R&sub6;-Rest darstellt, in dem R&sub5; einen -NR&sub1;&sub4;N&sub1;&sub5;-Rest darstellt, R&sub1;&sub4; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub1;&sub5; einen -COR&sub2;&sub2;-Rest darstellt und R&sub2;&sub2; einen Alkylrest darstellt.
- Diese Hydrolyse erfolgt im allgemeinen mittels einer Säure, wie Salzsäure, in wäßrigem Medium bei der Siedetemperatur des Reaktionsmediums.
- Die Verbindungen der Formel (I), für die R einen CH-R&sub6;-Rest darstellt, in dem R&sub6; einen -NR&sub1;&sub4;R&sub1;&sub5;-Rest darstellt, R&sub1;&sub4; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub1;&sub5; einen -COR&sub2;&sub2;-Rest darstellt und R&sub2;&sub2; einen Alkylrest darstellt, können durch Einwirkung eines Reduktionsmittels auf eine entsprechende Verbindung der Formel (I), für die R einen C=R&sub7;-Rest darstellt und R&sub7; einen NOH-Rest darstellt, dann durch eine Behandlung mit einem Anhydrid (RqCO)&sub2;O, für das Rq einen Alkylrest darstellt, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 50 und 100ºC. Als Reduktionsmittel verwendet man vorzugsweise Zink.
- Die Verbindungen der Formel (I), für die R&sub1; und gegebenenfalls R&sub2; einen -NH-CO-NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;-Rest darstellen und R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, können auch durch Einwirkung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), für die R&sub1; einen Aminorest darstellt, auf ein Derivat Rx=C=N-Ry, in dem Rx ein Sauerstoffatom darstellt und Ry einen Phenylrest darstellt, hergestellt werden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylforumamid, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsmediums, der eine Hydrolyse des silylierten Derivats mittels einer wäßrigen Lösung bei einer Temperatur zwischen 20 und 50ºC folgt, um eine Verbindung zu erhalten, für die R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt.
- Für den Fachmann ist es selbstverständlich, daß es für die Durchführung der zuvor beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren notwendig sein kann, Schutzgruppen für die Amino-, Hydroxy- und Carboxyfunktionen einzuführen, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Diese Gruppen sind diejenigen, die entfernt werden können, ohne den Rest des Moleküls zu berühren. Als Beispiele für Schutzgruppen der Aminofunktion kann man die tert-Butyl- oder Methylcarbamate anführen, die mittels Iodtrimethylsilan zurückgewonnen werden können. Als Beispiele für Schutzgruppen der Hydroxyfunktion kann man die Triethylsilyl- und die Benzylgruppe anführen. Als Schutzgruppen für die Carboxyfunktionen kann man die Ester (beispielsweise Methoxymethylester, Tetrahydropyranylester, Benzylester), die Oxazole und die 2-Alkyl-1,3-oxazoline anführen. Andere vennrendbare Schutzgruppen werden von W. GREENE et coll., Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley & Sons beschrieben.
- Die Verbindungen der Formel (I) können durch die üblichen bekannten Verfahren, beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie oder Extraktion, gereinigt werden.
- Die Enantiomere der Verbindungen der Formel (I), für die R einen C(R&sub4;)R&sub5;- oder CH-R&sub6;-Rest darstellt, können durch Spaltung der Racemate beispielsweise durch Chrornatographie über eine chirale Säule gemäß W. H. PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, vol. 1, Academic Press (1983), oder durch Synthese aus chiralen Vorläufern erhalten werden.
- Die Diastereoisomere der Verbindungen der Formel (I), für die R einen C(R&sub4;)R&sub5;- oder CH-R&sub5;-Rest darstellt, der ein oder mehrere chirale Kohlenstoffe umfaßt, und die verschiedenen E- und Z-Isomere der Verbindungen der Formel (I) können durch die üblichen bekannten Verfahren, beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie, getrennt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), die einen basischen Rest umfassen, können gegebenenfalls in Additionssalze mit einer mineralischen oder organischen Säure durch Einwirkung einer solchen Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel, überführt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), die einen sauren Rest umfassen, können gegebenenfalls in Metalisalze oder in Additionssalze mit stickstoffhaltigen Basen gemäß an sich bekannten Verfahren überführt werden. Diese Salze können durch Einwirkung einer metallischen (beispielsweise alkalischen oder erdalkalischen) Base, von Ammoniak, eines Amins oder eines Salzes eines Amins auf eine Verbindung der Formel (I) in einem Lösungsmittel erhalten werden. Das gebildete Salz wird durch die üblichen Verfahren abgetrennt.
- Diese Salze sind ebenfalls Teil der Erfindung.
- Als Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze können die Additionssalze mit den mineralischen oder organischen Säuren (wie Acetat, Propionat, Succinat, Benzoat, Fumarat, Maleat, Oxalat, Methansulfonat, Isethionat, Theophyllinacetat, Salicylat, Methylen-bis-β-oxynaphtoat, Chlorhydrat, Sulfat, Nitrat und Phosphat), die Salze mit den Alkalimetallen (Natrium, Kalium, Lithium) oder mit den Erdalkalimetallen (Calcium, Magnesium), die Amoniumsalze, die Salze von stickstoffhaltigen Basen (Ethanolamin, Trimethylamin, Methylamin, Benzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, Cholin, Arginin, Leucin, Lysin, N-Methyl-glucamin) angeführt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Diese Verbindungen sind Antagonisten des Rezeptors der α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA), auch bekannt unter dem Namen Quisqualat-Rezeptor.
- Außerdem sind die Verbindungen der Formel (I) nichtkompetitive Antagonisten des N-Methyl-D-aspartat-(NMDA)-Rezeptors, und genauer sind es Liganden für die Modulationsstellen des Glycins des NMDA-Rezeptors.
- Diese Verbindungen sind folglich nützlich, um alle Ischämien (wie die örtliche oder globale Ischämie) zu behandeln oder ihnen vorzubeugen, die durch zerebralvaskuläre Defekte, einen Herzstillstand, einen zu niedrigen arteriellen Blutdruck, einen chirurgischen Eingriff am Herz oder an der Lunge oder eine schwere Hypoglykämie-hervorgerufen werden. Sie sind auch bei der Behandlung der Folgen aufgrund eines Sauerstoffmangels nützllich, mag er perinatal sein oder durch Ertrinken oder durch zerebrospinale Schädügungen hervorgerufen werden. Diese Verbindungen können auch verwendet werden, um den Verlauf von neurodegenerativen Krankheiten, der Chorea HUNTINGTON, der ALZHEIMER- Krankheit, der amyotrophischen Lateralsklerose, der olivo-pontozerebellaren Atrophie und der PARKINSON-Krankheit zu behandeln oder ihm vorzubeugen. Diese Verbindungen können auch verwendet werden gegen epileptische und/oder konvulsive Erscheinungen, für die Behandlung der zerebralen oder spinalen Verletzungen, der Verletzungen, die mit der Veränderung des Innenohrs (R. PUJOL et coil., Neuroreport, 3, 299-302 (1992)) oder der Netzhaut (J. L. MONSINGER et coll., Exp. Neurol., 113, 10-17, (1991)) verbunden sind, des Angstzustands (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)), der Depression (TRULLAS et colt., Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)), der Schizophrenie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)), des TOURETTE-Syndroms, der hepatischen Enzephalopathien, als Schmerzmittel (DICKENSON et cdl., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991)), entzündungshemmende Mittei (SLUTA et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)), Mittel gegen Appetitlosigkeit (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)), Mittel gegen Migräne, Mittel gegen Erbrechen und für die Behandlung der Vergiftungen durch Neurotoxine oder andere Antagonisten des NMDA-Rezeptors sowie der neurologischen Störungen, die mit Viruskrankheiten, wie Aids (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)), Tollwut, Masern und Tetanus (BAGETTA et coll., Br. J. PharmacoL, 101, 776 (1990)), verbunden sind. Diese Verbindungen sind auch nützlich zur Verhütung der Symptome von Drogen- und Alkoholabstinenz und zur Hemmung der Opiatgewöhnung und -abhängigkeit. Sie können auch verwendet werden bei der Behandlung von Defiziten, die mit mitochondrialen Anomalien verbunden sind, wie die mitochondriale Myopathie, das LEBER-Syndrom, die WERNICKE-Enzephalopathie, das RETT-Syndrom, die Homocysteinämie, die Hyperprolinämie, die Hydroxybutteraminoacidurie, die Bleienzephalopathie (chronische Bleivergiftung) und die Insuffizienz bei cler Sulfit-Oxidase.
- Die Affinität der Verbindungen der Formel (I) gegenüber dem AMPA-Rezeptor wurde bestimmt, indem man den Antagonismus der spezifischen Fixierung der [³H]- AMPA an Himrindenmembranen der Ratte untersuchte (HONORE et coll., Neuroscience Letters, 54, 27 (1985)). Die [³H]-AMPA wird in Gegenwart von 0,2 mg Proteinen bei 4ºC 30 Minuten lang in einem Puffer KH&sub2;PO&sub4; 10 mM, KSCH 100 mM, pH 7,5 inkubiert. Die nicht spezifische Fixierung wird in Gegenwart von 1 mM L- Glutamat bestimmt. Die gebundene Radioaktivität wird durch Filtration über Filter PHARMACIA (Printed Filtermate A) abgetrennt. Die Inhibitor-Aktivität dieser Produkte ist kleiner oder gleich 100 uM.
- Die Affinität der Verbindungen der Formel (I) für die Glycinstelle, die an den NMDA-Rezeptor gebunden ist, wurde bestimmt, indem man den Antagonismus der spezifischen Fixierung des [³H]-DCKA an Himrindenmembranen der Ratte gemäß dem von T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacok, 44, 812 (1992) beschriebenen Verfahren untersuchte. Das [³H]-DCKA (20 nM) wird in Gegenwart von 0,1 mg Proteinen bei 4ºC 30 Minuten lang in dem HEPES-Puffer 50 mM, pH 7,5 inkubiert. Die nicht spezifische Fixierung wird in Gegenwart von 1 mM Glycin bestimmt. Die gebundene Radioaktivität wird durch Filtration über Whatman-Filter GF/B abgetrennt. Die Inhibitor-Aktivität dieser Produkte ist kleiner oder gleich 100 uM.
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen eine geringe Toxizität auf. Ihre LD50 auf intraperitonealem Weg bei der Maus ist größer als 50 mg/kg.
- Die bevorzugten Verbindungen sind die folgenden:
- - 1,4-Dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion,
- - 8-Chloro-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion,
- - (5-Methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäure,
- - 5-Amino-8-chloro-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion,
- - 7-(3-Phenylureido)-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion,
- - (E)-5-Carboxymethylen-8-chloro-1,4-dihydro-indeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion,
- - (8-Chloro-5-methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-5- yl)essigsäure,
- - (+)-(5-Methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-1H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäure,
- - (-)-(5-Methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-1H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäure,
- - (+ )-(8-Chloro-5-methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäure,
- - (-)-(8-Chloro-5-methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäure,
- und deren Salze.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- Zu einer Lösung von 12,5 g Ammoniumacetat in 50 ml Essigsäure, die unter Stickstoff zum Rückfluß gebracht wurden, fügt man schnell 1,25 g 2-Ethoxalylamino- 1-indanon hinzu. Nach 18 Stunden Rückfluß wird das Reaktionsmedium bis auf eine Temperatur nahe 20ºC abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, ausgiebig mit Wasser gewaschen und unter Teilvakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) bei 50ºC getrocknet. 0,77 g 1,4-Dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion werden so in Form von grünem Pulver erhalten, dessen Schmelzpunkt höher als 260ºC ist (Analyse C11H8N2O2; 1,18 H2O % berechnet C: 66,00; H: 4,03; N: 13,99; % gefunden C: 65,7; H: 3,9; N: 13,9).
- Das 2-Ethoxalylamino-1-indanon kann gemäß dem folgenden Protokoll hergestellt werden: 6 g 2-Amino-1-indanon-Chlorhydrat und 26,7 ml Ethyloxafylchlorid werden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Stickstoff gerührt. 26,7 ml Triethylamin werden dem Reaktionsgemisch tropfenweise zugefügt, und die Reaktion wird 90 Minuten bei einer Temperatur nahe 20ºC fortgesetzt. Das Gemisch wird dann über Celite filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird durch Flash- Chromatographie über eine Siliciumdioxid-Säule gereinigt, wobei man ein Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (20/80 in Volumen) als Eluierungsmittel verwendet. 1,5 g erwartetes Produkt werden so in Form von orangefarbenem Feststoff gewonnen, der bei 135ºC schmilzt.
- Das 2-Amino-1-indanon-Chlorhydrat kann auf die folgende Weise erhalten werden: eine Lösung von Natriumethylat, die aus 15,2 g Natrium und 770 ml absolutem Ethanol hergestellt wurde, wird tropfenweise bei 0ºC und unter Stickstoff zu 200 g 1-Indanon-oxim-p-toiuolsulfonat, gelöst in 3,7 Liter wasserfreiem Toluol hinzugefügt. Die Reaktion wird 40 Stunden bei 0 0C fortgesetzt. Die Suspension wird dann über Celite filtriert und das Filtrat mit Wasser (400 ml) gewaschen. Die Toluollösung wird mit 1 N Salzsäure (4 · 400 ml) behandelt und die wäßrige Phase unter vermindertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Aceton wiederaufgenommen, filtriert und getrocknet, um zu 29,8 g erwartetem Produkt in Form von braunem Feststoff zu führen, der sich beim Erhitzen zersetzt.
- Das 1-Indanon-oxim-p-toluolsulfonat kann auf die folgende Weise hergestellt werden: 532 g p-Toluolsulfonylchlorid, gelöst in 600 ml Pyridin, werden tropfenweise zu 186, 1 g 1-Indanon-oxim, gelöst in 900 ml Pyridin, bei 0ºC und unter Stickstoff hinzugefügt. Nach 3 Stunden Reaktion bei 0ºC wird das Reaktionsmedium in 3 Liter Eiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 354 g erwartetes Produkt in Form von weißem Feststoff, der bei 150ºC schmilzt.
- Das 1-indanon-oxim kann auf die folgende Weise erhalten werden: zu 200 g 1-Indanon, gelöst in 3,4 Liter Methanol, fügt man 366 g Hydroxylamin-Chlorhydrat, 366 g Kaliumcarbonat und 340 ml destilliertes Wasser hinzu. Das Gemisch wird 18 Stunden lang zum Rückfluß gebracht. Nach Abkühlen wird die gebildete Suspension filtriert, mit Wasser, dann mit Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet, um zu 186,1 g erwartetem Produkt in Form von weißem Feststoff zu führen, der bei 154ºC schmilzt.
- 35 g Ammoniumacetat werden in 70 ml Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 12,2 g 6-Chloro-2-ethoxalyiamino-1-indanon hinzu, und man bringt das Gemisch 6 Stunden lang zum Rückfluß. Das Reaktionsmedium wird dann unter vermindertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bis zur Trockne konzentriert und das so erhaltene Öl mit 100 ml destilliertem Wasser wiederaufgenommen. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Teilvakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) bei 40ºC getrocknet. Man erhält 8,05 g 8-Chloro-1,4-dihydro-5Hindeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion in Form von braunem Feststoff, dessen Schmelzpunkt höher als 260ºC ist (NMR-Spektrum: [300 MHz; (CD&sub3;)&sub2;SO d6; δ in ppm]:3,56 (s, 2H: -CH&sub2;- 9); 7,15 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H: -H 7); 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H: -H 8); 7,62 (d, J = 2 Hz, 1H: -H 5); von 11,75 bis 12,75 (mf sehr verschmiert: -NHCO-)).
- Das 6-Chloro-2-ethoxalylamino-1-indanon kann auf die folgende Weise erhalten werden: in einem auf 0ºC abgekühlten Dreihalskolben suspendiert man 8,4 g 2-Amino-6-chloro-1-indanon-Chlorhydrat in 100 ml Tetrahydrofuran, dann fügt man 5,53 ml Ethyloxalylchlorid, gelöst in 30 ml des gleichen Lösungsmittels, und schließlich tropfenweise 12,7 ml Triethylamin, gelöst in 70 ml Tetrahydrofuran, derart hinzu, daß die Temperatur nicht ansteigt. Die Reaktion wird 2 Stunden fortgesetzt, während denen die Temperatur langsam bis auf 20ºC ansteigt. Der gebildete Niederschlag wird über Celite filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 50 ml Ethylether wiederaufgenommen, filtriert und unter Teilvakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) bei 40ºC getrocknet. Man erhält so 9,3 g erwartetes Produkt in Form von braunem Feststoff, der bei 153ºC schmilzt.
- Das 2-Amino-6-chloro-1-indanon-Chlorhydrat wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 für die Herstellung des 2-Amino-1-indanons ausgehend von 57,5 g 6 Chloro-1-indanon-oxim-p-toluolsulfonat, 3,94 g Natrium, 200 ml absolutem Ethanol und 1 Liter wasserfreiem Toluol hergestellt. Nach 15 Stunden Reaktion bei 0ºC wird der gebildete Niederschlag über Celite filtriert, und das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, dann mit 1 N Salzsäure (2 · 500 ml) extrahiert, und die wäßrige Phase unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 10,5 g erwartetes Produkt in Form von braun-grünem Feststoff, dessen Schmelzpunkt höher als 260 ºC ist.
- Das 6-Chloro-1-indanon-oxim-p-toluolsulfonat kann gemäß dem in Beispiel 1 für die Herstellung des 1-indanon-oxim-p-toluolsulfonats beschriebenen Protokoll ausgehend von 33 g 6-Chloro-1-indanon-oxim, 69,3 g p-Toluolsulfonylchlorid und 330 ml Pyridin hergestellt werden. Man erhält 57,5 g erwartetes Produkt in Form von beigem Feststoff, der bei 170ºC schmilzt.
- Das 6-Chloro-1-indanon-oxim kann gemäß dem in Beispiel 1 für die Herstellung des 1-Indanon-oxims beschriebenen Protokolls ausgehend von 32,4 g 6-Chloro-1-indanon, 47,3 g Hydroxylamin-Chlorhydrat, 47 g Kaliumcarbonat, 53 ml destilliertem Wasser und 530 ml Methanol hergestellt werden. Man erhält 33 g erwartetes Produkt in Form von gelbem Feststoff, der bei 167ºC schmilzt.
- Das 6-Chloro-1-indanon kann gemäß dem von R. Sieka und W. Kellermann, Chem. Ber., 75, 1730 (1942) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Man erhitzt ein Gemisch von 0,7 g (5-Methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indeno- [1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäureethylester, 40 ml Dioxan und 9 ml 8 N Salzsäure 90 Stunden lang auf 40ºC. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Rotationsverdampfer eingedampft, und der Verdampfungsrückstand wird in 20 ml Wasser aufgeschwemmt, filtriert und mit destilliertem Wasser (2 · 10 ml), dann mit isopropylether (10 ml) gespült. Nach Trocknen bei 60ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) erhält man 0,4 g (5-Methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin- 5-yl)essigsäure in Form von blaßgelbem Feststoff, der oberhalb von 260ºC schmilzt (Analyse % berechnet C: 61,76, H: 4,44, N: 10,29, 0 : 23,51, % gefunden C: 61,8, H: 4,6, N: 10,4).
- Der (5-Methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäureethylester kann auf die folgende Weise hergestellt werden: man erhitzt ein Gemisch von 2,1 g N-(1-Ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-3-oxo-indan-2-yl)oxamidsäureethylester, 20 ml Essigsäure und 4,6 g Ammoniumacetat 4 Stunden lang am Rückfluß.
- Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Rotationsverdampfer konzentriert, mit 50 ml Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Rotationsverdampfer eingedampft. Das erhaltene gelbe Öl (2 g) wird durch Kristallisation in 15 ml Acetonitril gereinigt. Nach Filtration und Waschen der Kristalle mit 2 · 10 ml Acetonitril und 2 · 10 ml isopropylether erhält man 0,7 g (5-Methyl-2,3-dioxo-1,4- dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäureethylester in Form von blaßgelbem Feststoff (¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6, δ in ppm): 0,77 (t, J = 7 Hz, 3H: CH&sub3; Ethyl); 1,40 (s, 3H: CH&sub3;); 3,00 (Grenz-AB, 2H: CH&sub2;); 3,20 (q, J = 7 Hz, 2H: COOCH&sub2; Ethyl); 7,12 und 7,25 (2 t, J = 8 Hz, 2H: H 6 und H 7); 7,43 und 7,50 (2d, J = 8 Hz, 2H: H 5 und H 8)).
- Der N-(1-Ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-3-oxo-indan-2-yl)oxamidsäureethylester kann auf die folgende Weise hergestellt werden: man kühlt ein Gemisch von 5,5 g (2-Amino-1-methyl-3-oxo-indan-1-yl)essigsäureethylester-Chlorhydrat und 100 ml Dichlormethan auf eine Temperatur nahe -20ºC ab, und man fügt 2,6 ml Ethyloxalylchlorid, dann langsam eine Lösung von 6,1 ml Triethylamin in 20 ml Dichlormethan hinzu, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums nahe 0ºC hält. Am Ende der Zugabe läßt man die Temperatur des Reaktionsmediums bis 20ºC ansteigen. Das Gemisch wird dann filtriert, und das Filtrat wird mit destilliertem Wasser (2 · 80 ml) gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Rotationsverdampfer eingedampft, um 6,2 g N-(1-Ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-3-oxo-indan-2-yl)oxamidsäureethylester in Form von braunem Öl zu ergeben. (¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6, δ in ppm). Man beobachtet ein 50/50-Gemisch von Isomeren: 0,88-1,03 und 1,34 (3 t, J = 7 Hz, 1,5H - 1,5H beziehungsweise 3H: CH&sub3; Ethyl), 1,21 und 1,65 (2 s, jedes 1,5H: CH&sub3;); 2,75 und 3,03 (2 AB, J = 15 Hz beziehungsweise J = 16 Hz, insgesamt 2H: CH&sub2;); 3,78 - 3,92 und 4,32 (3 mts, insgesamt 4H: COOCH&sub2; Ethyl); 4,81 und 5,10 (2d, J = 9 Hz, insgesamt 1 H: CH); von 7,40 bis 7,85 (mt, 4H: aromatische H); 8,47 und 9,29 (2d breit, J = 9 Hz, insgesamt 1 H: NHCO)).
- Das (2-Amino-1-methyl-3-oxo-indan-1-yl)essigsäureethylester-Chlorhydrat kann auf die folgende Weise hergestellt werden: man sättigt eine Lösung von 7,32 g (2-Hydroxyimino-1-methyl-3-oxo-indan-1-yl)essigsäureethylester-Chlorhydrat in 150 ml Essigsäure mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure, und anschließend wird das Gemisch 20 Stunden lang unter einem Druck von 1,8 bar Wasserstoff bei einer Temperatur nahe 20ºC in Gegenwart von 1,4 g 10%igem Palladium auf Kohle hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und im Rotationsverdampfer konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird mit 100 ml Ethylacetat versetzt, und zu der erhaltenen braunen Lösung fügt man langsam 100 ml Ethylether hinzu. Der weiße Niederschlag, der erscheint, wird filtriert, mit Eahylether (2 · 50 ml) gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,5 g (2'-Amino-1-methyl-3-oxo-indan-1- yl)essigsäureethylester-Chlorhydrat in Form von gebrochen weißem Feststoff, der bei 172ºC unter Zersetzung schmilzt. (¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6, δ in ppm). Man beobachtet ein 60/40-Gemisch von Isomeren: 0,86-1,06 (2 t, J = 7 Hz, insgesamt 3H: CH&sub3; Ethyl); 1,36 und 1,75 (2 s, insgesamt 3H: CH&sub3;); 2,92-3,20 und 3,46 (Grenz-AB beziehungsweise 2d (J = 16 Hz), insgesamt 2H: CH&sub2;); 3,80 und 3,96 (2 mts, insgesamt 2H: COOCH&sub2; Ethyl); 4,22 und 4,50 (2 s, insgesamt 1 H: CH); von 7,40 bis 7,90 (mt, 4H: aromatische H); 8,94 (mf, insgesamt 3H: NH&sub3;&spplus;Cl&supmin;)).
- Das (2-Hydroxyimino-1-methyl-3-oxo-indan-1-yl)essigsäureethylester-Chlorhydrat kann gemäß dem Verfahren hergestellt werden, das in dem Patent US 3703529 beschrieben ist.
- 0,39 g 5-Acetamido-8-chloro-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion, suspendiert in 5 ml 6 N Salzsäure, werden 5 Stunden lang zum Rückfluß gebracht. Nach Abkühlen auf eine Temperatur nahe 20ºC wird das Unlösliche filtriert, mit Wasser, dann mit Methanol gewaschen und in 10 ml eines heißen Gemischs von Wasser und Methanol (50/50 in Volumen) wiederaufgenommen. Nach einigen Minuten Rühren wird das Unlösliche filtriert uncl unter Teilvakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet, um zu 0,1 g 5-Amino-8-chloro-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2- b]pyrazin-2,3-dion-Chlorhydrat in Form von grauem Feststoff zu führen, dessen Schmelzpunkt höher als 260ºC ist (¹H-NMR-Spektrum (250 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6, δ in ppm): 5,15 (s, 1H: CH 9); 7,39 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H: H7); 7,71 (d, J = 2 Hz, 1H: H 5); 7,75 (d, J = 8 Hz, 1 H: H8); von 8,70 bis 9,20 (mf verschmiert, 3H: NH&sub3;&spplus;Cl&supmin;); von 12,00 bis 12,70 (mf verschmiert, 2H: NHCOCONH)).
- Das 5-Acetamido-8-chloro-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion kann gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden: zu 1,74 g 5-Hydroxyimino-8- chloro-1,4-dihydro-indeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion, suspendiert in 35 ml Essigsäure, fügt man in kleinen Portionen 1 g Zinkpulver hinzu. Anschließend wird das Reaktionsmedium 1 Stunde lang auf 90ºC gebracht. Nach Abkühlen auf eine Temperatur nahe 20ºC fügt man 0,7 ml Essigsäureanhydrid hinzu, und man rührt bei der gleichen Temperatur 48 Stunden lang weiter. 50 ml destilliertes Wasser werden dann dem Reaktionsmedium zugesetzt, und das Unlösliche wird filtriert, mit Aceton und mit Methanol gewaschen, um zu 0,9 g erwartetem Produkt in Form von braunem Feststoff zu führen, dessen Schmelzpunkt höher als 260ºC ist (¹H-NMR- Spektrum (300 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6, δ in ppm): 1,94 (s, 3H: COCH&sub3;); 5,70 (d, J = 8 Hz, 1 H: CH 9); 7,20 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1 H: H 7); 7,33 (d, J = 8 Hz, 1 H: H 8); 7,60 (d, J = 2 Hz, 1 H: H 5); 8,40 (d, J = 8 Hz, 1 H: NHCO); 12,15 und 12,35 (2 mfs, jedes 1 H: NHCOCONH)).
- Das 5-Hydroxyimino-8-chloro-1,4-dihydro-indleno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion kann auf die folgende Weise hergestellt werden: zu 2,75 g 8-Chloro-1,4-dihydro-5Hindeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion, gelöst in 45 ml Dimethylsulfoxid, fügt man in kleinen Portionen 1,07 g 60%iges Natriumhydrid hinzu. Ab dem Ende der Gasentwicklung werden 1,39 ml Isoamylnitrit, gelöst in 35 ml Dimethylsulfoxid, dem Reaktionsmedium in etwa 15 Minuten zugefügt. Die Reaktion wird 1,5 Stunden bei einer Temperatur nahe 20ºC fortgesetzt. Das Reaktionsmedium wird dann über 500 ml Eis gegossen, dann mit 100 ml Methanol verdünnt. Der Niederschlag wird filtriert und mit Methanol gewaschen, um zu 2,44 g erwartetem Produkt in Form von schwarzem Feststoff zu führen, der ohne zusätzliche Reinigung bei den späteren Synthesen verwendet wird (¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6 mit Zugabe einiger Tropfen CD&sub3;COOD d4, δ in ppm). Man beobachtet das Gemisch der beiden Syn- und Anti-Isomere in den Verhältnissen 65/35 7,23 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1 H: H 7); 7,51 und 8,01 (2d, J = 8 Hz, insgesamt 1 H: H 8); 7,56 und 7,63 (2d, J = 2 Hz, insgesamt 1 H: H 5).
- Zu einer Lösung von 1,5 g 7-Amino-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-2,3- dion-Chiorhydrat und 2,48 ml Triethylamin in 20 ml Dimethylformamid fügt man 1,92 ml Phenylisocyanat bei einer Temperatur nahe 20ºC hinzu. Nach einer Nacht Rühren bei der gleichen Temperatur wird der gebildete Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Teilvakuum (1 mm H; 0,13 kPa) bei 40ºC getrocknet, um zu 1,4 g 7-(3-Phenylureido)-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion in Form von grünlichem Feststoff zu führen, dessen Schmelzpunkt höher als 260ºC ist. (Analyse C18H14N4O3; 4,0 H&sub2;O % berechnet C: 64,66; H: 4,22; N: 16,76; % gefunden C: 64,4; H: 4,5; N: 16,8; ¹H-NMR-Spektrum (250 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6, δ in ppm): 3,58 (s, 2H: CH&sub2; 9); 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 1 H: aromatisches H der Phenyl in para zur Ureido); 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H: aromatische H der Phenyl in meta zur Ureido); 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 2H: aromatische H der Phenyl in ortho zur Ureido); von 7,20 bis 7,60 (mt, 2H: H 5 und H 6); 7,72 (s breit, 1 H: H 8); 8,80 (s breit, 2H: ArNHCONH); 12,00 und 12,28 (2 mfs, jedes 1 H: NHCOCONH)).
- Das 7-Amino-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion-Chlorhydrat kann auf die folgende Weise erhalten werden: zu 6 g 7-Nitro-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2- b]pyrazin-2,3-dion, suspendiert in 135 ml Methanol, werden tropfenweise 100 ml konzentrierte Salzsäure, gefolgt von 4,27 g Eisenpulver und 27 ml Dimethylformamid hinzugefügt. Das Reaktionsmedium wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann von neuem mit 4,27 g Eisenpulver und 27 ml Dimethylformamid behandelt. Die Reaktion wird 2 Stunden bei 80ºC fortgesetzt und nach Abkühlen auf eine Temperatur nahe 20ºC wird das Unlösliche filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, um zu 5,1 g erwartetem Produkt in Form von ockerfarbenem Pulver zu führen, dessen Schmelzpunkt höher als 260ºC ist. (¹H-NMR-Spektrum (250 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6 plus einige Tropfen CD&sub3;COOD d4, δ in ppm): 3,60 (s, 2H: CH&sub2; 9); 7,34 (d breit, J = 8 Hz, 1 H: H 6); 7,47 (s breit, 1 H: H 8); 7,66 (d, J = 8 Hz, 1 H: H 5)).
- Das 7-Nitro-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion kann gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden: zu einer auf -5ºC abgekühlten Lösung von 10 g 1,4-Dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion in 170 ml Schwefelsäure fügt man 5,35 g Kaliumnitrat so hinzu, daß die Temperatur 0ºC nicht übersteigt. Die Reaktion wird 3 Stunden bei einer Temperatur nahe 20ºC fortgesetzt. Das Reaktionsmedium wird dann zu Eis hinzugefügt, und der gebildete Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um zu 6 g erwartetem nitriertem Produkt in Form von orangefarbenem Pulver zu führen, dessen Schmelzpunkt höher als 260ºC ist (¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6, δ in ppm): 3,73 (s, 2H: CH&sub2; 9); 7,71 (d, J = 8 Hz, 1 H: H 5); 8,27 (dd, J = 8 und 2,5 Hz, 1 H: H 6); 8,33 (s breit, 1 H: H 8); von 12,10 bis 12,70 (mf, 2H: NHCOCONH)).
- Zu 1 g 8-Chloro-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion und 0,59 g Glyoxylsäure-Hydrat, gelöst in 15 ml Dimethylsulfoxid, fügt man nach und nach 0,94 g Natriumhydrid hinzu, wobei man das Reaktionsmedium auf einer Temperatur nahe 20ºC hält. Nach 18 Stunden Reaktion bei dler gleichen Temperatur werden dem Reaktionmedium 5 ml Essigsäure zugefügt, und das Gemisch wird 4 Stunden lang zum Rückfluß gebracht. Nach Abkühlen wird das Gemisch filtriert und das schwarze Unlösliche mit Wasser und mit Methanol gewaschen, dann in 15 ml Methanol wiederaufgenommen und eine Nacht lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Unlösliche wird filtriert, mit Aceton gewaschen und unter Teilvakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) bei 35ºC getrocknet. Man erhält so 0,7 g (E)-5-Carboxymethylen-8- chloro-1,4-dihydro-indeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion in Form von dunkelbraunem Feststoff, dessen Schmelzpunkt höher als 260ºC ist. (¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6, δ in ppm): 6,69 (s breit, 1 H: =CH); 7,15 (d breit, J = 8,5 Hz, 1 H: H 7); 7,54 (s breit, 1 H: H 5); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1 H: H 8); von 11,5 bis 13,00 (mf verschmiert, 2H: OH); 15,90 (mf, 1 H: COOH)).
- Ein Gemisch von 2,27 g (8-Chloro-5-methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indeno- [1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäureethylester, 120 ml Dioxan und 25 ml einer wäßrigen 8 N Salzsäurelösung wird 4 Stunden lang auf eine Temperatur nahe 80ºC erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, und der Verdampfungsrückstand wird in 35 ml eines Wasser-Ethanol-Gemischs (85/15 in Volumen) aufgeschwemmt, filtriert und mit destilliertem Wasser (2mal 10 ml) gewaschen. Das erhaltene Produkt wird in 68 ml einer wäßrigen 0,1 N Natriumhydroxidlösung wiederaufgenommen. Das Unlösliche wird durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wird durch Zugabe von 6,8 ml einer wäßrigen 1 N Salzsäurelösung neutralisiert. Der erhaltene Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, mit destilliertem Wasser (2mal 5 ml) gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 0,41 g (8-Chloro-5-methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5Hindeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäure in Form eines ockerfarbenen Feststoffs, der oberhalb von 300ºC schmilzt [¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6, δ in ppm): 1,39 (3H, s, CH&sub3;); 2,93 (2H, m, -CH&sub2;-CO); 7,19 (1 H, dd, J = 8 und 2 Hz, arom. H); 7,48 (1 H, d, J = 8 Hz, arom. H); 7,56 (1 H, d, J = 2 Hz, arom. H); 12,18 (1 H, s, -NH-); 12,24 (s, -NH); Analyse % berechnet C: 54,83, H: 3,61, Cl: 11,56, N: 9,13, O: 20,87; % gefunden C: 55,2, H: 3,4, Cl: 11,2, N: 9,0, O: 18,6].
- Der (8-Chloro-5-methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)- essigsäureethylester kann auf die gleiche Weise wie die in Beispiel 3 für die Herstellung des (5-Methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäureethylesters beschriebene hergestellt werden, aber ausgehend von 21,5 g N-(5- Chloro-1-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-3-oxo-indan-2-yl)oxamidsäureethylester und 43,6 g Ammoniumacetat in 400 ml Essigsäure. Das erhaltene rohe Öl (32 g) wird in 50 ml Diethylether aufgeschwemmt. Man erhält so nach Filtration des erhaltenen Feststoffs und Waschen mit 2mal 10 ml Diethylether 10 g (8-Chloro-5- methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäureethylester in Form eines gelben Feststoffs, der so, wie er ist, bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Der N-(5-Chloro-1-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-3-oxo-indan-2-yl)oxamidsäureethylester kann auf die gleiche Weise wie die in Beispiel 3 für die Herstellung des N-(1-Ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-3-oxo-indan-2-yl)oxamidsäureethylesters beschriebene hergestellt werden, aber ausgehend von 18 g (2-Amino-5-chloro-1 - methyl-3-oxo-indan-1-yl)essigsäureethylester-Chlorhydrat, 7,6 ml Ethyloxalylchlorid und 17,5 ml Triethylamin in 200 ml Dichlormethan. Man erhält so 20 g N-(5-Chloro- 1-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-3-oxo-indan-2-yl)oxamidsäureethylester in Form eines braunen Öls, das so, wie es ist, bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Das (2-Amino-5-chloro-1-methyl-3-oxo-indan-1-yl)essigsäureethylester-Chlorhydrat kann auf die gleiche Weise wie die in Beispiel 3 für die Herstellung des (2-Amino-1-methyl-3-oxo-indan-1-yl)essigsäureethylester-Chlorhydrats beschriebene hergestellt werden, aber ausgehend von 20 g (5-Chloro-2-hydroxyimino-1- methyl-3-oxo-indan-1-yl)essigsäureethylester-Chlorhydrat in 450 ml Essigsäure, die mit Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt ist, und in Gegenwart von 4 g 10%igem Palladium auf Kohle. Man erhält so nach Aufschlagen in 200 ml Diethylether 18,4 g (2-Amino-5-chloro-1-methyl-3-oxo-indan-1-yl)essigsäureethylester-Chlorhydrat in Form eines weiß-blaßgrünen Feststoffs, der bei 134ºC schmilzt.
- Das (5-Chloro-2-hydroxyimino-1-methyl-3-oxo-indan-1-yl)essigsäureethylester- Chlorhydrat kann auf die folgende Weise hergestellt werden: zu einer Lösung von 40 g (5-Chloro-1-methyl-3-oxo-indan-1-yl)essigsäureethylester in 150 ml Ethylether und 55 ml einer 5,5 N Lösung von Chlorwasserstoffether, die auf eine Temperatur nahe 10ºC abgekühlt ist, fügt man 26,7 ml tert-Butylnitrit hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei einer Temperatur nahe 25ºC gerührt, dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 30 ml Ethylacetat wiederaufgenommen und unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Dieser letzte Vorgang wird 5mal durchgeführt, um den Überschuß an tert-Butylnitrit durch azeotrope Destillation zu entfernen. Man erhält so 43,7 g (5-Chloro-2-hydroxyimino-1-methyl-3-oxo-indan-1-yl)essigsäureethylester- Chlorhydrat in Form eines blaßgelben Feststoffs, der bei 144ºC schmilzt.
- Der (5-Chloro-1-methyl-3-oxo-indan-1-yl)essigsäureethylester kann auf die folgende Weise hergestellt werden: zu einem Gemisch von 40 g (5-Chloro-1-methyl- 3-oxo-indan-1-yl)essigsäure und 0,5 ml N,N-Dimethylformamid in 400 ml Dichlormethan fügt man langsam 15 ml Oxalyldichlorid hinzu. Nach 3 Stunden bei einer Temperatur nahe 25ºC fügt man langsam 60 ml Ethanol hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden gerührt, dann mit 2mal 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, 50 ml destilliertem Wasser und 100 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Man erhält so 41 g (5-Chloro-1-methyl-3-oxo-indan-1-yl)essigsäureethylester in Form eines braunen Öls, das so, wie es ist, bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Die (5-Chloro-1-methyl-3-oxo-indan-1-yl)essigsäure kann auf die folgende Weise hergestellt werden: ein Gemisch von 74 g 3-(4-Chlorphenyl)-3-methylglutarsäure in 300 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Rückkehr auf eine Temperatur nahe 25ºC wird das Reaktionsgemisch langsam auf 1 Liter Eiswasser gegossen, dann mit 3mal 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 3mal 500 ml Wasser, 500 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Das rohe Öl (60 g) wird in 50 ml Ethylether aufgeschwemmt. Der erhaltene Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, mit 20 ml Ethylether gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 48 g (5-Chloro-1-methyl-3-oxo-indan-1- yl)essigsäure in Form eines cremefarbenen Feststoffs, der bei 119ºC schmilzt.
- Die 3-(4-Chlorphenyl)-3-methylglutarsäure kann auf die folgende Weise hergestellt werden: eine Lösung von 110 g 2,4-Dicyano-3-methyl-3-(4-chlorphenyl)- glutarimid in einem Gemisch, das aus 470 ml Wasser, 470 ml konzentrierter Schwefelsäure und 300 ml Essigsäure besteht, wird 42 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach Rückkehr auf eine Temperatur nahe 25ºC wird das Reaktionsmedium über 2 Liter Eiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit 2mal 50 ml destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 76,3 g 3-(4-Chlorphenyl)-3-methylpentandicarbonsäure in Form eines cremefarbenen Feststoffs, der bei 128ºC schmilzt.
- Das 2, 4-Dicyano-3-methyl-3-(4-chlorphenyl)glutarimid kann auf die folgende Weise hergestellt werden: zu einer ethanolischen Natriumethylatlösung, die durch Zugabe von 10,2 g Natrium zu 400 ml Ethanol erhalten wurde, fügt man bei einer Temperatur nahe 5ºC langsam 37 g Cyanoacetamid hinzu. Nach 15 Minuten fügt man zu der erhaltenen Suspension eine Lösung von 110 g 2-Cyano-3-(4- chlorphenyl)-2-butensäureethylester in 300 ml Ethanol hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang bei einer Temperatur nahe 25ºC gerührt, dann über 500 ml destilliertes Wasser gegossen. Das Reaktionsmedium wird auf eine Temperatur nahe 5ºC abgekühlt, dann durch Zugabe von 85 ml einer wäßrigen Lösung von konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit 2mal 50 ml Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 112 g 2,4-Dicyano-3-methyl-3-(4-chlorphenyl)-giutarimid in Form eines gelben Feststoffs, der bei 258ºC schmilzt.
- Der 2-Cyano-3-(4-chlorphenyl)-2-butensäureethylester kann auf die folgende Weise hergestellt werden: ein Gemisch von 130 rni 4-Chloracetophenon, 107 ml Ethylcyanoacetat, 15,4 g Ammoniumacetat und 48 ml Essigsäure in 200 ml Toluol wird 12 Stunden lang am Rückfluß erhitzt unter Entfernung des im Verlauf der Reaktion gebildeten Wassers durch azeotrope Destillation. Nach Rückkehr auf eine Temperatur nahe 25ºC wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Toluol verdünnt, mit 2mal 100 ml destilliertem Wasser und mit 100 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene rohe Öl wird unter vermindertem Druck (Druck nahe 30 mm Hg) destilliert, und man fängt die Fraktion auf, die zwischen 140 und 180ºC destilliert. Man erhält so 110 g 2-Cyano-3-(4- chiorphenyl)-2-butensäureethylester in Form eines dicken gelben Öls, das so, wie es ist, bei den späteren Synthesen verwendet wird.
- Man verfährt wie in Beispiel 3, aber ausgehend von 1,2 g (+)-(5-Methyl-2,3- dioxo-1,4-dihydro-1H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäureethylester, 70 ml Dioxan und 15 ml 8 N Salzsäure. Die erhaltene Säure (0,64 g) wird durch Auflösen in 40 ml destilliertem Wasser und 0,2 g Natriumhydrogencarbonat, Waschen dieser Lösung mit 15 ml Ethylacetat und Ansäuern der wäßrigen Phase mit 2,5 ml 1 N Salzsäure gereinigt. Nach Zugabe von 12 g Natriumchlorid, wird der gebildete Niederschlag filtriert, mit 5 ml destilliertem Wasser, dann 10 ml Isopropylether gewaschen und bei 60ºC unter Vakuum (1 mm Hg; 0,13 kPa) getrocknet. Die so gereinigte Säure (0,27 g) wird durch Auflösen in 10 ml 0,1 N Natronlauge, Filtration und Lyophilisation in das Natriumsalz überführt. Man erhält 0,28 g (+)-(5-Methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro- 1H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäure in Form von Natriumsalz, das oberhalb von 260ºC schmilzt (Analyse % berechnet C: 57,15, H: 3,77, N: 9,52, Na: 7,81, O: 21,75, % gefunden C: 57,1, N: 9,0; αD²&sup0; = +24,1 (Wasser; c = 0,5%)).
- Indem man wie zuvor, aber ausgehend von 1,2 g (-)-(5-Methyl-2,3-dioxo-1,4- dihydro-1H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäureethylester, 70 ml Dioxan und 15 ml 8 N Salzsäure vorgeht, erhält man 0,27 g (-)-(5-Methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-1Hindeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäure in Form von Natriumsalz, das oberhalb von 260ºC schmilzt (Analyse % berechnet C: 57,15, H: 3,77, N: 9,52, Na: 7,81, O: 21,75, % gefunden C: 57,2, H: 3,8 N: 9,1; αD²&sup0; = -23,6 (Wasser; c = 0,5%)).
- Der (+ )-(5-Methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-1H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäureethylester und der (-)-(5-Methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-1H-indeno[1,2-b]pyrazin- 5-yl)essigsäureethylester werden durch Chromatographie des racemischen Produkts über eine chirale Säule CHIRACEL OD DAICEL (250 mm Länge und 60 mm Durchmesser) unter Verwendung eines Ethanol-Heptan-Gemischs (70-30 in Volumen) als Eluierungsrnittel mit einem Durchsatz von 80 ml/Minute hergestellt. Aus 3 · 1,1 g (+ /-)-(5-Methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-1H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäureethylester erhält man 1,57 g (+)-(5-Methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-1H-indeno[1,2-b]pyrazin- 5-yl)essigsäureethylester in Form von gelbem Feststoff (αD²&sup0; = +51,2 (Methanol; c = 0,5%)) und 1,52 g (-)-(5-Methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-1H-indeno[1,2-b]pyrazin-5- yl)essigsäurethylester in Form von gelbem Feststoff (αD²&sup0; = +24,1 (Wasser; c = 0,5%)).
- indem man wie in Beispiel 8, aber ausgehend von (+)-(8-Chloro-5-methyl-2,3- dioxo-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäureethylester vorgeht, erhält man die (+)-(8-Chloro-5-methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)- essigsäure, und indem man von (-)-(8-Chloro-5-methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H- indenö[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäureethylester ausgeht, erhält man die (-)-(8-Chloro- 5-methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäure.
- Der (+)-(8-Chloro-5-methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-5- yl)essigsäureethylester und der (-)-(8-Chloro-5-methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H- indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäureethylester werden wie in Beispiel 8 beschrieben ausgehend von dem Gemisch (+/-)-(8-Chloro-5-methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H- indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäureethylester hergestellt.
- Die erfindungsgemäßen Medikamente bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) oder einem Salz einer solchen Verbindung in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, in der sie mit jedem anderen pharmazeutisch annehmbaren Produkt, das inert oder physiologisch aktiv sein kann, verbunden ist. Die erfindungsgemäßen Medikamente können auf oralem, parenteralem, rektalem oder topischem Weg angewendet werden.
- Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Oblatenkapseln) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Siliciumdioxid, unter einem Argonstrom gemischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Talk, einen Farbstoff, eine Umhüllung (Dragees) oder einen Lack umfassen.
- Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch annehmbare Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Heiltränke, die inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser, Ethanol, Glycerin, Pflanzenöle oder Paraffinöl, enthalten, verwenden. Diese Zusammensetzungen können andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, beispielsweise Benetzungsmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromen oder Stabilisatoren, umfassen.
- Die sterilen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können vorzugsweise wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Wasser, Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Benetzungsmittel, isotonisierende Mittel, Emulgatoren, Dispergiermittel und Stabilisatoren enthalten. Die Sterilisation kann auf mehrere Arten, beispielsweise durch aseptische Filtration, indem man der Zusammensetzung sterilisierende Mittel beimengt, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen erfolgen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt ihrer Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Medium aufgelöst werden können.
- Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung können Zäpfchen oder Rektalkapseln sein, die außer dem Wirkstoff Exipienten, wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglykole, enthalten.
- In der Humantherapie sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen besonders nützlich für die Behandlung und/oder die Verhinderung der Zustände, die die Verabreichung eines Antagonisten des AMPA-Rezeptors oder eines Antagonisten des NMDA-Rezeptors erfordern. Diese Verbindungen sind insbesondere nützlich für die Behandlung oder Vorbeugung aller Ischämien und insbesondere der zerebralen lschämie, der Folgen aufgrund eines Sauerstoffmangels, des Verlaufs von neurodegenerativen Krankheiten, der Chorea HIUNTINGTON, der ALZHEIMER- Krankheit, der amyotrophischen Lateralsklerose, der olivo-pontozerebellaren Atrophie und der PARKINSON-Krankheit, gegen epileptische oder konvulsive Erscheinungen, für die Behandlung der zerebralen und spinalen Verletzungen, der Verletzungen, die mit der Veränderung des Innenohrs oder der Netzhaut verbunden sind, des Angstzustand, der Depression, der Schizophrenie, des TOURETTE- Syndroms, der hepatischen Enzephalopathie, als Schmerzmittel, entzündungshemmendes Mittel, Mittel gegen Appetitlosigkeit, Mittel gegen Migräne, Mittel gegen Erbrechen und für die Behandlung der Vergiftungen durch Neurotoxine oder andere Antagonisteen des NMDA-Rezeptors sowie der neurologischen Störungen, die mit Viruskrankheiten, wie Aids, Tollwut, Masern und Tetanus, verbunden sind. Diese Verbindungen sind auch nützlich zur Verhinderung der Symptome von Drogen- und Alkoholabstinenz und zur Hemmung der Opiatgewöhnung und -abhängigkeit sowie bei der Behandlung von Defiziten, die mit mitochondrialen Anomalien verbunden sind, wie die mitochondriale Myopathie, das Leber-Syndrom, die Wernicke- Enzephalopathie, das Rett-Syndrom, die Homocysteinämie, die Hyperprolinämie, die Hydroxybutteraminoacidurie, die Bleienzephalopaahie (chronische Bleivergiftung) und die Insuffizienz bei der Sulfit-Oxidase.
- Die Dosen hängen von der gesuchten Wirkung, der Dauer der Behandlung und dem verwendeten Verabreichungsweg ab; sie liegen für einen Erwachsenen im allgemeinen zwischen 10 mg und 100 mg pro Tag auf oralem Weg mit Einzeldosen, die von 5 mg bis 50 mg Wirkstoff gehen.
- Im allgemeinen wird der Arzt die geeignete Dosierung in Abhängigkeit vom Alter, vom Gewicht und allen anderen Faktoren, die dem zu behandelnden Patienten eigen sind, bestimmen.
- Die folgenden Beispiel erläutern erfindungsgemäße Zusammensetzungen:
- Gemäß der üblichen Technik stellt man mit 50 mg Wirkstoff dosierte Kapseln her, die die folgende Zusammensetzung haben:
- - Zusammensetzung der Formel (I)............................... 50 mg
- - Cellulose..................................... 18 mg
- - Lactose....................................... 55 mg
- - Kolloidales Siliciumdioxid................................ 1 mg
- - Natriumcarboxymethylstärke................................ 10 mg
- - Talk.......................................10 mg
- - Magnesiumstearat.................................... 1 mg
- Gemäß der üblichen Technik stellt man mit 50 mg Wirkstoff dosierte Tabletten her, die die folgende Zusammensetzung haben:
- - Zusammensetzung der Formel (I)............................ 50 mg
- - Lactose.....................................104 mg
- - Cellulose................................. 40 mg
- - Polyvidon.................................... 10 mg
- - Natriumcarboxymethylstärke............................... 22 mg
- - Talk................................... 10 mg
- - Magnesiumstearat..................................... 2 mg
- - Kolloidales Siliciumdioxid...................................... 2 mg
- - Gemisch von Hydroxymethylcellulose, Glycerin, Titanoxid (72-3,5-24,5) q. s. für 1 fertige Filmtablette mit 245 mg
- Man stellt eine injizierbare Lösung, die 10 mg Wirkstoff enthält, mit der folgenen Zusammensetzung her:
- - Verbindung der Formel (I).................................. 10 mg
- - Benzoesäure....................................... 80 mg
- - Benzylalkohol......................................... 0,06 ml
- - Natriumbenzoat........................................ 80 mg
- - Ethanol 95%ig.................................. 0,4 ml
- - Natriumhydroxid...................................... 24 mg
- - Propylenglykol....................................... 1,6 ml
- - Wasser........................... q. s. für 4 ml
Claims (9)
1. Verbindungen der Formel:
- in der R einen C(R&sub4;)R&sub5;-, CH-R&sub6;- oder C=R&sub7;-Rest darstellt,
- R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Halogenatome
oder Amino-, Nitro- oder -NH-CO-NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;-Reste darstellen,
- R&sub3; ein Sauerstoffatom darstellt,
- R&sub4; einen Alkylrest darstellt,
- R&sub5; einen -alk-COOR&sub1;&sub0;-Rest darstellt,
- R&sub5; ein Wasserstoffatom oder einen -NR&sub1;&sub4;R&sub1;&sub5;-Rest darstellt,
- R&sub7; einen NOH- oder C(COOR&sub1;&sub0;)R&sub2;&sub0;-Rest darstellt,
- R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt,
- R&sub1;&sub1; Phenyl darstellt,
- R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt,
- R&sub1;&sub4; ein Wasserstoffatom darstellt,
- R&sub1;&sub5; ein Wasserstoffatom oder einen -COR&sub2;&sub2;-Rest darstellt,
- R&sub2;&sub0; ein Wasserstoffatom darstellt,
- R&sub2;&sub2; einen Alkylrest darstellt,
- alk einen Alkylrest darstellt,
wobei es sich versteht, daß, wenn R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome darstellen und R&sub3; ein
Sauerstoffatom darstellt, R kein C= R&sub7;-Rest ist, in dem R&sub7; einen NOH-Rest darstellt,
wobei es sich versteht, daß die Alkylreste und -teile 1 bis 6 Kohlenstoffatome
enthalten und gerad- oder verzweigtkettig sind,
sowie die E- und Z-Isomere der Verbindungen, für die R einen C=R&sub7;-Rest darstellt,
für den R&sub7; einen C(COOR&sub1;&sub0;)R&sub2;&sub0;-Rest darstellt, die Enantiomere und
Dia
stereoisomere der Verbindungen, für die R einen C(R&sub4;)R&sub5;- oder CH-R&sub6;-Rest
darstellt,
sowie deren Salze.
2. Folgende Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1:
- 1,4-Dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion,
- 8-Chloro-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion,
- (5-Methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäure,
- 5-Amino-8-chloro-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion,
- 7-(3-Phenylureido)-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion,
- (E)-5-Carboxymethylen-8-chloro-1,4-dihydro-indeno[1,2-b]pyrazin-2,3-dion,
- (8-Chloro-5-methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essig
säure,
- (+)-(5-Methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-1H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäure,
- (-)-(5-Methyl-2, 3-dioxo-1,4-dihydro-1 H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essigsäure,
- (+)-(8-Chloro-5-methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essig
säure,
- (-)-(8-Chloro-5-methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazin-5-yl)essig
säure,
und deren Salze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbingungen der Formel (I) gemäß
Anspruch 1, für die R einen C(R&sub4;)R&sub5;- oder CH-R&sub6;-Rest darstellt, R&sub6; ein
Wasserstoffatom darstellt und R&sub3; ein Sauerstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Derivat der Formel:
in der R einen C(R&sub4;)R&sub5;- oder CH-R&sub6;-Rest, in dem R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt,
darstellt, R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 haben und Ra
einen Alkoxyrest darstellt, in Gegenwart von Ammoniumacetat cyclisiert, das Produkt
isoliert und Ea gegebenenfalls in ein Salz überführt.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß
Anspruch 1, für die R einen C=R&sub7;-Rest darstellt und R&sub7; einen NOH-Rest darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkylnitrit mit einer entsprechenden
Verbindung der Formel (I), für die R einen CH-R&sub6;-Rest darstellt und R&sub6; ein
Wasserstoffatom darstellt, umsetzt, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz
überführt.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß
Anspruch 1, für die R einen C=R&sub7;Rest darstellt und R&sub7; einen C(COOR&sub1;&sub0;)R&sub2;&sub0;-Rest
darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel:
in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 haben und Rh
einen -C(R&sub2;&sub0;)(OH)-COOR&sub1;&sub0;-Rest darstellt, in dem R&sub2;&sub0; und R&sub1;&sub0; die gleichen
Bedeutungen wie in Anspruch 1 haben, dehydratisiert, das Produkt isoliert und es
gegebenenfalls in ein Salz überführt.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß
Anspruch 1, für die R einen CH-R&sub6;-Rest darstellt, in dem R&sub6; einen -NR&sub1;&sub4;R&sub1;&sub5;-Rest
darstellt, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; jedes ein Wasserstoffatom darstellen, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), für die R einen CH-R&sub6;-Rest
darstellt, in dem R&sub6; einen -NR&sub1;&sub4;R&sub1;&sub5;-Rest darstellt, R&sub1;&sub4; ein Wasserstoffatom darstellt
und R&sub1;&sub5; einen -COR&sub2;&sub2;-Rest darstellt und R&sub2;&sub2; einen Alkylrest darstellt, hydrolysiert,
das Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz überführt.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß
Anspruch 1, für die R einen CH-R&sub6;-Rest darstellt, in dem R&sub6; einen -NR&sub1;&sub4;R&sub1;&sub5;-Rest
darstellt, R&sub1;&sub4; ein Wasserstoffatom darstellt, R&sub1;&sub5; einen -COR&sub2;&sub2;-Rest darstellt und R&sub2;&sub2;
einen Alkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Reduktionsmittel mit
einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), für die R einen C= R&sub7;-Rest darstellt
und R&sub7; einen NOH-Rest darstellt, umsetzt, anschließend mit einem Anhydrid
(RqCO)&sub2;O, für das Rq einen Alkylrest darstellt, behandelt, das Produkt isoliert und
es gegebenenfalls in ein Salz überführt.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß
Anspruch 1, für die R&sub1; und gegebenenfalls R&sub2; einen -NH-CO-NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;-Rest
darstellen und R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine entsprechende Verbindung der Formel (I), für die R&sub1; einen Aminorest darstellt,
mit einem Derivat Rx=C=N-Ry, in dem Rx ein Sauerstoffatom darstellt und Ry einen
Phenylrest darstellt, umsetzt, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz
überführt.
9. Medikamente, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der Formel (I)
gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz
einer solchen Verbindung enthalten.
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