DE69418489T2

DE69418489T2 - Einen einwegteil eines stiftartigen injektors bildender behälter für eine gefriergetrocknete verbindung sowie anwendungsverfahren

Info

Publication number: DE69418489T2
Application number: DE69418489T
Authority: DE
Inventors: Dale Harris
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1993-03-15
Filing date: 1994-03-14
Publication date: 1999-10-07
Anticipated expiration: 2014-03-15
Also published as: CZ286759B6; NO953633L; FI954324A0; KR960700677A; UA27970C2; HU215631B; PL310632A1; FI954324A; CA2157768A1; CZ273196A3; ES2131680T3; US5334162A; JPH08503155A; AU6407294A; EP0741556A1; WO1994021213A2; CZ286666B6; KR0150108B1; CZ238495A3; DK0741556T3

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Verschließen und Ausgeben von Pharmazeutika und insbesondere auf das Verschließen und Ausgeben eines lyophilisierten Arzneimittels in einem Einwegbehälter.
Derzeit werden Arzneimittel oder Mischungen, die für verschiedenartige Injektionen hergestellt werden, im allgemeinen in sterilen Glasbeinwegbehältern eingekapselt. Die Glaseinwegbehälter haben gewöhnlich ein verschlossenes Ende, wobei das andere Ende des Einwegbehälters im allgemeinen eine verengte Öffnung in Gastalt eines Halses hat, der einen Umfangsflansch aufweist. Die Öffnung kann mit einer Gummimembran verschlossen sein, die in ihrer Position mit Hilfe eines Aluminiumverschlusses gehalten ist, die darum gefälzt ist. Soll das Arzneimittel oder die Mischung später direkt aus dem Einwegbehälter oder in einer Spendervorrichtung, wie etwa einem Stiftspender, ausgegeben werden, enthält der Einwegbehälter auf der gegenüberliegenden Seite der begrenzten Öffnung ein offenes Ende, das im allgemeinen einen Gummistopfen aufweist, der das offene Ende verschließt. Der Gummistopfen dient zudem als Kolben, um das Arzneimittel oder die Mischung, die im Einwegbehälter enthalten ist, durch Betätigung eines Kolbenstabes, der axialen Druck auf den Gummistopfen ausübt, aus der begrenzten Öffnung zu drücken, in die dort in der Regel eine Kanüle eingeführt wurde.
Einwegbehälter für die Verwendung mit den oben erwähnten Spendervorrichtungen oder -stiften sind im dem Stand der Technik allgemein bekannt. Das US-Patent 4,936,833 Sams zeigt einen typischen Glaseinwegbehälter mit einem offenen Ende und einem darin befindlichen Stopfen sowie einem entgegengesetzten Ende, das eine verengte Öffnung enthält, die mit einer Gummimembran und einem umgefälzten Metallkranz verschlossen ist. Der Einwegbehälter ist in ein Gehäuse einsetzbar, das einen Teil eines Spenderstiftes bildet, mit einer Kappe zur Aufnahme einer Kanüle mit zwei Enden. Typisch für diese Vorrichtung sind das US-Patent 4,883,472 Michel und das US-Patent 4,973,318 Holm et al.
Lyophilisierte Arzneimittel oder Mischungen werden derzeit als Basis für injizierbare Mischungen verwendet, wie etwa menschliche Wachstumshormone (HGH), Insulin und dergleichen. Lyophilisierung bezeichnet das schnelle Einfrieren eines Materials bei äußerst niedriger Temperatur, gefolgt von einer schnellen Dehydration durch Sublimieren in einem Hochvakuum. Die gefriergetrocknete Mischung ist im allgemeinen in Glas- Ampullen oder -einwegbehältern enthalten. Der oben beschriebene Vorgang eignet sich jedoch nicht für gefriergetrocknete Mischungen, die feuchtigkeits- oder sauerstoffempfindlich sind. Wird die Feuchtigkeit während der Gefriertrocknung aus der Mischung entfernt, muß der Sauerstoff im Glaseinwegbehälter, der ein gefriergetrocknetes Arzneimittel enthält, nach dem Gefriertrocknungsvorgang durch Stickstoff ersetzt werden. Dieser Schritt des Ersetzens von Sauerstoff durch Stickstoff wird Stickstoff-Überlagerung genannt und innerhalb der Gefriertrocknungskammer (Gefriertrockner) ausgeführt.
Eine Technik besteht darin, die Arzneimittel oder Mischungen in Glasampullen gefrierzutrocknen, die mit einem Gummistopfen verschlossen sind. Während der Gefriertrocknung der Mischungen in den Glasampullen sitzt der Gummistopfen, der zum Verschließen der Ampulle verwendet wird, teilweise im Hals der Ampulle. Die Feuchtigkeit, die aus der Mischung während der Gefriertrocknung entfernt wird, tritt durch Rillen oder Schlitze aus, die im Gummistopfen ausgebildet sind. Entsprechend eines allgemeinen Verfahrens zum Verschließen der Ampullen, bewegen sich die Fächer der Gefriertrocknungskammer vertikal aufeinander zu, um den Gummistopfen nach unten in die Ampulle zu pressen, bis sich die Entlüftungsöffnungen im Stopfen in ausreichendem Maße innerhalb der Halsöffnung der Ampulle befinden. Anschließend wird ein Aluminiumverschluß um den Flansch des Ampullenhalses gefälzt.
Die Verwendung von Aluminium als Falzverschluß für den Gummistopfen wird jedoch nicht bevorzugt, da die Möglichkeit besteht, daß Aluminiumstaub oder -partikel die Mischung bei den Vorgängen des erstmaligen Fälzens, der Aufbereitung oder der Verabreichung verunreinigen. Zudem eignen sich die oben beschriebenen Vorgänge schlecht für eine wirtschaftliche Gefriertrocknung.
Somit ist es erwünscht, einerseits den Aluminium-Falzverschluß abzuschaffen und andererseits ein einfacheres Verfahren anzugeben, mit dem die Gefriertrocknung einer Mischung auf sichere Art und Weise und ein Verschließen desselben möglich ist.
Um eine gefriergetrocknete Mischung zu verabreichen, ist es erforderlich, die Mischung vor dem Verabreichen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel aufzubereiten. Die Aufbereitung erfolgt durch Verwendung einer Spritze mit einer Nadel, um die Verdünnung aus einer anderen Ampulle abzusaugen und sie in die Ampulle zu injizieren, die die gefriergetrocknete Mischung enthält. Die Ampulle mit der gefriergetrockneten Mischung befindet sich während der Aufbereitung in einer Halterung. Da der Einwegbehälter mit der gefriergetrockneten Mischung und mit Stickstoff gefüllt ist, erzeugt die Zugabe der Verdünnung einen zusätzlichen Druck innerhalb des Einwegbehälters, der dazu führt, daß der Stopfen aus dem Einwegbehälter gedrückt werden kann. Das Herausdrücken des Stopfens während der Aufbereitung würde unerwünscht zu einem vollständigen Verlust der Mischung führen.
Während der Aufbereitung trifft die Verdünnung, die von der Spritze in den Einwegbehälter injiziert wird, direkt auf die gefriergetrocknete Mischung, wodurch die gefriergetrocknete Mischung zu schäumen beginnt. Der Schaum erzeugt unerwünscht einen zusätzlichen Luftraum innerhalb des Einwegbehälters, so daß sich die geeignete Menge der Verdünnung nicht mit der Mischung vermischt, was zu einem falschen Verhältnis von Verdünnung und Mischung führt. Um dies zu vermeiden, muß man warten, bis sich der Schaum zurückbildet.
Anschließend wird eine Patientennadel am mit einer Scheibe verschlossenen Ende des Einwegbehälters angebracht, die somit ein Injizieren der Mischung erlaubt. Verfügbare Injektionsstifte geben eine wählbare Menge des Arzneimittels in Abhängigkeit der erforderlichen Dosis ab. Ein Kolbenmechanismus, der einen Kolbenstab enthält, drückt gegen den Kolben im Einwegbehälter. Nach jeder Injektion ziehen sich der Kolbenmechanismus und der Kolbenstab während einer Neueinstellfunktion des Injetkionsstiftes zurück. Eine vollständige Lösung des Kolbenstabes vom Kolbenmechanismus während des Zurückziehens ist jedoch auf keinen Fall wünschenswert und kann zur Unbrauchbarkeit des Injektionsstiftes führen.
Aufgrund der vermehrten Verwendung von Stiftspendern oder - injektoren, bei denen Einwegbehälter für die Verabreichung von injizierbaren Mischungen zur Anwendung kommen, wird es gewünscht, eine verbesserte Mischung in einem verbesserten Einwegbehälter anzugeben, die sich für eine Verwendung in einem Injektionsstift eignen.
EP-A-0528120 beschreibt ein Verfahren zur Gefriertrocknung und das Verschließen eines injizierbaren Erzeugnisses in einem Einwegbehälter, wobei das Verfahren folgende Schritte enthält:
Bereitstellen eines länglichen Einwegbehälters, enthaltend an einem ersten Ende eine Schulter, einen Rand, der eine erste Öffnung begrenzt und einen sich in Umfangsrichtung radial nach außen erstreckenden Flansch benachbart zur ersten Öffnung aufweist, und einen Hals, der axial zwischen dem Flansch und der Schulter angeordnet ist, wobei der Hals einen Durchmesser hat, der kleiner ist als der Flansch und die Schulter und der Einwegbehälter eine zweite Öffnung an einem zweiten Ende entfernt von der ersten Öffnung hat, und Einführen eines Kolbens in die zweite Öffnung;
Bereitstellen einer Kappe mit einem zylindrischen Abschnitt und einer Dichtung, wobei der zylindrische Abschnitt einen offenen Boden hat, der über dem Hals aufgenommen werden kann, und die Kappe eine Oberseite aufweist, in der sich eine Öffnung zur Aufnahme einer hindurchgesteckten Nadel befindet, wenigstens einer Entlüftungsöffnung, die in Umfangsrichtung in der Kappe angeordnet ist, und wenigstens zwei verformbare Rippen auf der Kappe, die sich radial nach innen vom zylindrischen Abschnitt axial unter der Entlüftungsöffnung erstrecken, wobei die Dichtung zwischen der Entlüftungsöff nung und der Oberseite derart angeordnet ist, daß die obere Öffnung blockiert wird;
Einführen des gefrierzutrocknenden Erzeugnisses in den Einwegbehälter; Plazieren der Kappe auf dem Einwegbehälter, so daß die verformbaren Rippen auf der Kappe auf dem sich radial nach außen erstreckenden Flansch auf dem Rand des Einwegbehälters ruhen, wobei die Entlüftungsöffnung in der Kappe in Strömungsverbindung mit einer ersten Öffnung im Einwegbehälter angeordnet ist;
Plazieren des Einwegbehälters mit der Kappe in einer Gefriertrocknungskammer;
Gefriertrocknen des Erzeugnisses; und
Verschließen der Kappe durch Ausübung eines nach unten gerichteten Drucks auf die Kappe, so daß die verformbaren Rippen nachgiebig um den Flansch und auf den Halsabschnitt des Einwegbehälters schnappen, um die Kappe darauf verriegelnd zu halten, wodurch die Verbindung der Entlüftungsöffnung mit der ersten Öffnung des Einwegbehälters blockiert wird und eine Dichtung auf der Kappe dichtend mit dem Rand durch einen nach unten gerichteten Druck in Verbindung gebracht wird, der durch die Oberseite der Kappe ausgeübt wird, wodurch eine luftundurchlässige Barriere zwischen der oberen Öffnung und der ersten Öffnung des Einwegbehälters erzeugt wird;
und gemäß eines Aspektes der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren dieser Art gekennzeichnet durch das Einführen des Einwegbehälters in das offene Ende einer Hülse, so daß der Einwegbehälter axial in der Hülse gegen einen sich radial nach innen erstreckenden Anschlag auf der Hülse gehalten wird, und durch das dauerhafte Anbringen der Hülse an der Kappe.
Gemäß eines zweiten Aspektes der vorliegenden Erfindung, enthält eine Einwegbehälter-Anordnung zur Aufbewahrung eines gefriergetrockneten Arzneimittels einen länglichen Einwegbehälter mit einem darin befindlichen Kolben und hat an einem ersten Ende des Einwegbehälters eine Schulter und einen Rand, der eine erste Öffnung begrenzt und einen in Umfangsrichtung sich radial nach außen erstreckenden Flansch benachbart zur ersten Öffnung aufweist, und einen Hals, der axial zwischen dem Flansch und der Schulter angeordnet ist, wobei der Hals einen Durchmesser hat, der geringer ist als der Flansch und die Schulter, und der Einwegbehälter eine zweite Öffnung an einem zweiten Ende entfernt von der ersten Öffnung enthält; eine Kappe, die am ersten Ende des Einwegbehälters angeordnet ist, wobei diese Kappe einen ersten zylindrischen Abschnitt hat, der einen offenen Boden enthält, der über dem ersten Ende aufgenommen wird, eine Oberseite mit einer darin befindlichen Öffnung für die Aufnahme einer hindurchgesteckten Nadel und wenigstens zwei elastisch verformbare Rippen, die sich radial nach innen von dem ersten zylindrischen Abschnitt erstrecken und verriegelnd unter dem Halsflansch gehalten werden; und eine elastische Dichtung in der Kappe, die sich zwischen der ersten Öffnung und der oberen Öffnung befindet und eine undurchlässige Barriere dazwischen und einer Entlüftungsöffnung in der Kappe unter der Dichtung bildet; (wie in EP-A-0528120 beschrieben) dadurch gekennzeichnet, daß die Einwegbehälter-Anordnung ein Wegwerfteil eines Injektionsstiftes bildet; die Hülse radial um die Kappe angeordnet ist und dieser Einwegbehälter dauerhaft an der Kappe angebracht ist; und eine Kolbenstabspitze gleitend in dem Einwegbehälter und der Hülse angeordnet ist, wobei die Kolbenstabspitze einen Kopf axial benachbart zum Kolben enthält, um Druck auf den Kolben während der Verabreichung des Arzneimittels auszuüben.

In den beiliegenden Zeichnungen ist/sind:

Fig. 1A eine Perspektivansicht einer Verschlußkappe gemäß eines Aspektes der vorliegenden Erfindung;
Fig. 1B eine Unteransicht der Verschlußkappe entlang der Linie 1B-1B von Fig. 1A;
Fig. 2 eine Schnittansicht der Verschlußkappe entlang der Linie 2-2 von Fig. 1A;
Fig. 3 eine aufgeschnittene Ansicht des Glas-Einwegbehälters und eines Kolbens;
Fig. 4 eine aufgeschnittene Ansicht des Glas-Einwegbehälters mit dem Kolben, der auf einem Fach ruht, wobei die Verschlußkappe geöffnet ist;
Fig. 5 eine aufgeschnittene Ansicht des Glas-Einwegbehälters mit dem Kolben, der auf einem Fach ruht, wobei die Verschlußkappe geöffnet ist;
Fig. 6 eine aufgeschnittene Ansicht einer Einwegbehälter- Anordnung mit Nadel und Kappe;
Fig. 7 eine aufgeschnittene Ansicht der Einwegbehälter-Anordnung gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung;
Fig. 8 eine teilweise aufgeschnittene Ansicht der Einwegbehälter-Anordnung gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die auf einer Spenderstift-Einheit angebracht ist;
Fig. 9 eine aufgeschnittene Ansicht der Einwegbehälter-Anordnung während der Aufbereitung;
Fig. 10 eine aufgeschnittene Ansicht der Einwegbehälter- Anordnung mit einem Verbinder und einem Verbinderdeckel vor dem Einführen in einen Spenderstift und der Aufbereitung;
Fig. 11 eine teilweise aufgeschnittene Ansicht der Einwegbehälter-Anordnung, die auf einem Spenderstift angebracht ist; und
Fig. 12-24 teilweise aufgeschnittene Ansichten des Kolben- und Stabmechanismus, wie sie mit dem Spenderstift verwendet werden zur Erläuterung des Injektionsvorgangs.
Entsprechende Bezugszeichen kennzeichnen entsprechende Teile in den unterschiedlichen Ansichten. Die hier angeführten Beispiele zeigen eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung in einer Gestalt derselben, und diese Beispiele sollen nicht als Begrenzung des Anwendungsbereiches der Erfindung in irgendeiner Weise verstanden werden.
Unter Bezugnahme auf Fig. 1A, 1B und 2 ist eine Verschluß- oder Gefriertrocknungs-Kappe 20 gemäß eines Aspektes der vorliegenden Erfindung dargestellt. Im allgemeinen besteht die Kappe 20 vorzugsweise aus einem Spritzguß-Kunststoff, obwohl andere geeignete Materialien, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, verwendet werden können, mit denen die Kappe entsprechend hergestellt wird. Die Kappe 20 hat einen unteren Zylinderabschnitt oder eine Schürze 22 mit einer gegebenen axialen Länge und einem Innenradius, der ausreicht, um sich über wenigstens einen Abschnitt des Gefriertrocknungs-Einwegbehälters zu erstrecken. Wie es im folgenden weiter beschrieben wird, stabilisiert der untere Abschnitt oder die Schürze 22 die Kappe 20, wenn sie auf dem Einwegbehälter 58 in der geöffneten Position während der Gefriertrocknung aufgesetzt wird, und dient als Führung während des Verschließens der Kappe. Der untere Zylinderabschnitt 22 hat eine leicht nach oben und innen geneigte ringförmige Schulter 24, wobei ein oberer Zylinderabschnitt oder Hals 26 axial über und nach innen gerichtet konzentrisch zum unteren Zylinderabschnitt 22 angeordnet ist. Der obere Abschnitt 22 enthält Gewinde 28, die in Umfangsrichtung auf dem äußeren oberen Rand desselben ausgebildet und dazu eingerichtet sind, einen Verbinder 30 (Fig. 9 und 10) und eine Nadelanordnung 32 (Fig. 6), die beide im folgenden detailliert beschrieben werden, durch Verschraubung aufzunehmen. Im oberen Zylinderabschnitt 26 sind unter dem Gewinde 28 zwei diametral gegenüberliegende, sich in Umfangsrichtung erstreckende rechteckige Öffnungen 34 und 36 ausgebildet, die dazu dienen, Feuchtigkeit aus dem Einwegbehälter 58 (Fig. 3-5) während der Gefriertrocknung auszuleiten, und die es ermöglichen, daß anschließend der Sauerstoffentleerungs- und der Stickstoff-Überlagerungs-Vorgang auftritt.
Wie es am besten aus Fig. 1B ersichtlich ist, erstrecken sich radial nach innen von der Wand 33 und 35, gerade unterhalb der Öffnungen 34 und 36 zwei Leisten 38 und 40, die eine Länge in Umfangsrichtung aufweisen, die den Öffnungen 34 und 36 entspricht. Wie es im folgenden detaillierter beschrieben wird, erfüllen die Leisten 38 und 40 die duale Funktion, es der Verschlußkappe 20 zu gestatten, auf den Einwegbehälter 58 gesetzt zu werden und somit eine Verbindung zwischen den Öffnungen 34, 36 und dem Inneren 60 des Einwegbehälters 58 zu ermöglichen, und unter den Umfangsflansch 62 des Einwegbehälter-Halses 64 beim Verschließen der Kappe 20 zu schnappen. Die Leisten 38 und 40 sind derart bemessen und beschaffen, daß sie den Verschlußdruck vermindern, der während des im folgenden beschriebenen Verschlußvorgangs erforderlich ist, und das Ausmaß der Kappenverformung verringern, während das Verschließen erfolgt. Die Kappe 20 enthält eine Oberseite 41, die nach unten vom äußeren oberen Rand des oberen Zylinderabschnitts 26 geneigt ist und an einer Öffnung 46 endet, die dazu eingerichtet ist, eine Dichtung 52 freizulegen und eine Nadel aufzunehmen, wie es im folgenden detailliert beschrieben wird.
Zwei bogenförmige Schlitze 42 und 44 befinden sich im oberen Abschnitt 41, wobei jeder axial oberhalb einer entsprechenden Seitenöffnung 34, 36 angeordnet ist. Die bogenförmigen Schlitze 42 und 44 werden während des Gußvorgangs ausgebildet, um eine ausreichende Größe der hinterschnittenen Leisten 38 und 40 zu erreichen und damit Veränderungen der Durchmesser der Einwegbehälter-Flansche zu ermöglichen.
In Höhe 50 der Leisten 38 und 40 sind innerhalb der Kappe 20 Wände 33, 35, 47 und 48 ausgebildet, die eine ovale oder elliptische Oberfläche 49 haben, deren Hauptachse quer zu einer Achse verläuft, die durch die Verbindung der Mitte der Seitenöffnungen 34, 36 oder der Leisten 38, 40 definiert ist, so daß sich jedes Ende in Längsrichtung des Ovals oder der Ellipse 49 90º von jedem Steg 38 und 40 befindet. Die Wände 47 und 48 sind dünner als die Wände 33 und 35 und halten die Leisten 38 und 40 derart, daß die Leisten nach außen gedrückt werden, während die Kappe 20 aufgesetzt wird, wobei sich die Wände 47, 48 nach innen bewegen können, um so die nach außen gerichtete Bewegung der Wände 33 und 35 aufzunehmen, die die Leisten 38, 40 tragen. Die dickeren Wände 33, 35 bieten jedoch ausreichenden Halt für die Leisten 38, 40 um ein Lösen der Kappe 20 vom Einwegbehälter 58 zu verhindern. Dadurch wird der Druck vermindert, der erforderlich ist, um mit der Kappe 20 den Einwegbehälter 58 nach der Gefriertrocknung und der Stickstoffeinfüllung zu verschließen, um Spannungsbrüche in der Kappe 20 zu verhindern und das Verschließen mehrerer Einwegbehälter zu gleicher Zeit zu ermöglichen. Eine elliptische Ausbildung der Wände 33, 35, 47 und 48 dieser Art, vergrößert die gesamte innere axiale Länge derselben.
Eine in Umfangsrichtung verlaufende Kerbe 51 befindet sich um das Innere des zylindrischen oberen Abschnittes 26, axial unter und benachbart zur Oberseite 41. Die Kerbe 51 ermöglicht das Einsetzen einer Dichtung 52, wie etwa einer laminierten, zweiteiligen Gummidichtung, ohne Verschiebung, um die Öffnung 46 wirkungsvoll zu schließen.
Der Aufbau der Kappe 20 unterstützt die natürliche Verformung, die während des Verschlußvorgangs auftritt. Wird die Kappe 20 auf den Einwegbehälter 58 gepreßt, federn die die Leisten 38, 40 nach außen, um zu ermöglichen, daß die Kappe über und dann unter dem Halsflansch 62 (siehe Fig. 3) aufgesetzt werden kann.
Bis zu dieser Stelle wurde eine Kappe beschrieben, die dazu eingerichtet ist, auf einem Einwegbehälter während der Gefriertrocknung angebracht zu werden, und die sich wirkungsvoll und fest auf dem Einwegbehälter verschließt, um sicher eine Scheibendichtung über der Öffnung zu halten. Die Kappe ist für eine effektive Gefriertrocknung und eine optimale Stickstoffabdichtung ausgebildet, während nur eine minimale Verschlußkraft aufgewendet werden muß.
Der Vorgang der Gefriertrocknung einer Mischung in dem Einwegbehälter 58 unter Verwendung der oben beschriebenen Kappe 20 wird nun in Verbindung mit Fig. 3-5 erläutert. Zunächst wird darauf hingewiesen, daß die unterschiedlichen Bestandteile vor dem Einsetzen in einen Gefriertrockner sterilisiert sind, so daß die gefrierzutrocknende Mischung frei von Verunreinigungen ist. Zweitens wird festgestellt, daß mehrere Einwegbehälter (bis zu 6.000 oder mehr) im allgemeinen zur selben Zeit gefriergetrocknet werden. Die Einwegbehälter werden in Blöcken gehalten, die eine Matrix von Reihen und Spalten aus Einwegbehältern bilden, wobei die Blöcke in einer Gefriertrocknungskammer zwischen beweglichen Fächereinheiten angeordnet werden, die im folgenden beschrieben werden. Eine typische Konfiguration besteht aus 2.000 Stück je Schicht mit einer Anzahl von drei Schichten. Der allgemeine Aufbau der unterschiedlichen Elemente wird erläutert, wenn diese während der Beschreibung des Vorgangs erwähnt werden.
Der Einwegbehälter 58 ist aus Glas hergestellt und besteht aus einem Rohrabschnitt 59, der eine Innenkammer 60 begrenzt, und der offen an einem Ende mit einer entlang des Umfangs nach innen gerichteten Wulstlippe 56 endet. Das andere Ende des Rohrs 59 enthält einen nach oben und innen geneigten Schulterabschnitt 66, einen Hals 64 mit vermindertem Durchmesser und einen Rand 63 mit einem Umfangsflansch 62, dessen Radius größer ist als der des Halses 64. Das Ende des Einwegbehälters 58, das den Flansch 62 enthält, begrenzt eine Öffnung 68 die mit der Innenkammer 60 verbunden ist. Der zurückgesetzte Hals 64 hat einen Durchmesser, der geringer ist als die Schulter. Ein Gummikolben 54 mit Noppen 55 wird zunächst in das Ende mit der Lippe 56 gerade soweit in den Einwegbehälter 58 eingesetzt, daß das Ende des Kolbens 54 benachbart zur Lippe 56 angeordnet ist. Diese geschieht, um das Innere des Einwegbehälters 58 nach der Gefriertrocknung steril zu halten.
Der Einwegbehälter 58 mit dem Kolben 54 wird zwischen die Fächer 72 und 74 im Gefriertrockner (nicht gezeigt) gestellt, wobei die gefrierzutrocknende flüssige Mischung oder das Arzneimittel 70 darin enthalten ist. Die Kappe 20 mit der darin befindlichen Gummi-Scheibendichtung 52 wird über den Flansch 62 gestülpt, wodurch eine erste oder offene Position definiert ist, wobei das Aufsetzen der Kappe 20 auf den Einwegbehälter 58 entweder vor oder nach dem Einsetzen des Einwegbehälters 58 in den Gefriertrockner erfolgt. Die Mischung 70 wird jedoch vor dem Aufsetzen der Kappe 20 auf den Flansch 62 in den Einwegbehälter 58 gefüllt. Die Dichtung 52 besteht vorzugsweise aus einem Laminat zweier unterschiedlicher Materialien, wobei das obere Material 52a ein gutes Dichtungsmaterial ist und das untere Material 52b ein Material ist, das gute Kontakteigenschaften mit dem Produkt aufweist, wie etwa eine herkömmliche Butylgummimischung. Es kann jedoch jedes elastische Dichtungsmaterial verwendet werden, das ein Material mit guten Kontakteigenschaften bezüglich des Produkts auf der Unterseite aufweist und als gutes Dichtungsmaterial auf der Oberseite dient.
Unter besonderer Bezugnahme auf Fig. 4 ist die Kappe 20 derart ausgebildet, daß die Leisten 38 und 40 auf der Oberseite des Flansches 62 ruhen. In der ersten oder geöffneten Position umgibt ein Teil des unteren Zylinderabschnitts 22 in Umfangsrichtung einen oberen Teil des Rohres 59, wodurch er als Stabilisator für die Kappe 20 und als Führung dient, wenn die Kappe 20 in die zweite oder geschlossene Position bewegt wird. Die Dichtung 52 wird in einer angehobenen Position über der Einwegbehälter-Öffnung 68 gehalten, während sich die Seitenöffnungen 34 und 36 über der Öffnung 68 befinden, wodurch eine Verbindung zwischen der Umgebungsatmosphäre und der Innenkammer 60 des Einwegbehälters 58 ermöglicht wird. An diesem Punkt beginnt die Gefriertrocknung.
Die Lyophilisation oder Gefriertrocknung, die in Fig. 4 mit einem nach oben und unten verlaufenden Pfeil dargestellt ist, drückt die Feuchtigkeit aus der Mischung 70, so daß eine wasserlose Mischung übrigbleibt. Obwohl der Pfeil so dargestellt ist, daß er nur eine Seitenöffnung 36 verläßt, versteht es sich, daß die Feuchtigkeit durch beide Öffnungen 34 und 36 während der Gefriertrocknung abgeführt wird. Ist die Feuchtigkeit aus dem Einwegbehälter 58 abgeführt, wird Sauerstoff aus der Gefriertrocknungskammer und somit aus dem Einwegbehälter 58 entfernt. Dann wird ein Stickstoff-Überlagerungsvorgang eingeleitet. Der Stickstoff-Überlagerungsvorgang ist in Fig. 4 als nach innen und unten gerichteter Pfeil dargestellt, der durch die Seitenöffnung 34 eintritt, für den Fall der Entlüftung von Feuchtigkeit und den Sauerstoffentzug jedoch, tritt der Stickstoff durch beide Seitenöffnungen 34 und 36 ein, um den gesamten Innenraum 60 des Einwegbehälters 58 zu füllen, der nicht mit der nun gefriergetrockneten Mischung 70 gefüllt ist. Der Stickstoff-Überlagerungsvorgang wird angewendet, wenn die gefriergetrocknete Mischung sauerstoffempfindlich ist, wie beispielsweise bei HGH.
An diesem Punkt und unter Bezugnahme auf Fig. 5, bewegen sich die Fächer 72 und 74 vertikal aufeinander zu, um den Hals 64 mit der Kappe 20 zu verschließen. Wie es oben beschrieben wurde, enthält die Kappe 20 eine ovale oder elliptische Vertiefung 47 und eine Innenwand 48, die es der Kappe 20 und den Leisten 38 und 40 gestattet, sich derart zu verformen und zu biegen, daß die Leisten 38 und 40 um den Flansch 62 schnappen, wenn die Kappe 20 nach unten durch den Druck gepreßt wird, der durch das Schließen der Fächer 72 und 74 ausgeübt wird. Eine Kraft von lediglich 44-53 N (10-12 lbs) ist somit erforderlich, um ein Schließen der Kappe 20 um den Hals 64 und den Halsflansch 62 zu bewirken. Einmal in Position gebracht, erstreckt sich der untere Zylinderabschnitt 22 über einen oberen Teil des Rohrs 59, während die Leisten 38 und 40 das Entfernen der Kappe 20 dadurch verhindern, daß sie sich unter dem Halsflansch 62 zwischen dem Flansch und dem geneigten Schulterabschnitt 66 erstrecken.
Beim verschließen der Kappe 20 wird die Dichtung 52 zwischen der Oberseite des Randes und der nach unten geneigten Kappenoberseite 41 zusammengepreßt, um eine luftdichte Zwangsdichtung zwischen der Umgebungsatmosphäre und dem Stickstoff sowie der gefriergetrockneten Mischung innerhalb des Einwegbehälters 58 zu bilden. Ein Falzverschluß ist nicht nötig, da sowohl der Gefriertrocknungs- wie auch der Verschlußvorgang innerhalb der Gefriertrocknungskammer vollendet werden. Zu diesem Zeitpunkt kann der verschlossene Einwegbehälter aus der Gefriertrocknungskammer entnommen werden. Ein Kuchen oder Kolben 70 wird somit in einem mit Stickstoff gefüllten Einwegbehälter verschlossen.
Nach der Gefriertrocknung und unter Bezugnahme auf Fig. 7 wird der verschlossene Einwegbehälter 58 anschließend in einer Einwegbehälter-Hülse, -Trommel oder einem -Gefäß 76 durch eine Öffnung 77 an einem Ende derselben untergebracht. Die Hülse besteht vorzugsweise aus einem geeigneten Kunststoff oder anderem Material, das Schutz für den Glaseinwegbehälter bietet.
Die Hülse 76 enthält einen ersten Rohrabschnitt 78 mit einem Innendurchmesser 79 in ausreichender Größe, so daß ein Segment des ersten Rohrabschnitts 78 den unteren Zylinderabschnitt 22 der Kappe 20 radial umgibt oder überlappt. Bei dieser Verbindung ist die Hülse 76 an der Kappe 20 mit Hilfe eines Lösungsmittels, eines Klebstoffes, einer Einrastpassung, einer Ultraschallverschweißung oder dergleichen derart befestigt oder abgedichtet, daß der Einwegbehälter 58 fest in der Hülse 76 gehalten wird. Die Hülse 76 enthält zudem einen zweiten Rohrabschnitt 80 mit einem kleineren Durchmesser als der erste Rohrabschnitt 78, so daß das Rohr 59 des Einwegbehälters 58 im Inneren den Innendurchmesser desselben umgibt. Gewinde 86 auf dem Außenrand des zweiten Rohrabschnittes 80 ermöglichen das Aufschrauben der Hülse auf eine Spenderstift- Vorrichtung.
Die Hülse 76 enthält weiterhin einen dritten Rohrabschnitt 82 mit einem kleineren Durchmesser als der zweite Rohrabschnitt 80, wobei der zweite Rohrabschnitt einen ringförmigen Abschlag oder Vorsprung 84 an der Verbindung des zweiten und dritten Rohrabschnitts 80 bzw. 82 bildet. Der Anschlag 84 trägt die Lippe 56 derart, daß das Rohr 59 darauf lagert. Eine Hülsenkappe 88 kann optional um die Oberseite der Einwegbehälter-Anordnung 90 passen, um den Dichtungsaufbau zusätzlich zu schützen. Somit wird der Einwegbehälter sicher in der Hülse gehalten und ist damit bereit für eine Aufbereitung vor der Verabreichung und dem Einsetzen in einen Injektionsstift-Spender.
Die Hülse 76 hat eine Öffnung 69 mit kleinerem Durchmesser am anderen Ende, durch die eine Kolbenstabspitze 71 verläuft. Die Stabspitze 71 befindet sich innerhalb der Hülse 76 vor dem Einführen des Einwegbehälters 58 und hat einen runden Stabkopf 73, der etwas kleiner ist als der Innendurchmesser des Einwegbehälters 58, am einen Ende eines hohlen Zylinderkörpers 85. Der untere Abschnitt des Stabkopfes 73 sitzt auf dem Hülsenvorsprung 84 und hat einen ausreichenden Durchmesser, so daß die Stabspitze 71 in der Hülse 76 gehalten wird. Der Spitzenkörper 85 hat eine ausreichende Länge, um sich axial vom Kopf 73 zum axialen Ende des dritten Rohrabschnittes 82 zu erstrecken. Der Zylinderkörper 85 begrenzt eine axial längliche Aussparung oder Bohrung 107. Die Aussparung 107 die durch den Zylinderkörper 85 zwischen dem unteren Abschnitt 81 des Stabkopfes 73 und dem Endabschnitt 83 begrenzt ist, hat eine spezifische axiale Länge, wie beispielsweise 8,9 mm. Die obere Oberfläche des runden Stabkopfes 73 der Stabspitze 71 stößt gegen den Kolben 54 und enthält eine ringförmige Nut 75, in der die Noppen 55 des Kolbens 54 sitzen. Wenn Druck auf den Kolben 54 ausgeübt wird, um die aufbereitete Mischung zu verabreichen, hat der Kolben 54, der aus einem elastomeren Gummi besteht, die Tendenz, sich während der Kompression zu verformen. Aufgrund seiner Elastizität kehrt der Kolben 54 jedoch in seine Ausgangsform zurück, wodurch ein Austreten der Flüssigkeit um den Kolben verursacht werden könnte. Der Stabkopf 73 dient dazu, die Last zu verteilen, die durch die Kompression der Stabspitze 71 ausgeübt wird, um das Lecken um den Kolben 54 zu verhindern, was aufgrund einer ungleichförmigen oder örtlichen Kompression des Kolbens 54 auftreten könnte. Die ringförmige Nut 75 hält die Noppen 55, um eine seitliche Verformung zu verhindern, die ein Lecken verursachen könnte.
Wie es in Fig. 10 gezeigt ist, ist ein Verbinder 30 mit dem Gewinde 28 der Kappe 20 verschraubt. Dies geschieht nach dem Einlegen des Einwegbehälters 58 in die Hülse 76 und der Befestigung der Kappe 20 an derselben. Der zuvor beschriebene Verbinder 30 ist mit dem Gewinde 28 der Kappe 20 verschraubt und enthält einen ersten Winkelabschnitt 92 und einen zweiten Abschnitt 94 mit größerem Durchmesser. Der erste Abschnitt 92 hat eine rohrförmige Gestalt und enthält einen oberen Abschnitt 111 und an seinem unteren Ende einen abgewinkelten Halsabschnitt 113 der passende Gewindegänge für das Gewinde 28 hat. Der Halsabschnitt 113 ist im wesentlichen konzentrisch und bildet mit dem Einwegbehälter 58 eine gemeinsame Achse. Der obere Abschnitt 111 bildet eine Achse, die so einen geneigten Winkel mit der Achse des Halsabschnittes 113 bildet. Der Abschnitt 94 mit dem größeren Durchmesser 94 ist zum oberen Abschnitt 111 des ersten Abschnittes 92 exzentrisch. Eine gemeinsame Achse wird zudem zwischen dem oberen Abschnitt 111 und dem Abschnitt 94 gebildet.
Ein Deckel 95 ist über dem zweiten Zylinderabschnitt 94 in seiner Position eingeschnappt wodurch der Zwischenraum ver schlossen wird. Dieser Gesamtaufbau wird anschließend sterilisiert, so daß die Inhalte des Einwegbehälters und der Bereich um die Scheibendichtung für eine spätere Aufbereitung und Verabreichung steril ist.
Die Aufbereitung wird durchgeführt, wie es in Fig. 9 gezeigt ist. Nach dem Entfernen des Verbinderdeckels 95 ist der Verbinder 30 somit im Stande, eine Spritze 96 im zweiten Abschnitt 94 aufzunehmen, der die Spritze 96 hält, es jedoch einer Nadel 98 gestattet in das Loch 46 einzudringen und die Dichtung 52 derart zu durchstoßen, daß lediglich ein kleiner Abschnitt der Nadel 98 in den Einwegbehälter 58 reicht. Während der Aufbereitung löst die Tätigkeit, die durch die Bewegungskraft der Verdünnung auf dem gefriergetrockneten Kuchen (z. B. HGH) eine Reaktion aus, die dazu führt, daß der HGH- Kuchen angeregt wird und schäumt. Das Schäumen erzeugt ungewollt Luftblasen, wodurch die Menge des Lösungsmittels begrenzt wird, das dem Einwegbehälter zugeführt werden kann. Dies kann zu ungeeigneten Verdünnungsverhältnissen der gefriergetrockneten Mischung führen. Sinkt der Schaum zusammen, wird darüber hinaus ein zu großer Luftraum innerhalb des Einwegbehälters erzeugt.
Der Verbinder 30 ist derart schräg angewinkelt, wie es oben erläutert wurde, daß die Nadel 98 zur Wand 58 gerichtet ist und sich in dichter Nähe zu dieser befindet und die Verdünnung 102 an der Seite der Innenwand des Einwegbehälters 58 injiziert, um ein Schäumen der Mischung während des Aufbereitungsvorgangs zu verhindern. Die Seiteneinfüllung der Verdünnung verringert die Geschwindigkeit der Verdünnung während diese zum HGH-Kuchen und auf diesen fließt. Diese indirekte Zuleitung der Verdünnung durch Einfüllen der Verdünnung auf der Innenseitenwand des Einwegbehälters 58 und das anschließende Herunterlaufen und Fließen in das HGH verhindert das Schäumen.
Die Spritze 96 wird mit einer geeigneten Verdünnung 102 zuvor befüllt, und wenn ein Kolben 100 der Spritze 96 das Fluid in den gefriergetrockneten Einwegbehälter drückt, wird der Stickstoff im Einwegbehälter 58 zusammengedrückt. Das Loslassen des Spritzen-Kolbenstabs 100 während die Spritze über dem Einwegbehälter gehalten wird, ermöglicht einen Druckausgleich im Einwegbehälter durch Entlüften des Stickstoffes in die Spritze, wobei die Verdünnung im Einwegbehälter bleibt, um sich mit dem gefriergetrockneten Arzneimittel zu mischen. Anschließend wird die Spritze herausgezogen und entleert.
Eine Transfernadel 32, wie jene, die von Becton-Dickinson hergestellt werden, kann dann an der Kappe 20 durch Verschrauben befestigt werden, wo der Verbinder 30 während der Aufbereitung angebracht war. Dies ist in Fig. 6 gezeigt. Eine typische Transfernadel 32 ist eine Nadel 110 mit zwei Enden, die in einer Richtung durch ein Loch 46 in der Oberseite 41 und die Dichtung 52 ragt, um mit dem aufbereiteten Arzneimittel im Einwegbehälter in Verbindung zu stehen. Die Nadel 110 ist in einem Nadelgehäuse 112 befestigt und während der Nicht-Verwendung durch eine Kunststoffkappe 114 und eine Nadelanordnungs-Schutzkappe 116 geschützt.
Unter besonderer Bezugnahme auf Fig. 8 ist die Einwegbehälter-Anordnung 90 durch Verschraubung an einem Injektionsstift 104 angebracht, wie jener, der von Disetronic AB aus Burgdorf in der Schweiz hergestellt wird. Ein Kolbenstab 108 paßt in die Aussparung 107 der Stabspitze 71 um ein Ausstoßen des aufbereiteten Arzneimittels aus dem Einwegbehälter zu bewirken. Die innere Länge der Stabspitze 71 ist dazu eingerichtet, den Injektionsstift-Kolbenstab 108 während der Kompression und des Rückzughubs des Injektionsstiftes zurückzuhalten. Wenn das Arzneimittel dem Patienten verabreicht werden soll, wird die Nadelanordnung 32, wie in Fig. 6 gezeigt, an der Kappe 20 befestigt, wie es oben erläutert wurde.
Ein Typ eines Injektionsstiftes ist in Fig. 11 gezeigt und sein Betrieb wird in Verbindung mit den zusätzlichen Zeichnungen Fig. 12-14 beschrieben. Unter Bezugnahme auf Fig. 11 ist eine Einwegbehälter-Anordnung 90 gezeigt, die mit einem Injektionsstift 104 über komplementäre Gewinde 86, 101 verbunden ist. Der Injektionsstift 104 enthält einen Stiftstab 108, einen Dosierknopf 118 und einen Löseknopf 120. Der Stiftstab 108 paßt in einen geeigneten Mechanismus innerhalb des Stiftkörpers 106 für eine Injektionsfunktion, wie sie im folgenden in Verbindung mit Fig. 12-14 erläutert wird.
Es wird mit Bezug auf Fig. 12-14 darauf hingewiesen, daß aus Gründen der Einfachheit für die Erläuterung und das Verständnis eines Aspektes der vorliegenden Erfindung nur der Gummikolben 54 und die Kolbenstabspitze 71 der Einwegbehälter- Anordnung in Beziehung zum Stift 104 und insbesondere zum Stiftstab 108 gezeigt sind. Um die Anordnung das erste mal zu füllen, wird der Löseknopf 120 gedrückt, so daß der Dosierknopf 118 herausspringt. Zu diesem Zeitpunkt zieht sich der Stiftstab 108 eine bekannte oder vorbestimmte Distanz, z. B. 8,1 mm, weg vom Kolben 54 innerhalb der Aussparung 107 zurück. Daraufhin wird der Dosierknopf 118 gedreht, bis der Dosierknopf 118 stoppt, wodurch verursacht wird, daß sich der Stiftstab 108 nach vorne zum Kolben 54 um ein eingestelltes Ausmaß für die Entleerung bewegt. Beim Zurückziehen wirkt der Stiftstab 108 mit der Stabspitze 71 derart zusammen, daß sich der Stiftstab 108 nicht weiter als 8,1 mm aus der (zum Beispiel) 8,9 mm-Aussparung 107 der Stabspitze 71 bewegt. Das Ende 109 des Kolbenstabs 108 zieht sich somit nie hinter eine Ebene zurück, die am Ende 83 der Stabspitze 71 senkrecht zu einer Längsachse der Stabspitze 71 definiert ist. Somit wird der Stab 108 nie aus der Aussparung 107 gelöst.
Die Stabspitze als integraler Bestandteil des Gehäuses für die Einwegbehälter-Anordnung verhindert, daß der Kolben 54 im Einwegbehälter während des Aufbereitungsvorgangs herausgedrückt wird. Weiterhin erlaubt die Stabspitze 71 eine Bewegung, die für den Kolbenstab 108 des Stiftes während der Einstellung der Dosis und der Injektion erforderlich ist. Wird der Dosierknopf 118 nach innen gedrückt, entleert die Einheit 95% der gesamten Luft im Einwegbehälter, damit man einen geeigneten Luftraum erreicht. Nach der Aufbereitung und der anfänglichen Entleerung ist die Stiftanordnung somit bereit für den Verabreichungsvorgang, wie er in Fig. 11 gezeigt ist.
Um das Arzneimittel dem Patienten zu verabreichen, wird der Löseknopf 120 gedrückt, der bewirkt, daß der Dosierknopf 118 herausspringt und dementsprechend der Stiftstab 108 die 8,1 mm-Maximaldistanz innerhalb der 8,9 mm-Stabspitze zurückgezogen wird, wobei jede Aktion mit entsprechenden Pfeilen in Fig. 12 gezeigt ist. Wie bereits erwähnt, zieht sich das Ende 109 nie hinter das Ende 83 zurück. Der Dosierknopf 118 wird anschließend durch eine Reihe von Klicks gedreht, wobei die Klicks den Volumeneinheiten der Dosierung entsprechen, die von der erforderlichen Dosiermenge abhängen. Jeder Klick entspricht einem gegebenen Volumen einer injizierbaren Flüssig keit. Dies ist in Fig. 13 dargestellt. Da die erforderliche Anzahl von Klicks mit Hilfe des Dosierknopfes 118 eingestellt wird, bewegt sich der Stiftstab 108 dementsprechend um ein Ausmaß nach vorne, das der Klickanzahl entspricht, wobei jeder Klick den Stiftstab 108 entsprechend einer vorbestimmten Distanz bewegt, die mit einer eingestellten Dosiermenge koordiniert ist.
Wenn, wie in Fig. 14 gezeigt, der Dosierknopf 118 gedrückt wird, berührt der Stiftstab 108 den Stabkopf 73 der Stabspitze 71 um das Arzneimittel durch zurücklegen der 8,1 mm- Distanz zu verabreichen. Beim Zurückziehen des Stiftstabes 108 für die Verabreichung einer weiteren Dosis zieht sich der Stiftstab 108 die eingestellte 8,1 mm-Distanz innerhalb der 8,9 mm-Aussparung 107 zurück. Damit wird sichergestellt, daß der Stiftstab 108 nie aus der Stabspitze 107 gelangt.
Der Vorgang, der in Fig. 12-14 dargestellt ist, wird zu den vorgeschriebenen Zeitpunkten wiederholt, bis das gesamte Arzneimittel verabreicht wurde. Eine Dosis-Anzeigevorrichtung 122 ist vorgesehen, um sichtbar die Dosierung anzuzeigen, die mit dem Dosierknopf 118 eingestellt wird. Eine Dosis-Anzeige dieser Art kann rein mechanisch oder in Gestalt einer Elektronik, wie etwa eine Flüssigkristall-Anzeigevorrichtung ausgebildet sein.
Ist das gesamte Arzneimittel dem Patienten verabreicht worden, wird die gesamte Einwegbehälter-Anordnung und die Patientennadel entsorgt. Der Injektionsstift ist dann für eine weitere Einwegbehälter-Anordnung 90 bereit.

Claims

1. Verfahren zum Gefriertrocknen und Verschließen eines injizierbaren Erzeugnisses in einem Einwegbehälter, wobei das Verfahren folgende Schritte enthält:

Bereitstellen eines länglichen Einwegbehälters (58), enthaltend an einem ersten Ende eine Schulter (66), einen Rand (63), der eine erste Öffnung begrenzt und einen sich in Umfangsrichtung radial nach außen erstreckenden Flansch (62) benachbart zur ersten Öffnung aufweist, und einen Hals (64), der axial zwischen dem Flansch und der Schulter angeordnet ist, wobei der Hals einen Durchmesser hat, der kleiner ist als der Flansch und die Schulter, und der Einwegbehälter eine zweite Öffnung an einem zweiten Ende entfernt von der ersten Öffnung hat, und Einführen eines Kolbens (54) in die zweite Öffnung;

Bereitstellen einer Kappe (20) mit einem zylindrischen Abschnitt und einer Dichtung (52), wobei der zylindrische Abschnitt einen offenen Boden, der über dem Hals aufgenommen werden kann, und die Kappe eine Oberseite aufweist, in der sich eine Öffnung zur Aufnahme einer hindurchgesteckten Nadel befindet, wenigstens einer Entlüftungsöffnung (34), die in Umfangsrichtung in der Kappe angeordnet ist, und wenigstens zweier verformbarer Leisten (38, 40) auf der Kappe, die sich radial nach innen vom zylindrischen Abschnitt axial unter der Entlüftungsöffnung erstrecken, wobei die Dichtung zwischen der Entlüftungsöffnung und der Oberseite derart angeordnet ist, daß die obere Öffnung blockiert wird; Einführen des gefrierzutrocknenden Erzeugnisses in den Einwegbehälter (58);

Plazieren der Kappe (20) auf dem Einwegbehälter, so daß die verformbaren Leisten (38, 40) auf der Kappe auf dem sich radial nach außen erstreckenden Flansch (62) auf dem Rand (63) des Einwegbehälters ruhen, wobei die Entlüftungsöffnung (34) in der Kappe in Strömungsverbindung mit einer ersten Öffnung im Einwegbehälter angeordnet ist;

Plazieren des Einwegbehälters mit der Kappe in einer Gefriertrocknungskammer;

Gefriertrocknen des Erzeugnisses; und

Verschließen der Kappe durch Ausübung eines nach unten gerichteten Drucks auf die Kappe, so daß die verformbaren Leisten nachgiebig um den Flansch und auf einen Halsabschnitt (62) des Einwegbehälters schnappen, um die Kappe darauf verriegelnd zu halten, wodurch die Verbindung der Entlüftungsöffnung mit der ersten Öffnung des Einwegbehälters blockiert wird und eine Dichtung (52) auf der Kappe dichtend mit dem Rand durch einen nach unten gerichteten Druck in Verbindung gebracht wird, der durch die Oberseite der Kappe ausgeübt wird, wodurch eine luftundurchlässige Barriere zwischen der oberen Öffnung und der ersten Öffnung des Einwegbehälters erzeugt wird;

gekennzeichnet durch das Einführen des Einwegbehälters in das offene Ende einer Hülse (76), so daß der Einwegbehälter axial in der Hülse gegen einen sich radial nach innen erstreckenden Anschlag (84) auf der Hülse gehalten wird, und durch das dauerhafte Anbringen der Hülse an der Kappe.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dem Schritt zum Verschließen der Kappe (20) die Schritte der Sauerstoffentleerung aus dem Einwegbehälter (58) und die Erzeugung einer Stickstoff-Überlagerung im Einwegbehälter vorausgehen.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hülse (76) ein zweites offenes Ende entfernt vom ersten offenen Ende und axial unter dem Hülseanschlag (84) enthält und daß dem Schritt zum Plazieren des Einwegbehälters (58) in der Hülse der Schritt zum Einführen einer Kolbenstabspitze (71) mit einem Kopf (73) in die Hülse vorausgeht, so daß sich die Kolbenstabspitze von einer zweiten Öffnung im Einwegbehälter erstreckt und sich der Kopf axial benachbart zum Kolben (54) befindet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, weiterhin gekennzeichnet durch den Schritt zum Halten des Kopfes (73) zwischen der Hülsenleiste (84) und dem Kolben (54).

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Schritt zum Plazieren des Einwegbehälters (58) in einer Gefriertrocknungskammer das Halten des Einwegbehälters auf einer ersten Oberfläche (74) und der Schritt zum Verschließen der Kappe das Ausüben eines nach unten gerichteten Drucks auf die Kappe (20) durch den Kontakt einer zweiten Oberfläche (72) auf die Kappe beinhalten, der durch eine relative vertikale Bewegung zwischen der ersten und zweiten Oberfläche erzeugt wird.

6. Einwegbehälter-Anordnung zur Aufnahme eines gefriergetrockneten Arzneimittels, wobei die Einwegbehälter-Anordnung enthält:

einen länglichen Einwegbehälter (58) mit einem darin befindlichen Kolben (54), wobei sich an einem ersten Ende des Einwegbehälters (58) eine Schulter (66) befindet und ein Rand (63), der eine erste Öffnung begrenzt und einen in Umfangsrichtung sich radial nach außen erstreckenden Flansch (62) benachbart zur ersten Öffnung aufweist, und einen Hals (64), der axial zwischen dem Flansch und der Schulter angeordnet ist, wobei der Hals einen Durchmesser hat, der geringer ist als der Flansch und die Schulter, und der Einwegbehälter eine zweite Öffnung an einem zweiten Ende entfernt von der ersten Öffnung enthält;

eine Kappe (20), die am ersten Ende des Einwegbehälters angeordnet ist, wobei diese Kappe einen ersten zylindrischen Abschnitt hat, der einen offenen Boden enthält, der über dem ersten Ende aufgenommen ist, eine Oberseite mit einer darin befindlichen Öffnung für die Aufnahme einer hindurchgesteckten Nadel und wenigstens zwei elastisch verformbare Leisten (38, 40) hat, die sich radial nach innen von dem ersten zylindrischen Abschnitt erstrecken und verriegelnd unter dem Halsflansch gehalten werden;

und eine elastische Dichtung (52) in der Kappe, die sich zwischen der ersten Öffnung und der oberen Öffnung befindet und eine undurchlässige Barriere dazwischen und eine Entlüftungsöffnung in der Kappe unter der Dichtung bildet;

dadurch gekennzeichnet, daß die Einwegbehälter-Anordnung ein Wegwerfteil eines Injektionsstiftes bildet und die Hülse (76) radial um die Kappe angeordnet ist und der Einwegbehälter dauerhaft an der Kappe angebracht ist; und

durch eine Kolbenstabspitze (71), die gleitend im Einwegbehälter und der Hülse angeordnet ist, wobei diese Kolbenstabspitze einen Kopf (73) enthält, der sich axial benachbart zum Kolben befindet, um einen Druck gegen den Kolben während der Verabreichung des Arzneimittels auszuüben.

7. Einwegbehälter-Anordnung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Hülse (76) einen ersten Zylinderabschnitt enthält, der dazu eingerichtet ist, den Einwegbehälter aufzunehmen, und einen zweiten Zylinderabschnitt, der sich axial unter dem ersten Zylinderabschnitt befindet und mit diesem konzentrisch ist, und eine sich radial nach innen in Umfangsrichtung erstreckenden Vorsprung (84), der an der Verbindung des ersten und zweiten Zylinders ausgebildet ist, um axial ein Ende des Einwegbehälters zurückzuhalten.

8. Einwegbehälter-Anordnung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Rand (63) des Einwegbehälters nach außen verjüngt ist, um komprimierend die elastische Dichtung (52) zwischen dem Einwegbehälter und der Kappe zu verschließen.

9. Einwegbehälter-Anordnung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Kappe (20) eine ovale Wand auf einer Innenoberfläche der Kappe enthält, die die Leisten (38, 40) trägt, wobei diese Wand entlang der langen Achse des Ovals dünner ist als entlang der kurzen Achse des Ovals, und die Leisten im wesentlichen auf der kurzen Achse des Ovals angeordnet sind.

10. Die Kappen- und Einwegbehälter-Anordnung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die verformbare Leiste zwei sich in Umfangsrichtung und nach innen erstreckende Leisten (38, 40) enthält, die durch zwei gekrümmte Abschnitte einer ovalen Wand (50) auf einer Innenoberfläche der Kappe getrennt sind, wobei sich die Leisten auf der kurzen Achse der ovalen Wand befinden.

11. Die Kappen- und Einwegbehälter-Anordnung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die ovale Wand (50) entlang der langen Achse des Ovals dünner ist als entlang der kurzen Achse des Ovals.