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DE69410419T2 - Quinolin-Carboxylsäurester von 21-Hydroxypregnan Derivaten und antibakterielle und entzüdungshemmende Präparate davon - Google Patents

Quinolin-Carboxylsäurester von 21-Hydroxypregnan Derivaten und antibakterielle und entzüdungshemmende Präparate davon

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DE69410419T2
DE69410419T2 DE69410419T DE69410419T DE69410419T2 DE 69410419 T2 DE69410419 T2 DE 69410419T2 DE 69410419 T DE69410419 T DE 69410419T DE 69410419 T DE69410419 T DE 69410419T DE 69410419 T2 DE69410419 T2 DE 69410419T2
Authority
DE
Germany
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compound
acceptable salt
pharmacologically acceptable
fluoro
piperazinyl
Prior art date
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DE69410419T
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DE69410419D1 (de
Inventor
Yuuichi Isowaki
Kazuhiko Ito
Hidetoshi Nakao
Kazumi Ogata
Takahiro Sakaue
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Senju Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Senju Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Senju Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Senju Pharmaceutical Co Ltd
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Publication of DE69410419D1 publication Critical patent/DE69410419D1/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
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    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
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    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf eine neue und nützliche Esterverbindung mit der Struktur eines Esters zwischen einer Chinoloncarbonsäure und einer Steroidverbindung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Verbindung. Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf eine Verbindung mit der Struktur eines Esters zwischen der Carboxygruppe einer Chinoloncarbonsäure und der alkoholischen Hydroxygruppe in 21- Position einer Steroidverbindung oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung und des Salzes sowie auf eine antibakterielle Zusammensetzung und eine entzündungshemmende Zusammensetzung, die jeweils die Verbindung oder das Salz als Wirkstoff umfassen.
    • Beschreibung des Standes der Technik
  • Bei bakteriellen Infektionen ist es das erste therapeutische Ziel, die Bakterien mit einem Antibiotikum oder antibakteriellen Mittel zu vernichten. Während die bisher verfügbaren Antibiotika gegen MRSA (Meticillin-resistentes Staphylococcus aureus) nur geringfügig wirksam sind, gelten synthetische antibakterielle Mittel, typischerweise Chinoloncarbonsäure, als vielversprechend und werden intensiv erforscht. Indessen sind bakterielle Infektionen in vielen klinischen Fällen von Entzündungen begleitet, und daher ist die gleichzeitige Verabreichung entweder eines nichtsteroiden oder eines steroiden entzündungshemmenden Mittels heutzutage gängige Praxis. Von diesen entzündungshemmenden Wirkstoffen haben steroide entzündungshemmende Mittel den Nachteil, daß ihre entzündungshemmende Wirkung zwar hoch ist, sie jedoch dazu neigen, als typische Nebenwirkung eine Immunsuppression und folglich eine erhöhte Anfälligkeit für bakterielle Infektionen zu bewirken. Jedenfalls erfordert die Verabreichung von steroiden entzündungshemmenden Mitteln höchste Vorsicht wegen der Gefahr einer bakteriellen Infektion.
  • In WO-A-90/1933 wurde dieses Problem unter Verwendung von Zusammensetzungen angegangen, die ein chemisch unterschiedliches Chinolon-Antibiotikum und ein entzündungshemmendes Steroid enthalten.
  • Unter diesen Umständen führten die Erfinder dieser Erfindung viele Forschungen durch im Hinblick darauf, daß die Entdeckung jeder neuen Verbindung, die sowohl antibakterielle als auch entzündungshemmende Wirkungen aufweist, die oben genannten Probleme lösen könnte. Alsbald gelang es den Erfindern dieser Erfindung, eine Verbindung mit der Struktur eines Esters zwischen der Carboxygruppe einer Chinoloncarbonsäure, bei der es sich um ein synthetisches antibakterielles Mittel handelt, und der alkoholischen Hydroxygruppe in 21-Position einer Steroidverbindung sowie ein pharmakologisch annehmbares Salz davon zu synthetisieren, und sie fanden heraus, daß diese Verbindungen die obigen Anforderungen erfüllen. Diese Ergebnisse hatten weitere Forschungen zur Folge, die zur Entwicklung dieser Erfindung geführt haben.
    • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung mit der Struktur eines Esters zwischen der Carboxygruppe einer Chinoloncarbonsäure und der alkoholischen Hydroxygruppe in 21-Position einer Steroidverbindung, die die folgende Formel (I) hat, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon (im folgenden gemeinsam als die erfindungsgemäße Verbindung bezeichnet):
  • wobei die Kombination der beiden Struktureinheiten aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den folgenden besteht:
  • (1) n = 0, d = g = h = H, e = C&sub2;H&sub5;, Norfloxacin, und X = W = Y = > CH-OH in Position β, Q = OH, die doppelte gestrichelte Linie bedeutet eine Einfachbindung, Hydrocortison;
  • (2) n = 0, d = g = h = H, e = C&sub2;H&sub5;, Norfloxacin, und X = F, Y = > CH-OH in Position β, Q = OH, W = CH&sub3;, die doppelte gestrichelte Linie bedeutet eine Doppelbindung, Dexamethason;
  • (3) n = 0, d = g = h = H, e = C&sub2;H&sub5;, Norfloxacin, und X = W = Y = > C=O, Q = OH, die doppelte gestrichelte Linie bedeutet eine Einfachbindung, Cortison;
  • (4) n = 0, d = F, e = C&sub2;H&sub5;, g = CH&sub3;, h = H, Lomefloxacin, und X = W = H, Y > CH-OH in Position β, Q = OH, die doppelte gestrichelte Linie bedeutet eine Einfachbindung, Hydrocortison;
  • (5) n = 0, d = F, e = Cyclopropyl, g = H, h = p-Aminobenzol sulfonyl, 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo- 7-[4-(4-aminobenzolsulfonyl)-1-piperazinyl]-3-chinolincarbonsäure, und X = F, Y = > CH-OH in Position β, Q = OH, W = CH&sub3;, die doppelte gestrichelte Linie bedeutet eine Doppelbindung, Dexamethason;
  • (6) n = 1, d = 0, e = CHCH&sub3;, g = H, h = CH&sub3;, Ofloxacin, und X = F, Y = > CH-OH in Position β, Q = OH, W = CH&sub3;, die doppelte gestrichelte Linie bedeutet eine Doppelbindung, Dexamethason; sowie
  • (7) n = 1, d = 0, e = CHOH&sub3;, g = H, h = CH&sub3;, Ofloxacin, und X = F, Y = > CH-OH in Position β, Q = W = Acetonid von O, die doppelte gestrichelte Linie bedeutet eine Doppelbindung, Triamcinolonacetonid,
  • auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung und des Salzes sowie auf eine antibakterielle Zusammensetzung und eine entzündungshemmende Zusammensetzung, die jeweils die Verbindung oder das Salz als Wirkstoff umfassen.
    • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • Figur 1 ist ein Infrarotabsorptionsspektrum (IR) der in Beispiel 1 synthetisierten Verbindung.
  • Figur 2 ist ein Infrarotabsorptionsspektrum (IR) der in Beispiel 6 synthetisierten Verbindung.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Das Glucocorticoid, das als Struktureinheit der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden kann, umfaßt Cortison, Hydrocortison, Triamcinolonacetonid und Dexamethason. Glucocorticoide sind Corticosteroide mit Kohlenhydrat-metabolisierender Wirkung. Sie wandeln also das Körperprotein in Kohlenhydrate um und vermehren die Glycogenvorräte in der Leber, so daß die Widerstandsfähigkeit des Körpers gegenüber Schock, Kälte, Trauma und Vergiftung erhöht wird.
  • Die Chinoloncarbonsäure, die als die andere Struktureinheit der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden kann, umfaßt Norfloxacin, Ofloxacin, Lomefloxacin und 1-Cyclopropyl-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(4-aminobenzolsulfonyl)-1-piperazinyl]-3-chinolincarbonsäure, wobei letztere erstmals von den Erfindern dieser Erfindung synthetisiert wurde und ebenfalls für den Zweck dieser Erfindung verwendet werden kann.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann für die Zwecke dieser Erfindung unabhängig davon verwendet werden, ob sie als freie Verbindung oder pharmakologisch annehmbares Salz vorliegt. Das pharmakologisch annehmbare Salz umfaßt typischerweise anorganische Salze, wie Hydrochlorid, Sulfat und Nitrat, sowie organische Salze, wie Acetat, Maleat und Tartrat. Daneben kann auch jede andere Art von Salz verwendet werden, das pharmakologisch annehmbar ist.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach den folgenden beiden alternativen Verfahren oder nach irgendwelchen verbesserten oder analogen Verfahren synthetisiert werden.
  • Das Reaktionsschema für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung durch die Reaktion zwischen einer Chinoloncarbonsäure (II) und einem Steroid-21-Halogenid (III) wird zuerst beschrieben. In den folgenden Formeln stellt X ein Halogenatom dar, und W hat dieselbe Bedeutung, wie sie oben definiert ist.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann erhalten werden, indem man die Chinoloncarbonsäure (II) und das Steroid-21- Halogenid (III) in einem äquimolaren Verhältnis in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Methylethylketon, in Gegenwart einer Base (Säureakzeptor) bei der Rückflußtemperatur miteinander umsetzt. Das Reaktionslösungsmittel ist nicht auf die genannten beschränkt, sondern es kann sich um jedes Lösungsmittel handeln, das die Reaktion nicht stört. Diese Reaktion ist in etwa 1 bis 24 Stunden beendet. Die Base (Säureakzeptor) zur Verwendung in dieser Reaktion ist vorzugsweise ein organisches Amin, wie Pyridin oder Triethylamin. Das Halogenatom in 21-Position der Steroidverbindung kann zum Beispiel Chlor, Brom oder Iod sein, und die Halogenierung der 21-Position der Steroidverbindung kann nach einem der bekannten Verfahren durchgeführt werden (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 81, 373 (1961)). Die so hergestellte erfindungsgemäße Verbindung (I) kann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel einem Gemisch von Wasser mit Alkohol oder Aceton, Dimethylformamid (DMF), Alkohol, Ethylacetat oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel, gereinigt werden. Gegebenenfalls kann die Verbindung (I) weiter mit einer anorganischen Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure usw., oder einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw., behandelt werden, um das entsprechende Salz zu erhalten.
  • Unten wird nun das Reaktionsschema für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) aus der Chinoloncarbonsäure (II) und der Steroidverbindung (VI), die in 21-Position eine alkoholische Hydroxygruppe trägt, nach dem Verfahren des gemischten Säureanhydrids beschrieben. In den Formeln (IV) und (V) stellt R&sub1; eine Alkylgruppe dar. In Formel (VI) hat W dieselbe Bedeutung wie oben definiert. tertiäres Amin
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann erhalten werden, indem man ein gemischtes Säureanhydrid (V) von Chinoloncarbonsäure herstellt und dieses Anhydrid mit der Steroidverbindung (VI) umsetzt, die in 21-Position eine alkoholische Hydroxygruppe trägt. Insbesondere wird das gemischte Säureanhydrid (V) von Chinoloncarbonsäure hergestellt, indem man die Chinoloncarbonsäure (II) zum Beispiel mit einem Alkylchlorcarbonat (IV) (typischerweise Ethylchlorcarbonat oder Butylchlorcarbonat) in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrahydrofuran (THF), in Gegenwart einer Base umsetzt. Das Lösungsmittel, das im Schritt der Herstellung des gemischten Säureanhydrids verwendet werden kann, ist nicht auf die genannten beschränkt, sondern es kann sich um jedes Lösungsmittel handeln, das die Reaktion nicht stört. Diese Reaktion ist bei etwa -5ºC bis 0ºC in etwa 1 bis 15 Minuten beendet. Die Base zur Verwendung in dieser Reaktion ist vorzugsweise ein organisches Amin, wie Triethylamin, Tributylamin usw. Dann wird das so erhaltene gemischte Säureanhydrid (V) von Chinoloncarbonsäure mit der Steroidverbindung (VI) umgesetzt, die in 21-Position eine alkoholische Hydroxygruppe trägt, so daß man die erfindungsgemäße Verbindung (I) als Veresterungsprodukt erhält. Das Lösungsmittel, das für diese Veresterungsreaktion verwendet werden kann, ist nicht auf die genannten beschränkt, sondern es kann sich um jedes Lösungsmittel handeln, das die Reaktion nicht stört. Diese Reaktion ist beendet, wenn sie etwa 30 Minuten lang bei oder unterhalb etwa 0 ºC und dann etwa 1 Stunde lang bei Raumtemperatur durchgeführt wird. Die so erhaltene Verbindung (I) kann in derselben Weise, wie es oben beschrieben ist, gereinigt und gegebenenfalls in ein Salz umgewandelt werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (I) ist eine neue Verbindung, die in der Literatur bisher noch nicht beschrieben ist. Da sie sowohl antibakterielle als auch entzündungshemmende Wirkung hat, ist die erfindungsgemäße Verbindung eine sehr nützliche Verbindung, die sowohl antibakterielle als auch entzündungshemmende Wirkungen in Monotherapie hervorzurufen vermag.
  • Zu den Entzündungskrankheiten, die mit der entzündungshemmenden Zusammensetzung dieser Erfindung behandelt werden können, gehören Hämorrhoiden, rheumatoide Arthritis, degenerativer Rheumatismus, Spondylitis deformans, Osteoarthritis, Lumbago, Gichtanfall, Pleuritis, akute Mittelohrentzündung, Harnblasenentzündung, Prostatitis, Zahnweh, Uveitis, Sinuitis usw.
  • Die antibakterielle Zusammensetzung dieser Erfindung kann mit Vorteil bei verschiedenen bakteriellen Infektionen indiziert sein, die durch Gram-negative und Gram-positive Bakterien verursacht werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung kann als antibakterielles und entzündungshemmendes Mittel entweder oral oder in einer anderen Weise verabreicht werden. Zu den Darreichungsformen, in denen die Zusammensetzung dieser Erfindung verabreicht werden kann, gehören eine Vielzahl fester Formen wie Tabletten, Granulate, Pulver, Kapseln, Salben, Suppositorien usw. sowie flüssige Formen wie Augentropfen, Injektionen, Sirupe usw. Diese Darreichungsformen können nach den bewährten pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden. Bei der Herstellung solcher Darreichungsformen können die bekannten Träger und Additive, wie Arzneimittelhilfsstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Verdickungsmittel, Dispergiermittel, Resorptionsförderer, Puffer, Tenside, Konservierungsstoffe, Isotonisierungsmittel, Stabilisatoren und pH-Regulatoren, in geeigneten Mengen eingesetzt werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung kann je nach Verwendungszweck und Bedarf eine oder mehrere Spezies der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten.
  • Bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindung als antibakterielles und entzündungshemmendes Mittel hängt ihre Dosierung von der Spezies der Verbindung, der Art der Krankheit, dem Körpergewicht und Alter des Patienten, den zu behandelnden Symptomen und der Vorgehensweise bei der Behandlung ab, aber die empfohlene Tagesdosis für einen Erwachsenen beträgt etwa 0,1 mg bis etwa 30 mg im Falle eines injizierbaren Präparats Im Falle eines oralen Präparats können einem durchschnittlichen Erwachsenen mehrmals am Tag etwa 1 mg bis etwa 100 mg verabreicht werden. Im Falle einer Salbe kann eine Zubereitung, die etwa 0,01 bis etwa 1 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 0,5 Gew.-%, der erfindungsgemäßen Verbindung enthält, einmal bis mehrmals am Tag auf den betroffenen Bereich aufgetragen werden.
  • Wenn es dem Wesen und Ziel dieser Erfindung nicht zuwiderläuft, kann die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung weiterhin noch andere antibakterielle Mittel, entzündungshemmende Mittel und/oder andere Arten medizinischer Substanzen enthalten.
    • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele sollen diese Erfindung näher erläutern.
    • [Beispiel 1] Verfahren zur Herstellung von Norfloxacinhydrocortisonester-Hydrochlorid 11β,17,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-[1-ethyl-6-fluor- 1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat]- Hydrochlorid
  • Zu einem Gemisch von 1,0 g Hydrocortison-21-iodid und 0,68 g Norfloxacin gibt man 40 ml Aceton und anschließend 1 ml Triethylamin, und das Gemisch wird 3 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Mit dem Fortschreiten der Reaktion löst sich das Norfloxacin allmählich auf. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gewonnen und in einem Gemisch von Ethanol und Wasser suspendiert. Diese Suspension macht man mit einer 3%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat schwach basisch, damit sich alles löst, und die resultierende Lösung wird mit Salzsäure angesäuert, was die Abtrennung weißer Kristalle bewirkt. Dieser Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, was 0,75 g der Titelverbindung ergibt. Schmp. 218-220ºC (Zers.).
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub6;FN&sub3;O&sub7; HCl 3/2H&sub2;O
  • Berechnet (%): C 61,11; H 6,93; N 5,78
  • Gefunden (%): C 61,17; H 7,14; N 5,74
    • Verfahren zur Herstellung von Norfloxacindexamethasonester-Hydrochlorid 9-Fluor-11β,17,21-trihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-di- on-21-[1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-3- chinolincarboxylat]-Hydrochlorid
  • Unter Verwendung von 0,79 g Dexamethason-21-iodid, 0,5 g Norfloxacin, 1 ml Triethylamin und 40 ml Aceton wird die Reaktion ansonsten in derselben Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt. Nach Entfernen des Lösungsmittels werden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gewonnen und gewaschen. Dieses kristalline Hydroiodid wird in derselben Weise wie in Beispiel 1 in das Hydrochlorid umgewandelt. Die so erhaltene Kristallfraktion wird aus Ethanol umkristallisiert, was 0,55 g der Titelverbindung ergibt. Schmp. 214-216ºC (Zers.).
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub5;F&sub2;N&sub3;O&sub7; HCl 3/2H&sub2;O
  • Berechnet (%): C 60,27; H 6,52; N5,55
  • Gefunden (%): C 60,56; H 6,76; N 5,23
    • [Beispiel 3] Verfahren zur Herstellung von Norfloxacincortisonester-Hydrochlorid 17,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion-21-[1-ethyl-6-fluor- 1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat]- Hydrochlorid
  • Unter Verwendung von 1,0 g Cortison-21-iodid, 0,6 g Norfloxacm, 2 ml Triethylamin, 10 ml Aceton und 10 ml DMF wird die Reaktion in derselben Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird Wasser hinzugefügt, und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen. Dieses kristalline Hydroiodid wird in derselben Weise wie in Beispiel 1 in das Hydrochlorid umgewandelt. Dieses Produkt wird aus DMF/Ethylacetat umkristallisiert, was 0,3 g der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen ergibt. Schmp. 202- 204ºC (Zers.).
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub4;FN&sub3;O&sub7; HCl 3/4H&sub2;
  • Berechnet (%): C 62,44; H 6,59; N 5,90
  • Gefunden (%): C 62,42; H 6,41; N 5,69
    • [Beispiel 4] Verfahren zur Herstellung von Lomefloxacinhydrocortisonester-Hydrochlorid 11β,17,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-[(±)-1-ethyl-6,8- difluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat]-Hydrochlorid
  • Unter Verwendung von 0,47 g Hydrocortison-21-iodid, 0,39 g Lomefloxacin, 3 ml Triethylamin, 50 ml Aceton und 10 ml DMF wird die Reaktion ansonsten in derselben Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird Wasser hinzugefügt, und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen. Dieses Hydroiodid wird in derselben Weise wie in Beispiel 1 in das Hydrochlorid umgewandelt. Dieses Produkt wird aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, was 0,15 g der Titelverbindung ergibt. Schmp. 218-220ºC (Zers.).
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub7;F&sub2;N&sub3;O&sub7; HCl 2H&sub2;O
  • Berechnet (%): C 59,41; H 6,82; N 5,47
  • Gefunden (%): C 59,35; H 6,92; N 5,51
    • [Beispiel 5] Verfahren zur Herstellung von 9-Fluor-11β,17,21- trihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-[1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-[4-(4-aminobenzolsulfonyl)-1-piperazinyl]- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat]
  • In 100 ml Pyridin suspendiert man 1,85 g 1-Cyclopropyl-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure, und unter Rühren und Eiskühlung werden allmählich 20 ml einer Lösung hinzugefügt, die durch Auflösen von 4,95 g Acetamidobenzolsulfonylchlorid in Benzol hergestellt wird. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Eiskühlung und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird in 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst. Diese Lösung wird mit Essigsäure auf pH 4 eingestellt, und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen. Die Kristalle werden gewaschen und aus DMF/Ethanol umkristallisiert, was 2,71 g 1- Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(4-acetamidobenzolsulfonyl)-1-piperazinyl]-3-chinoloncarbonsäure ergibt. Schmp. 288-290ºC (Zers.).
  • Die so erhaltene Verbindung, 2,15 g, wird in ein Gemisch von 100 ml 2 N Salzsäure und 50 ml Ethanol gegeben, das unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß gehalten wird. Dann wird das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird in 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst. Die Lösung wird mit Essigsäure auf pH 7,0 eingestellt, und die ausgefallenen Kristalle werden durch Futration gewonnen und gewaschen. Diese Kristallfraktion wird in Wasser gelöst und mit Essigsäure auf pH 4 eingestellt, und unlösliche Fraktionen werden gegebenenfalls abfiltriert. Das Filtrat wird mit 2 N Natriumhydroxidlösung auf pH 7,0 eingestellt, und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen und gewaschen. Diese Fraktion wird aus Dimethylformamid/Ethanol umkristallisiert, was 2,15 g 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro- 4-oxo-7-[4-(4-aminobenzolsulfonyl)-1-piperazinyl]-3-chinolincarbonsäure (*) ergibt. Schmp. 280-282ºC (Zers.).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;F&sub2;N&sub4;O&sub5;S 1/4H&sub2;O
  • Berechnet (%): C 54,27; H 4,46; N 11,01
  • Gefunden (%): C 54,29; H 4,46; N 11,02
  • (*) Diese Verbindung ist eine neue Chinoloncarbonsäure, die von den Erfindern dieser Erfindung erstmals synthetisiert wurde.
  • Ein Gemisch von 0,76 g Dexamethason-21-iodid, 0,75 g 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-[4-(4-aminobenzolsulfonyl)-1-piperazin- yl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, wie sie nach dem obigen Verfahren hergestellt wurde, 1 ml Triethylamin, 50 ml Aceton und 5 ml DMF wird in derselben Weise wie in Beispiel 1 acht Stunden am Rückfluß gehalten. Dann wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen und gewaschen. Die Kristalle werden in Chloroform gelöst und nacheinander mit 3% wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird aus Aceton/Wasser umkristallisiert, was 0,50 g der Titelverbindung ergibt. Schmp. 198-200ºC (Zers.).
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub5;H&sub4;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub9;S 1/2H&sub2;O
  • Berechnet (%): C 60,87; H 5,68; N 6,31
  • Gefunden (%): C 60,59; H 5,62; N 6,22
    • [Beispiel 6] Verfahren zur Herstellung von Ofloxacindexamethasonester 9-Fluor-11β,17,21-trihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-di- on-21-[(±)-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat]
  • In 30 ml Chloroform löst man 0,57 g Ofloxacin, und gibt anschließend 0,4 ml Triethylamin hinzu. Die Lösung wird auf eine Temperatur von nicht mehr als 0ºC abgekühlt. Dann werden 0,2 ml Ethylchlorcarbonat langsam portionsweise hinzugefügt, und das Gemisch wird 5 Minuten lang gerührt. Dann wird eine Lösung von 0,62 g Dexamethason in Pyridin hinzugetropft. Das Gemisch wird noch 30 Minuten unter Kühlung und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, und Wasser wird zu dem Rückstand gegeben. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen und aus Dimethylformamid/Isopropylether umkristallisiert, was 0,15 g der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen ergibt. Schmp. 191- 193ºC (Zers.).
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub0;H&sub4;&sub7;F&sub2;N&sub3;O&sub8; H&sub2;O
  • Berechnet (%): C 63,73; H 6,55; N 5,57
  • Gefunden (%): C 63,69; H 6,42; N 5,46
    • [Beispiel 7] Verfahren zur Herstellung von Ofloxacintriamcinolonacetonidester 9-Fluor-11β,21-dihydroxy-16α,17-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-[(±)-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4- methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carboxylat]
  • Unter Verwendung von 0,42 g Ofloxacin, 30 ml Chloroform, 0,3 ml Triethylamin und 0,5 g Triamcinolonacetonid werden die Reaktion und das Aufarbeitungsverfahren von Beispiel 6 ansonsten wiederholt. Die resultierenden Kristalle werden aus Dimethylformamid/Isopropylether umkristallisiert, was 0,16 g der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen ergibt. Schmp. 206-208ºC (Zers.)
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub2;H&sub4;&sub9;F&sub2;N&sub3;O&sub9; 3/2H&sub2;O
  • Berechnet (%) C 62,67; H 6,51; N 5,22
  • Gefunden (%): C 62,49; H 6,33; N 5,03
    • [Beispiel 8] Inhibitorische Wirkung der Verbindung auf Carrageenin-induzierte Pleuritis bei Ratten
  • Die inhibitorische Wirkung von Norfloxacindexamethasonester- Hydrochlorid auf Carrageenin-induzierte Pleuritis bei Ratten wurde bewertet.
    • [Testsubstanz] Norfloxacindexamethasonester-Hydrochlorid (abgekürzter Name: NFLX-DX) [Testverfahren]
  • Wistar-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g wurden verwendet. Zwei Gruppen, die (1) destilliertes Wasser (5 ml/kg) bzw. (2) NFLX-DX (13,4 mg/kg) erhielten, wurden bereitgestellt. Unter Pentobarbital-Anästhesie wurden 0,1 ml 2%iges λ-Carrageenin in das Brustfell der Ratte injiziert, um eine Pleuritis hervorzurufen. Fünf Stunden nach der Erzeugung der Pleuritis wurde eine 5%ige wäßrige Lösung von Pontamine Sky Blue (2 mg/kg) intravenös injiziert, und 20 Minuten später wurde die Ratte getötet, und das pleurale Exsudat wurde mit Hilfe eines Röhrchens aufgefangen. Die Menge des ausgelaufenen Farbstoffs in der Brustfellhöhle (ug/Stelle) wurde anhand der Menge und Extinktion (625 nm) der Exsudatprobe (ml) nach dem Eichkurvenverfahren abgeschätzt. Die Testsubstanz wurde 30 Minuten vor der Induktion der Entzündung oral verabreicht (5 ml/kg).
    • [Testergebnisse]
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. [Tabelle 1] Die Wirkung der Verbindung auf Carrageenin-induzierte Pleuritis bei Ratten
  • Der Wert des ausgelaufenen Farbstoffs stellt den Mittelwert ± Standardabweichung dar.
  • *: signifikanter Unterschied zur Kontrollgruppe, p < 0,01.
  • Aus Tabelle 1 geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung Carrageenin-induzierte Pleuritis bei Ratten signifikant hemmt.
    • [Zubereitungsbeispiel 1] Orale Tablette
  • Verbindung von Beispiel 2 100 mg
  • Lactose 80 mg
  • Stärke 17 mg
  • Magnesiumstearat 3 mg
  • Unter Verwendung der obigen Bestandteile pro Tablette werden Tabletten nach Routineverfahren hergestellt. Falls notwendig, können die Tabletten dragiert werden.
    • [Zubereitungsbeispiel 2] Augentropfen
  • Verbindung von Beispiel 6 200 mg
  • Borsäure 700 mg
  • Borax 300 mg
  • Natriumchlorid 500 mg
  • Polyvinylalkohol 100 mg
  • Benzalkoniumchlorid 5 mg
  • steriles gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Die obigen Bestandteile werden in der üblichen Weise gemischt, so daß man Augentropfen erhält.
    • [Zubereitungsbeispiel 3] Salbe
  • Verbindung von Beispiel 7 100 mg
  • hydrophile Salbengrundlage auf 100 g
  • Die obigen Bestandteile werden in der üblichen Weise gemischt, so daß man eine Salbe erhält.
  • Das neue Steroidderivat dieser Erfindung hat sowohl antibakterielle als auch entzündungshemmende Wirkung und ist eine sehr nützliche Verbindung, die die Wirkung eines antibakteriellen Mittels und die eines entzündungshemmenden Mittels in Monotherapie hervorzurufen vermag.

Claims (12)

1. Verbindung mit der Struktur eines Esters zwischen der Carboxygruppe einer Chinoloncarbonsäure und der alkoholischen Hydroxygruppe in 21-Position einer Steroidverbindung, die die folgende Formel (I) hat, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon:
wobei die Kombination der beiden Struktureinheiten aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den folgenden besteht:
(1) n = 0, d = g = h = H, e = C&sub2;H&sub5;, Norfloxacin, und X = W = H, Y = > CH-OH in Position &beta;, Q = OH, die doppelte gestrichelte Linie bedeutet eine Einfachbindung, Hydrocortison;
(2) n = 0, d = g = h = H, e = C&sub2;H&sub5;, Norfloxacin, und X = F, Y = > CH-OH in Position &beta;, Q = OH, W = CH&sub3;, die doppelte gestrichelte Linie bedeutet eine Doppelbindung, Dexamethason;
(3) n = 0, d = g = h = H, e = C&sub2;H&sub5;, Norfloxacin, und X = W = H, Y = > C=O, Q = OH, die doppelte gestrichelte Linie bedeutet eine Einfachbindung, Cortison;
(4) n = 0, d = F, e C&sub2;H&sub5;, g = CH&sub3;, h = H, Lomefloxacin, und X = W = H, Y = > CH-OH in Position &beta;, Q = OH, die doppelte gestrichelte Linie bedeutet eine Einfachbindung, Hydrocortison;
(5) n = 0, d = F, e = Cyclopropyl, g = H, h = p-Aminobenzolsulfonyl, 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4- oxo-7-[4-(4-aminobenzolsulfonyl)-1-piperazinyl]-3- chinolincarbonsäure, und X = F, Y = > CH-OH in Position ß, Q = OH, W = CH&sub3;, die doppelte gestrichelte Linie bedeutet eine Doppelbindung, Dexamethason;
(6) n = 1, d = O, e = CHCH&sub3;, g = H, h = CH&sub3;, Ofloxacin, und X = F, Y = > CH-OH in Position &beta;, Q = OH, W = CH&sub3;, die doppelte gestrichelte Linie bedeutet eine Doppelbindung, Dexamethason; sowie
(7) n = 1, d = 0, e = CHCH&sub3;, g = H, h = CH&sub3;, Ofloxacin, und X = F, Y = > CH-OH in Position ß, Q = W = Acetonid von O, die doppelte gestrichelte Linie bedeutet eine Doppelbindung, Triamcinolonacetonid.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 11&beta;,17,21- Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-[1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat] oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon handelt.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 9-Fluor- 11&beta;,17,21-trihydroxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion- 21-[1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-3- chinolincarboxylat] oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon handelt.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 17,21- Dihydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion-21-[1-ethyl-6-fluor-1,4- dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat] oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon handelt.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 11&beta;,17,21- Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-[(±)-1-ethyl-6,8-difluor- 1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat] oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon handelt.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 9-Fluor- 11&beta;,17,21-trihydroxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion- 21-[1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-[4-(4-aminobenzolsulfonyl)- 1-piperazinyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat]oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon handelt.
- 7. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 9-Fluor- 11&beta;,17,21-trihydroxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion- 21-[(±)-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1- piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6- carboxylat] oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon handelt.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 9-Fluor- 11&beta;,21-dihydroxy-16&alpha;,17-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien- 3,20-dion-21-[(+)-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4- methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat] oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon handelt.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindung oder des pharmakologisch annehmbaren Salzes davon gemäß Anspruch 1, umfassend das Umsetzen einer Chinoloncarbonsäure, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung, die man durch Halogenieren der 21-Position einer geeigneten Steroidverbindung, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, erhält, in Gegenwart einer Base.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung oder des pharmakologisch annehmbaren Salzes davon gemäß Anspruch 1, umfassend das Verestern einer Chinoloncarbonsäure, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, und einer geeigneten Steroidverbindung, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, nach dem Verfahren des gemischten Säureanhydrids.
11. Antibakterielle Zusammensetzung, die eine antibakteriell wirksame Menge der Verbindung oder des pharmakologisch annehmbaren Salzes davon gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff umfaßt.
12. Entzündungshemmende Zusammensetzung, die eine entzündungshemmend wirksame Menge der Verbindung oder des pharmakologisch annehmbaren Salzes davon gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff umfaßt.
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