CH619968A5 - - Google Patents

Description

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel I

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Das Hauptpatent betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen der Formel I

C0 OCOR5

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C0 OCOR5

worin

X Wasserstoff, Chlor oder Fluor;

R Wasserstoff ;

R1 eine Hydroxygruppe in ß-Konfiguration oder, wenn X Chlor bedeutet, ebenfalls Chlor in ß-Konfiguration, oder R und R1 zusammen auch eine Oxogruppe ;

R2 Wasserstoff, eine Methylen- oder eine a- oder ß-Methyl-gruppe;

R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ;

R4 eine Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodmethylgruppe oder eine Fluoräthylgruppe ; und

T7TT eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende 17a-Monoester-17ß-carbonsäure oder ein funktionelles Derivat davon mit einem den Rest R4 abgebenden Mittel ver-estert bzw. umestert oder ein entsprechendes 17a-Hydroxy-17ß-carboxylat mit einem den Rest R3CO abgebenden Mittel verestert.

UNTERANSPRÜCHE

1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz der 17a-Monoester-17ß-carbonsäure mit einer entsprechenden Halogenverbindung umsetzt, um die R4-Gruppe einzuführen.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeich- , net, dass man das Salz der 17a-Monoester-17ß-carbonsäure mit einer Halogenverbindung, welche noch zusätzlich zum Halogenatom der resultierenden R4-Gruppe Jod enthält, unter Eliminierung von Jod umsetzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 17a-Hydroxy-17ß-carboxylat mit einer entsprechenden Carbonsäure umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 eine ß-Hydroxygruppe bedeutet, zu einem entsprechenden 11- , Oxo-steroid oxydiert.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin — eine Doppelbindung bedeutet, partiell zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin — eine Einfachbindung bedeu- , tet, reduziert.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I einer Halogenaustauschreaktion zwecks Austausch des Halogensub-stituenten der Halogenalkylgruppe R4 durch einen anderen , Halogensubstituenten unterwirft.

worin a)

X Wasserstoff, Chlor oder Fluor;

R Wasserstoff ;

R" eine Hydroxygruppe in ß-Konfiguration oder, wenn X Chlor bedeutet, ebenfalls Chlor in ß-Konfiguration ;

R2 Wasserstoff, eine Methylen- oder Methylgruppe entweder in a- oder in ß-Konfiguration;

R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder, wenn R4 eine Methylgruppe darstellt, auch ein Wasserstoffatom ;

R4 eine Niederalkylgruppe, eine durch mindestens ein Halogen oder eine Niederalkoxygruppe substituierte Niederalkylgruppe oder eine durch eine Niederacyloxygruppe substituierte Niederalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Niederalkylgruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, die durch eine nicht in a-Stellung angeordnete Hydroxygruppe substituiert ist; und

— eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten, oder worin b)

X Chlor oder Fluor;

R und R1 zusammen eine Oxogruppe ;

R2 Wasserstoff, eine Methylen- oder Methylgruppe entweder in a- oder ß-Konfiguration ;

R3 eine Methyl oder Äthylgruppe ;

, R4 eine Niederalkylgruppe, eine durch mindestens ein Halogen oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe substituierte Niederalkylgruppe, oder eine durch eine Niederacyloxygruppe substituierte Niederalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Niederalkylgruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, die durch eine nicht in a-Stellung angeordnete Hydroxygruppe substituiert ist; und

— eine Einfach- oder Doppelbindung,

bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende 17a-Monoester-17ß-carbonsäure oder ein funktionelles , Derivat davon oder ein 17a-Hydroxy-17ß-carboxylat mit einem den Rest R4 bzw. den Rest R3 abgebenden Mittel verestert bzw. umestert.

Die belgische Patentschrift Nr. 778 285 beschreibt eine neue Klasse von Androstan-Steroiden mit entzündungshem-: mender Wirkung. Diese Steroide weisen in der 17ß-Stellung eine veresterte Carboxylgruppe und in der 17a-Stellung eine veresterte Hydroxygruppe auf. Diese Steroide weisen ganz allgemein die Formel

3

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auf, worin

X Wasserstoff, Chlor oder Fluor;

R' eine ß-Hydroxygruppe, Chlor in ß-Stellung oder eine Oxogruppe;

R2 Wasserstoff, eine Methylengruppe oder eine a- oder ß-Methylgruppe;

R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ;

R4 eine Niederalkylgruppe, die mindestens durch ein Halogen oder durch eine Niederacyloxygruppe oder eine Niederalk-oxycarbonylgruppe substituiert sein kann; und

— eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeuten. In dieser belgischen Patentschrift wurden bei dieser allgemeinen Formel einige Ausschlüsse gemacht.

Es hat sich nun herausgestellt, dass in dieser Gruppe von Androstan-Steroiden die Verbindungen, bei denen R4 eine Halogenalkylgruppe bedeutet, eine besonders gute entzündungshemmende Wirkung aufweisen, insbesondere bei lokaler Anwendung.

Demgemäss ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen der Formel I

verestert bzw. umestert oder ein entsprechendes 17a-Hydroxy-17ß-carboxylat mit einem den Rest R3CO abgebenden Mittel verestert.

Die einzigen in der oben genannten belgischen Patentschrift - beschriebenen 17ß-Halogenalkoxycarbonyl-Steroide sind das 2'-Chloräthyl- und das 2'-Bromäthyl-9a-fiuor-l lß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat. Die erfindungsgemass erhältlichen Steroide, welche in der Folge davon alle getestet worden sind, weisen im allge-■ meinen eine merklich überlegene entzündungshemmende Wirkung auf, wenn man sie mit den obigen Verbindungen vergleicht.

Von den Verbindungen der Formel I werden diejenigen bevorzugt, worin R4 eine Fluor- oder Chlormethylgruppe oder die Fluoräthylgruppe bedeuten.

Des weiteren werden Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, ganz besonders ist das zumeist der Fall, wenn R1 eine ß-Hydroxygruppe bedeutet.

i Im allgemeinen weisen die Verbindungen der Formel I, worin — eine Doppelbindung bedeutet, eine besonders gute lokale entzündungshemmende Wirkung auf. Auch bedeutet X vorzugsweise Fluor oder Wasserstoff. R2 bedeutet vorzugsweise eine Methylgruppe, insbesondere eine ß-Methylgruppe oder eine Methylengruppe.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind wegen ihrer starken lokalen entzündungshemmenden Wirkung die Verbindungen, worin R3 eine Äthylgruppe, R1 eine ß-Hydroxygruppe und R2 vorzugsweise eine Methylgruppe in der ß-Stellung bedeuten.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind Verbindungen, worin X Fluor, R1 eine ß-Hydr-oxygruppe, R2 eine Methylengruppe und —eine Doppelbindung bedeuten

Die Verbindungen der Formel I, worin R1 eine ß-Hydroxygruppe, R2 Wasserstoff, X Wasserstoff und — eine Einfachbindung bedeuten, sind ebenfalls von besonderem Interesse.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I mit ausgeprägter lokaler entzündungshemmender Wirkung sind die Verbindungen, worin R4 eine Fluor- oder Chlormethylgruppe oder eine Fluoräthylgruppe bedeuten.

In der nachfolgenden Tabelle sind besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I aufgeführt, wobei — eine Doppelbindung bedeutet:

worin

X Wasserstoff, Chlor oder Fluor;

R Wasserstoff;

R1 eine Hydroxygruppe in ß-Konfiguration oder, wenn X Chlor bedeutet, ebenfalls Chlor in ß-Konfiguration oder R und R1 zusammen auch eine Oxogruppe;

R2 Wasserstoff, eine Methylen- oder eine a- oder ß-Methylgruppe;

R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

R4 eine Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodmethylgruppe oder eine Fluoräthylgruppe; und

— eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine entsprechende 17a-Monoester-17ß-carbonsäure oder ein funktionelles Derivat davon mit einem den Rest R4 abgebenden Mittel x

ri r2

r3

r4

f

ß-OH

ß-CH3

c2h5

ch2ch2f do.

do.

do.

do.

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f do.

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do.

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do.

do.

do.

do.

ch2f

H

do.

ß-CH3

do.

ch2f

So lassen sich beispielsweise die oben beschriebenen Verbindungen durch Umsetzen eines Salzes der als Ausgangsverbindung dienenden 17ß-Carbonsäure mit einer entsprechenden Halogenverbindung herstellen, welche dazu dient, die gewünschte R4-Gruppe in die Verbindung der Formel I einzuführen. Diese Halogenverbindung weist vorzugsweise zusätzlich zu dem Halogen der resultierenden R4-Gruppe noch ein weiteres Jodatom auf. Diese Herstellungsweise ist besonders dann angezeigt, wenn Verbindungen hergestellt werden sollen, worin R4 eine Chlormethylgruppe bedeutet, wobei die genannte Halogenverbindung beispielsweise Jodchlormethan ist.

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Bei dem «ben genannten Herstellungsverfahren wird vorzugsweise als Salz der als Ausgangsverbindung dienenden 17ß-Carbonsäure ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz oder ein quaternäres Ammoniumsalz, wie z.B. das Triiithylammonium- oder Tetrabutylammo-niumsalz, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Keton, z.B. Aceton oder Methyläthylke-ton, oder einem Amid-Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylform-amid oder Hexamethylphosphoramid, verwendet.

Die als Ausgangsverbindungen dienenden 17ß-Carbonsäu- [■> ren können auf die in der belgischen Patentschrift Nr. 778 285 beschriebene Weise hergestellt werden, wie es auch in den nachfolgend beschriebenen Herstellungsmethoden aufgeführt ist.

Die Veresterung der 17a-Hydroxygruppe bei der Herstel- i lung der neuen Androstane lässt sich auf bekannte Weise durchführen, beispielsweise durch Umsetzen der als Ausgangsverbindung dienenden 17a-HydroxyVerbindung mit einer entsprechenden Carbonsäure, was von Vorteil in Gegenwart von Tri-fluoressigsäuranhydrid und vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators, beispielsweise p-Toluol-Sulfonsäure oder Sulfosalicylsäure, geschieht.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Methylenchlorid oder in einem Uberschuss der verwendeten Carbonsäure, vorzugsweise hei einer Temperatur von 20 bis 100° C durchgeführt.

Andererseits kann die 17a-Hydroxygruppe auch durch Umsetzung der als Ausgangsverbindung dienenden 17a-Hydr-oxyverbindung mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurechlorid verestert werden. Diese Veresterung kann bei Bedarf in Gegenwart von Lösungsmitteln ohne Hydroxylgruppen, beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol und vorzugsweise in Gegenwart eines starken Säurekatalysators, beispielsweise Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure, oder in Gegenwart eines stark sauren Kationenaustauschharzes, bei- ^ spielsweise «Amberlite IR 120», durchgeführt werden. Im allgemeinen werden Umsetzungstemperaturen von 25 bis 100° C angewendet.

Für die Herstellung der 17a-Acyloxyderivate der 17ß-Car-bonsäuren, welche bei der Herstellung der vorliegenden Ver- io bindung Verwendung finden, wird mit Vorteil oft so vorgegangen, dass man die als Ausgangsverbindung dienende 17a-Hydroxyverbindung mit dem entsprechenden Carbonsäureanhydrid umsetzt, wobei der 17a-Ester des gemischten Anhydrids der Androstan-17ß-carbonsäure und der Carbonsäure des als is Ausgangsmaterial dienenden Anhydrids, resultiert. Diese Umsetzung wird für gewöhnlich bei erhöhter Temperatur durchgeführt, wobei das resultierende Anhydrid sodann unter sauren Bedingungen (beispielsweise unter Verwendung von wässriger Essigsäure) oder unter basischen Bedingungen (bei- su spielsweise unter Verwendung von wässrigem Pyridin oder einem sekundären Amin, wie beispielsweise Diäthylamin in Aceton) solvolysiert wird.

Verbindungen, welche in der 11-Stellung eine Ketogruppe aufweisen, können beispielsweise durch Oxydation einer ent- ss sprechenden 11-HydroxyVerbindung, beispielsweise mit Hilfe von Chromtrioxyd, für gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, vorzugsweise in Gegenwart von Schwefelsäure hergestellt werden. Andererseits kann das Chromtrioxyd auch in Gegenwart von Pyridin verwendet «u werden.

Die oben beschriebene Oxydation einer 11 ß-Hydroxygruppe in eine 11-Ketogruppe kann während jeder beliebigen Verfahrensstufe bei der Herstellung der Androstanverbindungen erfolgen. "s

Die vorliegenden A4-Verbindungen lassen sich unter anderem durch teilweise Reduktion der entsprechenden A1,4-Verbin-dung, beispielsweise durch Hydrierung unter Verwendung eines

Palladium-Katalysators, herstellen. Diese Umsetzung wird für gewöhnlich in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Äthylace-tat durchgeführt. Auch kann eine homogene Hydrierung erfolgen, beispielsweise unter Verwendung von tris-(Triphenylphos-phin)-rhodiumchlorid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzol, oder eine Austausch-Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Cyclohexan in Gegenwart eines Palladium-Katalysators in einem Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, vorzugsweise unter Rückfluss. Diese Reduktion kann beispielsweise an einem Halogenalkylester vorgenommen werden, wenn dieser für solch eine Umsetzung genügend stabil ist, oder kann aber auch in einer früheren Verfahrensstufe vorgenommen werden.

Wie bereits bekannt ist, werden die gewünschten Substi-tuenten in der 17a- und 17ß-Stellung häufig während einer Zwischenstufe bei der Herstellung der gewünschten Endverbindung eingesetzt, während die Einfügung anderer Substituenten oder die Bildung ungesättigter Bindungen während einer späteren Verfahrensstufe vorgenommen werden kann. So ist es beispielsweise bei der Herstellung von 11-Oxoverbindungen möglich, zuerst eine 11 ß-Hydroxyverbindung mit der gewünschten 17a- Acyloxygruppe und der gewünschten 17ß-Carboxylatester-gruppe herzustellen und sodann die 11 ß-Hydroxygruppe zu oxydieren. Eine andere Möglichkeit des Herstellungsablaufes besteht dann, wenn die gewünschten Substituenten bereits vor der endgültigen Fertigstellung des gewünschten Androstan-Moieküls eingeführt werden können. In diesem Fall werden beispielsweise AI,(I "-Verbindungen oder im Ring A-gesättigte Verbindungen mit den gewünschten 17a-AcyIoxy- und 17ß-Carboxylatestergruppen hergestellt und anschliessend die Ringe A, B und C auf die herkömmliche Weise vervollständigt.

Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Verbindungen lassen sich zu pharmazeutischen Präparaten für die Behandlung von Entzündungen weiterverarbeiten, wobei mindestens eine der vorliegenden Verbindungen zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägerstoffen oder Exipientien verarbeitet sind. Diese Zubereitungen können für die lokale oder für die interne Darreichung sein.

So kann beispielsweise eine wirksame Androstanverbindung in eine Zubereitung für die lokale Anwendung zusammen mit einem für dieselbe Anwendung geeigneten Trägerstoff eingearbeitet sein. Beispiele für die verschiedenen Zubereitungsarten zur lokalen Anwendung sind u.a. Salben, Lotionen, Cremes, Puder, Tropfen (z.B. Augen- oder Ohrentropfen), Sprays (z.B. für die Nase oder den Rachen), Suppositorien, Retentions-Klistere, Kau- oder Lutschtabletten oder Pastillen (beispielsweise für die Behandlung von ulcerösen Aftern) und Aerosole. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wässrigen oder öligen Grundlage zusammen mit einem geeigneten Eindik-kungs- und/oder Geliermittel und/oder Glycolen hergestellt werden. Solche Salbengrundlagen können beispielsweise Wasser und/oder ein öl enthalten, wie beispielsweise flüssiges Paraffin oder ein Pflanzenöl, wie beispielsweise Erdnuss- oder Ricinusöl oder aber ein Glycol-Lösungsmittel enthalten, wie beispielsweise Propylenglycol oder 1,3-Butandiol. Eindickungs-mittel, welche je nach Art der Salbengrundlage ausgewählt werden, sind beispielsweise u.a. Weichparaffin, Aluminiumstea-rat, Cetostearylalkohol, Polyäthylenglycole, Wollfett, hydriertes Wollfett und Bienenwachs und/oder Glyceryl-Monostearat und/oder nicht ionogene Emuisatoren.

Die Löslichkeit des Steroids in der Salbe oder Creme kann durch Einarbeiten eines aromatischen Alkohols, wie beispielsweise Benzylalkohol, Phenyläthylalkohol oder Phenoxyäthylal-kohol, erhöht werden. Lotionen können mit wässrigen oder öligen Grundlagen hergestellt werden und enthalten im allgemeinen mindestens einen der folgenden Hilfsstoffe, nämlich Emulgatoren, Dispergierungsmittel, Suspendierungsmittel, Ein-dickungsmittel, Lösungsmittel, Färbemittel und Parfum.

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Puder lassen sich mit Hilfe jeglicher geeigneter Pudergrundlagen, wie beispielsweise Talkum, Milchzucker oder Stärke, herstellen. Tropfen können mit einer wässrigen Grundlage, welche auch ein oder mehrere Dispergierungsmittel, Suspendie-rungsmittel oder Lösungsvermittler enthalten kann, hergestellt werden. Sprayzubereitungen lassen sich beispielsweise als Aerosole unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise DichlordifluormethanoderTrichlorfluormethan, herstellen.

Die Dosierung der wirksamen Androstanverbindung in den lokalen Zubereitungsformen hängt ferner von der Art der Zubereitung ab, liegt aber im allgemeinen in einem Bereich von 0,001 bis 5,0 Gew.-%. Im allgemeinen liegt jedoch die optimale Dosierung bei einem Bereich von 0,001 bis 0,5 Gew.-%, vorzugsweise von 0,01 bis 0,25 Gew.-%.

Die lokalen Zubereitungsformen sollten im allgemeinen ein oder mehrmals pro Tag an der zu behandelnden Stelle aufgetragen werden. Bei oberflächlichen Hautaffektionen haben sich oft Okklusivverbände als sehr vorteilhaft erwiesen.

Für den internen Gebrauch können die vorliegenden neuen Verbindungen beispielsweise in orale, parenterale oder rectale Zubereitungsformen eingearbeitet werden. Für die orale Darreichung eignen sich besonders Sirupe, Elixiere, Pulver und Granulate, welche auf die übliche Weise hergestellt werden. Besonders bevorzugt sind jedoch für die orale Darreichung die Einzeldosis-Zubereitungen, wie nachfolgend genauer erläutert wird.

Für die parenterale Darreichung können die vorliegenden Verbindungen in sterilen wässrigen oder öligen Trägerstoffen vorliegen, wobei sich als ölige Trägerstoffe besonders Erdnussöl oder Olivenöl eignet.

Die bereits erwähnten Einzeldosiszubereitungen enthalten pro Einheit eine genaue gewünschte Dosis des Wirkstoffes. Solche Dosierungseinheiten enthalten das wirksame Steroid beispielsweise in einer Dosierung von 0,05 bis 2,0 mg, vorzugsweise 0,25 bis 1,0 mg. Beispiele für diese Einzeldosis-Zuberei-tungen sind Tabletten, überzogene Tabletten und Kapseln. Für die parenterale Darreichung liegen die Einzeldosiszubereitungen in verschlossenen Ampullen oder Violen vor, von denen jede die gewünschte Dosis des Steroids enthält. Suppositorien, welche beispielsweise mit den herkömmlichen Suppositorien-grundlagen hergestellt werden können, sind ein Beispiel für eine Einzeldosiszubereitungsform für die rectale Anwendung. Sterile Tabletten- oder Pillenimplantate können ebenfalls Verwendung finden, beispielsweise dann, wenn eine langsame innere therapeutische Absorption gewünscht wird.

Die vorliegenden Verbindungen werden im allgemeinen in solchen Fällen intern verabreicht, bei denen eine systemische adreno-corticale Therapie indiziert ist.

Im allgemeinen enthalten die Zubereitungen für die interne Darreichung 0,01 bis 5,0 Gew.-% des Wirkstoffes, je nach Art der Zubereitungsform. Die tägliche Dosis kann zwischen 0,05 bis 10,0 mg variieren, je nach dem zu behandelnden Krankheitsfall und der Dauer der gewünschten Behandlung.

Die Zubereitungsformen der vorliegenden Verbindungen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel oder bak-teriostatische Mittel enthalten, beispielsweise Methylhydroxy-benzoat, Propylhydroxybenzoat, Chlorcresol oder Benzalko-niumchloride. Ferner können diese Zubereitungsformen auch andere Wirkstoffe enthalten, wie beispielsweise Wirkstoffe gegen Mikroben, insbesondere Antibiotika, wie zum Beispiel Neomycin.

Die vorliegende Verbindung wird nachfolgend in den Beispielen und Herstellungsmethoden näher beschrieben.

Herstellungsmethode 1

Qa-Fluor-1 lß-hydroxy-16-methylen-3-oxo- 1 7a-propionyloxy-androsta- 1,4-dien-17ß-carbonsäure

Eine Mischung von 648 mg 9«-Fluor-l lß,17a-dihydroxy-16-methylen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure und 0,80 ml redestilliertem Triäthylamin in 16 ml trockenem Methylenchlorid wurde bei 0° C gerührt und tropfenweise während 15 , Minuten mit 0,538 ml Propionylchlorid versetzt. Nach weiterem 30minütigem Rühren bei 0° C wurde die Mischung mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit 3%iger Natriumbi-carbonatlösung, n-Salzsäure und Wasser ausgewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Schaum abge-1,1 dampft. Dieser Schaum wurde in 20 ml Aceton gelöst und mit 0,62 ml Diäthylamin versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, bevor sie unter vermindertem Druck zu einer farblosen Festsubstanz geengt wurde. Diese Substanz wurde gesammelt, in Wasser gelöst und die Lösung mit 2n-Salzsäure i s angesäuert. Das Endprodukt wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte mit Wasser ausgewaschen, sodann getrocknet und im Vakuum abgedampft. Es resultierte das in der Überschrift genannte 16-Methylen-17 ß-carbonsäure-17a-propionat als eine grauweisse kristalline Substanz (560 mg).

Xmax. 237,5 nm (e 15 500)

Die Substanz erwies sich bei der Dünnschichtchromatographie auf Kieselerde in einem Chloroform-Aceton-Essigsäure-Gemisch (7:2:1) als homogen.

■- Herstellungsmethode 2

0a-Fluor-1 lß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta- 1,4-dien-17ß-carbonsäure

Die Umsetzung von 3,4 g9a-Fluor-I lß,17u-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß -carbonsäure mit 3,18 ml Propinylchlorid und 4,17 ml Diäthylamin in 80 ml Methylenchlorid, gefolgt von der Solvolyse des Produkts in Aceton mit 3,24 ml Diäthylamin auf die in der Herstellungsmethode 14 beschriebene Weise ergab das in der Überschrift genannte 17ß-carbonsäure-17«-propionat als farblose kristalline Festsub-stanz, die mit Äthylacetat solvatisiert war.

Xmax. 238,5 nm (e 16 450)

Die Dünnschichtchromatographie auf Kieselerde in einem Chloroform-Aceton-Essigsäure-Gemisch (7:2:1) zeigte eine homogene Substanz.

-Hl

Beispiel 1

Chlormethyl- Oa-fluor-1 lß-hydroxy-1 fiß-methyl-3-oxo- 17 a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carboxylat

Eine gerührte Lösung von 570 mg 9<x-Fluor-l lß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure (welche 0,7 Mol Äthylacetat enthält) in 1,4 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 0,208 ml Triäthylamin und 0,415 ml Chlormethyliodid versetzt. Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur 21 Stunden lang fortgesetzt, be-sii vor weitere 0,208 ml Triäthylamin und 0,415 ml Chlormethyliodid zugesetzt wurden. Nach weiteren fünf Stunden wurden die gleichen Substanzmengen zugesetzt. Nach weiteren zweieinhalb Stunden wurde das Endprodukt isoliert. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5,8 ml eines Äthylacetat-Äther-Gemisches (1:1) s5 versetzt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser, 5%iger wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und noch einmal mit Wasser ausgewaschen. Nach dem Trocknen resultierten nach dem Abdampfen des Lösungsmittels 323 mg eines cremigen Schaums. Die Dünnschichtchromatogra-„„ phie des Gemisches auf Kieselerde und die Umkristallisierung von 197 mg des Hauptproduktes aus Äther und aus Aceton ergaben 180 mg des in der Überschrift genannten Chlormethyl-17ß-carboxylatesters als farblose Kristalle.

Schmelzpunkt: 210 bis 213° C (Zersetzung)

(cx)D + 35° (c 1,05, Dioxan),Xmax 236 nm ( e 15 850) Elementaranalyse:

Für C25H,2ClFO(): C62,2; H6,7; C\7,3%

gefunden C62,4; H 6,6; CI 7,2%.

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Der kleinere Teil (76 mg) des Endproduktes, welcher aus Aceton zu 59 mg farbloser Nadeln umkristallisiert worden war (?.max 236 nm (e 31 800)), ergab auf Grund seines Infrarotspektrums und seines protonenmagnetischen Resonanzspektrums, dass es sich dabei um 1 ',1 '-Bis(9a-fluor-l lß-hydroxy- 16ß-methyI-3-oxoandrosta-l ,4-dien-17ß-carbonyloxy)methan handelt.

Beispiel 2

lodmethyl- 9a-fluor-1 lß-hydroxy-16ß-methyI-3-oxo-17a-pro-pionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carboxylat

Eine Lösung von 500 mg eines Gemisches aus 79% Chlormethyl 9a-fluor-l lß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propio-ny!oxyandrosta-l,4-dien-17ß-carboxylat und 21 % des entsprechenden Bis-(androstan-17ß-carbonyloxy)methans in 16 ml Aceton wurde bei Zimmertemperatur 5 Tage lang mit 1,23 g Natriumiodid gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mit Wasser versetzt, wobei 521 mg einer gelben amorphen Substanz resultierten. Die präparative Schichtchromatographie in einem Chloroform-Aceton-Gemisch (40:1) auf Kieselerde ergab 404 mg des Hauptendproduktes, welches aus einem Aceton-Äther-Gemisch umkristallisiert wurde, wobei 271 mg grauweisse Kristalle resultierten, ein Aceton-Solvat des in der Überschrift genannten Jodmethyl-17ß-carboxylats.

Schmelzpunkt: 158 bis 160° C (Zersetzung)

(a)D + 20° (ç 1,05, Dioxan), X.max. 236,5 nm (e 16 100)

Elementaranalyse:

Für C25H32FJO(, . i/.,Me-2C-0:C 52,5 ; H 5,7 ;

gefunden: C52,2; H 5,6;

fernt. Die resultierenden 302 mg Schaum wurden zweimal aus Aceton umkristallisiert. Es resultierte das in der Überschrift genannte Chlormethyl-17ß-carboxylat als farblose Kristalle. Schmelzpunkt: 210 bis 218° C (Zersetzung)

s (°0d + 61° (c0,93, Dioxan), Xmax 237,5 nm (e 15 300) Elementaranalyse

Für C25H32CI20(1: C60,l; H6,5; Cl 14,2%

gefunden: C59,9; H 6,4; Cl 14,0%,

,,, Beispiel 5

Chlormethyl-11 ß-hydroxy-16ß-methyI-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat

Natrium-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat (hergestellt aus 336 mg is freier Säure und methanolischem Natriumhydroxid) und 0,35 ml Chlormethyliodid in 1,2 ml Hexamethylphosporamid wurden bei Zimmertemperatur vier Stunden lang gerührt. Das Produkt wurde auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise isoliert. Nach der Reinigung mittels Chromatographie auf Kiesel-erde und nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Benzin resultierten 99 mg des in der Überschrift genannten Chlormethylesters.

Schmelzpunkt: 191 bis 194° C (a)D+ 35° (c 1,09, Dioxan), Xmax. 242 nm ( 15 000) ;s Elementaranalyse:

FürC25H33C106: C64,6; H 7,2; Cl 7,6%

gefunden: C64,4; H 7,1; Cl 7,5%.

J 21,5% J 21,0%.

Beispiel 3

Fluormethyl-9a-fluor-l lß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-l7a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat

Eine Lösung von 400 mg eines Gemisches aus 79% Chlor-methyI-9a-fIuor -1 lß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propio-nyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carboxylat und 21 % des entsprechenden Bis-(androstan-17ß-carbonyloxy)methans in 4,7 ml trockenem Acetonitril wurde mit 0,735 g Silbermonofluorid A versetzt und diese Mischung bei Zimmertemperatur fürf Tage lang gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtrieren durch Kieselgur entfernt und sodann mit Äthylacetat ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser wurden mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser ausgewaschen, über Magnesiumsulfat , getrocknet und im Vakuum zu 370 mg eines weissen Schaumes eingedampft. Die Dünnschichtchromatograpie auf Kieselerde in Chloroform ergab als Hauptprodukt 278 mg Schaum, welcher durch Umkristallisieren aus Aceton-Benzin (Siedepunkt 60 bis 80° C) gereinigt wurde. Es resultierten 180 mg des in der Überschrift genannten Fluormethyl-17ß-carboxylats als farblose Kristalle.

(oc)D + 34° (c0,96, Dioxan), Xmax. 237,5 nm (e 15 580) Elementaranalyse:

Für C25H32F206: C64,4; H6,9; F 8,1%

gefunden: C64,0; H 6,9; F 7,9%.

Beispiel 4

Chlormethyl- 9a-chlor-1 lß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-l 7a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat ,

Eine Mischung von 311,5 mg Natrium-9a-chlor-l lß-hydroxy- 16ß-methyl-3-oxo-17 a-propionyloxy androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat und 0,23 ml Chlormethyliodid in 1,0 ml Hexamethylphosphoramid wurde bei Zimmertemperatur 70 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde mit Äthylacetat ver- , dünnt, zuerst mit Wasser, dann mit 5%iger Natriumdicarbonat-lösung und erneut mit Wasser ausgewaschen, sodann über Magnesiumsulfat getrocknet und zuletzt das Lösungsmittel entHerstellungsmethode 3

I Iß, 17a-Dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-l 7ß-carbonsäure

Eine Lösung von 2,0 g 16a-MethylprednisoIon in 36 ml Dioxan wurde mit einer Lösung von 3,56 g Periodsäure in 5,4 ml Wasser versetzt. Nach 30 Minuten wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und danach langsam Wasser zugefügt. Es resultierten 2,06 g einer Substanz. Ein Teil davon (156 mg) wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei die in der Überschrift genannte 17ß-Carbonsäure als weisse Kristalle (120 mg) resultierte.

Schmelzpunkt: 246 bis 258° C (Zersetzung)

(a)D +46° (c0,88, Dioxan), Xmax 242 nm (e 14 450) Elementaranalyse :

Für C21H2805: C70,0; H7,8%

gefunden: C 69,65 ; H 7,7 %.

Herstellungsmethode 4

II ß-Hydroxy-16a-methyl-3-oxo-l 7a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure

Die Behandlung von 1,9 g 1 lß, 17a-dihydroxy-16ct-methyl-• 3-oxo-androsta-l,4-dien-17ß-carbonsäuremit l,9mlPropio-nylchlorid, gefolgt von der Solvolyse des entstandenen Produktes mit Diäthylamin auf die in der Herstellungsmethode 1 beschriebene Weise ergab das kristalline Acetonsolvat der 11 ß-Hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17 a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure.

Schmelzpunkt: 161 bis 163° C (a)D+ 17° (c 0,47, Dioxan), Xmax. 241,5 nm (e 16 100) Elementaranalyse :

FürC24H3206 • l,5Me2CO: C68,0; H8,2%

, gefunden: C67,7; H 7,9%.

Beispiel 6

Chlormethyl-1 lß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat

Eine Lösung von 416 mg 1 lß-Hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17 a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17 ß-carbonsäure in methanolischer 0,1 N-Natriumhydroxyd-Lösung wurde abgedampft und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet.

7

619 968

Das verbleibende Natriumsalz wurde mit 0,43 ml Chlormethyliodid in 1,48 ml Hexamethylphosphoramid bei Zimmertemperatur vier Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser ausgewaschen. Das Eindampfen der getrockneten organischen Phase ergab einen zum Teil kristallinen Schaum, der aus Aceton umkristallisiert wurde. Dabei resultierten 257 mg des in der Überschrift genannten Chlormethyl-17ß-carboxylats als farblose Kristalle. (a)D + 29° (ç 1,15, Dioxan), Xmax. 242,5 nm (e 15 350). Elementaranalyse:

Für C25H33C10„: C64,6; H7.15; C17,6%

gefunden: C64,l; H 7,05; Cl 7,4%.

Beispiel 7

ChIormethyl-9a-fluor-1 lß-hydroxy-l6-methylen-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien- 17ß-carboxylat

739 mg Natrium-9a-fluor-l lß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17a-propionyIoxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat (hergestellt aus 784 mg freier Säure und methanolischem Natriumhydroxyd durch Ausfällen mittels Äther) und 0,59 ml Chlormethyliodid in 1,95 ml Hexamethylphosphoramid wurden bei Zimmertemperatur 3 Vj Stunden lang gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise isoliert und durch Umkristallisieren aus Aceton gereinigt. Dabei resultierte das in der Überschrift aufgeführte Chlormethyl-17ß-carboxylat als weisse kristalline Substanz.

Schmelzpunkt: 220,5 bis 223° C (Zersetzung)

(a)D - 68° (ç 0,93, Dioxan), Xmax. 237 nm (e 15 500)

Elementaranalyse:

Für C25 H30ClFO6: C62,4; H 6,3; Cl 7,4%

gefunden: C62,0; H 6,3; Cl 7,2%.

Beispiel 8

Fluormethyl-9a-fluor-l lß-hydroxy- 16-methyIen-3-oxo-l 7a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat

260 mgChlormethyl-9a-fIuor-l lß-hydroxy- 16-methylen-3-oxo-17 a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17 ß-carboxylat, 480 mg Silbermonofluorid und 4,1 ml Acetonitril wurden bei Zimmertemperatur sieben Tage lang gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise isoliert, und es resultierten 251 mg einer farblosen kristallinen Substanz, die sich als der in der Überschrift genannte Fluormethylester erwies. Das Umkristallisieren aus Aceton ergab 157 mg farblose Kristalle.

Schmelzpunkt : 211 bis 214° C

(a) -77° (c0,95, Dioxan), Xmax. (EtOH) 237 nm (e 16 000)

Beispiel 9

Chlormethyl-9a-fluor-l 1 ß -hydroxy-16a-methyl-3-oxo- 17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat

Die Umsetzung von 757 mg Natrium-9a-fluor-l lß-hydroxy- 16a-methyl-3-oxo-17 a-propionyloxyandrosta-1,4 -dien-17ß-carboxylat (welches aus 860 mg freier Säure gewonnen worden war) mit 0,58 ml Chlormethyliodid in 2,0 ml Hexamethylphosphoramid während drei Stunden bei Zimmertemperatur auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise, und die Umkristallisierung aus Aceton ergab den in der Überschrift genannten Chlormethylester.

Schmelzpunkt: 232 bis 234° C (Zersetzung)

(a)D + 21° (c 0,98, Dioxan), Xmax 237 nm (e 15 400)

Elementaranalyse:

FürC2SH32ClF06: C62,2; H 6,7; Cl 7,3%

gefunden: C62,0; H 6,9; Cl 7,25%.

Beispiel 10

Fluormethyl-9a-fluor-l lß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat

288 mgChlormethyl-9a-fIuor-l lß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat wurden mit 530 mg Silbermonofluorid in 4,5 ml trockenem Acetonitril auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise umgesetzt. Es resultierte der in der Überschrift genannte Fluormethylester. Die Umkristallisierung aus Aceton ergab 182 mg der Titelver-iH bindung als farblose Kristalle.

Schmelzpunkt: 225 bis 232° C

(a)D + 16° (ç 1,05, Dioxan), Xmax. (EtOH) 237 nm (e 15 650).

Beispiel 11

i s Fluormethyl- 0a-chlor-1 lß-hydroxy-16ß-methyI-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4 -dien-17ß-carboxyIat

476 mg Chlormethyl-9a-chlor-l lß-hydroxy-16ß-methyi-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat wurden mit 850 mg Silbermonofluorid in 7,25 ml Acetonitril auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise umgesetzt. Die präparative Dünnschichtchromatographie des Produktes auf Kieselerde in einem Chloroform-Cyclohexan-Gemisch (3:1) ergab den in der Überschrift genannten Fluormethylester, der nach dem Umkristallisieren aus Aceton 117 mg farblose Kristalle ergab. Das > erneute Umkristallisieren aus Aceton ergab 98 mg farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 221° C (Zersetzung).

(aD) + 64° (c 1,0, Dioxan), X.max. (Et OH) 237 nm (e 15 650).

in Beispiel 12

Chlormethyl-1 lß-hydroxy-3-oxo-l 7a-propionyloxyandrost-4-en-17ß-carboxylat

1,53 g Natrium-1 lß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyan-drost-4-en-17ß-carboxylat (hergestellt aus 1,7 g der freien ^ Säure und methanolischem Natiumhydroxyd) wurden mit 1,3 ml Chlormethyliodid in 4,29 ml Hexamethylphosphoramid versetzt und bei Zimmertemperatur drei Stunden lang auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise behandelt. Es resultierten 1,58 g des in der Überschrift genannten Chlormethyl- 17ß-carboxylats. m Nach dem Umkristallisieren aus Aceton resultierten 905 g grauweisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 198° C (Zersetzung). Eine zweite Umkristallisierung aus Aceton ergab eine reinere Probe mit einem Schmelzpunkt von 204,5 bis 206° C.

4s (aD) + 67° (c 1,01, Dioxan), Xmax. (EtOH) 240 nm (e 15 600).

Beispiel 13

Chlormethyl- 9a-fluor-1 fiß-mcthyI-3,1 l-dioxo-17ß-propionyl-s,i oxyandrosta-1,4-dien- 17ß-carboxylat

Eine Lösung von 966 mg Chlormethyl-9a-fluor-l lß-hydroxy- 16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyIoxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat in 17,5 ml Aceton wurde gerührt und bei Zimmertemperatur mit 0,87 ml Jones reagens (eine Lösung von s s 267 g Chromtrioxyd in einer Mischung von 230 ml konzentrierter Schwefelsäure und 400 ml Wasser, wobei das Ganze mit Wasser auf einen Liter aufgefüllt wird [entspricht 8N Sauerstoff]) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Sodann wurde es mit Äther verdünnt und nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser ausgewaschen, sodann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu einem farblosen Schaum (937 mg) eingedampft. Die präparative Schichtchromatographie in Chloroform aus Kieselerde ergab 879 mg Hauptprodukt, wovon 400 „s mg aus Aceton umkristallisiert wurden. Es resultierten 224 mg des farblosen in der Überschrift erwähnten 11-Ketons mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 166° C (Kofier). (a)D475° (c0,97, Dioxan), Xmax 234,5 nm (e 15 300).

619 968

8

Herstellungsmethode 5

9-Fluor- 1 1 ß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-16-methylen-3-oxo-androsta- 1,4-dien-17ß-carbonsäure

Eine Suspension von 1,68;g 9a-Fluor-1 lß;17a-dihydroxy-16-methylen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure und 0,714 g Kaliumcarbonat in 9 ml Aceton wurde mit 0,846 ml Isobuttersäureanhydrid versetzt und die Mischung auf einem Dampfbad 27-t Stunden lang unter Riickfluss erhitzt. Sodann wurden weitere 0,1 ml Isobuttersäureanhydrid hinzugefügt und nach weiterem 45minütigem Erhitzen unter Rückfluss das Endprodukt isoliert. Die Mischung wurde abgekühlt und mit 25 ml Wasser versetzt und sodann mit 1 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Reaktionsprodukt wurde mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte sodann mit Wasser ausgewaschen und das Steroid mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten alkalischen Extrakte wurden mit Äthylacetat ausgewaschen und sodann mit 2N-Salzsäure angesäuert. Sodann wurde das Steroid mit Äthylacetat reextrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser ausgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 1,70 g einer farblosen kristallinen Substanz abgedampft. 51 mg davon wurden aus Aceton umkristallisiert, wobei 35 mg derTitelverbindung als farblose Kristalle resultierten.

Schmelzpunkt: 184 bis 191° C (Zersetzung)

(a)D — 89,6° (c 0,44, Dioxan), imax 237 nm (e 15 400)

Herstellungsmethode 6

Nutrium-9a-fluor-1 lß-hydroxy-17a-isobutyryIoxy-16-methylen-3-oxoandrosta- 1,4-dien-17ß-carboxylat

Eine Lösung von 1,7 g 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-17a-isobuty-ryloxy-16-methylen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure in 8 ml Methanol wurde gerührt und mit 1,9 ml einer methanolischen 2M-Natriumhydroxydlösung versetzt, so dass die Lösung einen pH-Wert von ungefähr 11 erhielt. Die Lösung wurde mit 200 ml Äther verdünnt und 1 '/> Stunden lang kühlgestellt. Die resultierende Substanz wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Äther ausgewaschen, wobei 1,62 g des in der Überschrift genannten Natriumsalzes resultierten. vmax 1600 cm ~1, in Nujol.

Beispiel 14

Chlormethyl-9a-fluor-l 1ß-hydroxy- 17a-isobutyryloxy-16-methylen-3-oxoandrosta- 1,4-dien-17ß-carboxylat

Eine Suspension von 1,6 g Natrium-9a-fluor-t 1 ß-hydroxy-17cx-isobuty ryloxy-16-methyIen-3-oxoandrosta-l ,4-dien-17ß-carboxylat in 4,1 ml Hexymethylphosphoramid wurde mit 1,28 ml Chlormethyliodid ungefähr 4 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat und Äther verdünnt und nacheinander mit Wasser, 5 %iger Natriumbicarbonatlösung, Natriumthiosulfatlösung und erneut mit Wasser ausgewaschen, sodann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu 1,51 g einer weissen kristallinen Substanz abgedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Äther, welcher etwas Aceton enthielt, resultierten 977 mg farblose Kristalle, wovon 400 mg erneut umkristallisiert wurden. Dabei resultierten 264 mg des in der Überschrift genannten Chlormethylesters als ein Äthersolvat.

Schmelzpunkt: 142 bis 147° C (Erweichung unterhalb 100° C) (u)D - 60,3° (c 0,97, Dioxan), Xmax 237 nm (e 15 600)

Beispiel Ì5

Fluormethyl- 9a- fluor-1 lß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat

Eine Lösung von 121 mgCh!ormethyI-9a-Fluor-l lß-hydroxy- 16ß-methyI-3-oxo-17 a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat [welches etwas (weniger als 5%) des entsprechenden Bis-(androstan-l7ß-carbonyloxy)-methans enthielt] in 1,4 ml trockenem Acetonitril wurde gerührt und mit 182 mg Silberdifluorid versetzt. Es wurde zwei Tage lang weiter gerührt und sodann das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt, durch Kieselgur filtriert und das Filtrat mit Wasser ausgewa-sehen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 122 mg eines weissen Schaumes eingedampft, welcher der präparativen Schichtchromatographie aus Kieselerde in einem Chloroform-Aceton-Gemisch (10:1) unterworfen wurde. Es resultierten 100 mg des in der Überschrift m genannten Fluormethylesters als farblose kristalline Substanz. Schmelzpunkt: 192 bis 195° C (Erweichung bei 183° C) [a]D + 35,5° (c 1,02, Dioxan)

Beispiel 16

i - Fluormethyl-1 lß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17ß-carboxylat

Eine Mischung aus 196 mg Chlormethyl-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carb-oxylat und 373 mg Silbermonofluorid in 4 ml trockenem Aceto-nitrii wurde bei Zimmertemperatur 57j Tage lang gerührt. Die Mischung wurde sodann mit Äthylacetat verdünnt und durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser ausgewaschen und sodann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck abgedampft. Der Rückstand ( 185 mg) wurde aus > einer Aceton-Benzin-Mischung (Siedepunkt 60 bis 80° C) umkristallisiert. Es resultierte das in der Überschrift genannte Fluormethyl-17ß-carboxylat.

Schmelzpunkt: 209 bis 212° C (Kofier)

(a)D + 38° (c 0,665, Dioxan), Xmax (EtOH) 242 nm in (e 15 100).

Beispiel 17

Fluormethyl-1 lß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyl-(t. oxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat.

Eine Mischung aus 223 mg Chlormethyl-1 lß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carb-oxylat und 397 mg Silbermonofluorid in 4 ml trockenem Acetonitril wurde bei Zimmertemperatur fünf Tage lang gerührt. Sodann wurden weitere 297 mg Silberfluorid hinzugefügt und das Rühren weitere sieben Tage lang fortgesetzt. Die Mischung wurde sodann mit Äthylacetat verdünnt, durch Kieselgur filtriert und das Filtrat mit Wasser ausgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungs-mittels resultierte ein Reaktionsprodukt, in dem mittels Dünnschichtchromatographie eine beträchtliche Menge des Ausgangsmaterials nachgewiesen werden kannte. Die Mischung wurde erneut mit 500 mg Silbermonofluorid und 4 ml Acetonitril bei Zimmertemperatur während 12 Tagen umgesetzt, das Endprodukt erneut wie oben isoliert und fünfmal aus Methanol umkristallisiert. Es resultierten 103 mg des in der Überschrift genannten Fluormethylesters.

Schmelzpunkt: 223 bis 225° C

(a)D + 15° (c 1,0, Dioxan), Xmax (EtOH) 242 nm (e 14 800)

Beispiel 18

Fluormethyl-11 ß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-4-' en-17ß-carboxylat

Eine Mischung aus 500 mg Chlormethyl-1 lß-hydroxy-3-„„ oxo-17a-propionyloxyandrost-4-en-17ß-carboxylat und 980 mg Silbermonofluorid in 8,3 ml trockenem Acetonitril wurde bei Zimmertemperatur sieben Tage lang gerührt. 487 mg des Endproduktes wurden auf die in Beispiel 16 beschriebene Weise isoliert. Nach zwei Umkristallisierungen aus Aceton ,.s resultierten 243 mg des in der Überschrift genannten Fluormethylesters als farblose Kristalle.

Schmelzpunkt: 188 bis 191° C (Kofier)

(a)0 + 58° (c 0,94, Dioxan), Xmax (EtOH) 240 nm (e 15 700)

Beispiel 19

FIuormethyl-9a-fIuor-l lß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-16-methylen-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carboxyIat

Eine Mischung aus 545 mg Chlormethyl-9a-fluor-l 1 ß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-16-methylen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat und 802 mg Silberdifluorid in 6,2 ml Acetonitril wurde bei Zimmertemperatur sechs Tage lang gerührt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat verdünnt und durch Filtrieren durch Kieselgur die festen Substanzen abgetrennt. Das Filtrat wurde mit Wasser ausgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 516 mg eines Schaumes abgedampft.

Die präparative Schichtchromatographie aus Kieselerde in einem Chloroform-Aceton-Gemisch (20:1), gefolgt durch die Eluierung mit Äthylacetat, ergab 400 mg des Hauptproduktes als farblose Kristalle, welche zweimal aus Aceton umkristalli-siert wurden. Es resultierten 272 mg des in der Überschrift genannten Fluormethyl-17ß-carboxylats.

Schmelzpunkt: 177 bis 185° C (Kofier)

).max (Äthanol) 237 nm (e 16 130)

Beispiel 20

Fluormethyl- 9a-fluor-16ß-methyl-3,11 -dioxo-17a-propionyl-oxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat

Eine Mischung aus 481 mg ChlormethyI-9a-fluor-16ß-methyl-3,11 -dioxo-17a-propionyloxyandrosta-l ,4-dien-17ß-carboxylat und 888 mg trockenem Silbermonofluorid in 7,5 ml Acetonitril wurde bei Zimmertemperatur 25 Tage lang gerührt. 282 mg Silberdifluorid wurden noch zugesetzt, und es wurde weitere 8 Tage lang gerührt. Sodann zeigte die Dünnschichtchromatographie (Chloroform-Aceton-Cyclohexan 4:1:7, Mehrfachentwicklung) die vollständige Umsetzung und das Reaktionsprodukt wurde auf die in Beispiel 19 beschriebene Weise isoliert. Das Endprodukt (144 mg) wurde aus Aceton umkristallisiert und es resultierten 353 mg des in der Überschrift genannten 1 l-Keto-fluormethylesters als farblose Kristalle. RF 0,71 (auf Kieselerde in einem Chloroform-Aceton-Gemisch 4:1).

Beispiel 21

Brommethyl- 9a-fluor-1 lß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat

Eine Lösung von 156 mg Jodmethyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat in 5 ml Aceton wurde mit 236 mg Lithiumbromid versetzt und die Mischung bei Zimmertemperatur 12 Tage lang gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und in 50 ml Wasser verdünnt. Der entstandene Niederschlag wurde nach 2-stündigem Rühren abgetrennt, sodann mit Wasser ausgewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Es resultierten als Rohprodukt 122 mg einer grauweissen Substanz. Die Messung des NMR (Dimethylsulfoxyd d6 und CDC13) zeigte, dass sich die Substanz von dem als Ausgangsmaterial dienenden Jodmethylester unterschied. AB-quartette wurden bei 4,08 und 4,17 (JAB4,5 Hz) in Dimethylsulfoxyd d6 und bei 4,06 und 4,46 x (Jab4,5 Hz) (in CDC13) festgestellt. Präparative Schichtchromatographie auf Kieselerde in einem Chloroform-Aceton-Gemisch (10:1) gefolgt von der Eluierung mit Äthylacetat ergab 91 mg des Hauptproduktes als farblose Kristalle, welche aus einem Aceton-Benzin-Gemisch (Siedepunkt 60 bis 80° C) umkristallisiert wurden. Es resultierten 86 mg des in der Überschrift genannten Bromäthyl-17ß-carboxylats. Schmelzpunkt: 160 bis 171° C (Zersetzung, Kofier)

Rf 0,65 (auf Kieselerde, Chloroform-Aceton-Gemisch 4:1)

Herstellungsmethode 7

Chlormethy l-9a- fluor-1 lß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17ß-carboxylat

9 619 968

400 mg Natrium-9a-fluor-l lß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17ß-carboxylat (hergestellt aus der freien Säure und methanolischer 2M-Natriumhydroxydlösung durch Ausfällen mit Äther) in 1,3 ml Hexamethylphosphoramid 5 wurden gerührt und mit 0,36 ml Chlormethyljodid versetzt. Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden und 20 Minuten lang fortgesetzt und die Mischung mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser, 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und noch einmal mit Wasser ausgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet m und im Vakuum zu 443 mg einer festen Substanz abgedampft. Das Verreiben mit Äther und Äthylacetat ergab 230 mg einer löslichen Substanz, welcher der präparativen Schichtchromatographie auf Kieselerde in einem Chloroform-Aceton-Gemisch (40:1) unterworfen wurde. Nach dem Umkristallisieren aus i s einem Aceton-Äther-Gemisch und anschliessend aus wässrigem Methanol resultierte das in der Überschrift genannte 17a-Hydroxychlormethyl-17ß-carboxylat als farblose Kristalle. Schmelzpunkt: 174 bis 178° C (Zersetzung)

Xmax (Äthanol) 237,5 nm (e 15 400)

2i)

Beispiel 22

Chlormethyl- 9a-fluor-1 lß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-1,4-dien- 17ß-carboxyla t

Eine gerührte Suspension von 100 mg Chlormethyl-9a-2> fluor-1 lß-17a-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carboxylat in 1,0 ml Propionsäure wurde bei Zimmertemperatur mit 0,2 ml Trifluoressigsäureanhydrid und 0,02 ml einer Lösung von trockener p-Toluol-sulfonsäure in Chloroform (Konzentration: 0,12 g/ml) versetzt. Die resultierende Lösung

10 wurde 24 Minuten lang auf 75° C erhitzt und sodann in 6,4 ml

3 % wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Sodann wurde das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Wasser ausgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei ver-'vs ringertem Druck zu 118 mg eines farblosen bis weissen halbkristallinen Schaumes abgedampft. Das Hauptprodukt in der Mischung wies bei der Dünnschichtchromatographie auf Kieselerde in einer Chloroform-Aceton-Mischung (4:1) denselben Fliesswert (RF 0,58) wie eine authentische Probe des in der 411 Überschrift genannten 17a-Propionats auf.

Beispiel 23

Fluormethyl-1 lß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrost-4-en-l 7ß-carboxylat 45 1,12 gFluormethyl-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carboxylat wurden in 150 ml Äthylacetat gelöst und 150 mg 5%iges Pd/C und 50 |a,l Pyridin sowie 0,02 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Vom Katalysator wurde über Kieselgur abfiltriert und weitere 150 mg 5 %iges Pd/C wurden hinzugefügt. Die Hydrierung wurde fortgesetzt, bis das Dünnschichtchromatogramm die Abwesenheit des Ausgangsmaterials (weitere 35 ml) zeigte. Es wurde nochmals über Kieselgur vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Durch präparative Dickschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/Chloroform 1:7 als Lösungsmittel, Elution mit Äthylacetat und nachfolgende Kristallisation aus Aceton/Petroläther vom Siedepunkt 40° bis 60° C ergab sich die Titelverbindung (161 mg), Fp. 60 163° bis 165° C, [a]D + 70,2 (c = 0,25 Dioxan), Xmax. (Äthanol) 241 nm (e = 14 200).

Für C25H35F06

berechnet: C 66,65% H 7,8%

w gefunden: C 66,4 % H 7,6 %.

C