DE3881657T2 - 21-alkoxy-steroid-derivate. - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung betrifft 21-Alkoxysteroidverbindungen mit einer ausgezeichneten entzündungshemmenden Wirkung.
- Es wird von wenigen Corticosteroid-21-alkoxy-17-esterderivaten die in dem japanischen Patent Kokai 60-4200 offenbart sind, berichtet, da diese schwierig herzustellen sind.
- Verschiedene Corticosteroide zur Verhinderung, Therapie und Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen, asthrnatischen Allergieerkrankungen und rheumatischen Erkrankungen sind als nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel oder als verschreibungspflichtige Arzneimittel kommerziell erhältlich. Jedoch haben diese kommerziell erhältlichen Corticosteroide für nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel oder verschreibungspflichtige Arzneimittel keine ausreichende Wirkung.
- Als ein Ergebnis von verschiedenen Untersuchungen waren diese Erfinder erfolgreich bei der Herstellung von 21-Alkoxy-steroidverbindungen mit einer starken entzündungshemmenden Wirksamkeit.
- Ein Ziel dieser Erfindung liegt darin, 21-Alkoxysteroidverbindungen zur Verfügung zu stellen, dargestellt durch die Formel
- worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Methylthiomethylgruppe ist, worin R² eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ist und worin die wellenfärmige Linie die alpha- oder beta-Konfiguration anzeigt.
- In der Formel (I) der 21-Alkoxysteroidverbindungen gemaß dieser Erfindung bedeutet die Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe und dergleichen. Die Alkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet eine Alkanoylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe, wie beispielsweise eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Butyrylgruppe, eine Isobutyrylgruppe, eine Valerylgruppe, eine Isovalerylgruppe und dergleichen, vorzugsweise eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
- Unter den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin R² eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe oder eine Butyrylgruppe ist.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel (I) worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, können entsprechend dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden, worin R³ die Alkylgruppe für R¹, X ein Halogenatom und R² wie oben definiert ist. Hydrolyse
- Somit umfaßt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) die Reaktion einer Verbindung (III) mit einer Verbindung (wie einem Trifluoroessigsaureanhydrid), die in der Lage ist, eine Hydroxyschutzgruppe bei dem Hydroxy an der Position 11, aber nicht an der Position 17 zur Verfügung zu stellen, das Acylieren der Hydroxylgruppe an der Position 17 mit einer Carbonsaure oder einem reaktiven Derivat davon, das in der Lage ist, die Gruppe R² zu schaffen, und das Hydrolysieren des resultierenden Produktes, zur Entfernung des Hydroxylschutzgruppe an der Position 11.
- Die Verbindung (III) kann durch Reaktion der Verbindung (II) mit einem Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat hergestellt werden, das in der Lage ist, die Gruppe R³ zu schaffen.
- Entsprechend dem Reaktionsschema wird eine bekannte Verbindung der Formel (II) mit 1,0 bis 10,0 Aquivalenten eines Alkylhalogenides der Formel R³-X (worin R³ und X wie oben definiert sind) oder mit 1,0 bis 10,0 Äquivalenten eines Dialkylsulfates der Formel R³&sub2;SO&sub4; (worin R³ wie oben definiert ist) in der Gegenwart von 1,0 bis 1,5 Äquivalenten einer Base zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) zur Reaktion gebracht.
- Beispiele der bei dieser Reaktion verwendeten Base sind Alkalihydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen; Alkoholate wie Kalium-tert-butoxid und dergleichen; Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen. Beispiele des Alkylhalogenides der Formel R3-X sind Methyliodid, Ethyliodid, Propyliodid und dergleichen, und Beispiele des Dialkylsulfates der Formel R³&sub2;SO&sub4; sind Dimethylsulfat und dergleichen. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie Lösungsmitteln vom Ethersystem (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen) Lösungsmitteln vom Amidsystem (beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen) oder einer Mischung davon unter Rühren bei -30ºC bis 10ºc für 1 bis 10 Stunden durchgeführt werden.
- Dann wird die oben erhaltene Verbindung der Formel (III) mit 1 bis 10 Äquivalenten an Trifluoressigsäureanhydrid zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV) zur Reaktion gebracht. Diese Reaktion kann ebenfalls in der Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele der Base sind organische Basen wie Pyridin, Triethylamin, Diisopropylamin und dergleichen. Weiterhin kann die Reaktion in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Benzol und dergleichen oder ohne Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von -50º bis 5ºC für eine Reaktionsdauer von 5 Minuten bis 3 Stunden durchgeführt werden. Dann wird die Hydroxygruppe an der Position 17 der Verbindung der Formel (IV) , die oben erhalten wird, acyliert, mit anschließender Hydrolyse des Trifluoroacetates an der Position 11, unter Erhalt der Verbindung gemäß dieser Erfindung. Die angewandte Acylierung kann eine Reaktion unter Verwendung eines Carbonsaureanhydrides der Formel R²&sub2;O (worin R² wie oben definiert ist) wie Ess igsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersaureanhydrid und dergleichen, ohne Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Benzol und dergleichen) in der Gegenwart einer Saure (beispielsweise p-Tuluolsulfonsaure, 60 bis 70%iger Perchlorsäure und dergleichen) oder einer Reaktion unter Verwendung einer Carbonsäure der Formel R²-OH (worin R² wie oben definiert ist) wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersaure und dergleichen, ohne Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Benzol oder dergleichen) in der Gegenwart von Trifluoroessigsäureanhydrid, einem Alkylchloroformiat und dergleichen sein. Üblicherweise können diese Reaktionen bei Raumtemperatur durchgeführt werden und in 10 Minuten bis 5 Tagen vollendet werden. Die Hydrolyse kann durch Zugabe eines organischen Lösungsmittels (beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Methanol und dergleichen) und einer wässrigen Natriumacetatlösung (oder einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung) zu der oben genannten Reaktionslösung und durch Rühren der Mischung bei 20 bis 100ºC für 10 Minuten bis 3 Stunden durchgeführt werden.
- Auf der anderen Seite kann eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ eine Methylthiomethylgruppe ist, durch Reaktion einer bekannten 21-Hydroxysteroidverbindung der Formel
- (worin R² wie oben definidert ist) mit Dimethylsulfoxid in der Gegenwart eines Carbonsäureanhydrides und einer Carbonsäure erhalten werden. Beispiele des Carbonsäureanhydrides sind Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid und dergleichen, und Beispiele der Carbonsäure sind Essigsäure, Propionsäure und dergleichen. Diese Reaktion kann ohne Losungsmittel oder in einem Lösungsmittel vom Nitrilsystem (beispielsweise Acetonitril und dergleichen) bei einer Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis 100ºC für eine Reaktionsdauer von 10 Minuten bis 20 Stunden durchgeführt werden.
- Verbindungen, die durch die oben genannten Reaktionen erhalten werden, konnen aus der Reaktionsmischung abgetrennt und durch die als solche bekannten Vorgehensweisen gereinigt werden, beispielsweise durch Saulenchromatographie Rekristallisierung und dergleichen.
- Die erfindungsgemaßen Verbindungen der Formel (I) weisen eine exzellente topische entzündungshemmende Wirkung auf, wenn sie mit den engeren Verbindungen verglichen werden (beispielsweise Betamethason-21-methoxid, Betamethason-17-valerat und Hydrocortison-17-methylsuccinat-21-methoxid, die in dem japanischen Patent Kokai Nr. 60-4200 beschrieben sind); daher sind die Verbindungen der Formel (I) für die Therapie von verschiedenen klinischen Hauterkrankungen nützlich, beispielsweise akute Exzeme, chronische Exzeme, seborrhoische Exzeme, atopische Dermatitis, infantile Exzeme, Kontaktdermatitis, Psoriasis vulgaris und dergleichen. Weiterhin können diese Verbindungen für die Vorbeugung, Therapie und Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die durch Entzündung verursacht werden, wie asthmatische Allergieerkrankungen, rheumatische Erkrankungen und dergleichen. Für diese Zwecke können die Verbindungen der Formel (I) topisch durch konventionelle Dosierungsformen (beispielsweise Salben, Cremes, Lotionen, Lösungen, Pflaster und dergleichen), die alle durch ubliche Praxis hergestellt werden können, verabreicht werden. Die Menge der Verbindung gemäß der Erfindung in den oben genannten Dosierungsformen kann in dem Bereich von 0,01 bis 5,0 Gew.% liegen.
- Salben, die jeweils 0, 01% (G/G) der Verbindungen mit der Formel (I) enthielten, und die Vergleichsarzneimittel (Betamethason-21-methoxid, Betamethason-17-valerat und Hydrocortison-17-methylsuccinat-21-methoxid) wurden unter Verwendung von weißem Petrolatum als basalem Bestandteil hergestellt. Klebende Pflaster für die Läppchenprobe (Finn-Kammer, hergestellt von Epitest Ltd. Oy, Finnland), bestrichen mit einer gegebenen Menge (20 mg) der Salbe wurden jeweils an den Biegestellen beider Vorderarme von 20 freiwilligen männlichen Erwachsenen aufgetragen. Vier Stunden später wurden diese klebenden Pflaster entfernt und das auf der Haut verbleibende Arzneimittel wurde sanft mit einem Baumwolltuch, imprägniert mit Alkohol, abgewischt. Der Bleichungsgrad wurde nach 2 und nach 4 Stunden beurteilt, und in 4 Grade unterteilt, wobei das Zeichen ++ beachtlich, + moderat, ± leicht und - unwirksam anzeigte, was mit den Punkten 3, 2, 1 bzw. 0 bewertet wurde. Die Punkte von 20 Subjekten wurden zusammen addiert und daraus wurde die mittlere Punktzahl berechnet (maximaler Punkt 3,00).
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Die Verbindungszahlen in Tabelle 1 sind wie in den folgenden Beispielen definiert ist. Tabelle 1 Bleichungsgrad (Punkt) Verbindungsnummer Stunden
- A: Betamethason-21-methoxid
- B: Betamethason-17-valerat
- C: Hydrocortison-17-methylsuccinat-21methoxid
- Salben mit jeweils 0,005% und 0,00125% (G/G) an Betamethason-17-propionat-21-methoxid gemäß dieser Erfindung und Betamethason-17-valerat eines Vergleichsarzneimittels wurden unter Verwendung von weißem Petrolatum als basalem Bestandteil hergestellt. Entsprechend einer ähnlichen Vorgehensweise wie bei Experiment 1 wurde unter Verwendung dieser Salben das Bleichen nach 2 und 4 Stunden gemessen.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 Salbenkonzentration Verbindung Nr. Bleichungsgrad (Punkt) Stunden
- Diese Erfindung wird durch die Beispiele detaillierter beschrieben.
- (1) Mit 20 ml n-Hexan wurden 1,23 g 60%iges öliges Natriumhydrid unter einer Stickstoffatmosphäre gewaschen, und 100 ml Tetrahydrofuran wurden zugegeben. Zu der Mischung wurde tropfenweise eine Mischung aus 10 g Betamethason, 30 ml N,N-Dimethylformamid und 20 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung hinzugegeben und nach der Vollendung der Zugabe wurde die Mischung bei der gleichen Temperatur 10 Minuten lang gerührt. Dann wurden 5 ml Methyliodid zugegeben und die Mischung wurde für weitere 5 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wurde Eiswasser zugegeben, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogenacarbonatlösung, 5%iger Salzsäurelösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtrierung wurde das Lösungsmittel abgedampft, und das resultierende rohe Produkt wurde mit Ethylacetat gewaschen unter Erhalt von 8,44 g beta-Methason-21-methoxid, das dann aus einer Mischung aus Ethylacetat und Methanol zur Herstellung von farblosen Prismen rekristallisiert wurde.
- Schmelzpunkt: 228 bis 230ºC.
- (2) Zu einer gekühlten (-25ºC) Lösung aus 8,43 g Betamethason-21-methoxid in 85 ml Pyridin wurden tropfenweise 7,05 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben, und nach der Vollendung der Zugabe wurde die Mischung bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde Eiswasser zugegeben, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde nacheinander mit 10%iger Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und die resultierenden rohen Kristalle wurden aus einer Mischung von Methanol und Dichlormethan rekristallisiert unter Erhalt von 6,66g Betamethason-11-trifluroracetat-21-methoxid.
- Schmelzpunkt 216-219*C
- (3) Zu einer Mischung aus 4,1 g Betamethason-11-trifluoroacetat-21-methoxid, das gemaß dem obigen Schritt erhalten wurde, wurden 15 ml Propionsäure und 15 ml Propionsäureanhydrid mit 1g p-Toluolsulfonsäure zugegeben, und die Mischung wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurden 25 ml N,N-Dimethylformamid und 20 ml einer 10%igen wässrigen Natriumacetatlösung nacheinander zugegeben und die Mischung wurde bei etwa 60ºC 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde mit dem Rest eine Silicagelsäulenchromatographie durchgeführt (Eluent: Ethylacetat:Hexan = 3:5), unter Erhalt von 2,60 g Betamethason-17-propionat-21-methoxid (Verbindung 1), das dann aus Ethylacetat rekristallisiert wurde, zur Herstellung von farblosen Prismen.
- Schmelzpunkt : 214 - 216*C
- Zu einer gekühlten (-9ºC) Lbsung aus 84,30 g Betamethason-21-methoxid, erhalten gemaß Beispiel 1 (1), in 850 ml N,N-Dimethylformamid wurden tropfenweise 74 ml Trifluoressigsäureanhydrid für eine Dauer von 30 Minuten zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung bei -5ºC 30 Minuten lang gerührt, die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen, und das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Ethylacetat gewaschen, unter Erhalt von 97,g g Betamethason-11-trifluoroacetat-21-methoxid.
- Zu 134 ml Trifluoressigsaureanhydrid wurden tropfenweise 70,5 ml Propionsäure unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. 95,0 g Betamethason-11-trifluoroacetat-21-methoxid, erhalten gemaß Beispiel 1 (2) oder Beispiel 2 wurden graduell zugegeben und die Mischung wurde für weitere 4 Stunden gerührt. Nach Vollendung der Reaktion wurden 475 ml N,N-Dimethylformamid, 258 ml Wasser und 186 g Natriumacetat unter Eiskühlung nacheinander zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde Ethylacetat zugegeben, und die Mischung wurde nacheinander mit einer gesättigten wassrigen Natriumchloridlösung, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde mit dem Rest eine Silicagelsäulenchromatographie durchgeführt (Eluent: Aceton:Chloroform:Hexan = 1:3:5), mit anschließender Rekristallisierung aus einem 95%igem wassrigen Ethanol, unter Erhalt von 45,3 g Betamethason-17-propionat-21-methoxid, das zu der Verbindung identish war, die gemaß Beispiel 1 (3) erhalten wurde.
- Zu einer Lösung aus 20 g Betamethason-11-trifluoroacetat-21-methoxid, erhalten gemäß Beispiel 1 (2) oder Beispiel 2, in 10 ml Dichlormethan wurden 2 ml Propionsaureanhydrid und dann 0,1 ml 70%ige Perchlorsaure zugegeben, und die Mischung wurde 80 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Vollendung der Reaktion wurden 10 ml N,N-Dimethylformamid und 10 ml einer wässrigen Natriumacetatlösung zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei etwa 60ºC 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesattigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rest aus einem 95%igen wässrigen Ethanol rekristallisiert, unter Erhalt von 1,33 g Betamethason-17-propionat-21-methoxid, das zu der Verbindung identisch war, die gemaß Beispiel 1(3) erhalten wurde.
- Entsprechend einer Vorgehensweise, die der des obigen Beispiels vergleichbar war, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
- Betamethason-17-acetat-21-methoxid (Verbindung 2)
- Schmelzpunkt 257 - 261ºC
- Betamethason-17-butyrat-21-methoxid (Verbindung 3)
- Schmelzpunkt 150 - 151ºC
- Betamethason-17-isobutyrat-21-methoxid (Verbindung 4)
- Schmelzpunkt 127-130ºC
- Betamethason-17-valerat-21-methoxid (Verbindung 5)
- Schmelzpunkt 101-103ºC
- Betamethason-17-isovalerat-21-methoxid (Verbindung 6)
- Schmelzpunkt 106-108ºC
- Betamethason-17-acetat-21-ethoxid (Verbindung 7)
- Schmelzpunkt 250-252ºC (Zers.)
- Betamethason-17-propionat-21-ethoxid (Verbindung 8)
- Schmelzpunkt 208 - 211ºC
- Betamethason-17-butyrat-21-ethoxid (Verbindung 9)
- Schmelzpunkt 106-109ºC
- Betamethason-17-acetat-21-propoxid (Verbindung 10)
- Schmelzpunkt 228 - 230ºC
- Betamethason-17-propionat-21-propoxid (Verbindung 11)
- Schmelzpunkt 203 - 205ºC
- Bethamethason-7-butyrat-21-propoxid (Verbindung 12)
- Schmelzpunkt 168 - 169ºC
- Dexamethason-17-acetat-21-methoxid (Verbindung 13)
- Schmelzpunkt 242 - 245ºC
- Dexamethason-17-propionat-21-methoxid (Verbindung 14)
- Schmelzpunkt 216-217ºC
- Dexamethason-17-butyrat-21-methoxid (Verbindung 15)
- Schmelzpunkt 172-173ºC
- Dexamethason-17-acetat-21-ethoxid (Verbindung 16)
- Schmelzpunkt 211 - 213ºC
- Dexamethason-17-propionat-21-ethoxid (Verbindung 17)
- Schmelzpunkt 194 - 195ºC
- Dexamethason-17-butyrat-21-ethoxid (Verbindung 18)
- Schmelzpunkt 189 - 190ºC
- Dexamethason-17-propionat-21-propoxid (Verbindung 19)
- Schmelzpunkt 165 - 167ºC
- Zu einer Lösung aus 1,00 g Betamethason-17-propionat in 50 ml Acetonitril wurden 4,21 ml Essigsäureanhyrid, 3,16 ml Dimethylsulfoxid und 1,27 ml Essigsaure zugegeben und dann wurde die Mischung 4 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rest in eine 10%ige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, das sich absetzende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, und mit diesem wurde eine Silicagelsäulenchromatographie durchgefuhrt (Eluent: Aceton:Chloroform:Hexan = 3:3:16), unter Erhalt von 280 mg Betamethason-17-propionat-21-methylthiomethylenoxid (Verbindung 20).
- Schmelzpunkt 215 - 218ºC
Claims (7)
1. 21-Alkoxysteroidverbindung, dargestellt durch die Formel:
worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine
Methylthiomethylgruppe ist, worin R² eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 7
Kohlenstoffatomen ist, und worin eine Wellenlänge die alpha- oder
beta-Konfiguration anzeigt.
2. 21-Alkoxysteroidverbindung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Alkylgruppe von R¹ eine
Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Propylgruppe ist.
3. 21-Alkoxysteroidverbindung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet daß die Alkanoylgruppe von R² eine
Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Butyrylgruppe, eine
Isobutyrylgruppe, eine Valerylgruppe oder eine Isovalerylgruppe ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel
(I), angegeben und definiert in Anspruch 1, und einen pharmazeutisch
akzeptablen Exzipienten.
5. Verbindung der Formel (I), angegeben und definiert in Anspruch 1, zur
Verwendung als ein Pharmazeutikum.
6. Verbindung der Formel (I), angegeben und definiert in Anspruch 1, zur
Verwendung als ein entzündungshemmendes Mittel.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), angegeben und definiert
in Anspruch 1, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von
Entzündungen.
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