DE69017938T2 - Steroid-Derivate. - Google Patents
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Description
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG Gebiet der Erfindung:
- Diese Erfindung betrifft neue Steroid-Derivate, Verfahren zur Herstellung derartiger Steroid-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen zum Heilen oder Lindern von Entzündungen oder Rheumatismus, die dieselben als wirksamen Bestandteil enthalten. Beschreibung des Standes der Technik:
- Es ist bekannt, daß viele Steroid-Derivate eine entzündungshemmende Wirkung besitzen. In den meisten Fällen werden sie als Arzneistoffe zur äußeren Anwendung bei der Behandlung von chronischem Rheumatismus und Dermatose verwendet. In den letzten Jahren sind Steroid-Derivate entwickelt worden, die eine stärkere lokale entzündungshemmende Wirkung besitzen, wie z .B. Dexamethasonvalerat, Dexamethasondipropionat, Clobetasolpropionat und dergleichen.
- Diese Steroid-Derivate weisen jedoch durch perkutane Absorption zusammen mit der starken lokalen entzündungshemmenden Wirkung eine systemische Wirkung auf. Weiter macht man sich Sorge wegen der Nebenwirkungen, die durch eine solche systemische Wirkung verursacht werden können.
- Die Entwicklung von Steroid-Derivaten mit starker entzündungshemmender Wirkung, die eine hohe lokale Selektivität und keine Nebenwirkungen aufweisen, ist deshalb erwünscht.
- Die EP-A-72200 offenbart Steroid-Ester und ein Verfahren zur Herstellung von Steroid-Estern, worin eine Esterfunktion nur an der Stellung 17 oder an den Stellungen 17 und 21 eingeführt ist. Die Esterderivate zeigen eine erhöhte topische Wirkung.
- Die DE-A-2512915 beschreibt 16-Methyl-9-α-halogensteroidester, -ether und Verfahren zu ihrer Herstellung. 17α-Monoester von Prednisolon-Derivaten werden beschrieben, wobei die Estergruppe 1 bis 16 Kohlenstoffatome aufweist.
- Im Hinblick auf diese Situation haben die gegenwärtigen Erfinder eine Anzahl von Esterderivaten von Dexamethason synthetisiert, in denen das -OH der Stellung 17 oder 21 verestert ist, und sie haben deren pharmazeutische Wirkungen untersucht. Als Ergebnis haben die Erfinder gefunden, daß Steroid-Derivate der nachstehenden Formel (I) eine starke lokale entzündungshemmende Wirkung bei geringster systemischer Wirkung aufweisen und nicht nur für die Behandlung von Entzündungen, sondern auch van Rheumatismus nützlich waren. Dieser Befund hat zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung geführt. ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Demgemäß ist es ein Gegenstand dieser Erfindung, ein Steroid- Derivat bereitzustellen, das durch die Formel (I)
- dargestellt wird, in der R für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe -OCOR&sub1; steht, worin R&sub1; eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die durch ein Halogenatom oder eine Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe oder eine Arylgruppe ist.
- Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung von Steroid-Derivaten der Formel (I) bereitzustellen.
- Noch ein anderer Gegenstand ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Heilen oder Lindern von Entzündungen oder Rheumatismus bereitzustellen, die als wirksamenen Bestandteil ein Steroid-Derivat enthält.
- Andere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden nachstehend aus der folgenden Beschreibung leichter ersichtlich. AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
- Fluor, Chlor, Brom und Jod werden als bevorzugte Halogenatome angegeben, die durch R in der Formel (I) dargestellt werden. Besonders bevorzugte Halogenatome sind Chlor und Brom.
- Bevorzugte lineare oder verzweigte Alkylgruppen, die durch R&sub1; dargestellt werden, sind diejenigen, die 1-23, insbesondere 1- 15 Kohlenstoffatome aufweisen. Fluor, Chlor, Brom und Iod werden als bevorzugte Halogenatome angegeben, mit denen die Alkylgruppe substituiert sein kann. Besonders bevorzugte Halogenatome sind Chlor und Brom. Cycloalkylgruppen, die durch R&sub1; dargestellt werden, weisen 3-6 Kohlenstoffatome auf.
- Spezielle Beispiele für durch R&sub1; dargestellte Gruppen umschließen: als lineare Alkylgruppen Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Nonyl, n-Undecanyl, n-Tridecanyl, n-Pentadecanyl und dergleichen; als verzweigte Alkylgruppen i-Propyl, i-Butyl, sek-Butyl, t-Butyl, i-Pentyl, Neopentyl, t-Pentyl, i-Hexyl und dergleichen; als Halogenalkylgruppen 3-Chlorpropyl, 3- Brompropyl, 3-Fluorpropyl, 4-Chlorbutyl, 4-Brombutyl, 4- Fluorbutyl, 5-Chlorpentyl, 5-Brompentyl, 5-Fluorpentyl, 6- Chlorhexyl, 6-Bromhexyl, 6-Fluorhexyl und dergleichen; als Cycloalkylalkylgruppen 2-Cyclohexylethyl, 2-Cyclopropylethyl, 2-Cyclopentylethyl, 3-Cyclopropylpropyl, 3-Cyclopentylpropyl, 3-Cyclohexylpropyl, 4-Cyclopropylbutyl, 4-Cyclopentylbutyl, 4 Cyclohexylbutyl, 5-Cyclopropylpentyl, 5-Cyclopentylpentyl, 5- Cyclohexylpentyl, 6-Cyclopentyhexyl und dergleichen; als Cycloalkylgruppen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen; und als Arylgruppen Phenyl, Naphthyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Ethylphenyl, 4- Ethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 4- Dimethylaminophenyl, 2-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2- Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2- Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,6- Dichlorphenyl, 2,6-Dibromphenyl, Biphenyl und dergleichen.
- Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung können durch bekannte Veresterung, Desoxydation oder Halogenierung hergestellt werden. Einige Beispiele für die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) werden nachstehend gegeben.
- (1) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit einer Hydroxygruppe für R in der Formel (I): die Verbindung der Formel (Ia)
- in der R' eine Alkylgruppe darstellt.
- In diesem Verfahren wird Dexamethason (II) mit einem Trialkylorthocyclopropancarboxylat der Formel (III) in Gegenwart einer Säure umgesetzt, wodurch eine intramolekulare Orthoesterverbindung der Formel (IV) erzeugt wird. Die Verbindung der Formel (IV) wird dann hydrolysiert, wodurch die 17-Esterverbindung (Ia) hergestellt wird.
- Trimethylorthocyclopropancarboxylat, Triethylorthocyclopropancarboxylat und dergleichen werden als Beispiele für bevorzugte Trialkylorthocyclopropancarboxylate der Formel (III) gegeben. Bevorzugte Säuren, die bei der Umsetzung verwendet werden können, sind beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und dergleichen.
- Die Hydrolyse wird in Gegenwart von Salzsäure, Essigsäure oder Oxalsäure bei einer Temperatur von -10ºC bis Raumtemperatur durchgeführt.
- (2) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit einer Gruppe -OCOR&sub1; für R in der Formel (I): die Verbindung der Formel (Ib)
- Gemäß dem obigen Reaktionsschema werden die Verbindung (Ia) und eine Carbonsäure (V) oder deren reaktive Derivate umgesetzt, wodurch ein 17,21-Diesterderivat (Ib) hergestellt wird.
- Als reaktive Derivate der Carbonsäure (V), die in diesem Verfahren verwendet werden können, werden Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride und dergleichen angegeben. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, wie z.B. Pyridin, Trimethylamin, Triethylamin oder dergleichen, und eines Entsäuerungsmittels, wie z.B. eines Alkalicarbonats, Alkalihydroxids, Alkalihydrids oder dergleichen, und in einem Lösungsmittel durchgeführt, das an der Reaktion nicht beteiligt ist,wie z.B. Ether, Tetrahydrofuran, Toluol, Chloroform, Dichlormethan oder dergleichen.
- (3) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit Wasserstoff für R in der Formel (I): die Verbindung der Formel (Ic)
- in der X ein Halogenatom ist und R&sub2; eine Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, die durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann.
- Gemäß dem obigen Reaktionsschema wird die Verbindung (Ia) mit einem Sulfonylhalogenid-Derivat (VI) umgesetzt, wodurch ein 21- Sulfonat-Derivat (VII) erzeugt wird, das mit einem Alkaliiodid umgesetzt wird, gefolgt von einer Reduktion, wodurch das 21- Desoxyderivat (Ic) hergestellt wird.
- Methansulfonsäurechlorid, Benzolsulfonsaurechlorid, Toluolsulfonsäurechlorid und dergleichen werden als Beispiele für ein bei der Sulfonylierung des obigen Verfahrens verwendeten Sulfonylhalogenid-Derivat (VI) gegeben. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt, wie z.B. Pyridin, Trimethylamin, Triethylamin oder dergleichen. Natriumiodid, Kaliumiodid oder dergleichen können für die Iodierung des Sulfonat-Derivats (VII) verwendet werden. Reduktionsmittel, die bei der Reduktion vorzugsweise verwendet werden können, sind Natriumthiosulfat, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und dergleichen. Es ist wünschenswert, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das nicht an der Reaktion beteiligt ist, wie z.B. Ether, Tetrahydrofuran, Toluol, Chloroform, Dichlormethan oder dergleichen.
- (4) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit einem Halogenatom für R in der Formel (I): die Verbindung der Formel (Id)
- Das 21-Halogenderivat (Id) kann durch Umsetzen eines 21- Sulfonat-Derivats (VII) und eines Lithiumhalogenids erhalten werden.
- Lithiumchlorid, Lithiumbromid und dergleichen werden als Lithiumhalogenide angegeben, die in dem obigen Verfahren verwendet werden. Die Reaktion wird 5-10 Stunden unter Rühren in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder dergleichen bei einer Temperatur von 100-120ºC durchgeführt.
- Andere Merkmale der Erfindung werden im Verlauf der folgenden Beschreibung der experimentellen Beispiele, die die entzündungshemmende Wirkung bei Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen, und der Beispiele zu deren Herstellung ersichtlich, die zur Erläuterung der Erfindung gegeben werden und diese nicht beschränken sollen. BEISPIELE Versuchsbeispiel 1 Entzündungshemmende Wirkung
- Unter Verwendung von männlichen Wister-Ratten mit einem Gewicht von 130-150 g, wobei jede Gruppe aus 6 Ratten bestand, wurde durch die systemische und lokale Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und von Vergleichsverbindungen die lokale Selektivität der entzündungshemmenden Wirkung untersucht.
- Bei der Auswertung der systemischen Verabreichung wurde eine in einem 1%igen Gummiarabikum suspendierte Testverbindung mit Dosen von 0,01, 0,03, 0,1 und 0,3 mg/kg (5 ml/kg) subkutan in den Rücken von Ratten injiziert. 60 Minuten nach der Verabreichung wurde 1%iges Carrageenan (0,1 ml) in die Fußsohlenoberfläche der rechten Hinterpfote injiziert. Das Pfotenvolumen wurde mit einem Plethysmometer vor und 3 Stunden nach der Carrageenan-Injektion gemessen. Der Wert wurde mit dem entsprechenden Wert der Kontrollgruppe verglichen, wodurch man die Ödemhemmungsrate erhielt, aus der ED&sub4;&sub0; bestimmt wurde.
- Bei den lokalen Verabreichungstests wurde die in 1%igem Carrageenan suspendierte Testverbindung mit Dosen von 0,01, 0,03 und 1,0 ug/Pfote (0,1 ml/Pfote) subkutan in eine Pfote der Ratten injiziert. Drei Stunden nach der Carrageenan-Injektion wurde das Volumen des Ödems mit dem entsprechenden Wert der Kontrollgruppe verglichen, wodurch man die Ödemhemmungsrate erhielt, aus der ED&sub4;&sub0; bestimmt wurde.
- Das Verhältnis der so erhaltenen ED&sub4;&sub0;-Werte wurde für die Auswertung der lokalen Selektivität genommen.
- Lokale Selektivität = (A) [ED&sub4;&sub0; bei systemischer Verabreichung]/(B) [ED&sub4;&sub0; bei lokaler Verabreichung]
- Je größer der Wert ist, desto größer ist die Selektivität. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. TABELLE 1Versuchsbeispiel 2
- Konstriktions-Wirkung auf ein Hautgefäß (lokale entzündungshemmende Wirkung auf menschlicher Haut) Konstriktions-Wirkungen der vorliegenden Erfindung auf ein Hautgefäß der menschlichen Haut wurden gemäß dem folgenden Verfahren untersucht. Dexamethason-17,21-dipropionat, das als sehr starkes entzündungshemmendes Mittel für äußere Anwendungen bekannt ist, wurde als Vergleichsverbindung verwendet.
- Fünf zehn (15) gesunde männliche Versuchsobjekte wurden getestet, die keine Hautkrankheits-Anamnese hatten, wie z.B. Ekzem, Dermatose oder dergleichen. Testverbindungen wurden mit 95%igem Ethanol verdünnt, so daß 6 Probenlösungen mit verschiedenen Konzentrationen hergestellt wurden; höchste Konzentration: 1 x 10&supmin;², niedrigste Konzentration: 1 x 10&supmin;&sup7;. Ein Streifen, an dem Acrylzellen (Durchmesser: 12 mm, Dicke: 2 mm, Höhe: 3 mm) befestigt waren, wurde auf dem Rücken jedes Versuchsobjekts angebracht. Die Lösung der Testverbindung wurde dann mit einer Pipette nach einer Zufallsverteilung gemäß einem Schlüsselcode aufgetropft, 0,02 ml pro Tropfen. Nach Trocknen durch Luft wurde der Streifen abgelöst. Die beschichtete Fläche wurde mit einem Polyvinylidenchlorid-Film bedeckt, dessen Rand mit einem Streifen für den Pflastertest befestigt wurde. Die Zeitdauer, während der der Belag aufgebracht war, betrug 16 Stunden. Die Beurteilung wurde entsprechend den folgenden vier Standard-Zeiten bei 1, 2, 5 und 8 Stunden nach der Entfernung des Films vorgenommen.
- ++ : Die beschichtete Haut war stark bleich.
- + : Die beschichtete Haut war deutlich bleich.
- ± : Die beschichtete Haut war geringfügig bleich.
- - : Es wurde bei der beschichteten Haut keine Änderung beobachtet.
- Die Ergebnisse wurden durch das Probit-Verfahren ausgewertet, um den ED&sub5;&sub0;-Wert (≥ +) zu erhalten, bei dem die beschichtete Fläche deutlich bleich war. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt, in der die Verhältniswerte für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Klammern angegeben sind, die bestimmt wurden, indem der ED&sub5;&sub0;-Wert für Dexamethason-17,21-dipropionat als 100 angenommen wurde. TABELLE 2
- Die obigen Versuchsdaten zeigen, daß die erfindungsgemäßen Steroid-Derivate eine starke entzündungshemmende Wirkung aufweisen- wobei die lokale Selektivität größer als bei herkömmlichen Verbindungen ist. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen im lokalen Bereich stark wirksam sind und eine schwache systemische Wirkung (Nebenwirkung) zeigen, sind sie als Arzneimittel zum Heilen oder Lindern von Entzündungen oder von Rheumatismus bei Säugern einschließlich des Menschen, insbesondere als entzündungshemmendes Steroid-Mittel, sehr nützlich.
- Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann ihre Wirkung entweder bei einer oralen oder sonstigen Verabreichung entfalten. Wegen ihrer ausgezeichneten lokalen Selektivität ist jedoch eine nicht-orale Verabreichung beispielsweise durch die Haut, rektal oder dergleichen, vorzuziehen. Herkömmliche Grundstoffe können zur Herstellung von äußeren Anwendungs- Zubereitungen mit der Verbindung (I) gemischt werden, wie z.B. Salben, Cremes, Lotionen, Kataplasmen und dergleichen, oder Zäpfchen. Solche Grundstoffe können verschiedene Arten von Ölen und Fetten, die aus Pflanzen oder Tieren herstammen, wasserlösliche Grundstoffe, beispielsweise Polyalkylenglykol; Anfeuchter, beispielsweise Glycerin, Propylenglykol; oberflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, pH-einstellende Mittel und dergleichen einschließen. Synthesebeispiel 1 Synthese von Dexamethason-17α-cyclopropancarboxylat[9α-Fluor- 11β,17,21-trihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17- cyclopropancarboxylat] (Verbindung 1)
- 2,36 g (6,01 mMol) Dexamethason, 1,50 g (10,3 mMol) Trimethylorthocyclopropancarboxylat und 30 mg Toluolsulfonsäure wurden in 6 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wurde 8 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach Abkühlen und Zugabe von 0,05 ml Pyridin wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. mach Verdampfen von Chloroform bei vermindertem Druck wurden 60 ml Methanol, 20 ml Choroform und 1 ml 2 N wäßrige Oxalsäure-Lösung zu dem Rückstand gegeben. Die Mischung wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch man 1,56 g (Ausbeute: 56,4%) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhielt. Synthesebeispiel 2 Synthese von 21-Desoxydexamethason-17α-cyclocarboxylat [9α- Fluor-11β,17-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17- cyclopropancarboxylat] (Verbindung 2)
- 0,92 g (2,00 mMol) Dexamethason-17α-cyclopropancarboxylat wurden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zugabe von 1,0 ml (7,18 mMol) Triethylamin wurden 0,30 ml (3,87 mMol) Methansulfonylchlorid tropfenweise zugegeben, gefolgt von 8stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach yerdampfen von Chloroform bei vermindertem Druck wurde der Rückstand aus Ether umkristallisiert, wodurch man 0,864 g (Ausbeute: 80%) Dexamethason-17α-cyclopropancarboxylat-21-methansulfonat als farblose Kristalle erhielt.
- 0,101 g (0,189 mMol) des Methansulfonats wurden in 5 ml Dimethylformamid gelöst, und 100 mg (0,667 mMol) Natriumiodid wurden zu der Lösung gegeben. Nach 30minütigem Refluxieren wurde Dimethylformamid bei vermindertem Druck verdampft. Zu dem Rückstand wurden 30 ml einer 5%igen wäßrigen Natriummetabisulfit-Lösung gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Chloroforms bei vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Silicagel-Säuienchromatographie gereinigt, wodurch man 53 mg (Ausbeute: 63%) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhielt. Synthesebeispiel 3 Synthese von Dexamethason-21-chlorid-17α-cyclopropancarboxylat [21-Chlor-9α-fluor-11β,17-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien- 3,20-dion-17-cyclopropancarboxylat] (Verbindung 3)
- 171 mg (0,32 mMol) Dexamethason-17α-cyclopropancarboxylat-21- methansulfonat wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 200 mg (9,09 mMol) Lithiumchlorid wurde die Mischung 7 Stunden bei 120ºC gerührt. Dimethylformamid wurde bei vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Chloroforms bei vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wodurch man 0,105 g (Ausbeute: 69,2%) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhielt. Synthesebeispiel 4 Synthese von Dexamethason-17α,21-dicyclopropancarbcxylat [9α- Fluor-11β,17,21-trihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion- 17,21-dicyclopropancarboxylat] (Verbindung 4)
- 1,04 g (2,26 mMol) Dexamethason-17α-cyclopropancarboxylat wurden in 20 g wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zugabe von 1,0 ml (7,18 mMol) Triethylamin wurden 0,5 g (4,78 mMol) Cyclopropancarbonylchlorid tropfenweise zugegeben, gefolgt von 8stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen von Chloroform bei vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wodurch man 0,96 g (Ausbeute: 80,7%) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhielt. Synthesebeispiele 5-16
- Die Verbindungen 5-16 wurden auf die gleiche Weise wie die Synthesebeispiele 1-4 hergestellt.
- Die Analyse und Eigenschaften der Verbindungen 1-16 sind in Tabelle 3 gegeben. TABELLE 3 TABELLE 3 (FORTSETZUNG) TABELLE 3 (FORTSETZUNG) TABELLE 3 (FORTSETZUNG) TABELLE 3 (FORTSETZUNG)Herstellungsbeispiel 1
- Eine Salbe mit der obigen Formulierung wurde gemäß einem herkömmlichen Verfahren hergestellt. Herstellungsbeispiel 2
- Unter Verwendung der obigen Formulierung wurde gemäß einem herkömmlichen Verfahren eine Creme hergestellt.
- Offensichtlich sind im Lichte der obigen Lehren zahlreiche Abwandlungen und Änderungen der vorliegenden Erfindung möglich. Es versteht sich deshalb, daß innerhalb des Bereichs der angefügten Ansprüche die Erfindung anders als speziell hierin beschrieben durchgeführt werden kann.
- 1. Steroid-Derivat, das durch die Formel (I)
- dargestellt wird, in der R für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe -OCOR&sub1; steht, worin R&sub1; eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die durch ein Halogenatom oder eine Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe oder eine Arylgruppe ist.
- 2. Verfahren zur Herstellung eines Steroid-Derivats, das durch die Formel (Ia)
- dargestellt wird, welches umfaßt:
- Umsetzen von Dexamethason der Formel (II)
- und eines Trialkylorthocyclopropancarboxylats der Formel (III),
- in der R' eine Alkylgruppe ist, in Gegenwart einer Säure, wodurch man eine intermolekulare Orthoester-Verbindung der Formel (IV)
- erzeugt, in der R' dieselbe wie in Formel (III) definierte Bedeutung aufweist, gefolgt von der Hydrolyse einer Verbindung der Formel (IV).
- 3. Verfahren zur Herstellung eines Steroid-Derivats, das durch die Formel (Ib)
- dargestellt wird, in der R&sub1; eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die durch ein Halogenatom oder eine Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe ist, welches umfaßt:
- Umsetzen einer Verbindung der Formel (Ia)
- und von Carbonsäure oder deren reaktivem Derivat der Formel (V),
- R&sub1;COOH (V)
- in der R&sub1; dieselbe wie in Formel (Ib) definierte Bedeutung aufweist.
- 4. Verfahren zur Herstellung eines Steroid-Derivats, das durch die Formel (Ic)
- dargestellt wird, welches umfaßt:
- Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII),
- in der R&sub2; eine Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, die durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, und eines Alkaliiodids, gefolgt vom Reduzieren des Reaktionsprodukts.
- 5. Verfahren zur Herstellung eines Steroid-Derivats, das durch die Formel (Id)
- dargestellt wird, in der X ein Halogenatom ist, welches umfaßt:
- Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII),
- in der R&sub2; eine Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, die durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, und eines halogenierten Alkalis.
- 6. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Heilen oder Lindern von Entzündung oder Rheumatismus, umfassend als aktiven Bestandteil ein Steroid-Derivat, das durch die Formel (I)
- dargestellt wird, in der R für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe -OCOR&sub1; steht, worin R&sub1; eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die durch ein Halogenatom oder eine Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe oder eine Arylgruppe ist.
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