DE69608134T2 - Verfahren zur herstellung von (11beta,16beta)-21-(3-carboxy-3-oxopropoxy)-11-hydroxy-2'-methyl-5'h-pregna-1,4-dieno[17,16-d]oxazole-3,20-dione - Google Patents
Verfahren zur herstellung von (11beta,16beta)-21-(3-carboxy-3-oxopropoxy)-11-hydroxy-2'-methyl-5'h-pregna-1,4-dieno[17,16-d]oxazole-3,20-dioneInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I
- d. h. (11β,16β)-21-(3-Carboxy-3-oxopropoxy)-11-hydroxy-2'-methyl-5'H-pregna-1,4- dieno[17,16-d]oxazol-3,20-dion.
- Die vorstehende Verbindung ist ein in Wasser löslicher Ester von Deflazacort (INN - ungeschützter internationaler Name), in dem der Acetatrest an der C-21-Stellung von Deflazacort durch einen Hemisuccinatrest ersetzt ist.
- Deflazacort ist eine Verbindung, die seit einigen Jahren in der Therapie als Calcium sparendes (engl.: calcium sparing) Corticoidmittel angewendet wird.
- Diese Verbindungen gehören zu der allgemeineren Klasse von Pregnenooxazolinen, für die entzündungshemmende, glucocorticoide und hormonähnliche pharmakologische Wirkungen beschrieben sind. Beispiele für Verbindungen der vorstehenden Klasse, die Deflazacort umfaßt, sind in dem USP 3,413,286 offenbart.
- EP-B-322630 offenbart ein Fermentierungsverfahren zur Herstellung von (11β,16β)-11,21-dihydroxy-2'-methyl-5'H-pregna-1,4-dieno[17,16-d]oxazol-3,20-dion, das der Verbindung der Formel I entspricht, wobei an der 21-Stellung eine Hydroxygruppe anstelle des Hemisuccinatrestes vorliegt. Diese Verbindung wird in dem vorstehenden Patent als 11β-21-Dihydroxy-2'-methyl-5'βH-pregna-1,4-dieno[17,16-d-]oxazolin-3,20-dion bezeichnet und sie kann durch die nachstehende Formel II wiedergegeben werden:
- Das USP 4,440,764 offenbart die Verbindung der Formel I mit dem Namen 11β- 21-Dihydroxy-2'-methyl-5'βH-pregna-1,4-dieno[17,16-d]oxazol-3,20-dion-21-hemisuccinat und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, umfassend das Umsetzen der Verbindung der Formel II mit einem molaren Überschuß von Bernsteinsäureanhydrid (0,1 bis 5 fach) in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines basischen Katalysators.
- Unter den genannten organischen Lösungsmitteln sind niedere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, Aceton, Ethylacetat, Dimethylformamid und Acetonitril; als basischer Katalysator ist 4-(N,N-Diethylamino)pyridin ausdrücklich erwähnt; andererseits können organische Lösungsmittel verwendet werden, die sowohl als Lösungsmittel der Umsetzung als auch als basische Katalysatoren wirken, wie Pyridin, Kollidin, Picolin und Gemische davon. Das Produkt kann durch Waschen des Reaktionsgemisches mit einer sauren Lösung und dann Auskristallisieren des Endprodukts aus einem geeigneten Lösungsmittel gewonnen werden.
- Insbesondere kann Methylenchlorid als organisches Lösungsmittel und 4-(N,N- Diethylamino)pyridin als Katalysator verwendet werden; nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch dann mit 1%iger wäßriger HCl und Wasser gewaschen und dann mit Toluol verdünnt. Das Lösungsmittel der Umsetzung wird abdestilliert und das Produkt kristallisiert beim Abkühlen aus Toluol.
- Es wurde nun gefunden, daß bei der Verwendung eines (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylesters einer (C&sub1;-C&sub4;)-Carbonsäure als Lösungsmittel der Umsetzung überraschenderweise das gleiche Lösungsmittel zur Kristallisation des Endprodukts verwendet werden kann. Die hauptsächlichen Vorteile sind eine Vereinfachung des Herstellungsverfahrens und höhere Ausbeuten im Vergleich zum Stand der Technik. Außerdem sind diese Lösungsmittel, besonders Ethylacetat, was die Sicherheit, die industrielle Hygiene und den Umweltschutz betrifft, in industriellen Verfahren allgemein akzeptiert.
- Obwohl alle anderen im Fachgebiet bekannten Lösungsmittel gute Lösungsmittel für die Umsetzung sind, die die quantitative Umwandlung der Verbindung der Formel II in die Verbindung der Formel I erlauben, ist keines davon auch zum Auskristallisieren des Endprodukts geeignet. Die Verbindung der Formel I ist, zum Beispiel, in niederen halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen (wie Methylenchlorid) zu stark löslich und sie kann deshalb nicht aus diesen Lösungsmitteln auskristallisiert werden. Ebenso ist das direkte Auskristallisieren aus Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid oder Acetonitril, wegen der großen Löslichkeit der vorstehenden Verbindung in diesen Lösungsmitteln nicht möglich. Andererseits liefert die Kristallisation aus Aceton sehr schlechte Ausbeuten, wobei eine beträchtliche Menge von Verunreinigungen mit dem gewünschten Produkt zusammen auskristallisiert.
- Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt deshalb das Umsetzen der Verbindung der Formel II mit Bernsteinsäureanhydrid in einem (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylester einer (C&sub1;-C&sub4;)-Carbonsäure in Gegenwart eines basischen Katalysators.
- Das Ausgangsmaterial der Formel II wird nach den im Fachgebiet bekannten Verfahren, zum Beispiel nach dem in dem vorstehend angeführten EP-B-322630, das hier als Bezugnahme aufgenommen ist, erhalten. Dieses Patent offenbart ein Fermentierungsverfahren zur Gewinnung der Verbindung der Formel II, wobei ein 2'-Methyl-4-pregnen-21-ol- [17α,16α-d-]oxazolinyl-3,20-dion mit einer weiter wachsenden gemischten Kultur eines Curvularia-Stammes und eines Arthrobacter-Stammes in Kontakt gebracht wird. Im einzelnen wird gemäß einer bevorzugten Ausführungsform die vorstehende Verbindung zu einer wachsenden Kultur von C. lunata NRRL 2380 in einem geeigneten Fermentiermedium 12- 24 Stunden nach dem Impfen zugegeben und es wird eine wachsende Kultur von A. simplex ATCC 6946 mit einem Alter von 18-36 Stunden 48-72 Stunden nach dem Impfen zu dem Gemisch gegeben und dann weiter 40-55 Stunden gezüchtet; die Fermentierung wird unter submersen Bedingungen durchgeführt, die Temperatur zwischen 27ºC und 32ºC und der pH zwischen 6 und 8 gehalten; das Fermentierungsprodukt der Formel II wird nach den im Fachgebiet bekannten Verfahren gewonnen.
- Beispiele für (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylester von (C&sub1;-C&sub4;)-Carbonsäuren sind: Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, 2-Methylpropyl- oder t-Butylformiat; Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, 2-Methylpropyl- oder t-Butylacetat; Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, 2-Methylpropyl- oder t-Butylpropionat; Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, 2-Methylpropyl- oder t-Butylbutyrat; Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, 2-Methylpropyl- oder t-Butylisobutyrat. Besonders bevorzugt ist Ethylacetat.
- Die Reaktionstemperatur kann von etwa 0ºC bis 60ºC variieren; bevorzugt wird der Bereich von 15ºC bis 35ºC, besonders bevorzugt ist Raumtemperatur.
- Das Bernsteinsäureanhydrid wird vorzugsweise mit der Verbindung der Formel II in einem molaren Überschuß in Bezug auf das stöchiometrische Verhältnis umgesetzt; das molare Verhältnis zwischen der Verbindung der Formel II und Bernsteinsäureanhydrid beträgt vorzugsweise etwa 1 : 2 bis etwa 1 : 5, besonders bevorzugt ist ein molares Verhältnis von etwa 1,0 : 2,5.
- Für das vorliegende Verfahren verwendbare basische Katalysatoren sind organische tertiäre aliphatische oder alicyclische Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin (TEA), N- Methylpyrrolidin oder heterocyclische Basen, wie Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin, 4-(N,N-Diethylamino)-pyridin, Kollidin, Picolin und dergleichen. Vorzugsweise wird TEA verwendet. Die Menge des Katalysators ist von dem verwendeten spezifischen Katalysator abhängig; im allgemeinen beträgt sie etwa 0,1 bis zu etwa dem 3fachen der molaren Menge der Verbindung der Formel II. Vorzugsweise beträgt die molare Menge etwa die äquimolare Menge bis zu dem 2fachen der molaren Menge der Verbindung der Formel II; insbesondere wenn das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel II und Bernsteinsäureanhydrid etwa 1,0 : 2,5 und TEA der ausgewählte Katalysator ist, beträgt seine molare Menge etwa das 1,5fache der molaren Menge der Verbindung der Formel II.
- Als Anhaltspunkt ist zu erwähnen, daß die Umsetzung bei Raumtemperatur in etwa 18-30 Stunden beendet ist. In jedem Fall kann der Verlauf der Umsetzung leicht nach Standardverfahren, die im Fachgebiet bekannt sind, wie durch HPLC oder TLC, gewöhnlich durch Verfolgen der Erzeugung des Endprodukts, leicht verfolgt werden. Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser Prüfungen kann ein Fachmann deshalb beurteilen, wann er die Umsetzung beendet und die Gewinnung des gewünschten Produkts beginnt.
- Das Reaktionsprodukt wird dann nach den nachstehenden Verfahren gewonnen, die die Gewinnung der Verbindung der Formel I aus dem gleichen Lösungsmittel erlauben, das für die Umsetzung verwendet wurde.
- Das Reaktionsgemisch wird mit einer wäßrigen Säurelösung bei einem pH von etwa 2,0-3,5 gewaschen (z. B. mit verdünnten Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure), die organische Phase abgetrennt, filtriert und das Endprodukt dann, durch Konzentrieren der filtrierten Lösung auf ein kleines Volumen, durch Ausfällung gewonnen.
- Zur besseren Veranschaulichung der Erfindung werden die nachstehenden Beispiele beschrieben.
- Zu einer gerührten Lösung von 11β-21-Dihydroxy-2'-methyl-5'βH-pregna-1,4- dieno[17,16-d-]oxazolin-3,20-dion (10 g, 0,025 Mol) in 300 ml Ethylacetat werden bei Raumtemperatur 6,2 g (0,062 Mol) Bernsteinsäureanhydrid und 5,3 ml (0,038 Mol) TEA zugegeben. Die Umsetzung wird durch TLC an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform/Methanol 9/1 als Elutionsmittel verfolgt. Nach 24 Stunden wird die Umsetzung als beendet angesehen.
- Nach Beendigung der Umsetzung des Beispiels 1 werden 100 ml Wasser zugegeben und der pH mit 10 Gew.-%iger Schwefelsäure auf einen Wert von etwa 3 eingestellt.
- Die wäßrige Schicht wird verworfen und die organische Schicht filtriert und auf ein kleines Volumen konzentriert. Die Suspension wird 2 Stunden bei 5ºC gehalten; nach dem Filtrieren und Trocknen wurden 11,2 g kristallines Produkt erhalten. Durch weiteres Konzentrieren der Mutterlaugen auf ein kleineres Volumen werden weitere 0,8 g des Produktes erhalten, wobei insgesamt 12,0 g und eine Gesamtausbeute von über 98% erhalten werden.
- Das vorstehende Produkt (12,0 g) wird dann in 240 ml Pyrogen freiem Wasser suspendiert. Die Suspension wird 2 Stunden unter Rühren bei 35ºC gehalten, etwa 1 Stunde bei 5ºC gekühlt und der Feststoff durch Filtrieren gesammelt. Nach dem Waschen mit Pyrogen freiem Wasser und dem Trocknen werden 11,1 g (11β,16β)-21-(3-Carboxy-3- oxopropoxy)-11-hydroxy-2'-methyl-5'H-pregna-1,4-dieno[17,16-d]oxazol-3,20-dion erhalten (Ausbeute 91%, Reinheit > 98%).
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung (11β,16β)-21-(3-Carboxy-3-
oxopropoxy)-11-hydroxy-2'-methyl-5'H-pregna-1,4-dieno[17,16-d]oxazol-3,20-
dion der Formel I
umfassend
a) Umsetzen der Verbindung (11β,16β)-11,21-dihydroxy-2'-methyl-5'H-pregna-
1,4-dieno[17,16-d]oxazol-3,20-dion der Formel II
mit Bernsteinsäureanhydrid in einem (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylester einer (C&sub1;-C&sub4;)-
Carbonsäure als Lösungsmittel, in Gegenwart eines basischen Katalysators,
b) Waschen des erhaltenen Reaktionsgemisches mit einer wäßrigen Säurelösung
bei einem pH-Wert von etwa 2,0 bis 3,5,
c) Abtrennen der organischen Phase, Filtern und Konzentrieren der organischen
Phase auf ein kleines Volumen, um die Verbindung der Formel I auszufällen,
und Gewinnen der Verbindung der Formel I hieraus.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel Ethylacetat ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der basische Katalysator aus
Trimethylamin, Triethylamin, N-Methylpyrrolidin, Pyridin, 4-(N,N-
Dimethylamin)pyridin, 4-(N,N-Diethylamin)pyridin, Kollidin und Picolin
ausgewählt ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der basische Katalysator Triethylamin
ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktionstemperatur in einem Bereich von
0ºC und 60ºC liegt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktionstemperatur in einem Bereich von
15ºC bis 35ºC liegt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Molverhältnis zwischen der Verbindung
der Formel II und des Bernsteinsäureanhydrids in einem Bereich von 1 : 2 bis 1 : 5
liegt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Molverhältnis zwischen der Verbindung
der Formel II und des Bernsteinsäureanhydrids etwa 1 : 2,5 ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Menge des basischen Katalysators das 0,1-
bis 3fache der molaren Menge der Verbindung der Formel II ist.
10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Menge des basischen Katalysators das 1-
bis 2fache der molaren Menge der Verbindung der Formel II ist.
11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die wäßrige Säurelösung eine Lösung von
verdünnter Mineralsäure ist.
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