DE3105307C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft antiinflammatorische Steroide der Androstanreihen.

Antiinflammatorische Steroide sind am typischen vom Corticoidtyp, das heißt, diese sind Pregnanderivate.

Die GB-Patentschriften 13 84 372, 14 38 940 und 15 14 476 der gleichen Anmelderin beschreiben Ester bestimmter Androstan-17β- carbonsäuren mit antiinflammatorischer Wirksamkeit. Die EP-4741 beschreibt Ester von Androstan-17β-carbothiosäuren, die ebenfalls eine antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen. Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Androstanverbindungen, die eine Halogenalkyl-carbothioatgruppe in der 17β-Stellung aufweisen, besonders vorteilhafte antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen, wie nachstehend genauer diskutiert wird.

Die neuen Androstanverbindungen können dargestellt werden durch die Formel

worin R¹ eine Fluor-, Chlor- oder Brommethylgruppe oder eine 2′-Fluoräthylengruppe darstellt; R² eine Gruppe COR⁶ bedeutet, worin R⁶ eine C_1-3-Alkylgruppe darstellt, oder OR² und R³ zusammen eine 16α,17α-Isopropylidendioxygruppe bilden; R³ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe (die entweder in der a- oder in der β-Konfiguration vorliegen kann) oder eine Methylengruppe bedeutet, R⁴ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom darstellt; R⁵ ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet und das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt.

Die neuen Verbindungen der Formel I weisen eine gute antiinflammatorische Wirksamkeit auf, insbesondere bei topischer Anwendung wie nach dem McKenzie-Patch-Test beim Menschen festgestellt und gemessen durch die Verringerung des durch Crotonöl induzierten Ödems, wenn die Verbindungen topisch auf die Haut von Mäusen und Ratten aufgetragen werden.

Bestimmte der Verbindungen zeigen eine gute topische antiinflammatorische Wirksamkeit beim Crotonöl-Ohr-Test, gekoppelt mit einer minimalen Hypothalamus-Hypophysen-Adrenal-suppresiven Wirkung nach dem topischen Auftrag bei der gleichen Tierspecies. Die Ergebnisse zeigen an, daß derartige Verbindungen wertvoll bei der lokalen Behandlung von Entzündungen beim Menschen und Tier sein können bei minimaler Möglichkeit unerwünschte systemische Nebenwirkungen zu bewirken.

Verbindungen der Formel I, die wegen ihrer guten antiinflammatorischen Wirksamkeit bevorzugt sind, umfassen folgende Kategorien, nämlich (a) solche, worin R¹ Chlor- oder Fluormethyl ist, (b) solche, worin R² Acetyl oder Propionyl, vorzugsweise Propionyl ist, (c) solche, worin R⁴ Fluor ist, (d) solche, worin R⁵ Fluor ist, (e) die 1,4-Diene und (f) solche 1,4-Diene, worin R⁴ Fluor ist und R³ Wasserstoff, α- oder β- Methyl oder Methylen ist.

Verbindungen der Formel I, mit guter antiinflammatorische Wirksamkeit gekuppelt mit einer minimalen Hypothalamus- Hypophysen-Adrenalin-suppresiven Wirksamkeit beim topischen Auftrag umfassen 1,4-Diene, worin R¹ Chlor- oder Fluormethyl ist, R⁴ und R⁵ Fluor sind und insbesondere solche, worin R³ α-Methyl ist.

Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung wegen ihrer guten topischen antiinflammatorischen Wirksamkeit und des günstigen Verhältnisses von topischer antiinflammatorischer Wirksamkeit zu unerwünschter systemischer Wirksamkeit umfassen:
S-Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17a- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat;
S-Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17b-carbothioat;
S-Fluormethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy- 3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat;
S-Fluormethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo- 17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat;
S-Chlormethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo- 17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat.
Die letztgenannte Verbindung ist besonders bevorzugt wegen ihres besonders günstigen Verhältnisses und zusätzlich minimalen Hautatrophie.

Die Verbindung der Formel I können nach mehreren verschiedenen Verfahren hergestellt werden.

Ein derartiges Verfahren umfaßt die Veresterung einer Androstanverbindung entsprechend der Formel I, die jedoch entweder eine freie 17β-Carbothiosäuregruppe (oder eine funktionell äquivalente Gruppe) oder eine freie 17α-Hydroxygruppe (wobei R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Methylengruppe ist) enthält, wobei jegliche anderen reaktiven Gruppen, die in dem Molekül enthalten sind, in geeigneter Weise geschützt sind.

Beispielsweise kann ein Salz der Ausgangs-17β-Carbothiosäure wie ein Alkalimetall-, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz oder ein Alkylammonium-, z. B. Triäthylammonium- oder Tetrabutylammoniumsalz umgesetzt werden mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Keton, z. B. Aceton, oder einem Amid, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid, zweckmäßig bei einer Temperatur von 15 bis 100°C. Das Alkylierungsmittel kann eine geeignete Dihalogenverbindung umfassen z. B. eine, die ein weiteres Halogenatom (vorzugsweise ein Brom- oder Jodatom) zusätzlich zu dem Halogenatom der gewünschten R¹-Gruppe enthält. Dieses Verfahren ist besonders anwendbar auf die Herstellung von Verbindungen, worin R¹ eine Chlormethylgruppe ist, wobei das Alkylierungsmittel vorteilhaft Bromchlormethan ist.

Alternativ können die Ausgangs-16-Wasserstoff-, -Methyl- oder -Methylen-17α-hydroxy-17β-carbothioate entsprechend den Verbindungen der Formel I einer Veresterung der 17α-Hydroxylgruppe unterzogen werden. Dies kann nach üblichen Techniken erfolgen, z. B. durch Reaktion der Ausgangs-17α-Hydroxyverbindung mit einem gemischten Anhydrid der erforderlichen Carbonsäure, das beispielsweise in situ hergestellt werden kann durch Reaktion der Carbonsäure mit einem geeigneten Anhydrid wie Trifluoressigsäureanhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Sulfosalicylsäure. Alternativ kann das gemischte Anhydrid in situ erzeugt werden durch Reaktion eines symmetrischen Anhydrids der erforderlichen Säure mit einer geeigneten weiteren Säure z. B. Trifluoressigsäure.

Die Reaktion wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittelmedium wie Benzol, Methylenchlorid oder einem Überschuß der verwendeten Carbonsäure durchgeführt, wobei die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur von 20-100°C durchgeführt wird.

Alternativ kann die 17α-Hydroxygruppe verestert werden durch Reaktion der 17α-Hydroxyausgangsverbindung mit dem geeigneten Säureanhydrid oder Säurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von nicht-hydroxylischen Lösungsmitteln, z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol und vorzugsweise in Anwesenheit eines stark sauren Katalysators, z. B. Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder eines stark sauren Kationenaustauscherharzes, z. B. Amberlite® IR120, wobei die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur von 25 bis 100°C durchgeführt wird.

Die Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden durch Reaktion einer entsprechenden Androstanverbindung, die einen 17β-Substituenten der Formel -COS(CH₂) _n Y enthält (worin Y einen ersetzbaren Substituenten darstellt und n 1 oder 2 ist) mit einer Verbindung, die dazu dient, die Gruppe Y durch ein Halogenatom zu ersetzen.

So können die Verbindungen der Formel I einer Halogen-Austauschreaktion unterzogen werden, die dazu dient, die Gruppe Y, wenn diese Halogen ist, durch einen unterschiedlichen Halogensubstituenten zu ersetzen. So können die Brommethyl-, Fluormethyl- und Fluoräthyl-17β-carbothioatverbindungen hergestellt werden aus den entsprechenden Jodmethyl- oder Bromäthyl- 17β-carbothioatverbindungen unter Verwendung eines Bromidsalzes wie Lithiumbromid, im Falle der Brommethyl-17β- carbothioatverbindungen oder eines geeigneten Fluorids, z. B. Silbermonofluorid oder Silberdifluorid im Falle der Fluormethyl- oder Fluoräthyl-17β-carbothioatverbindungen. Die Ausgangs- Jodmethyl-17β-carbothioatverbindungen können hergestellt werden aus den entsprechenden Chlormethyl-17β-carbothioatverbindungen unter Verwendung von beispielsweise einem Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder quaternären Ammonium-jodid, z. B. Natriumjodid.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt, das beispielsweise Aceton, Acetonitril, Methyläthylketon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Äthanol enthält.

Die vorstehenden Reaktionen können auch durchgeführt werden an Ausgangsmaterialien mit verschiedenen Substituenten oder Gruppierungen, die anschließend in solche Substituenten oder Gruppierungen umgewandelt werden, die in den Verbindungen gemäß der Erfindung wie vorstehend definiert vorhanden sind.

Die 11β-Hydroxyverbindungen der Formel I können so hergestellt werden durch Reduktion einer entsprechenden 11-Oxoverbindung, z. B. unter Verwendung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- borhydrids, z. B. Natrium- oder Calciumborhydrid, zweckmäßig in einem alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol.

Eine derartige 11-Ketonverbindung kann hergestellt werden durch Oxidation eines entsprechenden 11α-Hydroxysteroids, beispielsweise unter Verwendung eines Chromsäurereagens, wie Jones- Reagens.

Eine 11β-Hydroxyverbindung der Formel I kann auch erhalten werden durch Entfernen der Schutzgruppe einer entsprechenden Verbindung mit einer geschützten Hydroxylgruppe in der 11β- Stellung, beispielsweise einer Tri-C_1-6-alkylsilyloxygruppe, wie der Trimethylsilyloxygruppe oder einer Perfluor- oder -Chloralkanoyloxygruppe, wie der Trifluoracetoxygruppe. Die Entfernung der Schutzgruppe kann bewirkt werden durch Hydrolyse, wobei die Trialkylsilylgruppe bequem entfernt wird durch milde saure oder basische Hydrolyse oder besonders zweckmäßig unter Verwendung von Fluorid, z. B. Fluorwasserstoff oder einem Ammoniumfluorid. Die Perfluor- oder -Chloralkanoylschutzgruppe kann auch entfernt werden durch milde saure oder basische Hydrolyse oder Alkoholyse, jedoch vorzugsweise unter sauren Bedingungen, wenn R⁴ ein Chloratom ist. Eine derartige geschützte Hydroxylgruppe kann beispielsweise eingeführt werden durch Reaktion eines 11β-Hydroxysteroids mit einem geeigneten Reagens wie einem Trialkylsilylhalogenid oder einem Perfluor- oder Chlor-alkansäureanhydrid.

Die Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung mit einer 9,11- Doppelbindung (und keinem Substituenten in der 11-Stellung) mit Reagentien, die dazu dienen, die erforderliche 9α-Halogen- 11β-hydroxygruppe einzuführen. Dies kann die ursprüngliche Bildung eines Bromhydrids einbeziehen durch Reaktion mit einem N-Bromamid oder -imid, wie N-Bromsuccinimid, gefolgt von der Bildung des entsprechenden 9β,11β-Epoxids durch Behandeln mit einer Base und Reaktion des Epoxids mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff zur Einführung der erforderlichen Fluorhydrin- bzw. Chlorhydringruppe. Alternativ kann die 9,11-Olefinverbindung umgesetzt werden mit einem N-Chloramid oder -imid zur direkten Einführung der erforderlichen 9α-Chlor-11β-hydroxygruppe.

Die Δ⁴-Verbindungen gemäß der Erfindung können zweckmäßig hergestellt werden durch partielle Reduktion der entsprechenden Δ ^1,4-Verbindung, beispielsweise durch Hydrieren unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat oder durch homogene Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Tris(triphenylphosphin)- rhodiumchlorid, zweckmäßig in einem Lösungmittel, wie Benzol, oder durch Austausch-Hydrieren, unter Verwendung von beispielsweise Cyclohexen in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators in einem Lösungsmittel, z. B. Äthanol, vorzugsweise unter Rückfluß. Diese Reduktion kann durchgeführt werden in einem Halogenalkylester, wenn dieser ausreichend stabil in einer derartigen Reaktion ist, oder kann in einer früheren Stufe bewirkt werden.

Die vorstehend erwähnten Verbindungen, die eine freie, -COSH- Gruppe in der 17β-Stellung enthalten, können hergestellt werden beispielsweise durch Aminolyse unter Umlagerung eines geeigneten 17β-Thiocarbamoyloxycarbonylandrostans. Das 17β- Thiocarbamoyloxycarbonylandrostan ist ein gemischtes Anhydrid der entsprechenden 17β-Carbonsäure und einer Thiocarbaminsäure und wird zweckmäßig hergestellt durch Reaktion eines 17β- Carbonsäure-17α-esters oder 16α,17a-Acetonids mit einem Thiocarbamoylhalogenid. Die Thiocarbamoylgruppe ist N,N-disubstituiert und kann so die Formel -COOCSNR^AR^B aufweisen, worin R^A und R^B, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen, z. B. C_1-4-Alkylgruppen sind, oder R^A und R^B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthalten kann, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und/oder der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder zwei C_1-3-Alkyl, z. B. Methyl-gruppen. Vorzugsweise sind R^A und R^B C_1-4-Alkylsubstituenten, wobei die N,N-Dimethylthiocarbamoylgruppe bevorzugt ist. Das Thiocarbamoylhalogenid ist vorzugsweise das Chlorid. Die Reaktion kann beschleunigt werden durch Zusatz eines Jodidsalzes, z. B. von Natriumjodid.

Das ursprüngliche Androstan-17β-carboxylatsalz kann beispielsweise ein Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kalium-, Erdalkalimetall-, z. B. Calcium-salz oder ein Salz eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin, sein.

Die Aminolyse unter Unterlagerung kann durchgeführt werden beispielsweise durch Erwärmen des gemischten Anhydrids auf eine erhöhte Temperatur z. B. in Abwesenheit von Ammoniak, einem primären Amin oder besonders bevorzugt einem sekundären Amin, wie Dimethylamin oder Pyrrolidin. In den Ausgangs-17β-carbonsäuren sind die 16- oder 17α-Stellungen zweckmäßig substituiert durch die -R³- und -OR²-Gruppen, die für das Endprodukt der Formel I gewünscht sind.

17α-Hydroxyandrostanverbindungen in den 16-Methylenreihen, die die gewünschte 17β-Carbothiosäuregruppe wie vorstehend beschrieben tragen, können hergestellt werden aus der entsprechenden 16β-Methyl-16α,17α-epoxy-17β-thiocarbonsäure, durch Bewirken einer Umlagerung unter Verwendung einer starken Säure, z. B. einer starken Carbonsäure, wie Trifluoressigsäure. Diese 16α,17α-Epoxide können hergestellt werden aus den entsprechenden 17β-Carbonsäuren durch Behandeln mit einem Oniumsalz einer 2-Halogen-aza-aromatischen Verbindung, gefolgt vom Behandeln des resultierenden Produkts mit Schwefelwasserstoff oder einem Salz davon, unter Bildung der freien 17β-Carbothiosäure, die wie vorstehend beschrieben alkyliert werden kann, vorzugsweise in situ, unter Bildung der gewünschten 17β-Carbothioatgruppe.

16α,17a-Isopropylidendioxyverbindungen der Formel I können in gleicher Weise hergestellt werden durch Behandeln einer entsprechenden 17β-Carbonsäure mit einem Oniumsalz einer 2-Halogen-aza-aromatischen Verbindung erfolgt durch Behandeln des resultierenden Produkts mit Schwefelwasserstoff unter Bildung der freien 17β-Carbothiosäure, die dann wie vorstehend beschrieben, verestert werden kann.

Oniumsalz der 2-Halogen-aza-aromatischen Verbindungen sind dazu geeignet, eine Carboxylaktivierung zu bewirken. Derartige Reagentien umfassen 2-Halogen-N-alkyl- oder 2-Halogen-N-phenylpyridium oder -pyrimidiniumsalze, die 1 bis 2 weitere Substituenten tragen, ausgewählt aus Phenyl und Niedrig (z. B. C_1-4)-alkylgruppen, wie Methyl. Die 2-Halogenatome können Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome sein. Die Salze sind vorzugsweise Sulfonate, z. B. Tosylate; Halogenide, z. B. Jodide; Fluoroborate oder Perfluoralkylsulfonate, wobei ein zweckmäßiges Salz das 2-Fluor-N-methylpyridiniumtosylat oder das 2-Chlor-N-methylbenzothiazolium-trifluormethansulfonat ist.

Die 16α,17a-Epoxy-16β-methyl-17β-carbonsäureverbindungen, die als Ausgangsmaterialien beim vorstehenden Verfahren verwendet werden können, können in üblicher Weise hergestellt werden, z. B. wie in der GB-Patentschrift 15 17 278 beschrieben.

Die beim hier beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendeten Ausgangsmaterialien umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel II

worin Ra eine Thiocarbamoyloxycarbonylgruppe -COOCSNR^AR^B, worin R^A und R^B wie vorstehend definiert sind, oder eine Gruppe der Formel -COSR^1A, worin R^1A ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ist, wie vorstehend für R¹ definiert, oder eine in diese umwandelbare Gruppe ist, bedeutet, und R^b eine veresterte Hydroxylgruppe darstellt oder R^b und R^c zusammen eine Isopropylidendioxygruppe bilden; oder falls Ra eine Gruppe COSR^1A darstellt, R^b gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe ist; R^c ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe (die entweder in der α- oder der β-Konfiguration vorliegen kann) oder eine Methylengruppe bedeutet:
R^d eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe (entweder in der α- oder β-Konfiguration) oder eine Oxogruppe darstellt; R^e ein Wasserstoff-, Brom-, Chlor- oder Fluoratom darstellt; oder R^d und R^e zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Epoxygruppe in der β-Konfiguration bilden; R^f ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom darstellt; und das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; und Salze solcher Verbindungen, die eine freie Carbothiosäuregruppe aufweisen; mit Ausnahme von Verbindungen der Formel I wie vorstehend definiert.

Wenn R^d eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, kann dies beispielsweise eine Trialkylsilyloxygruppe oder eine Perfluor- oder Perchlor-alkanoyloxygruppe sein, wie vorstehend definiert.

17α-Hydroxy-17β-carbothiosäuren der Formel II und die Salze davon können umgewandelt werden in die 17α-Hydroxy-17β-carbothioate der Formel II, worin Ra die Gruppe COSR¹ darstellt, wie in der Formel I definiert, oder in die 17β-Carbothiosäure- 17α-ester der Formel II, durch das vorstehend zur Herstellung der Verbindungen der Formel I beschriebene Verfahren. Die Veresterung der 17α-Hydroxygruppe wird vorzugsweise bewirkt mit dem entsprechenden Carbonsäurechlorid in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, und vorteilhaft in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin, vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur, z. B. 0°C.

Die 17α-Hydroxy-17β-carbothiosäuren der Formel II und die Salze davon sind so besonders brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung der Androstan-17b-carbothioate der Formel I; solche, worin R^c ein Wasserstoffatom, eine α- oder β-Methylgruppe oder eine Methylengruppe darstellt, R^e ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom bedeutet, R^d eine Hydroxygruppe in der β-Konfiguration oder eine Oxogruppe darstellt, sind dabei bevorzugt. Bevorzugtere Verbindungen und Salze davon umfassen solche Verbindungen, worin R^c eine Methylgruppe in der α- oder β- Konfiguration oder eine Methylengruppe darstellt; R^e ein Fluoratom bedeutet, R^d eine Hydroxygruppe in der b-Konfiguration oder eine Oxogruppe darstellt und das Symbol in der 1,2- Stellung eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeutet.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II umfassen so beispielsweise folgende:
9α-Fluor-11β,17α-dihydroxy-16β-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien- 17β-carbothiosäure;
9α-Fluor-11b,17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien- 17β-carbothiosäure;
9α-Fluor-11β,17α-dihydroxy-16-methylen-3-oxo-androsta-1,4-dien- 17β-carbothiosäure;
6α,9α-Difluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta- 1,4-dien-17b-carbothiosäure
und die entsprechenden 11-Ketone und Salze davon.

Ein Vorteil der vorstehenden Zwischenprodukte liegt darin, daß sie die direkte Halogenalkylierung ermöglichen unter Bildung von Halogenalkyl-17β-carbothioaten, wenn die entsprechenden Thiole R¹SH nicht verfügbar sind. Die Salze dieser 17α- Hydroxy-17β-carbothiosäuren können beispielsweise Alkalimetall-, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetall-, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze; tertiäre Aminsalze, z. B. Pyridinium- oder Triäthylammoniumsalze; oder quaternäre Ammoniumsalze, z. B. Tetrabutylammoniumsalze sein.

Die 17α-Hydroxy-17β-carbothiosäuren können beispielsweise hergestellt werden durch Reaktion eines reaktiven Derivats einer entsprechenden 17α-Hydroxy-17β-carbonsäure mit Schwefelwasserstoff oder einem Sulfid oder Hydrosulfidsalz bzw. Hydrogensulfidsalz davon. Im allgemeinen kann das Kation des Sulfid- oder Hydrosulfidsalzes beispielsweise ein Alkalimetallsalz sein, wie Natrium- oder Kalium-hydrogensulfid. Die vorstehend erwähnten reaktiven Derivate entsprechen Verbindungen der Formel II, worin R^b eine Hydroxylgruppe ist und die Gruppe -COR⁷ in der 17β-Stellung vorliegt, worin R⁷ eine Gruppe der Formel

darstellt, worin X, Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils CH oder N bedeutet, einer oder zwei von X, Y und Z N sind, der heterocyclische Ring gegebenenfalls substituiert an mindestens einem Kohlenstoffatom ist durch eine Niedrigalkylgruppe (z. B. mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe) und/oder worin der heterocyclische Ring zwei benachbarte Kohlenstoffatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls einen Benzolring kondensiert an diese beiden benachbarten Kohlenstoffatome trägt.

Die reaktiven Derivate der Formel III werden vorzugsweise hergestellt durch Reaktion entsprechender 17α-Hydroxy-17β- carbonsäuren der Formel II mit einer symmetrischen oder asymmetrischen Verbindung der Formel

R⁷-W-R⁷ (IV)

worin W die Gruppen CO, CS, SO oder SO₂ darstellt und die Gruppen R⁷, die gleich oder verschieden sein können, die vorstehenden Bedeutungen aufweisen.

Die Verbindungen der Formel III sind zweckmäßig symmetrisch. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel III verwendet, worin W die Bedeutung von CO, CS oder SO hat. So umfassen beispielsweise besonders brauchbare Verbindungen N,N′-Carbonyldi- (1,2,4-triazol), N,N′-Carbonyldibenzotriazol, N,N′-Carbonyldibenzimidazol, N,N′-Carbonyldi(3,5-dimethylpyrazol), N,N′- Thionyldiimidazol und insbesondere N,N′-Carbonyldiimidazol und N,N′-Thiocarbonyldiimidazol.

Die Herstellung einer 17a-Hydroxy-17β-Hydroxy-17β-carbothiosäure mit der Formel II wie vorstehend definiert wird zweckmäßig bewirkt durch Reaktion einer 17α-Hydroxy-17β-carbonsäure mit einer Verbindung der Formel III, gefolgt von der Reaktion des Zwischenprodukts mit der 17β-COR⁷-Gruppe mit Schwefelwasserstoff oder einem Salz davon, vorzugsweise in situ, ohne Isolieren des Zwischenprodukts.

Die 17α-Acyloxy-17β-carbothiosäure der Formel II kann in gleicher Weise erhalten werden direkt aus der entsprechenden 17α-Acyloxy-17β-carbonsäure durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel III. Die 17α-Acyloxy-17β-carbonsäuren können hergestellt werden durch Verestern der entsprechenden 17α- Hydroxy-17β-carbonsäuren nach den in der GB-Patentschrift 13 84 372 beschriebenen Methoden.

Die Reaktion mit der Verbindung der Formel III wird zweckmäßig durchgeführt in Anwesenheit eines inerten wasserfreien Lösungsmittels, z. B. eines substituierten Amidlösungsmittels, wie N,N′-Dimethylformamid oder N,N′-Dimethylacetamid, günstigerweise in Abwesenheit von Wasser, vorteilhaft bei oder unter Raumtemperatur, z. B. bei einer Temperatur von -30°C bis +30°C. Die Reaktion wird zweckmäßig bewirkt unter etwa neutralen Bedingungen, vorteilhaft in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff. Die gleichen Lösungsmittel und Bedingungen können ebenfalls auf die folgende Reaktion mit H₂S oder einem Salz davon angewendet werden. Die heterocyclische Verbindung, z. B. Imidazol oder 1,2,4-Triazol, die als Nebenprodukt gebildet wird, kann beispielsweise leicht durch Extrahieren mit Wasser entfernt werden.

Die vorstehenden Reaktionen können auch an Verbindungen durchgeführt werden, die verschiedene Substituenten oder Gruppierungen aufweisen, die anschließend wie vorstehend beschrieben in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.

Die bei dem vorstehenden Verfahren verwendeten Androstan-17β- carbonsäure-Ausgangsmaterialien können in üblicher Weise hergestellt werden, z. B. durch Oxidation eines entsprechenden 21-Hydroxy-20-ketopregnans, beispielsweise mit Perjodsäure, in einem Lösungsmittelmedium und vorzugsweise bei Raumtemperatur. Alternativ kann Natriumwismuthat angewendet werden zur Bewirkung der gewünschten oxidativen Entfernung des 21-Kohlenstoffatoms einer 17α-Acyloxypregnanverbindung. Es ist ersichtlich, daß, falls die Ausgangspregnanverbindung jegliche Substituenten enthalten sollte, die empfindlich gegen die vorstehend gewünschte Oxidation sind, derartige Gruppierungen in zweckmäßiger Weise geschützt sein sollten.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Schmelzpunkte wurden in °C auf einem Kofler-Block bestimmt und sind nicht korrigiert. Optische Drehungen wurden bei Raumtemperatur an Lösungen in Dioxan bestimmt.

Die Dünnschichtchromatografie (T.l.c.), die präparative Schichtchromatografie (p.l.c.) und die hochleistungsfähige Flüssigkeitschromatografie (h.p.l.c.) wurden über Siliziumdioxid durchgeführt.

Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, falls nicht anders angegeben.

Herstellung I 9α-Fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure (I)

Eine Lösung von 5,00 g 9α-Fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo- 17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure, solvatisiert mit Äthylacetat (1/2 mol) und 5,3 ml Triäthylamin in 75 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff gerührt und mit 5,071 g Dimethylthiocarbamoylchlorid behandelt. Nach 24 h wurden weitere 5,320 g Reagens zugesetzt. Nach 47 h wurde das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit n-Chlorwasserstoffsäure, 5% Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 9,043 g eines viskosen gelben Öls. Dieses wurde in 50 ml Äthylamin gelöst, anschließend gerührt und unter Rückfluß unter Stickstoff während 5,75 h gerührt. Die resultierende braune Lösung wurde zu einem Gemisch von 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 250 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gefügt. Die Produkte wurden weiter mit Äthylacetat extrahiert, anschließend wurden die sauren Produkte in 5% Natriumcarbonatlösung rückextrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 3,440 g eines lederfarbenen Feststoffs verdampft. Dieser wurde aus Aceton umkristallisiert unter Bildung von 1,980 g blaß-lederfarbenen Kristallen der Titel-17β-Carbothiosäure vom Fp. 172-173°.

Die analytische Probe erhielt man nach zweimaligen Umkristallisieren aus Aceton als weiße Kristalle vom Fp. 177-179°,
[α] _D +110°(c 1,05).

Herstellung II S-Chlormethyl-9α-fluor-16β-methyl-3,11-dioxo-17α-propionyloxy- androsta-1,4-dien-17β-carbothioat (II)

1,5 ml 8n-Jones-Reagens wurden tropfenweise während 10 min zu einer gerührten Lösung von 998 mg der Verbindung des Beispiels 1 (nachfolgend beschrieben) in 2 ml Aceton und 2 ml Dimethylformamid gefügt. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch langsam mit 100 ml Wasser unter Rühren verdünnt und die resultierende Suspension wurde 1 h gekühlt. Die Ausfällung wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 877 mg eines cremefarbenen Feststoffs. P.l.c. in Chloroform- Aceton (10 : 1) ergab 755 g eines weißen Schaums, der zweimal aus Aceton kristallisiert wurde unter Bildung von 523 g weißen Nadeln des Titel-11-Ketons vom Fp. 204-205°.
[α] _D +94° (c 1,04).

Herstellung III 17β-N,N-Dimethylthiocarbamoyloxycarbonyl-9α-fluor-11β-hydroxy- 16α-methyl-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-3-on (III)

Eine Lösung von 0,434 g 9α-Fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo- 17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure in 8 ml Methylenchlorid wurde nacheinander mit 0,14 ml Triäthylamin, 0,248 g Dimethylthiocarbamoylchlorid und 0,149 g Natriumjodid behandelt und das Gemisch wurde 6 h unter Stickstoff bei 20°C gerührt. 30 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und das Gesamtvolumen wurde im Vakuum auf die Hälfte reduziert. Weitere 50 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und die Lösung wurde mit Wasser, 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 3% Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wenn das Produkt kristallisierte (0,329 g). Dieses wurde aus Aceton (zweimal) umkristallisiert unter Bildung des Titel-Anhydrids in Form von weißen Nadeln vom Fp. 191-193°.
[a] _D +82° (c 0,57).

Herstellung IV 9α-Fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure (IV)

Eine gerührte Suspension von 2,467 g III in 25 ml Diäthylamin wurde unter Stickstoff unter Rückfluß erwärmt. Nach 2,5 h wurde die Reaktion in 300 ml geeiste 3 n Chlorwasserstoffsäure gegossen und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 5% Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinten wäßrigen Extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen, anschließend mit Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit weiterem Äthylacetat extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 1,309 g der Titel-Carbothiosäure in Form von weißen Nadeln vom Fp. 141-143°.
[a] _D +30° (c 0,51).

Herstellung V 11β-Hydroxy-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β- carbonsäure (V)

Eine Lösung von 13,5 g 11β,17α-Dihydroxy-3-oxoandrosta-1,4- dien-17β-carbonsäure und 18 ml Triäthylamin in 500 ml Methylenchlorid wurde auf 4°C gekühlt und anschließend portionsweise während 15 min mit 14,2 ml Propionylchlorid behandelt. Es wurde weiter bei 4°C während einer Gesamtzeit von 1 h gerührt und das Gemisch wurde nacheinander mit 3% Natriumhydrogencarbonat, Wasser, 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Aceton gelöst und 14,3 ml Diäthylamin wurde unter Rühren zugesetzt. Nach 1 h bei 20°C wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 150 ml Wasser gelöst. Nach dem Ansäuern auf pH; mit 2 n Chlorwasserstoffsäure wurde das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert. Das feste Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet unter Bildung von 13,309 g der Titel-17α-Propionatcarbonsäure in Form von Kristallen [α] _D +2° (c 1,10). Eine Portion von 389 mg wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert unter Bildung einer analytischen Probe von 256 mg vom Fp. 244-245° (Zers.).
[α] _D +3° (c 0,83).

Herstellung VI 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy- androsta-1,4-dien-17β-carbonsäure (VI)

Eine Lösung von 2,113 g 6α,9a-Difluor-11β,17α-dihydroxy-16α- methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure und 2,5 ml Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid wurde gerührt und bei etwa 0°C mit 1,85 ml Propionylchlorid behandelt. Nach 1 h wurde das Gemisch mit 50 ml weiterem Lösungsmittel verdünnt und nacheinander mit 3% Natriumhydrogencarbonat, Wasser, 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und zu einem lederfarbenen Feststoff verdampft. Dieser wurde in 50 ml Aceton gelöst und 2,5 ml Dimethylamin wurden zugesetzt. Nach 1 h bei 22°C wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das verbleibende gummiartige Produkt wurde in 30 ml Wasser gelöst. Durch Ansäuern mit 2 n Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 fiel ein Feststoff aus, der gesammelt wurde, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde unter Bildung von 2,230 g des Titel-Carbonsäure-17α- propionats vom Fp. 220-225°.
[α] _D +4° (c 0,70).

Herstellung VII 17β-N,N-Dimethylthiocarbamoyloxycarbonyl-9α-fluor-11β-hydroxy- 16α,17α-isopropylidendioxyandrosta-1,4-dien-3-on (VII)

Eine Lösung von 1,000 g 9α-Fluor-11b-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy- 3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure in 15 ml Methylenchlorid und 0,33 ml Triäthylamin wurde unter Stickstoff mit 588 mg N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid behandelt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 68 h wurde das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und mit 2,10 ml n-Chlorwasserstoffsäure, 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 1,123 g eines blaß-gelben kristallinen Feststoffs. P.l.c. eines Anteils von 200 mg in Chloroform-Aceton (9 : 1) ergab einen fast weißen Feststoff von 161 mg, der aus Äthylacetat in Form von 131 mg weißer Nadeln des Titel-gemischten-Anhydrids kristallisierte, Fp. 279-281°.
[α] _D +174° (c 0,61, Dimethylsulfoxid).

Herstellung VIII 17b-N,N-Dimethylthiocarbamoyloxycarbonyl-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxydandrosta-1,4-dien-3-on (VIII)

Eine Lösung von 4,354 g 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α- isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure in 150 ml Methylenchlorid, enthaltend 1,4 ml Triäthylamin wurde mit 2,519 g N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid behandelt und die Reaktion wurde unter Stickstoff 80 min bei 22° gerührt. 500 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und die resultierende Lösung wurde nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet, und die Lösung wurde konzentriert. Beim Kühlen trat eine Kristallisation auf und der Feststoff wurde filtriert und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 3,562 g des Titel-Anhydrids als blaß-gelbe Prismen vom Fp. 283-287° (Zers.).
[α] _D +156° (c 0,84, Dimethylsulfoxid).

Herstellung IX 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3-oxo- androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure (IX)

Eine Suspension von 3,455 g VIII in 200 ml Diäthylamin wurde unter Rückfluß unter Stickstoff während 6 h erwärmt. Die ursprüngliche Suspension löste sich rasch jedoch bildete sich nach 30 min eine braune Suspension und verblieb unverändert. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in 1,0 l Wasser gegossen, mit 210 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 5% Natriumcarbonatlösung und Wasser extrahiert und die wäßrigen Extrakte wurden vereint. Die vereinten Extrakte wurden mit 6 n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 2,31 g eines blaß-grauen Feststoffs. Ein Teil des Produkts von 0,408 g wurde aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,149 g der Titel-Carbothiosäure vom Fp. 191-199°.
[α] _D +124° (c 1,04, Dimethylsulfoxid).

Herstellung X 6α-Fluor-11β,17α-dihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbon- säure (X)

Eine Lösung von 4,987 g 6α-Fluorprednisolen in 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von 10,0 g Perjodsäure in 24 ml Wasser bei 22° gerührt. Nach 50 min wurde das Tetrahydrofuran verdampft und die wäßrige Suspension wurde filtriert. Das feste Produkt wurde mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 4,80 g eines weißen Feststoffs. Ein Anteil von 271 mg wurde aus Methanol kristallisiert unter Bildung von 171 mg der Titel-Säure von weißen Nadeln vom Fp. 241-248°.
[α] _D +54° (c 0,825).

Herstellung 11 6α-Fluor-11β-hydroxy-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien- 17β-carbonsäure (XI)

Eine Lösung von 4,491 g X und 4,46 ml Triäthylamin in 160 ml trockenem Methylenchlorid von -5° wurde gerührt und tropfenweise mit 2,80 ml (2,96 g) Propionylchlorid in etwa 5 ml trockenem Methylenchlorid während 5 min bei unter 0° behandelt. Nach weiteren 20 min unter 0° wurde das Reaktionsgemisch mit 160 ml Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 5,701 g eines weißen Feststoffs verdampft. Dieser wurde mit 4,60 ml (3,24 g) Diäthylamin in 30 ml Aceton unter Bildung einer klaren gelben Lösung gerührt. Nach 30 min wurde die Lösung konzentriert, 150 ml Wasser wurden zugesetzt und die resultierende Lösung wurde mit zweimal 30 ml Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde unter Verwendung von 50 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 unter Rühren angesäuert und das Produkt wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereint, mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 5,891 g eines weißen Schaums. Ein Teil von 304 mg des Schaums wurde aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 144 mg des Titel-17α-Propionats in Form von kleinen Plättchen vom Fp. 224-227°.
[α] _D +3° (c 0,861).

Herstellungen XII-XXIII

Nach der allgemeinen Arbeitsweise wie bei der Herstellung I beschrieben jedoch unter Verwendung als Ausgangsmaterial von der 17β-Carbonsäure entsprechend dem gewünschten 17β-Carbothioat wurden folgende Verbindungen hergestellt (Verfahrendetails sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben):
XII. 17α-Acetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16b-methyl-3-oxo- androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure, Fp. 178,5-179° [α] _D +98° (c 1,02).
XIII. 17α-Butyryloxy-9a-fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3- oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothiosäure vom Fp. 175-176°, [α] _D +107° (c 0,96).
XIV. 9α-Fluor-11β-hydroxy-17α-isobutyryloxy-16β-methyl- 3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothiosäure vom Fp. 177-179, [a] _D +119° (c 0,90).
XV. 11β-Hydroxy-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4- dien-17β-carbothiosäure vom Fp. 134-138°, [α] _D +67° (c 0,66),
XVI. 11β-Hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy- androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure vom Fp. 159-163°, [α] _D +113° (c 0,78).
XVII. 9α-Chlor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure vom Fp. 167-171°, [α] _D +128° (c 0,99).
XVIII. 9α-Fluor-11b-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure vom Fp. 141-143°, [α] _D +30° (c 0,51).
XIX. 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure vom Fp. 136-139°, [α] _D -30°(c 0,56).
XX. 9α-Fluor-11β-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure vom Fp. 236-239°, [α] _D -71°(c 0,99).
XXI. 11β-Hydroxy-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-4-en-17β- carbothiosäure vom Fp. 176-177°, [α] _D +101° (c 0,96).
XXII. 9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropyliden-dioxy-3- oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothiosäure vom Fp. 274-304° (dec.), [α] _D +121° (c 0,51, Dimethylsulfoxid).
XXIII. 6α-Fluor-11β-hydroxy-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure vom Fp. 189-193°, [a] _D +72° (c 0,74).

Tabelle I

Bildung der gemischten Anhydride

Tabelle I (Forts.)

Behandlung der gemischten Anhydrid-Zwischenprodukte mit Diäthylamin

Herstellung XXIV 9α-Chlor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure und 9β,11β-Epoxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4- dien-17β-carbothiosäure (XXIV)

Eine von 5,586 g 17β-N,N-Dimethylthiocarbamoyloxycarbonyl- 9α-chlor-11β-hydroxy-16β-methyl-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-3-on in 16 ml Diäthylamin wurde unter Rückfluß unter Stickstoff während 5 h 40 min gehalten. Die Reaktion wurde in 450 ml Wasser gegossen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH 10 angesäuert und mit dreimal 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und anschließend mit viermal 50 ml wäßriger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden mit 6 n Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert und mit dreimal 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 2,834 g eines farblosen Schaums.

Zwei Kristallisationen des Gemischs aus Äthylacetat ergaben 0,527 g 9α-Chlor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure in Form von weißen Prismen vom Fp. 167-171°.
[α] _D +128° (c 0,99).

Die Mutterlaugen der Kristallisationen enthielten eine weitere Menge der vorstehenden 9α-Chlor-11β-hydroxycarbothiosäure zusammen mit 9β,11β-Epoxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17b-carbothiosäure.

Herstellung XXV S-Jodmethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17b-carbothioat (XXV)

Eine Lösung von 500 mg der Verbindung des Beispiels 1 (nachfolgend beschrieben) und 1,874 g Natriumjodid in 15 ml Aceton wurde unter Rückfluß 6,5 h gerührt und erwärmt. 75 ml Äthylacetat wurden anschließend zugesetzt und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 10% Natriumthiosulfatlösung, 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 525 mg eines fast weißen Schaums. P.l.c. in Chloroform-Aceton (6 : 1) ergab 478 mg eines fast weißen Schaums, der zweimal aus Aceton kristallisiert wurde, ohne Erwärmen über Raumtemperatur, unter Bildung von 241 mg farbloser Kristalle des Titel-S-Jodmethylesters vom Fp. 196-197°.
[α] _D -32° (c 1,01).

Herstellungen XXVI-XXXVII

Nach der gleichen allgemeinen Arbeitsweise wie in der Herstellung XXV beschrieben jedoch unter Verwendung des S-Chlormethyl- 17β-carbothioats entsprechend dem gewünschten Produkt als Ausgangsmaterial (die Verfahrensdetails sind in der Tabelle II nachstehend aufgeführt) wurden folgende Verbindungen hergestellt:
XXVI. S-Jodmethyl-17α-acetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16β- methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 204-205° [α] _D -29° (c 0,98).
XXVII. S-Jodmethyl-11β-hydroxy-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothioat, [α] _D +26° (c 0,47).
XXVIII. S-Jodmethyl-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, [α] _D +5° (c 0,74).
XXIX. S-Jodmethyl-9α-chlor-11β-hydroxy-16β-methyl-3- oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, [α] _D +7° (c 0,36).
XXX. S-Jodmethyl-9α-fluor-11b-hydroxy-16α-methyl-3- oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, [α] _D +85° (c 0,55).
XXXI. S-Jodmethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α-methyl- 3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat.
XXXII. S-Jodmethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16-methylen-3- oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 191-199°, [a] _D -31° (c 0,99).
XXXIII. S-Jodmethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17b-carbothioat, Fp. 175-178°, [α] _D +4° (c 0,50).
XXXIV. S-Jodmethyl-6α-fluor-11β-hydroxy-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 195-197°, [α] _D +18° (c 0,64).
XXXV. S-Jodmethyl-17α-acetoxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 241-243°, [a] _D +78° (c 0,78).
XXXVI. S-Jodmethyl-17α-butyryloxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 210-212°, [α] _D +89° (c 0,90).
XXXVII. S-Jodmethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidenedioxy- 3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-17β-carbothioat, Fp. 261-270° (Zers.) [α] _D +97° (c 0,48, Dimethylsulfoxid).

Tabelle II

Halogenaustausch an S-Halogenalkyl-17α-acyloxyandrostan- 17β-carbothioaten

Herstellung XXXVIII S-Jodmethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy- 3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat (XXXVIII)

Eine Lösung von 0,795 g der nachstehend beschriebenen Verbindung des Beispiels 4 in 50 ml Aceton wurde unter Rückfluß mit 2,969 g Natriumjodid während 5,5 h erwärmt. 75 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, Natriummetabisulfitlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,893 g eines fast weißen Feststoffs. Ein Teil von 0,205 g davon wurde zweimal aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,105 g des Titel-S-Jodmethylthioesters in Form von weißen Prismen vom Fp. 260-262° (Zers.).
[a] _D +81° (c 0,6, Dimethylsulfoxid).

Herstellung XXXIX S-2′-Bromäthyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat (XXXIX)

0,5 g I wurden wie für den S-Chlormethylester (Beispiel 1, Methode A wie nachstehend beschrieben) behandelt, jedoch unter Verwendung von 1,2-Dibromäthan unter Bildung von 0,409 g farbloser Kristalle des Titel-S-2′-Bromäthylesters vom Fp. 174-175°.
[α] _D +120° (c 1,04).

Herstellung XL 16α,17α-Epoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxoandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure (XL)

Ein Gemisch von 377 mg 16α,17α-Epoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16β- methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure und 340 mg 2-Fluor-1-methylyridiniumtosylat in 7 ml trockenem Methylenchlorid wurde gerührt, in Eis gekühlt und 1 min mit 0,42 ml Triäthylamin behandelt. Nach 1 h wurde Schwefelwasserstoff durch das Gemisch während 30 min geleitet unter Bildung einer gelben Lösung. T.l.c. (Chloroform-Aceton-Essigsäure, 30 : 8 : 1) zeigte, daß sich ein weniger polares Hauptprodukt gebildet hatte. Nach den Erwärmen auf Raumtemperatur während 1 h wurde das Gemisch mit 30 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure behandelt und das Produkt wurde mit Äthylacetat (dreimal 20 ml) extrahiert. Das saure Produkt wurde aus der organischen Phase mit 5% Natriumcarbonat extrahiert, die wäßrigen Extrakte wurden vereint, mit 6 n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten sauren Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet unter verringertem Druck konzentriert unter Bildung nach dem Filtrieren von 274 mg fast weißer Kristalle voraussichtlich weitgehend der instabilen 16α,17α-Epoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-androsta 1,4-dien-17β-carbonthiosäure (keine Ausgangs-Oxysäure war vorhanden) wie durch das t.l.c. bewertet (Chloroform-Aceton- Essigsäure, 30 : 8 : 1, R_f etwa 0,7).

Herstellung XLI S-Chlormethyl-16α,17α-epoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methyl- 3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat (XLI) Methode A

Eine Suspension von 753 mg 16a,17α-Epoxy-9α-fluor-11β-hydroxy- 16β-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure und 680 mg 2-Fluor-1-methylpyridiniumtosylat in 7 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise bei 0°C mit 1,39 ml Triäthylamin behandelt und anschließend 1 h bei 0°C gerührt. Schwefelwasserstoff wurde anschließend durch das Gemisch während 15 min geleitet und schließlich wurde die resultierende Lösung eine weitere Stunde bei 0°C gerührt. 0,26 ml Bromchlormethan wurden anschließend zugesetzt und das Gemisch wurde gerührt und konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach weiteren 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit 250 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 818 mg eines blaß-gelben Feststoffs verdampft. Der Feststoff wurde einer p.l.c. in Chloroform- Aceton (9 : 1) (zwei Durchläufe) unterzogen. Die Hauptbande (515 mg) wurde aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 447 mg weißer Nadeln des Titel-S-Chlormethylesterepoxids vom Fp. 246-251°.
[a] _D +131° (c 0,67).

Methode B

Eine Suspension von 376 mg 16α,17 -Epoxy-9α-fluor-11β- hydroxy-16β-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure und 400 mg 2-Chlor-N-methylbenzothiazoliumtrifluormethansulfonat in Methylenchlorid wurde tropfenweise bei 0°C mit 0,7 ml Triäthylamin behandelt. Die resultierende Lösung wurde 1,25 h bei 0°C gerührt und anschließend wurde Schwefelwasserstoff während 10 min durch das Gemisch geleitet. Nach einer weiteren Stunde bei 0°C wurden 0,13 ml Bromchlormethan zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zwei weitere Anteile von Bromchlormethan (0,13 ml) wurden anschließend nach weiteren 1,5 h und 1,8 h zugesetzt. 15 min nach der letzten Zugabe wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem roten kristallinen Farbstoff verdampft. Der Feststoff wurde einer p.l.c. in Chloroform-Aceton (19 : 1) (drei Durchläufe) unterzogen. Die polarere Bande ergab einen blaß-rosa Feststoff von 134 mg des Titel-S-Chlormethylesters, identisch mit einer authentischen Probe im t.l.c.

Herstellung XLII S-Chlormethyl-9α-fluor-11β,17α-dihydroxy-16-methylen-3- oxoandroasta-1,4-dien-17β-carbothioat (XLII)

Eine Lösung von 400 mg XLI in 16 ml Trifluoressigsäure wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5,5 h wurde das Reaktionsgemisch nahezu zur Trockene verdampft und der Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 466 mg eines gelblich-grünen Schaums verdampft. Der Schaum wurde einer p.l.c. in Chloroform-Aceton (9 : 1) (drei Durchläufe) unterzogen. Ein Anteil von 80 mg der Hauptband (315 mg) wurde zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 48 mg weißer Kristalle des Titel-16-Methylen-17α-alkohols vom Fp. 242-243°.
[α] _D +36° (c 0,50).

Herstellung XLIII 9α-Fluor-17α-hydroxy-16β-methyl-3,11-dioxoandrosta-1,4-dien- 17β-carbonsäure (XLIII)

Eine gerührte Suspension von 4,842 g 9α-Fluor-17,21-dihydroxy- 16b-methylpregna-1,4-dien-3,11,20-trion und 50 ml Tetrahydrofuran wurde in Eis gekühlt und tropfenweise während 5 min mit einer Lösung von 4,255 g Perjodsäure in 15 ml Wasser versetzt. Die Reaktion wurde bei 22° während 2,25 h gerührt, wobei sich der größte Teil der Suspension gelöst hatte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter periodischer Zugabe von Wasser, um das ursprüngliche Volumen aufrechtzuerhalten. Die resultierende Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in der Luft und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 4,55 g der Titel-Carbonsäure als cremefarbene Prismen vom Fp. 270-272° (Zers.).
[α] _D +136° (c 1,04, Dimethylsulfoxid).

Herstellung XLIV 9α-Fluor-11β,17α-dihydroxy-16β-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien- 17b-carbothiosäure (XLIV)

Eine gerührte Lösung von 0,502 g 9α-Fluor-11β,17α-dihydroxy- 16β-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure in 15 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde bei -5° unter Stickstoff gekühlt und mit 0,435 g N,N′-Carbonyldiimidazol behandelt und die Reaktion wurde 18 h bei -5° gerührt. Schwefelwasserstoffgas wurde in die Reaktion während 20 min eingeblasen und die Lösung wurde weitere 4 h gerührt und konnte sich allmählich auf 22° erwärmen. Die Reaktion wurde in Äthylacetat gegossen und die resultierende Lösung wurde mit 2 n Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und anschließend mit 2 n Natriumcarbonatlösung (dreimal 50 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 60 ml Äthylacetat gewaschen und anschließend mit weiteren 100 ml Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1,0 angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung eines weißen Feststoffs, der zweimal aus Äthylacetat kristallisiert wurde, unter Bildung von 0,315 g der Titel-Carbothiosäure vom Fp. 198-201° (Zers.).
[α] _D +189° (c 0,71).

Herstellung XLV 9α-Fluor-17α-hydroxy-16β-methyl-3,11-dioxoandrosta-1,4-dien- 17β-carbothiosäure (XLV)

Eine gerührte Lösung von 5,587 g XLIII in 150 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde bei 20° unter Stickstoff mit 4,847 g N,N′-Carbonyldiimidazol behandelt und die Reaktion wurde 4 h bei 20° gerührt. Schwefelwasserstoffgas wurde in die Reaktion während 10 min eingeblasen und die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Lösung wurde in 300 ml Eis und 100 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure gegossen unter Bildung einer lederfarbenen Ausfällung. Diese wurde abfiltriert, über Nacht getrocknet (6,268 g) und aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 3,761 g der Titel-Carbothiosäure in Form von weißen Prismen vom Fp. 215-218°.
[a] _D +143° (c 0,88, Dimethylformamid).

Herstellung XLVI 9α-Fluor-17α-hydroxy-16β-methyl-3,11-dioxoandrosta-1,4-dien- 17β-carbothiosäure (XLVI)

Eine gerührte Lösung von 1,059 g XLIII in 50 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde bei 20° unter Stickstoff mit 1,368 g N,N′-Thiocarbonyldiimidazol behandelt und die Reaktion wurde 4 h bei 20° gerührt. Schwefelwasserstoffgas wurde in die Reaktion während 5 min geblasen und die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktion wurde zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt und die organische Phase wurde mit 100 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure und zweimal 100 ml Wasser gewaschen und wurde mit zweimal 75 ml 2 n Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 50 ml Äthylacetat gewaschen, anschließend mit 100 ml Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde mit weiteren 50 ml Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,559 g der Titel-Carbothiosäure vom Fp. 212-219°.
[a] _D +145° (c 0,81, Dimethylformamid).

Herstellung XLVII S-Chlormethyl-9α-fluor-11β,17α-dihydroxy-16β-methyl-3-oxo- androsta-1,4-dien-17β-carbothioat (XLVII)

Eine gerührte Lösung von 0,160 g XLIV und 0,040 g Natriumhydrogencarbonat in 6 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 0,1 ml Bromchlormethan behandelt und es wurde eine weitere Stunde bei 22° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und die Lösung wurde nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 2 n Natriumcarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zweimal aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,193 g des Titel-S-Chlormethylthiolesters in Form von weißen Platten, solvatisiert mit Äthylacetat (1 Mol) vom Fp. 126-130°.
[α] _D +147,5° (c 0,64).

Herstellung XLVIII 9a-Fluor-16β-methyl-3,11-dioxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure (XLVIII)

Eine gerührte Lösung von 0,485 g XLV und 0,57 ml Triäthylamin in Methylenchlorid wurde in Eis-Salz gekühlt, mit 0,43 ml Propionylchlorid behandelt und die Reaktion wurde 1,5 h bei 0° gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 75 ml Äthylacetat und 75 ml 2 n Natriumcarbonatlösung aufgeteilt und die organische Schicht wurde nacheinander mit weiterer 2 n Natriumcarbonatlösung, Wasser, 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,562 g eines gelben kristallinen Feststoffs. Dieser wurde in 10 ml Aceton gelöst, 1,0 ml Diäthylamin wurden zugesetzt und die Reaktion wurde 1,25 h bei 22° gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen 30 ml Äthylacetat und 30 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und mit zweimal 30 ml 2 n Natriumcarbonatsäurelösung extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 30 ml Äthylacetat gewaschen und mit 60 ml Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung eines weißen Feststoffs, der zweimal aus Äthylacetat kristallisiert wurde unter Bildung von 0,290 g Titel-Esters vom Fp. 173-180°.
[α] _D +148° (c 1,03).

Herstellung XLIX S-Chlormethyl-9α-fluor-17α-hydroxy-16β-methyl-3,11-dioxoandrosta- 1,4-dien-17β-carbothioat (XLIX)

Eine Lösung von 5,006 g XLV und 1,612 g Natriumbicarbonat in 50 ml N,N-Dimethylacetamid wurde mit 1,24 ml Bromchlormethan behandelt und die Reaktion wurde 3,3 h bei 22° gerührt. Die Lösung wurde mit 70 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumetabisulfitlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 3,638 g eines cremefarbenen Feststoffs. Die analytische Probe erhielt man nach präparativer t.l.c. (Siliziumdioxidgel, entwickelt mit Chloroform : Aceton=9,1) und kristallisierte aus Äthylacetat in Form von 0,262 g farbloser Prismen des Titel-Esters vom Fp. 223-228°.
[α] _D +251° (c 1,2).

Herstellung L 9α-Fluor-11β-hydroxy-16b-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure (L)

Eine gerührte Lösung von 0,511 g XLIV in 20 ml Methylenchlorid, enthaltend 0,6 ml Triäthylamin wurde auf 2° gekühlt und mit 0,45 ml Propionylchlorid behandelt und die Reaktion wurde 2,5 h bei 2° gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Äthylacetat und Natriumhydrogencarbonat aufgeteilt und die organische Phase wurde mit Wasser, 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,634 g eines farblosen Feststoffs. Dieser wurde in 30 ml Aceton gelöst, 1,5 ml Diäthylamin wurden zugesetzt und die klare Lösung wurde 55 min bei 22° gerührt. Die Reaktion wurde mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und wurde mit 2 n Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und anschließend mit 5% Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 2 n Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt unter Bildung von 0,522 g eines farblosen Schaums, der aus Äthylacetat kristallisiert wurde unter Bildung des Titel-Esters in Form von 0,307 g farbloser Prismen vom Fp. 174-179°.
[a] _D +107° (c 1,0).

Herstellung LI 9α-Fluor-11β,17α-dihydroxy-16-methylen-3-oxoandrosta-1,4- dien-17β-carbothiosäure (LI)

Eine Lösung von 0,218 g 9α-Fluor-11β,17α-dihydroxy-16-methylen- 3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure in 10 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde bei 22° unter Stickstoff mit 0,254 g N,N′-Carbonyldiimidazol behandelt und die Reaktion wurde 4 h bei 22° gerührt, Schwefelwasserstoffgas wurde in die Reaktion während 5 min eingeblasen und das Gemisch, das nunmehr blaß-grün war, wurde 1 h bei 22° gerührt. Das Gemisch wurde mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und die Lösung wurde mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,222 g eines gelben Schaums, der zweimal aus Äthylacetat kristallisiert wurde unter Bildung von 0,078 g der Titel-Carbothiosäure in Form von weißen Prismen, die sich bei etwa 250° ohne zu schmelzen zersetzen.
[α] _D +117° (c 0,32).

Herstellung LII 9α-Fluor-11β-dihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β- carbonsäure (LII)

Eine Suspension von 10 g 9α-Fluorprednisolen in 55 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde gerührt und mit einer Lösung von 9,0 g Perjodsäure in 90 ml Wasser behandelt und das Gemisch wurde 2 h bei 22°C gerührt. Es wurde anschließend in etwa 400 ml geeistes Wasser gegossen und nach dem Rühren während 15 min wurde das feste Produkt gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 9,42 g der Titelverbindung als Feststoff. Ein Anteil davon, umkristallisiert aus Äthanol, wies einen Fp. von 289-293° auf.
[α] _D +66° (c 0,73, Methanol).

Herstellung LIII 9α-Fluor-11β,17α-dihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothiosäure (LIII)

Eine Lösung von 4,5 g 9a-Fluor-11β,17α-dihydroxy-3-oxoandrosta- 1,4-dien-17β-carbonsäure in 100 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff mit 4,04 g N,N′-Carbonyldiimidazol 4 h bei 22°C gerührt. Schwefelwasserstoff wurde anschließend durch die Lösung während 30 min geblasen und anschließend weitere 15 min belassen. Das Gemisch wurde in ein Gemisch von 250 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure und etwa 100 g Eis gegossen und die resultierende Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 4,56 g eines weißen Feststoffs. Ein Anteil von 120 mg wurde aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung der Titel-Thiosäure in Form von 70 mg farbloser Kristalle vom Fp. 222-225°.
[α] _D +116° (c 0,57).

Herstellung LIV 6α,9α-Difluor-11b,17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure (LIV)

Eine Lösung von 12,0 g 6α,9α-Difluor-11b,17α-dihydroxy-16α- methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure in 250 ml trockenem Dimethylformamid wurde gerührt und mit 9,94 g N,N′-Carbonyldiimidazol unter Stickstoff bei Raumtemperatur behandelt. Nach 4 h wurde Schwefelwasserstoff durch die Lösung während 0,5 h geleitet und das Gemisch wurde weitere 0,5 h belassen. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure gegossen, die etwa 250 g Eis enthielt. Die resultierende Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, unter Bildung der Titel- Thiosäure in Form von 11,47 g eines weißen Feststoffs vom Fp. 230-232°.
[a] _D +94° (c 0,91).

Herstellung LV 17α-Acetoxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta- 1,4-dien-17β-carbothiosäure (LV)

Eine Lösung von 1,625 g LIV und 2,0 ml Triäthylamin in 75 ml Methylenchlorid wurde bei etwa 0°C gerührt und tropfenweise mit 1,275 ml Acetylchlorid behandelt und bei dieser Temperatur 1,25 h gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 ml 2 n Natriumcarbonat, Wasser, 50 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure, dreimal 50 ml Wasser, 50 ml Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und zu 1,91 g eines weißen Feststoffs verdampft. Dieser wurde in 40 ml Aceton gelöst und mit 4 ml Diäthylamin während 45 min bei 27°C gerührt. Das Gemisch wurde auf etwa 25 ml konzentriert und in 100 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure gegossen, die etwa 100 g Eis enthielt. Nach dem Rühren wurde die erhaltene Ausfällung gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 1,685 g eines Feststoffs. Ein Teil von 400 mg wurde aus Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von 280 mg des Titel-17α-Acetats vom Fp. 175-177°.

Herstellung LVI 17α-Butyryloxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure (LVI)

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie der in der Herstellung LV beschriebenen, wurden 2,0 g LIV mit 1,5 ml Butyrylchlorid anstelle des Acetylchlorids umgewandelt in 2,08 g des Titel-17α-Butyrats. Ein Teil, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, wies einen Fp. 155-157° auf.

Herstellung LVII 9α-Fluor-11β-hydroxy-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien- 17β-carbothiosäure (LVII)

Unter der Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in der Herstellung LV beschrieben wurden 3,8 g LIII unter Verwendung von 3,9 ml Propionylchlorid anstelle von Acetylchlorid und nach Aminolyse des Zwischenprodukts mit 10,35 ml Diäthylamin in 4,17 g des Titel-17α-Propionats umgewandelt. Ein Anteil von 350 mg, umkristallisiert aus Äthylacetat, ergab 165 mg farblose Nadeln vom Fp. 135-138°.
[α] _D +72° (c 0,92).

Herstellung LVIII 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy- androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure (LVIII)

Eine Lösung von 5,0 g LIV und 6,15 ml Triäthylamin in 140 ml Methylenchlorid wurde mit Eis-Salz gekühlt und tropfenweise mit 4,74 ml Propionylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 0,75 h bei etwa 0°C gerührt und anschließend nacheinander mit 2 n Natriumcarbonat, Wasser, 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel entfernt unter Bildung von 6,35 eines weißen Feststoffs. Dieser wurde erneut in 120 ml Aceton und 12,5 ml Diäthylamin gelöst und nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 1 h wurde das Volumen auf etwa 75 ml verringert. Die Lösung wurde in 200 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure, die etwa 300 g Eis enthielt, gegossen und die resultierende Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 5,17 g eines weißen Feststoffs vom Fp. 152-155°. Durch Umkristallisieren eines Anteils von 400 mg aus Äthylacetat erhielt man 290 mg des analytisch reinen Titel-Thiosäure-17α-propionats als farblose Kristalle vom Fp. 161-164°.
[α] _D -27° (c 0,95).
dessen Infrarotspektrum im festen Zustand (in Nujol) eine unterschiedliche kristalline Form von der in der Herstellung XIX erhaltenen zeigte.

Herstellung LIX S-Chlormethyl-9α-fluor-16β-methyl-3,11-dioxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothioat (LIX)

Eine Lösung von 409 mg XLIX in 5 ml Propionsäure, 2 ml Trifluoressigsäureanhydrid und Toluol-p-sulfonsäure (0,1 ml trockene Chloroformlösung, 80 mg/ml) wurde bei 22°C während 2,75 Tagen gerührt. Das nicht-saure Produkt wurde durch Extrahieren mit Äthylacetat isoliert, nachdem es in gesättigter Natriumhydrogencarbonat gegossen worden war. Das rohe Material wurde an Siliziumdioxid in Chloroform-Aceton (14 : 1) chromatografiert und aus Äthylacetat-Petroläther (Kp. 60-80°C) kristallisiert unter Bildung des Titel-17α-Propionats als farblose Kristalle vom Fp. 205-206°.
[α] _D +95° (c 1,15).

Herstellung LX S-Chlormethyl-9α-fluor-11β,17a-dihydroxy-16β-methyl-3-oxoandrosta- 1,4-dien-17β-carbothioat (LX)

Eine Suspension von 102 mg XLIX in 2,5 ml Äthanol wurde mit 10 mg Natriumborhydrid bei 22°C während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Aceton behandelt und anschließend nahezu zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in 25 ml Äthylacetat gelöst, mit n- Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das organische Lösungsmittel entfernt unter Bildung des Titel-11β-Alkohols in Form von 103 mg eines farblosen Schaums, dessen einzige Hauptkomponente äquipolar mit einer authentischen Probe durch t.l.c.-vergleich war (Siliziumdioxid, Chloroform-Aceton, 9 : 1).

Herstellung LXI 9α-Fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy- androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure (LXI) Methode A

Eine Lösung von 603 mg (0,75 Mol Äthylacetat-Solvat) 9α-Fluor- 11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien- 17β-carbonsäure und 0,997 mg N,N′-Carbonyldi(1,2,4-triazol) in 45 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff während 18,5 h bei etwa 22°C gerührt. 15 ml einer Lösung, hergestellt aus 305 mg Natriumhydrid in Dimethylformamid durch Sättigen mit Schwefelwasserstoff wurden zugesetzt und es wurde bei Raumtemperatur während 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure gegossen und das Produkt wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit Wasser gewaschen und mit 5% Natriumcarbonatlösung rückextrahiert: Die alkalischen Extrakte wurden mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Salzlösung wurden die organischen Extrakte getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert. Die Titel-Thiosäure schied sich in Form von 101 mg cremefarbener Kristalle ab, dessen einzige Hauptkomponente durch Vergleich mit einer authentischen Probe im ¹H NMR und durch t.l.c. (Siliziumdioxid, Chloroform- Aceton, 4 : 1) identifiziert wurde.

Methode B

Eine Lösung von 701 mg (0,75 Mol Äthylacetat-Solvat) 9α- Fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbonsäure und 473 mg N,N′-Carbonyldiimidazol in 26 mg trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff während 19,5 h bei etwa 22°C gerührt und anschließend mit 10 ml einer Lösung von Natriumhydrid (60% Dispersion in Öl, 233 mg) in 10 ml Dimethylformamid, gesättigt mit Schwefelwasserstoff, behandelt. Das resultierende Gemisch wurde anschließend bei Raumtemperatur 5,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und zu 186 mg eines Schaums verdampft. Die Titel-Thiosäure zeigte sich als Hauptkomponente in dem Produkt durch ¹H NMR und durch t.l.c. (Siliziumdioxid, Chloroform-Aceton, 4 : 1, und Chloroform-Aceton-Essigsäure, 30 : 8 : 1) im Vergleich mit einer authentischen Probe.

Methode C

Bei einer fast identischen Reaktion zu der in der Methode A beschriebenen wurde die Carbonsäure mit 1,587 g 1,1′-Carbonydibenzotriazol anstelle von N,N′-Carbonyldi(1,2,4-triazol) bei Raumtemperatur während 6 h behandelt. Nach dem Zusatz der Lösung, erhalten aus Schwefelwasserstoff und Natriumhydrid in Dimethylformamid, wurde die Reaktion 41,5 h weitergeführt. Das rohe Produkt erhielt man als einen Schaum: t.l.c. (Siliziumdioxid, Chloroform-Aceton, 4 : 1 und Chloroform- Aceton-Essigsäure, 30 : 8 : 1) zeigte, daß die Titel-Thiosäure als Hauptkomponente vorhanden war, wobei man sich eines Vergleichs mit einer authentischen Probe bediente.

Herstellung LXII S-Chlormethyl-6α,9α-difluor-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy 11β-trifluoracetoxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat (LXII)

Eine Lösung von 100 mg der Verbindung des Beispiels 5 (nachfolgend aufgeführt) in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran und 0,1 ml Pyridin wurde mit 0,05 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt und das Gemisch wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Produkt wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 116 mg des homogenen Titel-Trifluoracetats entsprechend ¹H NMr-Spektroskopie (Singulett bei 8,59τ, 19-Protonen in Deuterochloroform) und t.l.c. an Siliziumdioxid (Aceton-Petroläther, Kp. 40- 60°C, 1 : 3). Eine analytische Probe aus Äther-Pentan zeigte Fp. 158-162°.
[α] _D +56° (c 0,23).

Beispiel 1 S-Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat Methode A

Eine Lösung von 2,115 g I in 7 ml Dimethylacetamid wurde mit 592 g Natriumhydrogencarbonat und 0,46 ml Bromchlormethan behandelt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Äthylacetat verdünnt und mit 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 1,560 g eines orange-farbenen Schaums. P.l.c. in Chloroform- Aceton (19 : 1) ergab 803 mg eines fast weißen Schaums, der zweimal aus Methanol kristallisiert wurde unter Bildung von 668 mg fast weißer Nadeln des Titel-S-Chlormethylesters vom Fp. 212-214°C.
[α] _D +44° (c 1,06).

Methode B

Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise hergestellt unter Verwendung von Chlorjodmethan anstelle von Bromchlormethan.

Methode C

19 mg Natriumborhydrid wurden zu einer Lösung von 230 mg II in 3,5 ml Äthanol gefügt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur geführt. Nach 20 min wurde 1 ml Aceton zugesetzt und die Lösung wurde auf etwa ein Viertel Volumen konzentriert. 30 ml Äthylacetat wurden dann zugesetzt und die Lösung wurde mit n Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 239 mg eines weißen Schaums. P.l.c. in Chloroform-Aceton (19 : 1) ergab 188 mg eines weißen Schaums, der zweimal aus Methanol kristallisiert wurde unter Bildung von 158 mg weißer Nadeln des Titel-S-Chlormethylesters vom Fp. 210-212°.
[α] _D +44° (c 1,07).

Beispiel 2 S-Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat

Eine Lösung von 0,927 g IV in 4 ml Dimethylacetamid wurde mit 0,256 g Natriumhydrogencarbonat und 0,20 ml Bromchlormethan behandelt und das Gemisch wurde 2 h bei 22°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 100 ml Äthylacetat und 20 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt und die wäßrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 3% Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel entfernt und das rohe Produkt (757 mg) wurde zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 0,367 g des Titel-Chlormethylthiolesters vom Fp. 247-250°.
[α] _D +50,5° (c 0,63).

Beispiel 3 S-Chlormethyl-11β-hydroxy-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothioat

Eine Lösung von 2,366 g rohem XV in 10 ml Dimethylacetamid wurde mit 756 mg Natriumhydrogencarbonat und 0,59 ml Bromchlormethan 16 h bei 22°C behandelt. Sie wurde zwischen Äthylacetat und 2 n Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt und die wäßrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt unter Bildung eines gelben Schaums. Das neutrale Produkt wurde gereinigt durch h.p.l.c. an Siliziumdioxid (1 µ bzw. µm) in 7% Aceton in Chloroform und das Hauptprodukt kristallisierte aus Aceton unter Bildung von 0,511 g des Titel-Chlormethylthiolesters vom Fp. 117-120°.
[α] _D +56° (c 1,3).

Beispiel 4 S-Chlormethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy- 3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat

Eine gerührte Lösung von 1,360 g IX in 10 ml N,N-Dimethylacetamid wurde mit 0,377 g Natriumhydrogencarbonat und 0,3 ml Bromchlormethan behandelt und es wurde weitere 1,5 h gerührt. 100 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und die resultierende Lösung wurde nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriummetabisulfitlösung, Wasser, Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und die Lösung wurde konzentriert, worauf eine Kristallisation erfolgte. Das kristallisierte Produkt (0,765 g) wurde durch p.l.c. an Siliziumdioxidgel gereinigt, entwickelt mit Chloroform : Aceton (9 : 1). Die Hauptbande wurde mit Äthylacetat eluiert und aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,475 g des Titel-S-Chlormethylthioesters in Form von weißen Prismen vom Fp. 271-278°.
[α] _D +116° (c 0,96, Dimethylsulfoxid).

Beispiel 5 S-Chlormethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo- 17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat

Eine Lösung von 0,546 g XIX in 3 ml Dimethylacetamid wurde mit 202 mg Natriumhydrogencarbonat und 0,16 ml Bromchlormethan bei 22° während 3 h behandelt. Das Gemisch wurde mit 50 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure behandelt und das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereint und nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Die Kristallisation aus Äthylacetat ergab 0,404 g des Titel-Chlormethylthiolesters vom Fp. 272-275°.
[α] _D +49° (c 0,35).

Beispiele 6 bis 15

Nach der allgemeinen Verfahrensweise gemäß Beispiel 1 (Methode A) jedoch unter Verwendung der 17β-Carbothiosäure entsprechend dem gewünschten 17β-Carbothioat als Ausgangsmaterial (die Verfahrensdetail sind in der Tabelle III nachstehend aufgeführt) wurden folgende Verbindungen hergestellt:
6. S-Chlor-methyl-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 192-193°, [α] +65° (c 1,05).
7. S-Chlor-methyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16-methylen- 3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 212-221, [α] _D -56° (c 0,99).
8. S-Chlor-methyl-17α-acetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy- 16β-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-c 31432 00070 552 001000280000000200012000285913132100040 0002003105307 00004 31313arbothioat, Fp. 220-223°, [α] _D +39,5° (c 1,06).
9. S-Chlor-methyl-17α-butyryloxy-9α-fluor-11β- hydroxy-16β-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 172-175°, [α] _D +46° (c 1,10).
10. S-Chlor-methyl-9α-fluor-11β-hydroxy-17α- isobutyryloxy-16β-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β- carbothioat, Fp. 234-239°, [α] _D +43° (c 1,00).
11. S-Chlor-methyl-9α-fluor-11b-hydroxy-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 196-199°, [α] _D +38° (c 0,97).
12. S-Chlor-methyl-6α-fluor-11β-hydroxy-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 188-191°, [α] _D +48° (c 0,91).
13. S-Chlor-methyl-17α-acetoxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 280-283°, [α] _D +45° (c 0,80).
14. S-Chlor-methyl-17α-butyryloxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-17β-carbothioat, Fp. 235-238°, [α] _D +49° (c 0,65).
15. S-Chlor-methyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16α,17α- isopropyliden-dioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 276-280° (Zers.), [α] _D +127° (c 0,51, Dimethylsulfoxid.

Tabelle III

Beispiel 16 S-Chlormethyl-9α-chlor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat und S-Chlormethyl-9β,11β-epoxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothioat

Eine Lösung von 1,032 g des Gemischs XXIV in 5 ml Dimethylacetamid wurde mit 0,203 g Natriumcarbonat, gefolgt von 0,2 ml Bromchlormethan behandelt und die Reaktion wurde 1,5 h bei 22°C gerührt, worauf sie zwischen 50 ml Äthylacetat und 35 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt wurde. Die wäßrige Phase wurde mit weiteren zweimal 30 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumcarbonatlösung, Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,856 g eines cremefarbenen Schaums, der ein Gemisch der Titel-S-Chlormethylester enthielt.

Diese wurden durch p.l.c. an Siliziumdioxid, entwickelt mit Chloroform : Aceton (19 : 1), getrennt. Die polarere Komponente (0,306 g) wurde zweimals aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,232 g S-Chlormethyl-9α-chlor-11β-hydroxy-16β- methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat in Form von weißen Platten vom Fp. 222-229°.
[α] _D +70° (c 1,23).

Die weniger polare Komponente (0,210 g) wurde aus Aceton- Petroläther kristallisiert unter Bildung von 0,065 g S-Chlormethyl- 9β,11β-epoxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17β-carbothioat vom Fp. 169-173.
[a] _D +49° (c 0,60).

Beispiel 17 S-Fluormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17a- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat

660 mg XXV wurde mit einer Suspension von 1,421 g Silberfluorid in 8,5 ml Acetonitril in der Dunkelheit bei Raumtemperatur gerührt. Nach 72 h wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äthylacetat verdünnt und durch einen Pfropfen von Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 517 mg eines weißen Schaums. P.l.c. in Chloroform-Cyclohexan (19 : 1) und Chloroform ergab 270 mg eines fast weißen Schaums, der aus Methanol und anschließend aus Methanol-Diäthyläther kristallisiert wurde unter Bildung von 176 mg des Titel-S-Fluormethylesters vom Fp. 241-242°C.
[α] _D +97,5° (c 0,98).

Beispiel 18 S-Fluormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat

Eine Lösung von 0,640 g XXX in 8 ml Acetonitril wurde mit 1,511 g trockenem Silberfluorid behandelt und in der Dunkelheit 46,5 h bei 22°C gerührt. Das Gemisch wurde mit 200 ml Äthylacetat verdünnt und durch Kieselgur filtriert. Die Lösung wurde mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,504 g eines blaß-gelben Schaums.

Dieser wurde chromatografiert (p.l.c.) an Siliziumdioxidgel, entwickelt mit 5% Aceton in Chloroform. Die Hauptbande wurde mit Äthylacetat eluiert und zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 0,244 g des Titel-Fluormethylthioesters vom Fp. 242-243° (Zers.).
[α] _D +37° (c 0,75).

Beispiel 19 S-Fluormethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-17α- propionyloxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat

Eine Lösung von 310 mg XXXI in 10 ml Acetonitril wurde mit 947 mg Silberfluorid während 3 Tagen bei Raumtemperatur in der Dunkelheit gerührt. 100 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit 2 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Salzlösung, gewaschen und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde einer p.l.c. in Chloroform und anschließend Chloroform-Aceton (19 : 1) unterzogen. Das Produkt wurde mit Äthylacetat eluiert und durch Konzentrieren der Lösung kristallisiert unter Bildung von 0,075 g des Titel-Fluormethythiolesters vom Fp. 272- 273° (Zers.).
[a] _D +30° (c 0,35).

Beispiel 20 S-Fluormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy- 3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat

Eine Suspension von 1,290 g XXXVII in 20 ml Acetonitril wurde mit 2,842 g Silber(I)-fluorid bei Raumtemperatur in der Dunkelheit gerührt. Nach 11 Tagen (kein Ausgangsjodid verblieb, t.l.c., Chloroform, sechs Durchläufe) wurde das Reaktionsgemisch mit 400 ml Äthylacetat verdünnt und durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde zu 726 mg eines blaß-gelben kristallinen Feststoffs verdampft und das Kieselgur wurde kontinuierlich mit Äthylacetat in einer Soxhlet-Apparatur extrahiert unter Bildung von 197 mg eines gelben Feststoffs. Die feste Form des Filtrats wurde in Chloroform-Methanol (10 : 1) suspendiert und die unlösliche Fraktion (203 mg) wurde gesammelt. Diese wurde mit dem Feststoff aus der Soxhlet-Extraktion in 300 ml Äthylacetat kombiniert und durch eine Säule von Siliziumdioxid (Merck Kieselgel 60) (50 g) filtriert. Die Eluate, die das Produkt enthielten (t.l.c.) wurden vereint, mit Wasser gewaschen, unter gleichzeitiger Behandlung mit Aktivkohle getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert. Der resultierende weiße Feststoff (276 mg) wurde gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von 231 mg farblosen Kristallen des Titel- S-Fluormethylesters vom Fp. 320-322°C (Zers.).
[α] _D +132° (c 0,22, Dimethylsulfoxid).

Beispiel 21 S-Fluormethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropyliden- dioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat

Eine Lösung von 0,804 g XXXVIII in 60 ml Acetonitril wurde mit 1,821 g Silberfluorid behandelt und die Reaktion wurde 18 h im Dunkeln gerührt. Die Reaktion wurde mit Äthylacetat verdünnt und durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,636 g eines blaß-cremefarbenen Feststoffs. Dieser wurde durch p.l.c. an Siliziumdioxidgel, entwickelt zweimal mit Chloroform : Aceton (14 : 1) gereinigt. Die Hauptbande wurde mit Äthylacetat eluiert und fünfmal aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,118 g des Titel-S-Fluormethylthioesters in Form von weißen Prismen vom Fp. 305-311°C.
[α] _D +125° (c 0,73, Dimethylsulfoxid).

Beispiele 22 bis 30

Nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 17, jedoch unter Verwendung des S-Jodmethyl-17β-carbothioats, das dem gewünschten Produkt entsprach, als Ausgangsmaterial (Verfahrensdetails sind in der nachstehenden Tabelle IV angegeben), wurden folgende Verbindungen hergestellt:
22. S-Fluor-methyl-17α-acetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy- 16β-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 248-249°, [α] _D +101° (c 1,08).
23. S-Fluor-methyl-11β-hydroxy-3-oxo-17α-propionyloxy- androsta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 112-117°, [α] _D +67° (c 0,76).
24. S-Fluor-methyl-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 223-225°, [α] _D +103° (c 0,38).
25. S-Fluor-methyl-9α-chlor-11β-hydroxy-16b-methyl- 3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 182-193°, [α] _D +116° (c 0,75).
26. S-Fluor-methyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16-methylen- 3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 205-215°, [a] _D -58° (c 1,00).
27. S-Fluor-methyl-9α-fluor-11β-hydroxy-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17b-carbothioat, Fp. 207-211°, [α] _D +70° (c 0,88).
28. S-Fluor-methyl-6α-fluor-11β-hydroxy-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 224-225°, [α] _D +70° (c 0,79).
29. S-Fluor-methyl-17α-acetoxy-6a,9α-difluor-11β- hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, Fp. 308-310°, [α] _D +29° (c 0,80).
30. S-Fluor-methyl-17α-butyryloxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17b- carbothioat, Fp. 249-252°, [α] _D +32° (c 1,05).

Tabelle IV

S-Fluormethyl-17α-acyloxyandrostan-17β-carbothioate durch Halogenaustausch

Beispiel 31 S-Brommethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat

Eine Lösung von 660 mg XXV in 20 ml Aceton wurde mit 972 mg Lithiumbromid bei Raumtemperatur 5 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und anschließend nacheinander mit 10% Natriumthiosulfatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet, und verdampft unter Bildung von 624 mg eines fast weißen Schaums. Dieser wurde zweimal aus Aceton-Petroläther (Kp. 40-60°) kristallisiert unter Bildung von 499 mg farbloser Kristalle des Titel- S-Brommethylesters vom Fp. 186,5-187°C.
[α] _D +2° (c 0,99).

Beispiel 32 S-Brommethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo- 17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat

Eine Lösung von 850 mg XXXI in 25 ml Aceton wurde mit 1,21 g Lithiumbromid 5 Tage bei etwa 22°C gerührt. Das Produkt wurde wie für Beispiel 31 beschrieben isoliert und zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von 690 mg farbloser Kristalle. Diese wurden erneut unter den gleichen Reaktionsbedingungen während weiterer 4 Tage behandelt unter Bildung von 600 mg des reinen Titel-S-Brommethylesters, farblose Kristalle aus Äthylacetat, Fp. 255-257°.
[α] _D +62° (c 0,82).

Beispiel 33 S-2′-Fluoräthyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16b-methyl-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat

Eine Lösung von 910 mg XXXIX in 20 ml Acetonitril wurde mit 2,071 g Silber(I)-fluorid bei Raumtemperatur in der Dunkelheit gerührt. Nach 6 Tagen wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit weiteren 150 ml Äthylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 704 mg eines weißen Schaums. P.l.c. in Chloroform-Aceton (9 : 1) ergab das weniger polare Produkt als gelben Schaum von 431 mg, der zweimal aus Methanol kristallisiert wurde unter Bildung von 253 mg des Titel-S-2′-Fluoräthylesters vom Fp. 133-134°C.
[α] _D +104,5° (c 0,98).

Beispiel 34 S-Chlormethyl-9α-fluor-11b-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat

Eine Suspension von 227 mg XLII in 2,2 ml Propionsäure und 0,7 ml Trifluoressigsäure wurde mit einer trockenen Chloroformlösung von 0,044 ml (c etwa 80 mg/ml) Toluol-p-sulfonsäure behandelt und anschließend bei Raumtemperatur während 6 h und dann bei 3°C während 16,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 75 ml 5% Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 254 mg eines braunen gummiartigen Produkts. Das gummiartige Produkt wurde einer p.l.c. in Chloroform-Aceton (19 : 1) (drei Durchläufe) unterzogen. Die Hauptbande (152 mg) wurde zweimal aus Äthanol kristallisiert unter Bildung von 30 mg weißer Kristalle des Titel-S-Chlormethylester-17α-propionats, verunreinigt mit 2-Chlormethyl-9α-fluor-17α-hydroxy-16-methylen- 3-oxo-11β-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, was durch ¹H NMR-Spektroskopie gezeigt wurde.

Beispiel 35 S-Chlormethyl-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta- 4-en-17β-carbothioat

Die katalytische Reduktion von 0,517 g der Verbindung des Beispiels 6 in Anwesenheit von 497 mg Tris(triphenylphosphin)- chlorrhodium(I) in 50 ml Benzol während 22 h ergab nach Chromatografie (p.l.c.) an Siliziumdioxid in Chloroform (vier Durchläufe), Eluieren mit Äthylacetat und Kristallisieren zweimal aus Äthylacetat, 0,130 g des Titel-Δ⁴-3-Ketons vom Fp. 176-177°.
[α] _D +78° (c 0,80).

Beispiel 36 S-Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α- propionyloxyandrost-4-en-17β-carbothioat

Die katalytische Reduktion von 0,646 g der Verbindung des Beispiels 1 mit 800 mg Tris(triphenylphosphin)-chlorrhodium(I) in 100 ml Benzol während 21,5 h ergab nach der Chromatografie an Siliziumdioxid in Chloroform-Aceton (9 : 1) und zwei Kristallisationen aus Aceton 0,142 g des Titel-Chlormethylthiolesters in Form von weißen Nadeln vom Fp. 217-225°.
[α] _D +54° (c 0,83).

Beispiel 37 S-Fluormethyl-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrost- 4-en-17β-carbothioat

Die katalytische Reduktion von 0,413 g der Verbindung von Beispiel 24 in Anwesenheit von 432 mg Tris(triphenylphosphin)- chlorrhodium(I) in 60 ml Benzol bei 22°C während 24 h ergab nach mehrfacher Chromatografie an Siliziumdioxid in Chloroform- Aceton-Gemischen und Kristallisation aus Aceton 0,106 g des Titel-Δ⁴-3-Ketons vom Fp. 174-177°C.
[α] _D +123° (c 0,55).

Beispiel 38 S-Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat

Etwa 0,9 mg S-Chlormethyl-9b,11β-epoxy-16β-methyl-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat des Beispiels 16 wurden mit etwa 1 ml Fluorwasserstoff-Harnstoff-Komplex behandelt und insgesamt 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonat behandelt und das Produkt wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das resultierende Produkt zeigte im t.l.c. an Siliziumdioxid in drei unterschiedlichen Lösungsmittelsystemen (Aceton-Petroläther, Kp. 40-60°C, 1 : 2; Chloroform-Aceton, 9 : 1; Äthylacetat-Petroläther, Kp. 40-60°C, 1 : 2, zwei Durchläufe), daß es das Titel-Fluorhydrin enthielt, im Vergleich mit einer authentischen Probe.

Beispiel 39 S-Chlormethyl-6α,9α-fluor-11β-hydroxy-16a-methyl-3-oxo- 17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat

Eine Lösung von 29 mg LXII in 2 ml Methanol wurde 3 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde zur Trockene verdampft unter Bildung von 25 mg des Titel-11β-Alkohols, identifiziert durch Vergleich seines ¹H NMR-Spektrums (in Deuterodimethylsulfoxid) und seiner t.l.c.-Eigenschaften (Siliziumdioxid, Aceton-Petroläther, Kp. 40-60°C, 1 : 3) mit denen einer authentischen Probe.

Es werden auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt zur Verwendung bei der antiinflammatorischen Therapie, die mindestens eine Androstaverbindung der Formel I (wie vorstehend definiert) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Excipienten enthalten. Derartige Zusammensetzungen können in Formen vorliegen, die zur tropischen oder internen Verabreichung angepaßt sind.

Die aktive Androstanverbindungen können vorteilhaft in üblicher Weise in Präparate formuliert werden, die für die topische Verabreichung geeignet sind, mit Hilfe eines topischen Vehikels dafür. Unter topischer Verabreichung ist hier auch die Verabreichung durch Einblasen und Inhalation zu verstehen. Beispiele für die verschiedenen Typen von Präparaten zur topischen Verabreichung umfassen Salben, Lotionen, Cremen, Pulver, Tropfen (z. B. Augen- oder Ohrentropfen), Sprays (z. B. für die Nase, den Schlund, den Rachen, die Lunge oder die Haut), Suppositorien, Retentionsklistiere, kaubare oder lutschbare Tabletten oder Pellets (z. B. zur Behandlung von aphthösen Ulcera), Kapseln oder Patronen zur Anwendung in einem Inhalator oder einer Einblasvorrichtung und Aerosole (z. B. für die Nase, den Rachen oder die Lunge).

Salben und Cremes können beispielsweise formuliert werden mit einer wäßrigen oder öligen Basis unter Zusatz von geeigneten Eindickungs- und/oder Gelierungsmitteln und/oder Lösungsmitteln. Derartige Basen können beispielsweise Wasser und/oder Öl einschließen, wie flüssiges Paraffin oder ein pflanzliches Öl, wie Arachisöl oder Rizinusöl, oder ein Lösungsmittel, wie ein Polyäthylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 600. Eindickungsmittel können je nach der Natur der Base (bzw. Basis) verwendet werden und umfassen weiches Paraffin, Aluminiumstearat, Cetostearylalkohol, Polyäthylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht im Bereich von 4000 bis 6000, Wollfett und Bienenwachs und/oder Glycerylmonostearat und/oder nicht-ionische Emulgiermittel.

Sprühzusammensetzungen können beispielsweise als wäßrige Lösungen oder Suspensionen oder als Aerosole formuliert werden unter Anwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichloridfluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases. Kapseln und Patronen für Anwendung in einem Inhalator oder einem Insufflator, z. B. aus Gelatine, können formuliert werden, so daß sie ein Pulvergemisch einer Verbindung gemäß der Erfindung und eine geeignete Pulverbasis wie Lactose oder Stärke enthalten. Jede Kapsel oder Patrone kann im allgemeinen zwischen 20 µg bis 10 mg der aktiven Androstanverbindung enthalten.

Der Anteil der aktiven Androstanverbindung in den erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzungen hängt von der genauen Natur der Formulierungen, die hergestellt werden soll, ab, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,001 bis 5,0 Gew.-%. Im allgemeinen jedoch werden für die meisten Typen von Präparaten vorteilhaft Anteile im Bereich von 0,005 bis 0,5% und vorzugsweise von 0,01 bis 0,25% verwendet. Jedoch liegt bei Pulvern zur Inhalation oder Insufflation der Anteil im Bereich von 0,1 bis 2%.

Die vorstehenden Formulierungen zur topischen Anwendung auf die Haut können verwendet werden zur Behandlung von inflammatorischen Dermatosen von Menschen und Tieren, beispielsweise Ekzemen, die normalerweise auf eine Corticosteroidtherapie ansprechen sowie auch bei weniger ansprechenden Erkrankungen, wie Psoriasis des Menschen.

Die Formulierungen zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation sind gedacht zur Verarbreichung auf einer prophylaktischen Basis an Menschen, die an allergischen und/oder inflammatorischen Erkrankungen der Nase, des Rachens oder der Lungen leiden, wie Asthma und Rhinitis, einschließlich Heuschnupfen bzw. Heufieber. Aerosolformulierungen werden vorzugsweise so angeordnet, daß jede abgemessene Dosis oder jeder "Ausstoß" an Aerosol 20 g bis 1000 µg, vorzugsweise etwa 50 µg bis 100 µg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die Verabreichung kann mehrfach täglich erfolgen, beispielsweise 2, 3, 4 oder 8-mal, wobei man jedesmal beispielsweise 1, 2 oder 3 Dosierungen gibt. Die tägliche Gesamtdosis mit einem Aerosol liegt im Bereich von 100 µg bis 10 mg, vorzugsweise 200 µg bis 1000 µg. Die tägliche Gesamtdosis und die abgemessene Dosis, die durch Kapseln und Patronen in einem Inhalator oder Insufflator freigesetzt wird, ist im allgemeinen die doppelte Dosis solcher mit Aerosolformulierungen.

Topische Präparate können verabreicht werden durch einen oder mehrere Aufträge pro Tag auf die befallene Fläche; über Hautflächen können occlusive Verbände häufig vorteilhaft verwendet werden.

Für die interne bzw. innere Verabreichung können die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen beispielsweise in üblicher Weise formuliert werden für die orale, parenterale oder rektale Verabreichung. Für die orale Verabreichung können Sirups, Elixiere, Pulver und Granulate verwendet werden, die in üblicher Weise formuliert werden können. Dosiseinheitsformen sind jedoch bevorzugt, wie nachstehend beschrieben.

Bevorzugte Formen für die Herstellung zur inneren Verabreichung sind Dosiseinheitsformen, d. h. Tabletten und Kapseln. Derartige Dosiseinheitsformen enthalten 0,1 mg bis 20 mg, vorzugsweise 2,5 bis 10 mg des aktiven Steroids.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im allgemeinen verabreicht werden durch innere Verabreichung im Falle einer systemischen Adreno-corticalen Therapie.

Allgemein können Präparate zur inneren Verabreichung 0,05 bis 10% des aktiven Bestandteils in Abhängigkeit von dem Typ des in Betracht gezogenen Präparats enthalten sein. Die tägliche Dosis kann von 0,1 mg bis 60 mg, z. B. 5 bis 30 mg, variieren, je nach dem zu behandelnden Zustand und der Dauer der gewünschten Behandlung.

Beispiel (A) Salbe

Aktiver Bestandteil0,1% Gew./Gew. flüssiges Paraffin B.P.10% Gew./Gew. weißes, weiches Paraffin zur Bildung von100 Gew.-Teilen

Der aktive Bestandteil wird mit ein wenig des flüssigen Paraffins kugelvermahlen, bis die Teilchengröße zu 95% auf eine Zahl unter 5 µm reduziert ist. Die Paste wird verdünnt und aus der Mühle mit dem verbleibenden flüssigen Paraffin gespült, vermischt und die Suspension wird zu dem geschmolzenen weißen weichen Paraffin bei 50°C gefügt. Es wird gerührt bis zur Abkühlung unter Bildung einer homogenen Salbe.

Beispiel (B) Creme

% Gew./Gew.

aktiver Bestandteil0,1

Cetostearylalkohol10,0

Cetamacrogol 10002,5

weißes, weiches Paraffin10,0

flüssiges Paraffin10,0

Chlorkresol0,1

saures Natriumphosphat0,5

gereinigtes Wasser auf100,0

Herstellungsverfahren

Das Chlorkresol und das saure Natriumphosphat werden in Wasser bei etwa 70 bis 75°C gelöst. Die Wachse werden bei etwa 65 bis 70°C miteinander verschmolzen und unter Rühren zu der wäßrigen Phase gefügt, wenn sich diese auf 65 bis 70°C abgekühlt hat. Das Steroid wird mikronisiert (Teilchengröße wie in BPC 1973, Seite 911 für ultrafeines Pulver definiert) und dispergiert in einem Anteil des flüssigen Paraffins. Die Steroidsuspension und der Rest des flüssigen Paraffins werden zu der Basis unter Rühren bei 60 bis 65°C gefügt. Das Präparat wird unter Rühren auf Raumtemperatur gekühlt.

Beispiel (C)

Aerosolformulierung mit abgemessenen Dosierungen

Der aktive Bestandteil wird mikronisiert (Teilchengröße wie definiert in BPC 1973, Seite 911 für ultrafeines Pulver) und in dem Fluortrichlormethan dispergiert. Diese Suspension wird in Aluminiumaerosolbehälter gefüllt, der überstehende Raum mit gasförmigem Dichlordifluormethan zum Ausschluß von Luft gespült und ein Aerosolmeßventil wird in Position auf dem Behälter angebracht. Flüssiges Dichlordifluormethan wird durch das Meßventil unter Druck auf das Gewicht gepumpt.

Beispiel (D)

Inhalationskapsel (100 µg/Dosis)

Der aktive Bestandteil wird mikronisiert (Teilchengröße wie in BPC 1973, Seite 911 für ultrafeines Pulver definiert) und mit Lactose in den der vorstehenden Formulierung angegebenen Anteilen vermischt. Die Steroid-Lactose-Mischung wird in hart Gelatinekapseln gefüllt, die mit einer Inhalationsvorrichtung zu verabreichen sind.

Claims (9)

1. Androstan-carbothioate der allgemeinen Formel (I) worin R¹ eine Fluor-, Chlor- oder Brommethylgruppe oder eine 2′-Fluorethylgruppe darstellt,
R² eine Gruppe COR⁶ bedeutet, worin R⁶ eine C_1-3-Alkylgruppe ist oder OR² und R³ miteinander eine 16α, 17α-Isopropylidendioxygruppe bilden,
R³ ein Wasserstoffatom, eine α- oder β-Methylgruppe oder eine Methylengruppe bedeutet,
R⁴ ein Wasserstoff-, Chlor oder Fluoratom darstellt,
R⁵ ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet und das Symbol     eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, die 1,4-Diene sind, worin R⁴ und R⁵ Fluor sind und R³ α- oder β-Methyl oder Methylen ist.

3. S-Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17b-carbothiat.

4. S-Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17α- propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat.

5. S-Fluormethyl-6α-,9α-difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropyl- idendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat.

6. S-Fluormethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo- 17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat.

7. S-Chlormethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo- 17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I), die jedoch entweder eine freie 17β-Carbothiosäuregruppe, eine funktionell äquivalente Gruppe oder eine freie 17α-Hydroxygruppe enthält, wobei R³ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methylengruppe bedeutet und jede andere reaktive Gruppe, falls vorhanden, in geschützter Form vorliegt, einer Veresterung unterzieht;
• b) in einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I), die jedoch einen 17β-Substituenten der Formel -COS(CH₂) _n Y enthält, worin Y einen ersetzbaren Substituenten und n 1 oder 2 bedeutet, die Gruppe Y durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ersetzt;
• c) eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I), die jedoch eine 11-Oxogruppe trägt, reduziert;
• d) in einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I), die jedoch eine geschützte 11β-Hydroxygruppe enthält, die Schutzgruppe abspaltet;
• e) in eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I), die jedoch eine 9,11-Doppelbindung und keinen Substituenten in der 11-Stellung enthält, die gewünschte 9α-Fluor- oder -Chlor-11β- hydroxygruppe einführt;
• f) eine Δ1,4-Verbindung entsprechend der Formel (I) partiell zur entsprechenden Δ4-Verbindung reduziert.

9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, geeignet zur Verwendung in der antiinflammatorischen Therapie, enthaltend mindestens eine Androstanverbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Excipienten.