CH644615A5 - Androstan-carbothioate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. - Google Patents
Androstan-carbothioate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. Download PDFInfo
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Description
Die Erfindung betrifft antiinflammatorische Steroide der Androstanreihe.
Antiinflammatorische Steroide sind am typischsten vom Corticoidtyp, das heisst, diese sind Pregnanderivate.
Die GB-Patentschriften 1 384 372, 1 438 940 und 1 514 476 der gleichen Anmelderin beschreiben Ester bestimmter Androstan-17ß-carbonsäuren mit antiinflammatorischer Wirksamkeit. Die europäische Patentanmeldung 79 300 500.0
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(Veröffentlichungsnummer 0004741) beschreibt Ester von Androstan-17ß-carbothiosäuren, die ebenfalls eine antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen. Es wurde nun gefunden, dass bestimmte Androstanverbindungen, die eine Halo-genalkyl-carbothioatgruppe in der 17ß-Stellung aufweisen, besonders vorteilhafte antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen, wie nachstehend genauer diskutiert wird.
Die neuen Androstanverbindungen können dargestellt werden durch die Formel
COSR1
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worin R1 eine Fluor-, Chlor- oder Brommethylgruppe oder eine 2'-Fluoräthylgruppe darstellt; R2 eine Gruppe COR6 bedeutet, worin R6 eine C|._3-Alkylgruppe darstellt, oder OR2 und R3 zusammen eine 16a-,17a-Isopropylidendioxygruppe bilden; R3 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe (die entweder in der a- oder in der ß-Konfiguration vorliegen kann) oder eine Methylengruppe bedeutet, R4 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom darstellt; R5 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet und das Symbol eine Einfachoder Doppelbindung darstellt.
Die neuen Verbindungen der Formel 1 weisen eine gute antiinflammatorische Wirksamkeit auf, insbesondere bei topischer Anwendung wie nach dem McKenzie-Patch-Test beim Menschen festgestellt und gemessen durch die Verringerung des durch Crotonöl induzierten Ödems, wenn die Verbindungen topisch auf die Haut von Mäusen und Ratten aufgetragen werden.
Bestimmte der Verbindungen zeigen eine gute topische antiinflammatorische Wirksamkeit beim Crotonöl-Ohr-Test, gekoppelt mit einer minimalen Hypothalamus-Hypophysen-Adrenal-suppressiven Wirkung nach dem topischen Auftrag bei der gleichen Tierspecies. Die Ergebnisse zeigen an, dass derartige Verbindungen wertvoll bei der lokalen Behandlung von Entzündungen beim Menschen und Tier sein können, bei minimaler Möglichkeit unerwünschte systemische Nebenwirkungen zu bewirken.
Verbindungen der Formel I, die wegen ihrer guten antiinflammatorischen Wirksamkeit bevorzugt sind, umfassen folgende Kategorien, nämlich (a) solche, worin R1 Chlor- oder Fluormethyl ist, (b) solche, worin R2 Acetyl oder Propionyl, vorzugsweise Propionyl ist, (c) solche, worin R4 Fluor ist, (d) solche, worin R5 Fluor ist, (e) die 1,4-Diene und (f) solche 1,4-Diene, worin R4 Fluor ist und R3 Wasserstoff, a- oder ß-Methyl oder Methylen ist.
Verbindungen der Formel 1, mit guter antiinflammatorischer Wirksamkeit gekuppelt mit einer minimalen Hypothala-mus-Hypophysen-Adrenalin-suppressiven Wirksamkeit beim topischen Auftrag umfassen 1,4-Diene, worin R1 Chlor- oder Fluormethyl ist, R4 und R5 Fluor sind und insbesondere solche, worin R3 a-Methyl ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung wegen ihrer guten topischen antiinflammatorischen Wirksamkeit und des günstigen Verhältnisses von topischer antiinflammatorischer Wirksamkeit zu unerwünschter systemischer Wirksamkeit umfassen: S-Chlormethyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandro-sta-l,4-dien-17ß-carbothioat; S-Chlormethyl-9cc-fluor-11 ß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17ß-carbothiat ; S-Fluormethyl-6a,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-3-ocoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat; S-FIuormethyI-6a,9a-difiuor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat; S-Chlormethyl-6a,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat.
Die letztgenannte Verbindung ist besonders bevorzugt wegen ihres besonders günstigen Verhältnisses und zusätzlich minimalen Hautatrophie.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I nach den Verfahren gemäss Ansprüchen 14-20 hergestellt, welche im folgenden näher erläutert werden.
Ein derartiges Verfahren umfasst die Veresterung einer Androstanverbindung entsprechend der Formel I, die jedoch entweder eine freie 17ß-Carbothiosäuregruppe (oder eine funktionell äquivalente Gruppe) oder eine freie 17a-Hydroxygruppe (wobei R' ein Wassertoffatom oder eine Methyl- oder Methylengruppe ist) enthält, wobei jegliche anderen reaktiven Gruppen, die in dem Molekül enthalten sind, gegebenenfalls in geeigneter Weise geschützt sind.
Beispielsweise kann ein Salz der Ausgangs-17ß-Carbo-thiosäure wie ein Alkalimetall-, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz oder ein Alkylammonium-, z.B. Triäthylammo-nium- oder Tetrabutylammoniumsalz umgesetzt werden mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Keton, z.B. Aceton, oder einem Amid, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid, zweckmässig bei einer Temperatur von 15 bis 100 °C. Das Alkylierungsmittel kann eine geeignete Dihalogenverbindung umfassen, z.B. eine, die ein weiteres Halogenatom (vorzugsweise ein Brom- oder Jodatom) zusätzlich zu dem Halogenatom der gewünschten R'-Gruppe enthält. Dieses Verfahren ist besonders anwendbar auf die Herstellung von Verbindungen, worin R1 eine Chlormethylgruppe ist, wobei das Alkylierungsmittel vorteilhaft Bromchlormethan ist.
Alternativ können die Ausgangs-16-Wasserstoff-, -Methyl-oder -Methylen-17a-hydroxy-17ß-carbothioate entsprechend den Verbindungen der Formel I einer Veresterung der 17a-Hydroxylgruppe unterzogen werden. Dies kann nach üblichen Techniken erfolgen, z.B. durch Reaktion der Ausgangs-17a-Hydroxy Verbindung mit einem gemischten Anhydrid der erforderlichen Carbonsäure, das beispielsweise in situ hergestellt werden kann durch Reaktion der Carbonsäure mit einem geeigneten Anhydrid wie Trifluoressigsäurean-hydrid, vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Sulfosalicylsäure. Alternativ kann das gemischte Anhydrid in situ erzeugt werden durch Reaktion eines symmetrischen Anhydrids der erforderlichen Säure mit einer geeigneten weiteren Säure z.B. Trifluoressig-säure.
Die Reaktion wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittelmedium wie Benzol, Methylenchlorid oder einem Überschuss der verwendeten Carbonsäure durchgeführt, wobei die Reaktion zweckmässig bei einer Temperatur von 20-100 °C durchgeführt wird.
Alternativ kann die 17a-Hydroxygruppe verestert werden durch Reaktion der 17a-Hydroxyausgangsverbindung mit
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dem geeigneten Säureanhydrid oder Säurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von nicht-hydroxylischen Lösungsmitteln, z.B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol und vorzugsweise in Anwesenheit eines stark sauren Katalysators, z.B. Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder eines stark sauren Kationenaustauscherharzes, z.B. Amberlite IR120, wobei die Reaktion zweckmässig bei einer Temperatur von 25 bis 100 °C durchgeführt wird.
Die Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden durch Reaktion einer entsprechenden Androstanver-bindung, die einen 17ß-Substituenten der Formel -COS(CH2)„Y enthält (worin Y einen ersetzbaren Substituen-ten darstellt und n 1 oder 2 ist) mit einer Verbindung, die dazu dient, die Gruppe Y durch ein Halogenatom zu ersetzen.
So können die Verbindungen der Formel I einer Halogen-Austauschreaktion unterzogen werden, die dazu dient, die Gruppe Y, wenn diese Halogen ist, durch einen unterschiedlichen Halogensubstituenten zu ersetzen. So können die Brommethyl-, Fluormethyl- und Fluoräthyl-17ß-carbothioatverbin-dungen hergestellt werden aus den entsprechenden Jodmethyl- oder Bromäthyl-17ß-carbothioatverbindungen unter Verwendung eines Bromidsalzes wie Lithiumbromid, im Falle der Brommethyl-17ß-carbothioatverbindungen oder eines geeigneten Fluorids, z.B. Silbermonofluorid oder Silberdi-fluorid im Falle der Fluormethyl- oder Fluoräthyl-17ß-carbot-hioatverbindungen. Die Ausgangs-Jodmethyl-17ß-carbothio-atverbindungen können hergestellt werden aus den entsprechenden Chlormethyl-17ß-carbothioatverbindungen unter Verwendung von beispielsweise einem Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder quaternären Ammonium-jodid, z.B. Na-triumjodid.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt, das beispielsweise Aceton, Acetonitril, Methyläthylketon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Äthanol enthält.
Die 1 lß-HydroxyVerbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Reduktion einer entsprechenden 11-Oxoverbindung, z.B. unter Verwendung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-borhydrids, z.B. Natrium- oder Cal-ciumborhydrid, zweckmässig in einem alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol.
Eine derartige 11-Ketoverbindung kann hergestellt werden durch Oxidation eines entsprechenden 11 a-Hydroxyster-oids, beispielsweise unter Verwendung eines Chromsäurereagens, wie Jones-Reagens.
Eine 11 ß-Hydroxyverbindung der Formel I kann auch erhalten werden durch Entfernen der Schutzgruppe einer entsprechenden Verbindung mit einer geschützten Hydroxylgruppe in der 1 lß-Stellung, beispielsweise einer Tri-C]_6-alkyl-silyloxygruppe, wie der Trimethylsilyloxygruppe oder einer Perfluor- oder -Chloralkanoyloxygruppe, wie der Trifluorace-toxygruppe. Die Entfernung der Schutzgruppe kann bewirkt werden durch Hydrolyse, wobei die Trialkylsilylgruppe bequem entfernt wird durch milde saure oder basische Hydrolyse oder besonders zweckmässig unter Verwendung von Fluorid, z.B. Fluorwasserstoff oder einem Ammo-niumfluorid. Die Perfluor- oder -Chloralkanoylschutzgruppe kann auch entfernt werden durch milde saure oder basische Hydrolyse oder Alkoholyse, jedoch vorzugsweise unter sauren Bedingungen, wenn R4 ein Chloratom ist. Eine derartige geschützte Hydroxylgruppe kann beispielsweise eingeführt werden durch Reaktion eines 1 lß-Hydroxysteroids mit einem geeigneten Reagens wie einem Trialkylsilylhalogenid oder einem Perfluor- oder Chlor-alkansäureanhydrid.
Die Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung mit einer 9,11-Doppelbindung (und keinem Substituenten in der
11-Stellung) mit Reagentien, die dazu dienen, die erforderliche 9a-Halogen-l 1 ß-hydroxygruppe einzuführen. Dies kann die ursprüngliche Bildung eines Bromhydrins einbeziehen durch Reaktion mit einem N-Bromamid oder -imid, wie N-Bromsuccinimid, gefolgt von der Bildung des entsprechenden 9a-, 1 lß-Epoxids durch Behandeln mit einer Base und Reaktion des Epoxids mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff zur Einführung der erforderlichen Fluorhydrin- bzw. Chlor-hydringruppe. Alternativ kann die 9,11-Olefinverbindung umgesetzt werden mit einem N-Chloramid oder -imid zur direkten Einführung der erforderlichen 9a-Chlorl 1 ß-hydroxygruppe.
Die A4-Verbindungen gemäss der Erfindung können zweckmässig hergestellt werden durch partielle Reduktion der entsprechenden A1-4-Verbindung, beispielsweise durch Hydrieren unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, zweckmässig in einem Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat oder durch homogene Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Tris(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie Benzol, oder durch Austausch-Hydrieren, unter Verwendung von beispielsweise Cyclohexen in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators in einem Lösungsmittel, z.B. Äthanol, vorzugsweise unter Rück-fluss. Diese Reduktion kann durchgeführt werden in einem Halogenalkylester, wenn dieser ausreichend stabil in einer derartigen Reaktion ist, oder kann in einer früheren Stufe bewirkt werden.
Die vorstehend erwähnten Verbindungen, die eine freie -COSH-Gruppe in der 17ß-Stellung enthalten, können hergestellt werden beispielsweise durch Aminolyse unter Umlage-rung eines geeigneten 17ß-Thiocarbamoyloxycarbonylandro-stans. Das 17ß-Thiocarbamoyloxycarbonylandrostan ist ein gemischtes Anhydrid der entsprechenden 17ß-Carbonsäure und einer Thiocarbaminsäure und wird zweckmässig hergestellt durch Reaktion eines 17ß-Carbonsäure-17a-esters oder 16a-,17a-Acetonids mit einem Thiocarbamoylhalogenid. Die Thiocarbamoylgruppe ist N,N-di-substituiert und kann so die Formel -COOCSNRARB aufweisen, worin RA und RB, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen, z.B. Ci_4-Alkylgruppen sind, oder RA und RB zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-8gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthalten kann, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und/oder der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder zwei C|_3-Alkyl, z.B. Methylgruppen. Vorzugsweise sind RA und RB Ci_4-Alkylsubstituenten, wobei die N,N-Dimethylthiocarbamoylgruppe bevorzugt ist. Das Thiocarbamoylhalogenid ist vorzugsweise das Chlorid. Die Reaktion kann beschleunigt werden durch Zusatz eines Jodidsal-zes, z.B. von Natriumjodid.
Das ursprüngliche Androstan-17ß-carboxylatsalz kann beispielsweise ein Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kalium-, Erdalkalimetall-, z.B. Calciumsalz oder ein Salz eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, sein.
Die Aminolyse unter Umlagerung kann durchgeführt werden beispielsweise durch Erwärmen des gemischten Anhydrids auf eine erhöhte Temperatur z.B. in Anwesenheit von Ammoniak, einem primären Amin oder besonders bevorzugt einem sekundären Amin, wie Dimethylamin oder Pyrrolidin. In den Ausgangs-17ß-carbonsäuren sind die 16- und 17a-Stel-lungen zweckmässig substituiert durch die -R3- und -OR2-Gruppen, die für das Endprodukt der Formel I gewünscht sind.
17a-Hydroxyandrostanverbindungen in den 16-Methylen-reihen, die die gewünschte 17ß-Carbothiosäuregruppe wie vorstehend beschrieben tragen, können hergestellt werden aus der entsprechenden 16ß-Methyl-16a-,17a-epoxy-17ß-thiocar-bonsäure, durch Bewirken einer Umlagerung unter Verwen5
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dung einer starken Säure, z.B. einer starken Carbonsäure, wie Trifluoressigsäure. Diese 16a-,17a-Epoxide können hergestellt werden aus den entsprechenden 17ß-Carbonsäuren durch Behandeln mit einem Oniumsalz einer 2-Halogen-aza-aromatischen Verbindung, gefolgt vom Behandeln des resultierenden Produkts mit Schwefelwasserstoff oder einem Salz davon, unter Bildung der freien 17ß-Carbothiosäure, die wie vorstehend beschrieben alkyliert werden kann, vorzugsweise in situ, unter Bildung der gewünschten 17ß-Carbothioat-gruppe.
16cc-,17a-Isopropylidendioxyverbindungen der Formel I können in gleicher Weise hergestellt werden durch Behandeln einer entsprechenden 17ß-Carbonsäure mit einem Oniumsalz einer 2-Halogen-aza-aromatischen Verbindung gefolgt durch Behandeln des resultierenden Produkts mit Schwefelwasserstoff unter Bildung der freien 17ß-Carbothiosäure, die dann wie vorstehend beschrieben, verestert werden kann.
Oniumsalze der 2-Halogen-aza-aromatischen Verbindungen sind dazu geeignet, eine Carboxylaktivierung zu bewirken. Derartige Reagentien umfassen 2-Halogen-N-alkyl- oder 2-Halogen-N-phenylpyridium oder -pyrimidiniumsalze, die 1 bis 2 weitere Substituenten tragen, ausgewählt aus Phenyl und Niedrig (z.B. Q^-alkylgruppen, wie Methyl. Die 2-Halogenatome können Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome sein. Die Salze sind vorzugsweise Sulfonate, z.B. Tosy-late; Halogenide, z.B. Jodide; Fluoroborate oder Perfluorai-kylsulfonate, wobei ein zweckmässiges Salz das 2-Fluor-N-methylpyridiniumtosylat oder das 2-Chlor-N-methylbenzothiazolium-trifluormethansulfonat ist.
Die 16a-, 17a-Epoxy-16ß-methyl-17ß-carbonsäureverbin-dungen, die als Ausgangsmaterialien beim vorstehenden Verfahren verwendet werden können, können in üblicher Weise hergestellt werden, z.B. wie in der GB-Patentschrift 1 517 278 beschrieben.
Die beim hier beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendeten Ausgangsmaterialien sind neu; sie umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel II
i worin Ra eine Thiocarbamoyloxycarbonylgruppe -COOCSNRARB, worin RA und RB wie vorstehend definiert sind, oder eine Gruppe der Formel -COSRIA, worin R1A ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ist, wie vorstehend für R1 definiert, oder eine in diese umwandelbare Gruppe ist, bedeutet, und Rb eine veresterte Hydroxylgruppe darstellt oder Rb und Rc zusammen eine Isopropylidendioxygruppe bilden; oder falls Ra eine Gruppe COSRIA darstellt, Rb gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe ist; Rc ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe (die entweder in der a- oder der ß-Konfi-guration vorliegen kann) oder eine Methylengruppe bedeutet; Rd eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe (entweder in der a- oder ß-Konfiguration) oder eine Oxogruppe darstellt; Re ein Wasserstoff-, Brom-, Chlor- oder Fluoratom darstellt; oder Rd und Re zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Epoxygruppe in der ß-Konfiguration bilden; Rf ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom darstellt; und das Symbol rrr: eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; und Salze solcher Verbindungen, die eine freie Carbothiosäu-regruppe aufweisen ; mit Ausnahme von Verbindungen der Formel I wie vorstehend definiert.
Wenn Rd eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, kann dies beispielsweise eine Trialkylsilyloxygruppe oder eine Perfluor- oder Perchlor-alkanoyloxygruppe sein, wie vorstehend definiert.
17a-Hydroxy-17ß-carbothiosäuren der Formel II und die Salze davon können umgewandelt werden in die 17a-Hydroxy-17ß-carbothioate der Formel II, worin Ra die Gruppe COSR1 darstellt, wie in der Formel I definiert, oder in die 17ß-Carbothiosäure-17a-ester der Formel II, durch das vorstehend zur Herstellung der Verbindungen der Formel I beschriebene Verfahren. Die Veresterung der 17a-Hydroxygruppe wird vorzugsweise bewirkt mit dem entsprechenden Carbonsäurechlorid in einem Lösungsmittel, wie einem halo-genierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, und vorteilhaft in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin, vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur, z.B. 0 °C.
Die 17a-Hydroxy-17ß-carbothiosäuren der Formel II und die Salze davon sind so besonders brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung der Androstan-17ß-carbothioate der Formel I ; solche, worin Rc ein Wasserstoffatom, eine a- oder ß-Methylgruppe oder eine Methylengruppe darstellt, Re ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom bedeutet, Rd eine Hydroxygruppe in der ß-Konfiguration oder eine Oxogruppe darstellt, sind dabei bevorzugt. Bevorzugtere Verbindungen und Salze davon umfassen solche Verbindungen, worin Rc eine Methylgruppe in der a- oder ß-Konfiguration oder eine Methylengruppe darstellt; Re ein Fluoratom bedeutet, Rd eine Hydroxygruppe in der ß-Konfiguration oder eine Oxogruppe darstellt und das Symbol in der 1,2-Stellung eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II umfassen so beispielsweise folgende: 9a-Fluor-l lß-,17a-di-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17ß-carbothio-säure; 9a-Fluor-l lß-,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure; 9a-Fluor-l lß,17a-di-hydroxy-16-methylen-3-oxo-androsta-1,4-dien-17ß-carbothio-säure; 6a-,9a-Difluor-l lß-,17a-dihyroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-i7ß-carbothiosäure und die entsprechenden 11-Ketone und Salze davon.
Ein Vorteil der vorstehenden Zwischenprodukte liegt darin, dass sie die direkte Halogenalkylierung ermöglichen unter Bildung von Halogenalkyl-17ß-carbothioaten, wenn die entsprechenden Thiole R'SH nicht verfügbar sind. Die Salze dieser 17a-Hydroxy-17ß-carbothiosäuren können beispielsweise Alkalimetall-, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetall-, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze; tertiäre Aminsalze, z.B. Pyridinium- oder Triäthylammo-niumsalze; oder quaternäre Ammoniumsalze, z.B. Tetrabutyl-ammoniumsalze sein.
Die 17a-Hydroxy-17ß-carbothiosäuren können beispielsweise hergestellt werden durch Reaktion eines reaktiven Derivats einer entsprechenden 17a-Hydroxy-17a-carbonsäure mit Schwefelwasserstoff oder einem Sulfid oder Hydrosulfidsalz bzw. Hydrogensulfidsalz davon. Im allgemeinen kann das Kation des Sulfid- oder Hydrosulfidsalzes beispielsweise ein Alkalimetallsalz sein, wie Natrium- oder Kaliumhydrogensul-fid. Die vorstehend erwähnten reaktiven Derivate entsprechen Verbindungen der Formel II, worin Rb eine Hydroxylgruppe ist und die Gruppe -COR7 in der 17ß-Stellung vorliegt, worin R7 eine Gruppe der Formel
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darstellt, worin X, Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils CH oder N bedeuten, einer oder zwei von X, Y und Z N sind, der heterocyclischer Ring gegebenenfalls substituiert an mindestens einem Kohlenstoffatom ist durch eine Niedrigalkylgruppe (z.B. mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe) und/oder worin der heterocyclische Ring zwei benachbarte Kohlenstoffatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls einen Benzolring kondensiert an diese beiden benachbarten Kohlenstoffatome trägt.
Die oben erwähnten, der Formel II entsprechenden reaktiven Derivate werden vorzugsweise hergestellt durch Reaktion entsprechender 17a-Hydroxy-17ß-carbonsäuren der Formel II mit einer symmetrischen oder asymmetrischen Verbindung der Formel
R7_W-R7 (III)
worin W die Gruppen CO, CS, SO oder SO2 darstellt und die Gruppen R7, die gleich oder verschieden sein können, die vorstehenden Bedeutungen aufweisen.
Die Verbindungen der Formel III sind zweckmässig symmetrisch. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel III verwendet, worin W die Bedeutung von CO, CS oder SO hat. So umfassen beispielsweise besonders brauchbare Verbindungen N,N'-Carbonyldi-(l,2,4-triazol), N,N'-Carbonyldi-benzotriazol, N,N'-Carbonyldibenzimidazol, N,N'-Carbo-nyldi(3,5-dimethylpyrazol), N,N'-Thionyldiimidazol und insbesondere N,N'-Carbonyldiimidazol und N,N'-Thiocarbo-nyldiimidazol.
Die Herstellung einer 17a-Hydroxy-17ß-carbothiosäure mit der Formel II wie vorstehend definiert wird zweckmässig bewirkt durch Reaktion einer 17a-Hydroxy-17ß-carbonsäure mit einer Verbindung der Formel III, gefolgt von der Reaktion des Zwischenprodukts mit der I7ß-COR7-Gruppe mit Schwefelwasserstoff oder einem Salz davon, vorzugsweise in situ, ohne Isolieren des Zwischenprodukts.
Die 17a-Acyloxy-17ß-carbothiosäure der Formel II kann in gleicher Weise erhalten werden direkt aus der entsprechenden 17a-Acyloxy-17ß-carbonsäure durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel III. Die 17a-Acyloxy-17ß-carbonsäu-ren können hergestellt werden durch Verestern der entsprechenden 17a-Hydroxy-17ß-carbonsäuren nach den in der GB-Patentschrift 1 384 372 beschriebenen Methoden.
Die Reaktion mit der Verbindung der Formel III wird zweckmässig durchgeführt in Anwesenheit eines inerten wasserfreien Lösungsmittels, z.B. eines substituierten Amidlö-sungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dime-thylacetamid, günstigerweise in Abwesenheit von Wasser, vorteilhaft bei oder unter Raumtemperatur, z.B. bei einer Temperatur von -30 °C bis +30 °C. Die Reaktion wird zweckmässig bewirkt unter etwa neutralen Bedingungen, vorteilhaft in einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff. Die gleichen Lösungsmittel und Bedingungen können ebenfalls auf die folgende Reaktion mit HzS oder einem Salz davon angewendet werden. Die heterocyclische Verbindung, z.B. Imidazol oder 1,2,4-Triazol, die als Nebenprodukt gebildet wird, kann beispielsweise leicht durch Extrahieren mit Wasser entfernt werden.
Die vorstehenden Reaktionen können auch an Verbindungen durchgeführt werden, die verschiedene Substituenten oder Gruppierungen aufweisen, die anschliessend wie vorstehend beschrieben in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.
Die bei dem vorstehenden Verfahren verwendeten Andro-stan-17ß-carbonsäure-Ausgangsmaterialien können in üblicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Oxidation eines entsprechenden 21-Hydroxy-20-ketopregnans, beispielsweise mit Perjodsäure, in einem Lösungsmittelmedium und vorzugsweise bei Raumtemperatur. Alternativ kann Natriumwismu-that angewendet werden zur Bewirkung der gewünschten oxi-dativen Entfernung des 21-Kohlenstoffatoms einer 17cc-Acyl-oxypregnanverbindung. Es ist ersichtlich, dass, falls die Aus-gangspregnanverbindung jegliche Substituenten enthalten sollte, die empfindlich gegen die vorstehend gewünschte Oxidation sind, derartige Gruppierungen in zweckmässiger Weise geschützt sein sollten.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Schmelzpunkte werden in °C auf einem Kofler-Block bestimmt und sind nicht korrigiert. Optische Drehungen wurden bei Raumtemperatur an Lösungen in Dioxan bestimmt.
Die Dünnschichtchromatografie (T.l.c.), die präparative Schichtchromatografie (p.l.c.) und die hochleistungsfähige Flüssigkeitschromatografie (h.p.l.c.) wurden über Siliziumdioxid durchgeführt.
Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, falls nicht anders angegeben.
Herstellung I
9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androstal ,4-dien-17ß-carbothiosäure (I)
Eine Lösung von 5,00 g 9a-Fluor~
1 lß-hydroxy-16ß-methyl-
3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure, solvatisiert mit Äthylacetat ('A mol) und 5,3 ml Triäthylamin in 75 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff gerührt und mit 5,071 g Dimethylthiocarbamoylchlorid behandelt. Nach 24 h wurden' weitere 5,320 g Reagens zugesetzt. Nach 47 h wurde das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit n-Chlorwasserstoffsäure, 5% Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 9,043 g eines viskosen gelben Öls. Dieses wurde in 50 ml Äthylamin gelöst, anschliessend gerührt und unter Rückfluss unter Stickstoff während 5,75 h gerührt. Die resultierende braune Lösung wurde zu einem Gemisch von 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 250 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gefügt. Die Produkte wurden weiter mit Äthylacetat extrahiert, anschliessend wurden die sauren Produkte in 5% Natriumcarbonatlösung rückextrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 50 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 3,440 g eines lederfarbenen Feststoffs verdampft. Dieser wurde aus Aceton umkristallisiert unter Bildung von 1,980 g blass-lederfarbenen Kristallen der Titel-17ß-Carbothiosäure vom Fp. 172-173°.
Die analytische Probe erhielt man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton als weisse Kristalle vom Fp. 177-179°, [a]D+110° (c 1,05).
Herstellung II
S-Chlormethyl-9a-fluor- l6ß-methyl-3,11 -dioxo-17a-propio-nyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat (II)
1,5 ml 8n-Jones-Reagens wurden tropfenweise während 10 min zu einer gerührten Lösung von 998 mg der Verbindung des Beispiels 1 (nachfolgend beschrieben) in 2 ml Aceton und
2 ml Dimethylformamid gefügt. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch langsam mit 100 ml Wasser unter Rühren verdünnt, und die resultierende Suspension wurde 1 h gekühlt. Die Ausfällung wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 877
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mg eines cremefarbenen Feststoffs. P.l.c. in Chloroform-Ace-ton (10:1) ergab 755 g eines weissen Schaums, der zweimal aus Aceton kristallisiert wurde unter Bildung von 523 mg weissen Nadeln des Titel-11-Ketons vom Fp. 204-205°, [a]D + 94° (c 1,04). 5
Herstellung III
17ß-N,N-Dimethylthiocarbamoyloxycarbonyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy 16a-methyl-17a-propionyIoxyandrosta-l,4-dien-3-on (III)
Eine Lösung von 0,434 g 9a-Fluor-l 1 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo- 17apropionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure in 8 ml Methylenchlorid wurde nacheinander mit 0,14 ml Tri-äthylamin, 0,248 g Dimethylthiocarbamoylchlorid und 0,149 g Natriumjodid behandelt, und das Gemisch wurde 6 h unter Stickstoff bei 20 °C geführt. 30 ml Äthylacetat wurden zugesetzt, und das Gesamtvolumen wurde im Vakuum auf die Hälfte reduziert. Weitere 50 ml Äthylacetat wurden zugesetzt, und die Lösung wurde mit Wasser, 2 n-Chlorwasserstoff-säure, Wasser, 3% Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wenn das Produkt kristallisierte (0,329 g). Dieses wurde aus Aceton (zweimal) umkristallisiert unter Bildung des Titel-Anhydrids in Form von weissen Nadeln vom Fp. 191-193° [a]D + 82° (c 0,57).
Herstellung IV
9a-Fluor-l lß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy- x androsta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (IV)
Eine gerührte Suspension von 2,467 g III in 25 ml Diäthyiamin wurde unter Stickstoff unter Rückfluss erwärmt. Nach 2,5 h wurde die Reaktion in 300 ml geeiste 3n-ChIor-wasserstoffsäure gegossen, und das Gemisch wurde mit 35
Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 5% Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinten wässrigen Extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen, anschliessend mit Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert. Die wässrige 40 Phase wurde mit weiterem Äthylacetat extrahiert, und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 1,309 g der Titel- 45 Carbothiosäure in Form von weissen Nadeln vom Fp.
141-143° [a]D + 30° (c0,51).
Herstellung V
11 ß-Hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien- 50 17ß-carbonsäure (V)
Eine Lösung von 13,5 g 1 lß-,17a-Dihydroxy-3-oxoandro-sta-l,4-dien-17ß-carbonsäure und 18 ml Triäthylamin in 500 ml Methylenchlorid wurde auf 4 °C gekühlt und anschliessend portionsweise während 15 min mit 14,2 ml Propionyl- 55 chlorid behandelt. Es wurde weiter bei 4 °C während einer Gesamtzeit von 1 h gerührt, und das Gemisch wurde nacheinander mit 3% Natriumhydrogencarbonat, Wasser, 2n-Chlor-wasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, anschliessend getrocknet und unter verringertem 60 Druck verdampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Aceton gelöst, und 14,3 ml Diäthyiamin wurde unter Rühren zugesetzt. Nach 1 h bei 20 °C wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in 150 ml Wasser gelöst. Nach dem Ansäuern auf pH 1 mit 2n- 05 Chlorwasserstoffsäure wurde das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert. Das feste Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet unter Bildung von 13,309 g der Titel-17a-Propionatcarbonsäure in Form von Kristallen [a]D + 2° (c 1,10). Eine Portion von 389 mg wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert unter Bildung einer analytischen Probe von 256 mg vom Fp 244-245° (Zers.), [a]D + 3° (c 0,83).
Herstellung VI
6a-,9a-Difluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propiony-loxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure (VI)
Eine Lösung von 2,113 g 6a-,9a-Difluor-l lß-,17a-di-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure und 2,5 ml Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid wurde gerührt und bei etwa 0 °C mit 1,85 ml Propionyl chlorid behandelt. Nach 1 h wurde das Gemisch mit 50 ml weiterem Lösungsmittel verdünnt und nacheinander mit 3% Natriumhydrogencarbonat, Wasser, 2n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen, anschliessend getrocknet und zu einem lederfarbenen Feststoff verdampft. Dieser wurde in 50 ml Aceton gelöst und 2,5 ml Dimethylamin wurden zugesetzt. Nach 1 h bei 22 °C wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das verbleibende gummiartige Produkt wurde in 30 ml Wasser gelöst. Durch Ansäuern mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 fiel ein Feststoff aus, der gesammelt wurde, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde unter Bildung von 2,230 g des Titel-Carbonsäure-17a-propionats vom Fp. 220-225° [a]D + 4° (c 0,70).
Herstellung VII
17ß-N,N-DimethyIthiocarbamoyloxycarbonyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16a-, 17a-isopropylidendioxyandrosta-1,4-dien-3-on (VII)
Eine Lösung von 1,000 g 9a-Fluor-1 lß-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-car-bonsäure in 15 ml Methylenchlorid und 0,33 ml Triäthylamin wurde unter Stickstoff mit 588 mg N,N-Dimethylthiocarba-moylchlorid behandelt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 68 h wurde das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und mit 2,10 ml n-Chlorwasserstoff-säure, 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 1,123 g eines blass-gelben kristallinen Feststoffs. P.l.c. eines Anteils von 200 mg in Chloroform-Aceton (9:1) ergab einen fast weissen Feststoff von 161 mg, der aus Äthylacetat in Form von 131 mg weisser Nadeln des Titel-gemischten-Anhydrids kristallisierte, Fp. 279-281°, [a]D+ 174° (c0,61, Dimethylsulfoxid).
Herstellung VIII
17ß-N,N-Dimethylthiocarbamoyloxycarbonyl-6a-,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a-, 17a-isopropylidendioxyandrosta-1,4-dien-3-on (VIII)
Eine Lösung von 4,354 g 6a-,9a-Difluor~
11 ß-hydroxy 16a-, 17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure in 150 ml Methylenchlorid, enthaltend 1,4 ml Triäthylamin wurde mit 2,519 g N,N-Dimethylt-hiocarbamoylchlorid behandelt und die Reaktion wurde unter Stickstoff 80 min bei 22° gerührt. 500 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und die resultierende Lösung wurde nacheinander mit 2n- Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet, und die Lösung wurde konzentriert. Beim Kühlen trat eine Kristallisation auf und der Feststoff wurde filtriert und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 3,562 g des Titel-Anhydrids als blass-gelbe Prismen vom Fp. 283-287° (Zers.), [a]D+ 156° (c 0,84, Dimethylsulfoxid).
644 615
Herstellung IX
6a-,9a-Difluor-11 ß-hydroxy-16a-, 17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (IX)
Eine Suspension von 3,455 g VIII in 200 ml Diäthyiamin wurde unter Rückfluss unter Stickstoff während 6 h erwärmt. Die ursprüngliche Suspension löste sich rasch, jedoch bildete sich nach 30 min eine braune Suspension und verblieb unverändert. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in 1,01 Wasser gegossen, mit 210 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 5% Natriumcarbonatlösung und Wasser extrahiert und die wäss-rigen Extrakte wurden vereint. Die vereinten Extrakte wurden mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschliessend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 2,31 g eines blass-grauen Feststoffs. Ein Teil des Produkts von 0,408 g wurde aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,149 g der Titel-Carbothiosäure vom Fp. 191-199° [a]D+ 124° (c 1,04, Dime-thylsulfoxid).
Herstellung X
6a-Fluor-11 ß-, 17a-dihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure (X)
Eine Lösung von 4,987 g 6a-Fluorprednisolon in 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von 10,0 g Perjod-säure in 24 ml Wasser bei 22° gerührt. Nach 50 min wurde das Tetrahydrofuran verdampft und die wässrige Suspension wurde filtriert. Das feste Produkt wurde mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 4,80 g eines weissen Feststoffs. Ein Anteil von 271 mg wurde aus Methanol kristallisiert unter Bildung von 171 mg der Titel-Säure von weissen Nadeln vom Fp. 241-248° [a]D + 54° (c 0,825).
Herstellung XI
6a-Fluor-11 ß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure (XI)
Eine Lösung von 4,491 g X und 4,46 ml Triäthylamin in 160 ml trockenem Methylenchlorid von - 5° wurde gerührt und tropfenweise mit 2,80 ml (2,96 g) Propionylchlorid in etwa 5 ml trockenem Methylenchlorid während 5 min bei unter 0° behandelt. Nach weiteren 20 min unter 0° wurde das Reaktionsgemisch mit 160 ml Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 5,701 g eines weissen Feststoffs verdampft. Dieser wurde mit 4,60 ml (3,24 g) Diäthyiamin in 30 ml Aceton unter Bildung einer klaren gelben Lösung gerührt. Nach 30 min wurde die Lösung konzentriert, 150 ml Wasser wurden zugesetzt und die resultierende Lösung wurde mit zweimal 30 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde unter Verwendung von 50 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 unter Rühren angesäuert und das Produkt wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereint, mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 5,891 g eines weissen Schaums. Ein Teil von 304 mg des Schaums wurde aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 144 mg des Titel-17a-Propionats in Form von kleinen Plättchen vom Fp. 224-227° [a]D + 3° (c 0,861).
Herstellungen XII-XXIII
Nach der allgemeinen Arbeitsweise wie bei der Herstellung I beschrieben jedoch unter Verwendung als Ausgangsmaterial von der 17ß-Carbonsäure entsprechend dem gewünschten 17ß-Carbothioat wurden folgende Verbindungen hergestellt (Verfahrensdetails sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben):
XII. 17a-Acetoxy-9a-fluor-l 1 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure, Fp. 178,5-179° [a]D + 98° (c 1,02).
XIII. 17a-Butyryloxy-9a-fluor-l 1 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp.
175-176°, [a]D+107° (c0,96).
XIV. 9a-Fluor-l lß-hydroxy-17a-isobutyiy-
loxy 16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 177-179, [a]D+ 119° (c0,90).
XV. 1 lß-Hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-
1,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 134-138°, [a]D + 67° (c 0,66).
XVI. 11 ß-Hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 159-163°, [a]D+ 113° (c0,78).
XVII. 9a-Chlor-l 1 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo- 17a-pro-pionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 167-171, [a]D+128° (c0,99).
XVIII. 9a-Fluor-l 1 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-pro-pionyloxyandrosta-l,4dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 141-143°, [a]D + 30° (c 0,51).
XIX. 6a-,9a-Difluor-l 1 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-
17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 136-139°, [a]D-30° (c0,56).
XX. 9a-Fluor-l lß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17a-pro-pionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 236-239°, [a]D-71° (c0,99).
XXI. 1 lß-Hydroy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-4-en-17ß-carbothiosäure vom Fp. 176-177°, [a]D+ 101° (c 0,96).
XXII. 9a-Fluor-l lß-hydroxy-17a,17a-isopropyliden-dioxy-3oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 274-304° (dee.), [a]D+ 121° (c 0,51, Dimethylsulfoxid).
XXIII. 6a-Fluor-l lß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyan-drosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure vom Fp. 189-193°,
[a]D + 72° (c 0,74).
Tabelle I Bildung der gemischten Anhydride
Herstel- 17ß-Carbon- Cl- NEts Lösungs- Reaktionszeit lung säure-
SCNMei
(ml)
mittel
(Tage) bei
Nr.
Einsatz
(g)
(CH2CI2)
Raum
(g)
(ml)
temperatur
XII
5.000
2.940
1.66
75
5Ia
XIII
15.354
8.809
4.8
250
6
XIV
4.182
2.399
1.3
80
4
XV
7.148
4.40
2.6
150
6'b
XVI
6.137
3.77
2.05
140
6lc
XVII
5.973
3.350
1.34
100
7
XVIII
4.207
2.39
1.35
80
0.677-id
XIX
2.130
1.80
0.66
50
64
XX
5.000
2.507
1.41
75
3
XXI
1.000
2.442
1.22
15
2.7
XXII
1.000
0.588
0.33
15
2.88
XXIII
6.000
3.55
2.0
120
1.2510
Tabelle I (Forts.)
Behandlung der gemischten Anhydrid-Zwischenprodukte mit Diäthyiamin
Herstellung NHEti Reaktionszeit Produkt Kristallisations-Nr. (ml) (h) unt. (g) lösungsmittel
Rückfluss
XII
50
5.5
2.104
EA2a
XIII
250
4
5.244
EA3
XIV
60
4.5
1.00
EA
XV
60
4
3.29
EA
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
o5
9
644 615
Herstellung NHEti Reaktionszeit Produkt Kristallisations-Nr. (ml) (h) unt. (g) lösungsmittel
Rückfluss
XVI
50
3.5
1.382
EA
XVII
60
5.7
0.527
EA
XVIII
25
4.75
1.309
A
XIX
12
6
0.418
EA
XX
50
3.75
1.296
EA2b
XXI
15
4
0.3976
A5
XXII
8(3)
3 (a)
0.4649
A
16 (b)
2.5 (b)
XXIII
60
4.5
2.88
EA-P
Anmerkungen:
EA = Äthylacetat; A = Aceton; P = Petroläther Kp.
60-80°.
1. Anteile (a) 500 mg, (b) 670 mg. (c) 424 mg, (d) 171 mg des Zwischenprodukt-Dimethylthiocarbaminsäureanhydrids wurden zur Charakterisierung entfernt.
2. Die Charakterisierung wurde an einer Probe durchgeführt, die zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert wurde. Ausbeuten (a) 84%, (b) 69%.
3. Das Produkt war mit Äthylacetat (etwa 0,2 Mol) solvati-siert.
4. Das Zwischenprodukt-Dimethylthiocarbaminsäurean-hydrid (1,435 g) kristallisierte aus Äthylacetat. Ein Anteil von 95 mg zur Charakterisierung entfernt.
5. Die Charakterisierung wurde durchgeführt an einer Probe, umkristallisiert zweimal aus Aceton (Ausbeute 73%).
6. Das Produkt kristallisierte aus Äthylacetat.
7. 1,46 g Natriumjodid waren ebenfalls in der Reaktion anwesend.
8. Das Zwischenprodukt-Dimethylthiocarbaminsäurean-hydrid (1,123 g) kristallisierte aus Äthylacetat. Ein Anteil von 200 mg wurde chromatografiert (p.l.c., Chloroform-Aceton, 9:1) und aus Äthylacetat umkristallisiert (Ausbeute 65%).
9. Die Reaktion wurde an 781 mg Anhydrid durchgeführt.
10. 2,13 g Natriumjodid waren ebenfalls in der Reaktion anwesend.
Herstellung XXIV
9cc-Chlor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17cc-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure und 9ß-, 11 ß-Epoxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandro-sta 1,4-dien-17ß-carbothiosäure (XXIV)
Eine von 5,586 g 17ß-N,N-Dimethylthiocarbamoyloxycar-bonyl-9a-chlor-11 ß-hydroxy 16ß-methyl-17 a-propiony loxy an-drosta-l,4-dien-3-on in 16 ml Diäthyiamin wurde unter Rückfluss unter Stickstoff während 5 h 40 min gehalten. Die Reaktion wurde in 450 ml Wasser gegossen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH 10 angesäuert und mit dreimal 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und anschliessend mit viermal 50 ml wässriger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wäss-rigen Extrakte wurden mit 6n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert und mit dreimal 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 2,834 g eines farblosen Schaums.
Zwei Kristallisationen des Gemischs aus Äthylacetat ergaben 0,527 g 9a-Chlor-l 1 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure in Form von weissen Prismen vom Fp. 167-171° [ab +128° (c 0,99).
Die Mutterlaugen der Krsitallisationen enthielten eine weitere Menge der vorstehenden 9a-Chlor-l 1 ß-hydroxycar-bothiosäure zusammen mit 9ß-,l 1 ß-Epoxy- 16ß-methyl-3-oxo 17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure.
Herstellung XXV
S-Jodmethyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat (XXV) Eine Lösung von 500 mg der Verbindung des Beispiels 1 (nachfolgend beschrieben) und 1,874 g Natriumjodid in 15 ml Aceton wurde unter Rückfluss 6,5 h gerührt und erwärmt. 75 ml Äthylacetat wurden anschliessend zugesetzt und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 10% Natriumthio-sulfatlösung, 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 525 mg eines fast weissen Schaums. P.l.c. in Chloroform-Ace-ton (6:1) ergab 478 mg eines fast weissen Schaums, der zweimal aus Aceton kristallisiert wurde, ohne Erwärmen über Raumtemperatur, unter Bildung von 241 mg farbloser Kristalle des Titei-S-Jodmethylesters vom Fp. 196-197°, [a]D-32° (c 1,01).
Herstellungen XXVI-XXXVII
Nach der gleichen allgemeinen Arbeitsweise wie in der Herstellung XXV beschrieben jedoch unter Verwendung des S-Chlormethyl-17ß-carbothioats entsprechend dem gewünschten Produkt als Ausgangsmaterial (die Verfahrensdetails sind in der Tabelle II nachstehend aufgeführt) wurden folgende Verbindungen hergestellt:
XXVI. S-Jodmethyl-17a-acetoxy-9a-fluor-l lß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l ,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 204-205° [a]D — 29° (c 0,98).
XXVII. S-Jodmethyl-llß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, [ab + 26° (c0,47).
XXVIII. S-Jodmethyl-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-
17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, [ab + 5° (c 0,74).
XXIX. S-Jodmethyl-9a-chlor-l 1 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, [a]D+ 7° (c 0,36).
XXX. S-Jodmethyl-9a-fluor-l 1 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, [a]D+ 85° (c 0,55).
XXXI. S-Jodmethyl-6a-,9a-difluor-llß-hydroxy-
16a-methyl-3-oxo-17apropionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat.
XXXII. S-Jodmethyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 191-199°, [a]D-31° (c0,99).
XXXIII. S-Jodmethyl-9a-fluor-l lß-hydroxy-3-oxo-
17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 175-178°,[a]D + 4° (c 0,50).
XXXIV. S-Jodmethyl-6a-fluor-l lß-hydroxy-3-oxo-
17apropionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 195-197°, [a]D +18° (c 0,64).
XXXV. S-Jodmethyl-17a-acetoxy-6a-,9a-difluor-l lß-hydroxy-
16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 241-243°, [a]D + 78° (c0,78).
XXXVI.
S-Jodmethyl-17a-butyryloxy-6a-,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16-a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 210-212°, [a]D+ 89° (c0,90).
XXXVII. S-Jodmethyl-9a-fluor-l lß-hydroxy-
16a-, 17a-isopropylidenedioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 261-270° (Zers.) [a]D + 97° (c0,48, Dimethylsulfoxid).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
o5
644 615
10
Tabelle 11
Halogenaustausch an S-Halogenalkyl-17a-acyloxyandrostan-17ß-carbothioaten
Herstellung
Nal
Ausgangs-
Lösungs
Reaktions
PLC
Kristal-
Produkt
Nr.
(mg)
steroid mittel zeit
(Silizium lisations-
(mg)
Halogen
(ml)
(h) unt.
dioxid)
lösungs-
einsatz
Rückfluss
CHCI3-
mittel
(mg)
MeiCO
XXVI
6632
Cl1715
20
3.5
EA
■ 216'
XXVII
3800
Cl 925
10
4
_
_
1084
XXVIII
3260
Cl 840
10
3
_
-
969
XXIX
1995
Cl 536
20
6.5
_
_
591
XXX
2160
Cl 580
10
3
_
685
XXXI
1200
Cl 303
30
5
_
317'
XXXII
7361
Cl1953
23
6
19:1
A
2962
XXXIII
5500
Cl 1300
35
4
-
M
1250"
XXXIV
8400
Cl 2000
54
4.5
_
EA-P
1800
XXXV
19000
Cl 4750
200
5
-
EA
46205
XXXVI
6500
Cl 1620
70
5.5
-
EA
16 IO4
XXXVII
5491
Cl 1419
20
24
9:1
A
224'
Anmerkungen:
EA = Äthylacetat; A = Aceton; M = Methanol; P=Petrol-ätherKp. 60-80°.
1. Erhalten aus einem Teil von 300 mg des Rohprodukts (2,024 g).
2. Erhalten aus einem Teil von 400 mg des Rohprodukts (2,058 g).
25
3. Das Produkt wurde direkt zur Herstellung des entsprechenden Fluormethyl-17ß-carbothioats verwendet.
4. Solvatisiert mit 0,5 H2O.
5. Solvatisiert mit 0,1 EA.
6. Solvatisiert mit 0,2 EA + 0,5 H2O.
7. Erhalten aus einem Teil von 300 mg des rohen kristallinen Produkts (1,611 g).
Herstellung XXXVIII
S-Jodmethyl-6a-,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a-, 17a-isopropy-lidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-l 7ß-carbothioat (XXXVCIII)
Eine Lösung von 0,795 g der nachstehend beschriebenen Verbindung des Beispiels 4 in 50 ml Aceton wurde unter Rückfluss mit 2,969 g Natriumjodid während 5,5 h erwärmt. 75 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, Natriummetabisulfitlösung gewaschen, anschliessend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,893 g eines fast weissen Feststoffs. Ein Teil von 0,205 g davon wurde zweimal aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,105 g des Titel-S-Jodmethylthioesters in Form von weissen Prismen vom Fp. 260-262° (Zers.), [a]D + 81° (c-0,6, Dimethylsulf-oxid).
Herstellung XXXIX
S-2'-Bromäthyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat (XXXIX)
0,5 g I wurden wie für den S-Chlormethylester (Beispiel 1, Methode A wie nachstehend beschrieben) behandelt, jedoch unter Verwendung von 1,2-Dibromäthan unter Bildung von 0,409 g farbloser Kristalle des Titel-S-2'-Bromäthylesters vom Fp. 174-145°, [a]D + 120° (c 1,04).
Herstellung XL
16a-, 17a-Epoxy-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoan-drosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure (XL)
Ein Gemisch von 377 mg 16a-,17a-Epoxy-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbon-säure und 340 mg 2-Fluor-l-methylpyridiniumtosylat in 7 ml trockenem Methylenchlorid wurde gerührt, in Eis gekühlt und 1 min mit 0,42 ml Triäthylamin behandelt. Nach 1 h wurde Schwefelwasserstoff durch das Gemisch während 30
min geleitet unter Bildung einer gelben Lösung. T.l.c. (Chlo-roform-Aceton-Essigsäure, 30:8:1)zeigte, dass sich ein weni-35 ger polares Hauptprodukt gebildet hatte. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur während 1 h wurde das Gemisch mit 30 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure behandelt und das Produkt wurde mit Äthylacetat (dreimal 20 ml) extrahiert. Das saure Produkt wurde aus der organischen Phase mit 5% 40 Natriumcarbonat extrahiert, die wässrigen Extrakte wurden vereint, mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten sauren Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet unter verringertem Druck konzentriert unter Bildung nach dem Filtrieren von 274 mg fast weisser Kristalle voraussichtlich weitgehend der instabilen 16a-,17a-Epoxy-9a-fIuor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17ß-carbonthiosäure (keine Ausgangs-Oxysäure war vorhanden) wie durch das t.l.c. bewertet (Chloroform-Aceton-Essigsäure, 30:8:1, Rf etwa 50 0,7).
Herstellung XLI S-Chlormethyl-16a, 17a-epoxy-9a-fluor 11 ß-hydroxy-16ß-methy 1-55 3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat (XLI)
Methode A
Eine Suspension von 753 mg 16a,17a-Epoxy-9a-fluor 11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure und 680 mg 2-Fluor-l-methylpyridiniumto-60 sylat in 7 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise bei 0 °C mit 1,39 ml Triäthylamin behandelt und anschliessend 1 h bei 0 °C gerührt. Schwefelwasserstoff wurde anschliessend durch das Gemisch während 15 min geleitet und schliesslich wurde die resultierende Lösung eine weitere Stunde bei 0 °C t>5 gerührt. 0,26 ml Bromchlormethan wurden anschliessend zugesetzt und das Gemisch wurde gerührt und konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach weiteren 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit 250 ml Äthylacetat verdünnt und
45
11
644 615
nacheinander mit 2n- Chlorwasserstoffsäure, 5% Natriumhy-drogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 818 mg eines blass-gelben Feststoffs verdampft. Der Feststoff wurde einer p.l.c. in Chloroform-Aceton (9:1) (zwei Durchläufe) unterzogen. Die Hauptbande (515 mg) wurde aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 447 mg weisser Nadeln des Titel-S-Chlormethylesterepoxids vom Fp. 246-251°, [<x]D+ 131° (c 0,67).
Methode B
Eine Suspension von 376 mg 16a,17a-Epoxy-9a-fluorl 1 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure und 400 mg 2-Chlor-N-methylbenzothiazoli-umtrifluormethansulfonat in Methylenchlorid wurde tropfenweise bei 0 °C mit 0,7 ml Triäthylamin behandelt. Die resultierende Lösung wurde 1,25 h bei 0 °C gerührt und anschliessend wurde Schwefelwasserstoff während 10 min durch das Gemisch geleitet. Nach einer weiteren Stunde bei 0 0 C wurden 0,13 ml Bromchlormethan zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zwei weitere Anteile von Bromchlormethan (0,13 ml) wurden anschliessend nach weiteren 1,5 h und 1,8 h zugesetzt. 15 min nach der letzten Zugabe wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem roten kristallinen Feststoff verdampft. Der Feststoff wurde einer p.l.c. in Chloroform-Ace-ton (19:1) (drei Durchläufe) unterzogen. Die polarere Bande ergab einen blass-rosa Feststoff von 134 mg des Titel-S-Chlormethylesters, identisch mit einer authentischen Probe im t.l.c.
Herstellung XLII
S-Chlormethyl-9a-fluor-11 ß-, 17a-dihydroxy-16-methylen-3-ocoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat (XLII)
Eine Lösung von 400 mg XLI in 16 ml Trifluoressigsäure wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5,5 h wurde das Reaktionsgemisch nahezu zur Trockene verdampft und der Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 466 mg eines gelblich-grünen Schaums verdampft. Der Schaum wurde einer p.l.c. in Chlo-roform-Aceton (9:1) (drei Durchläufe) unterzogen. Ein Anteil von 80 mg der Hauptbande (315 mg) wurde zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 48 mg weisser Kristalle des Titel-16-Methylen-17a-alkohols vom Fp. 242-243° [a]D + 36° (c 0,50).
Herstellung XLIII
9a-Fluor-17a-hydroxy- 16ß-methyl-3,11 -dioxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure (XLIII)
Eine gerührte Suspension von 4,842 g 9a-Fluor-17,21-di-hydroxy-16ß-methylpregna-l,4-dien-3,l 1,20-trion und 50 ml Tetrahydrofuran wurde in Eis gekühlt und tropfenweise während 5 min mit einer Lösung von 4,255 g Perjodsäure in 15 ml Wasser versetzt. Die Reaktion wurde bei 22° während 2,25 h gerührt, wobei sich der grösste Teil der Suspension gelöst hatte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter periodischer Zugabe von Wasser, um das ursprüngliche Volumen aufrechtzuerhalten. Die resultierende Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in der Luft und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 4,55 g der Titel-Car-bonsäure als cremefarbene Prismen vom Fp,. 270-272°
(Zers.); [a]D+ 136° (c 1,04, Dimethylsulfoxid).
Herstellung XLIV
9a-Fluor-11 ß-, 17a-dihydroxy- 16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (XLIV)
Eine gerührte Lösung von 0,502 g 9a-Fluor-1 lß-17a-di-
hydroxy-16ß-methyl-3oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure in 15 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde bei -5° unter Stickstoff gekühlt und mit 0,435 g N,N'-Carbonyldiimidazol behandelt und die Reaktion wurde 18 h bei —5° gerührt. Schwefelwasserstoffgas wurde in die Reaktion während 20 min eingeblasen und die Lösung wurde weitere 4 h gerührt und konnte sich allmählich auf 22° erwärmen. Die Reaktion wurde in Äthylacetat gegossen und die resultierende Lösung wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und anschliessend mit 2n-Natrium-carbonatlösung (dreimal 50 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 60 ml Äthylacetat gewaschen und anschliessend mit weiteren 100 ml Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäur auf den pH 1,0 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschliessend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung eines weissen Feststoffs, der zweimal aus Äthylacetat kristallisiert wurde, unter Bildung von 0,315 g der Titel-Carbothiosäure vom Fp. 198-201° (Zers.), [a]D+ 189° (c0,71).
Herstellung XLV
9a-Fluor-17a-hydroxy-16ß-methyl-3,11 -dioxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (XLV)
Eine gerührte Lösung von 5,587 g XLIII in 150 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde bei 20° unter Stickstoff mit 4,847 g N,N'-Carbonyldiimidazol behandelt und die Reaktion wurde 4 h bei 20° gerührt. Schwefelwasserstoffgas wurde in die Reaktion während 10 min eingeblasen und die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Lösung wurde in 300 ml Eis und 100 ml 2n-Chlorwasserrstoffsäure gegossen unter Bildung einer lederfarbenen Ausfällung.
Diese wurde abfiltriert, über Nacht getrocknet (6,268 g) und aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 3,761 g der Titel-Carbothiosäure in Form von weissen Prismen vom Fp. 215-218°, [a]D+ 143° (c 0,88, Dimethylformamid).
Herstellung XLVI
9a-Fluor-17a-hydroxy-16ß-methyl-3,11 -dioxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure (XLVI)
Eine gerührte Lösung von 1,059 g XLIII in 50 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde bei 20° unter Stickstoff mit 1,368 g N,N'-Thiocarbonyldiimidazol behandelt und die Reaktion wurde 4 h bei 20° gerührt. Schwefelwasserstoffgas wurde in die Reaktion während 5 min geblasen und die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktion wurde zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml 2n-Chlorwas-serstoffsäure aufgeteilt und die organische Phase wurde mit 100 ml 2n- Chlorwasserstoffsäure und zweimal 100 ml Wasser gewaschen und wurde mit zweimal 75 ml 2n-Natriumcarbo-natlösung extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 50 ml Äthylacetat gewaschen, anschliessend mit 100 ml Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde mit weiteren 50 ml Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,559 g der Titel-Carbothiosäure vom Fp. 212-219°
[a]D+ 145° (c 0,81, Dimethylformamid).
Herstellung XLVII
S-ChIormethyl-9a-fIuor-11 ß-17a-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat (XLVII)
Eine gerührte Lösung von 0,160 g XLIV und 0,040 g Natriumhydrogencarbonat in 6 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 0,1 ml Bromchlormethan behandelt und es wurde
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Herstellung XLVIII
9cc-Fluor-16ß-methyl-3,11 -dioxo-17a-propionyIoxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (X LVI11)
Eine gerührte Lösung von 0,485 g XLV und 0,57 ml Triäthylamin in Methylenchlorid wurde in Eis-Salz gekühlt, mit 0,43 ml Propionylchlorid behandelt und die Reaktion wurde 1,5 h bei 0° gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 75 ml Äthylacetat und 75 ml 2n-Natriumcarbonatlösung aufgeteilt und die organische Schicht wurde nacheinander mit weiterer 2n-Natriumcarbonatlösung, Wasser, 2n-Chlorwasserstoff-säure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschliessend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,562 g eines gelben kristallinen Feststoffs. Dieser wurde in 10 ml Aceton gelöst, 1,0 ml Diäthyiamin wurden zugesetzt und die Reaktion wurde 1,25 h bei 22° gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen 30 ml Äthylacetat und 30 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt. Die Äthyl-acetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und mit zweimal 30 ml 2n-Natriumcarbonatlösung extrahiert.
Die vereinten Extrakte wurden mit 30 ml Äthylacetat gewaschen und mit 60 ml Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert. Die Äthylacetat-schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschliessend getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung eines weissen Feststoffs, der zweimal aus Äthylacetat kristallisiert wurde unter Bildung von 0,290 g des Titel-Esters von Fp. 173-180° [a]D+ 148° (c 1,03).
Herstellung XLIX
S-Chlormethyl-9cc-fluor-17a-hydroxy-16ß-methyl-3,11 -dioxo-androsta-1,4-dien-17ß-carbothioat (XLIX)
Eine Lösung von 5,006 g XLV und 1,612 g Natriumbicar-bonat in 50 ml N,N-Dimethylacetamid wurde mit 1,24 ml Bromchlormethan behandelt, und die Reaktion wurde 3,3 h bei 22° gerührt. Die Lösung wurde mit 70 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumetabisulfitlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschliessend getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 3,638 g eines cremefarbenen Feststoffs. Die analytische Probe erhielt man nach präparativer t.l.c. (Siliziumdioxidgel, entwickelt mit Chloroform: Aceton = 9,1) und kristallisierte aus Äthylacetat in Form von 0,262 g farbloser Prismen des Titel-Esters vom Fp. 223-228° [a]D + 251 ° (c 1,2).
Herstellung L
9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3oxo-17a-propionyloxyan-drosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (L)
Eine gerührte Lösung von 0,511 g XLIV in 20 ml Methylenchlorid, enthaltend 0,6 ml Triäthylamin wurde auf 2° gekühlt und mit 0,45 ml Propionylchlorid behandelt, und die Reaktion wurde 2,5 h bei 2° gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Äthylacetat und Natriumhydrogencarbonat aufgeteilt, und die organische Phase wurde mit Wasser, 2n-Chlorwasser-stoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,634 g eines farblosen Feststoffs. Dieser wurde in 30 ml Aceton gelöst, 1,5 ml Diäthyiamin wurden zugesetzt, und die klare Lösung wurde 55 min bei 22° gerührt. Die Reaktion wurde mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und anschliessend mit 5% Natriumcarbo-natlösung extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt unter Bildung von 0,522 g eines farblosen Schaums, der aus Äthylacetat kristallisiert wurde unter Bildung des Titel-Esters in Form von 0,307 g farbloser Prismen vom Fp. 174-179° [a]D+ 107° (c 1,0).
Herstellung LI
9a-Fluor-11 ß-, 17a-dihydroxy-16-methylen-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure (LI)
Eine Lösung von 0,218 g 9a-Fluor-1 lß-,17a-dihydroxy-16-methylen-3oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure in 10 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde bei 22° unter Stickstoff mit 0,254 g N,N'-Carbonyldiimidazol behandelt und die Reaktion wurde 4 h bei 22° gerührt. Schwefelwasserstoffgas wurde in die Reaktion während 5 min eingeblasen und das Gemisch, das nunmehr blass-grün war, wurde 1 h bei 22° gerührt. Das Gemisch wurde mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und die Lösung wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,222 g eines gelben Schaums, der zweimal aus Äthylacetat kristallisiert wurde unter Bildung von 0,078 g der Titel-Carbothiosäure in Form von weissen Prismen, die sich bei etwa 250° ohne zu schmelzen zersetzten; [a]o+117° (c 0,32).
Herstellung LH
9a-Fluor-11 ß-, 17a-dihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure (LH)
Eine Suspension von 10 g 9a-Fluorprednisolon in 55 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde gerührt und mit einer Lösung von 9,0 g Perjodsäure in 90 ml Wasser behandelt und das Gemisch wurde 2 h bei 22 ° C gerührt. Es wurde anschliessend in etwa 400 ml geeistes Wasser gegossen und nach dem Rühren während 15 min wurde das feste Produkt gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 9,42 g der Titelverbindung als Feststoff. Ein Anteil davon, umkristallisiert aus Äthanol, wies einen Fp. von 289-293° auf; [a]D + 66° (c0,73, Methanol).
Herstellung LUI
9a-Fluor-11 ß-17a-dihydroxy-3-oxoandrosta-l ,4-dien-17ß-car-bothiosäure (LUI)
Eine Lösung von 4,5 g 9a-Fluor-l lß-,17a-dihydroxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure in 100 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff mit 4,04 g N,N'-Carbonyldiimidazol 4 h bei 22 °C gerührt. Schwefelwasserstoff wurde anschliessend durch die Lösung während 30 min geblasen und anschliessend weitere 15 min belassen. Das Gemisch wurde in ein Gemisch von 250 ml 2n-Chlorwasser-stoffsäure und etwa 100 g Eis gegossen und die resultierende Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 4,56 g eines weissen Feststoffs. Ein Anteil von 120 mg wurde aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung der Titel-Thiosäure in Form von 70 mg farbloser Kristalle vom Fp. 222-225° ; [a]D+ 116° (c 0,57)..
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Herstellung LIV
6a-,9a-Difluor-11 ß-,17a-dihydroxy-16a-methyl-3oxoandro-sta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (LIV)
Eine Lösung von 12,0 g 6a-,9a-Difluor-l lß-,17a-dihydro-xy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure in 250 ml trockenem Dimethylformamid wurde gerührt und mit 9,94 g N,N'-Carbonyldiimidazol unter Stickstoff bei Raumtemperatur behandelt. Nach 4 h wurde Schwefelwasserstoff durch die Lösung während 0,5 h geleitet und das Gemisch wurde weitere 0,5 h belassen. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure gegossen, die etwa 250 g Eis enthielt. Die resultierende Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, unter Bildung der Titel-Thiosäure in Form von 11,47 g eines weissen Feststoffs vom Fp. 230-232° ; [a]D + 94° (c 0,91).
Herstellung LV
17a- Acetoxy-6a-,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (LV)
Eine Lösung von 1,625 g LIV und 2,0 ml Triäthylamin in 75 ml Methylenchlorid wurde bei etwa 0 °C gerührt und tropfenweise mit 1,275 ml Acetylchlorid behandelt und bei dieser Temperatur 1,25 h gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 ml 2nNatriumcarbonat, Wasser, 50 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure, dreimal 50 ml Wasser, 50 ml Salzlösung gewaschen, anschliessend getrocknet und zu 1,91 g eines weissen Feststoffs verdampft. Dieser wurde in 40 ml Aceton gelöst und mit 4 ml Diäthyiamin währnd 45 min bei 27 °C gerührt. Das Gemisch wurde auf etwa 25 ml konzentriert und in 100 ml 2nChlorwasserstoffsäure gegossen, die etwa 100 g Eis enthielt. Nach dem Rühren wurde die erhaltene Ausfällung gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 1,685 g eines Feststoffs. Ein Teil von 400 mg wurde aus Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von 280 mg des Titel-17a-Acetats vom Fp. 175-177°.
Herstellung LVI
17a-Butyryloxy-6a-,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothiosäure (LVI)
Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie der in der Herstellung LV beschriebenen, wurden 2,0 g LIV mit 1,5 ml Butyrylchlorid anstelle des Acetylchlorids umgewandelt in 2,08 g des Titel- 17a-Butyrats. Ein Teil, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, wies einen Fp. von 155-157°
auf.
Herstellung LVII
9a-Fluor-l lß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (LVII)
Unter der Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in der Herstellung LV beschrieben wurden 3,8 g LUI unter Verwendung von 3,9 ml Propionylchlorid anstelle von Acetylchlorid und nach Aminolyse des Zwischenprodukts mit 10,35 ml Diäthyiamin in 4,17 g des Titel-17a-Propionats umgewandelt. Ein Anteil von 350 mg, umkristallisiert aus Äthylacetat, ergab 165 mg farblose Nadeln vom Fp. 135-138° ; [ab + 72° (c 0,92).
Herstellung LVI II
6a-,9a-Difluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propiony-loxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (LVIII)
Eine Lösung von 5,0 g LI.V und 6,15 ml Triäthylamin in 140 ml Methylenchlorid wurde mit Eis-Salz gekühlt und tropfenweise mit 4,74 ml Propionylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 0,75 h bei etwa 0 °C gerührt und anschliessend nacheinander mit 2n-Natriumcarbonat, Wasser, 2n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel entfernt unter Bildung von 6,35 g eines weissen Feststoffs. Dieser wurde erneut in 120 ml Aceton und 12,5 ml Diäthyiamin gelöst und nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 1 h wurde das Volumen auf etwa 75 ml verringert. Die Lösung wurde in 200 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure, die etwa 300 g Eis enthielt, gegossen und die resultierende Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 5,17 g eines weissen Feststoffs vom Fp. 152-155°. Durch Umkristallisieren eines Anteils von 400 mg aus Äthylacetat erhielt man 290 mg des analytisch reinen Titel-Thiosäure-17a-propionats als farblose Kristalle vom Fp. 161-164°, [a]D-27° (c 0,95), dessen Infrarotspektrum im festen Zustand (in Nujol) eine unterschiedliche kristalline Form von der in der Herstellung XIX erhaltenen zeigte.
Herstellung LIX
S-Chlormethyl-9a-fluor-16ß-methyl-3,l l-dioxo-17a-propio-nyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat (LIX)
Eine Lösung von 409 mg XLIX in 5 ml Propionsäure, 2 ml Trifluoressigsäureanhydrid und Toluol-p-sulfonsäure (0,1 ml trockene Chloroformlösung, 80 mg/ml) wurde bei 22 °C, während 2,75 Tagen gerührt. Das nicht-saure Produkt wurde durch Extrahieren mit Äthylacetat isoliert, nachdem es in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat gegossen worden war. Das rohe Material wurde an Siliziumdioxid in Chloroform-Aceton (14:1) chromatografiert und aus Äthylacetat-Petrol-äther (Kp. 60-80 °C) kristallisiert unter Bildung des Titel-17a-Propionats als farblose Kristalle vom Fp. 205-206° ; [a]D+ 95° (c 1,15).
Herstellung LX
S-Chlormethyl-9a-fluor-11 ß-, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat (LX)
Eine Suspension von 102 mg XLIX in 2,5 ml Äthanol wurde mit 10 mg Natriumborhydrid bei 22 °C während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Aceton behandelt und anschliessend nahezu zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in 25 ml Äthylacetat gelöst, mit n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das organische Lösungsmittel entfernt unter Bildung des Titel-1 lß-Alkohols in Form von 103 mg eines farblosen Schaums, dessen einzige Hauptkomponente äquipolar mit einer authentischen Probe durch t.l.c.-Vergleich war (Siliziumdioxid, Chloroform-Aceton, 9:1).
Herstellung LXI
9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (LXI)
Methode A
Eine Lösung von 603 mg (0,75 Mol Äthylacetat-Solvat) 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17ß-carbonsäure und 0,997 mg N,N'-Car-bonyldi(l,2,4-triazol) in 45 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff während 18,5 h bei etwa 22 °C gerührt. 15 ml einer Lösung, hergestellt aus 305 mg Natriumhydrid in Dimethylformamid durch Sättigen mit Schwefelwasserstoff wurden zugesetzt und es wurde bei Raumtemperatur während 3 Tagen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml 2nChlorwasserstoffsäure gegossen und das Produkt wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit Wasser gewaschen und mit 5% Natrium-carbonatlösung rückextrahiert: Die alkalischen Extrakte wurden mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Salzlösung wurden die organischen Extrakte getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert. Die Titel-Thiosäure schied sich in Form von 101 mg cremefarbener Kristalle ab, dessen einzige Hauptkomponente durch Vergleich mit einer
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authentischen Probe im 'H NMR und durch t.l.c. (Siliziumdioxid, Chloroform-Aceton, 4:1) identifiziert wurde.
Methode B
Eine Lösung von 701 mg (0,75 Mol Äthylacetat-Solvat) 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17ß-carbonsäure und 473 mg N,N'-Carbo-nyldiimidazol in 26 mg trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff während 19,5 h bei etwa 22 °C gerührt und anschliessend mit 10 ml einer Lösung von Natriumhydrid (60% Dispersion in Öl, 233 mg) in 10 ml Dimethylformamid, gesättigt mit Schwefelwasserstoff, behandelt. Das resultierende Gemisch wurde anschliessend bei Raumtemperatur 5,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen, anschliessend getrocknet und zu 186 mg eines Schaums verdampft. Die Titel-Thiosäure zeigte sich als Hauptkomponente in dem Produkt durch 'H NMR und durch t.l.c. (Siliziumdioxid, Chloroform-Aceton, 4:1, und Chloroform-Aceton-Essigsäure, 30:8:1) im Vergleich mit einer authentischen Probe.
Methode C
Bei einer fast identischen Reaktion zu der in der Methode A beschriebenen wurde die Carbonsäure mit 1,587 g 1,1'-Car-bonyldibenzotriazol anstelle von N,N'-Carbonyldi(l,2,4-tri-azol) bei Raumtemperatur während 6 h behandelt. Nach dem Zusatz der Lösung, erhalten aus Schwefelwasserstoff und Natriumhydrid in Dimethylformamid, wurde die Reaktion 41,5 h weitergeführt. Das rohe Produkt erhielt man als einen Schaum; t.l.c. (Siliziumdioxid, Chloroform-Aceton, 4:1 und Chloroform-Aceton-Essigsäure, 30:8:1) zeigte, dass die Titel-Thiosäure als Hauptkomponente vorhanden war, wobei man sich eines Vergleichs mit einer authentischen Probe bediente.
Herstellung LXII
S-Chlormethyl-6a-,9a-difluor-16a-methyl-3-oxo-17a-propio-nyloxy -1 lß-trifluoracetoxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat (LXII)
Eine Lösung von 100 mg der Verbindung des Beispiels 5 (nachfolgend aufgeführt) in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran und 0,1 ml Pyridin wurde mit 0,05 ml Trifluoressigsäurean-hydrid behandelt und das Gemisch wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Produkt wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 116 mg des homogenen Titel-Trifluoracetats entsprechend 'H NMR-Spektroskopie (Singulett bei 8,59 t, 19-Protonen in Deuterochloroform) und t.l.c. an Siliziumdioxid (Aceton-Petroläther, Kp. 40-60 °C, 1:3). Eine analytische Probe aus Äther-Pentan zeigte Fp. 158-162°; [a]D + 56° (c0,23).
Beispiel 1
S-Chlormethyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3 -oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat
Methode A
Eine Lösung von 2,115 g I in 7 ml Dimethylacetamid wurde mit 592 mg Natriumhydrogencarbonat und 0,46 ml Bromchlormethan behandelt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Äthylacetat verdünnt und mit 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 1,560 g eines orange-far-benen Schaums. P.l.c. in Chloroform-Aceton (19:1) ergab 803 mg eines fast weissen Schaums, der zweimal aus Methanol kristallisiert wurde unter Bildung von 668 mg fast weisser Nadeln des Titel-S-Chlormethylesters vom Fp. 212-214 °C; [a]D + 44° (c 1,06).
Methode B
Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise hergestellt unter Verwendung von Chlorjodmethan anstelle von Bromchlormethan.
Methode C
19 mg Natriumborhydrid wurden zu einer Lösung von 230 mg II in 3,5 ml Äthanol gefügt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 min wurde 1 ml Aceton zugesetzt und die Lösung wurde auf etwa ein Viertel Volumen konzentriert. 30 ml Äthylacetat wurden dann zugesetzt und die Lösung wurde mit n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 239 mg eines weissen Schaums. P.l.c. in Chloroform-Aceton (19:1) ergab 188 mg eines weissen Schaums, der zweimal aus Methanol kristallisiert wurde unter Bildung von 158 mg weisser Nadeln des Titel-S-Chlormethylesters vom Fp. 210-212° ; [a]D + 44°(cl,07).
Beispiel 2
S-Chlormethyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat
Eine Lösung von 0,927 g IV in 4 ml Dimethylacetamid wurde mit 0,256 g Natriumhydrogencarbonat und 0,20 ml Bromchlormethan behandelt und das Gemisch wurde 2 h bei 22 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 100 ml Äthylacetat und 20 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt und die wässrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden nacheinander mit 2nChlorwasserstoffsäure, Wasser, 3% Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel entfernt und das rohe Produkt (757 mg) wurde zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 0,367 g des Titel-Chlormethylthiole-sters vom Fp. 247-250° ; [a]D + 50,5° (c 0,63).
Beispiel 3
S-Chlormethyl-11 ß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandro-sta-1,4-dien-17ß-carbothioat
Eine Lösung von 2,366 g rohem XV in 10 ml Dimethylacetamid wurde mit 756 mg Natriumhydrogencarbonat und 0,59 ml Bromchlormethan 16 h bei 22 °C behandelt. Sie wurde zwischen Äthylacetat und 2n-Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt und die wässrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden nacheinander mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und anschliessend getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt unter Bildung eines gelben Schaums. Das neutrale Produkt wurde gereinigt durch h.p.l.c. an Siliziumdioxid (15 [i bzw. (im) in 7% Aceton in Chloroform und das Hauptprodukt kristallisierte aus Aceton unter Bildung von 0,511 g des Titel-Chlormethylthiolesters vom Fp.
117-120° ;[a]D +56° (c 1,3).
Beispiel 4
S-ChIormethyl-6a-,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a-, 17a-isopro-pylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat
Eine gerührte Lösung von 1,360 g IX in 10 ml N,N-Dime-thylacetamid wurde mit 0,377 g Natriumhydrogencarbonat und 0,3 ml Bromchlormethan behandelt und es wurde weitere 1,5 h gerührt. 100 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und die resultierende Lösung wurde nacheinander mit 2n-Chlorwas-serstoffsäure, Wasser, Natriummetabisulfitlösung, Wasser, Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschliessend getrocknet und die Lösung wurde konzentriert, worauf eine Kristallisation erfolgte. Das kristallisierte Produkt (0,765 g) wurde durch p.l.c. an Siliziumdioxidgel gereinigt, entwickelt mit Chloro5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
o5
15
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form:Aceton (9:1). Die Hauptbande wurde mit Äthylacetat eluiert und aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,475 g des Titel-S-Chlormethylthioesters in Form von weissen Prismen vom Fp. 271-278° ; [a]D + 116° (c 0,96, Dimethyl-sulfoxid).
Beispiel 5
S-Chlormethyl-6a-,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l ,4-dien-17ß-carbothioat
Eine Lösung von 0,546 g XIX in 3 ml Dimethylacetamid wurde mit 202 mg Natriumhydrogencarbonat und 0,16 ml Bromchlormethan bei 22° während 3 h behandelt. Das Gemisch wurde mit 50 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure behandelt und das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereint und nacheinander mit 2n-Chlorwas-serstoffsäure, Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Die Kristallisation aus Äthylacetat ergab 0,404 g des Titel-Chlorme-thylthiolesters vom Fp. 272-275° [a]D + 49° (c 0,35).
Beispiele 6 bis 15
Nach der allgemeinen Verfahrensweise gemäss Beispiel 1 (Methode A) jedoch unter Verwendung der 17ß-Carbothio-säure entsprechend dem gewünschten 17ß-Carbothioat als Ausgangsmaterial (die Verfahrensdetails sind in der Tabelle III nachstehend aufgeführt) wurden folgende Verbindungen hergestellt:
6. S-Chlor-methyl-11 ß-hydroxy- 16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, Fp.
192-193°, [a]D + 65° (c 1,05).
7. S-Chlor-methyl-9a-fluor-l 1 ß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17(x-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 212-221, [<x]D- 56° (c 0,99).
5 8.
S-Chlor-methyl-17a-acetoxy-9a-fluor-11 ß-hydroxy 16ß-meth-yl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 220-223°, [a]D + 39,5° (c 1,06).
9. S-Chlor-methyl-17a-butyryIoxy-9a-fIuor-1 Iß-
io hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 172-175°, [a]D + 46° (c 1,10).
10. S-Chlor-methyl-9a-fluor-l 1 ß-hydroxy- 17cc-isobutyryl-oxy -16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 234-239°, [a]D + 43° (c 1,00).
15 11. S-Chlor-methyl-9a-fluor-l lß-hydroxy-3-oxo-17a-pro-pionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 196-199°, [a]D+ 38° (c 0,97).
12. S-Chlor-methyl-6a-fluor-l lß-hydroxy-3-oxo-17a-pro-pionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 188-191°,
20 [a]D+ 48° (c 0,91 ).
13. S-Chlor-methyl-17a-acetoxy-6a-,9a^difluor-
11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbot-hioat, Fp. 280-283°, [a]D + 45° (c 0,80).
14. S-Chlor-methyl-17a-butyryloxy-6a-,9a-difluor-
25 11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbot-hioat, Fp. 235-238°, [a]D+ 49° (c 0,65).
15. S-Chlor-methyl-9a-fluor-l 1 ß-hydroxy-16a-, 17a-iso-propyliden-dioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 276-280° (Zers.) [a]D+ 127° (c 0,51, Dimethylsulfoxid).
Tabelle III
Bsp.
Reagens
NaHCCbSteroid-
Lösungs- Reaktions
PLC
Kristalli
Pro
Nr.
(ml)
(mg)
einsatz mittel zeit
(Silizium sationslö
dukt
(mg)
(DMA)
(h) bei dioxid)
sungsmittel (mg)
(ml)
Raumtemperatur
CHCh-MezCO
6
BrCHiCl (0,25)
300
981
5
3
-
EA
826
7
BrCHiCl (0,58)
749
2000
11
1,5
19:1
EA
201
8
BrCHîCl
565
1955
7
2,0
-
EA
307*
(0,44)
9
BrCHîCl (0,32)
421
1501
10
1,8
14:1
EA
871
10
BrCHzCl (0,084)
121
385
3
2,75
EA
255
11
BrCHzCl (0,90)
1100
2750
20
1,25
—
M
1600
12
BrCHiCl (0,86)
1080
2740
20
2
—
EA-P
2460
13
BrCHaCl (2,00)
2500
6600
40
1,75
A
5410
14
BrCH2Cl (1,40)
1600
4600
46
2
—
A
2140
15
BrCHiCl
615
1600
12
1,5
4:1
A
244**
(0,48)
Anmerkungen:
E A = Äthylacetat ; A = Aceton ; M = M ethanol ; P = Petrol-äther, Kp. 60-80.
* Erhalten aus einem Anteil von 400 mg des rohen Produkts (2,35 g).
** Erhalten aus einem Anteil von 300 mg des rohen Produkts (1,72 g).
644 615
16
Beispiel 16
S-Chlormethyl-9a-chlor-l 1 ß-hydroxy- 16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat und S-Chlormethyl-9ß-, 11 ß-epoxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propion-yloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat
Eine Lösung von 1,032 g des Gemischs XXIV in 5 1 Dimethylacetamid wurde mit 0,203 g Natriumbicarbonat, gefolgt von 0,2 ml Bromchlormethan behandelt und die Reaktion wurde 1,5 h bei 22 °C gerührt, worauf sie zwischen 50 ml Äthylacetat und 35 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt wurde. Die wässrige Phase wurde mit weiteren zweimal 30 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicar-bonatlösung, Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,856 g eines cremefarbenen Schaums, der ein Gemisch der Titel-S-Chlormethyle-ster enthielt.
Diese wurden durch p.l.c. an Siliziumdioxid, entwickelt mit Chloroform:Aceton (19:1), getrennt. Die polarere Komponente (0,306 g) wurde zweimal aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,232 g S-Chlormethyl-9cc-chlor-l lß-hydroxy-16ß-methyl-3oxo-17a-propionyloxyandrosta-l ,4-dien- 17ß-carbothioat in Form von weissen Platten vom Fp. 222-229° ;{a]D +70° (c 1,23).
Die weniger polare Komponente (0,210 g) wurde aus Ace-ton-Petroläther kristallisiert unter Bildung von 0,056 g S-Chlormethyl-9ß-, 11 ß-epoxy-16ß-methyl-3-oxo 17a-propion-yloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat vom Fp. 169-173°; [a]n> + 49° (c 0,60).
Beispiel 17
S-Fluormethyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat
660 mg XXV wurde mit einer Suspension von 1,421 g Sil-berfluorid in 8,5 ml Acetonitril in der Dunkelheit bei Raumtemperatur gerührt. Nach 72 h wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äthylacetat verdünnt und durch einen Pfropfen von Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 517 mg eines weissen Schaums. P.l.c. in Chloroform-Cyclohexan (19:1) und Chloroform ergab 270 mg eines fast weissen Schaums, der aus Methanol und anschliessend aus Methanol-Diäthyläther kristallisiert wurde unter Bildung von 176 mg des Titel-S-Fluormethylesters vom Fp. 241-242 °C; Md + 97,50 (c 0,98).
Beispiel 18
S-Fluormethyl-9a-fluor-l 1 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien- 17ß-carbothioat
Eine Lösung von 0,640 g XXX in 8 ml Acetonitril wurde mit 1,511 g trockenem Silberfluorid behandelt und in der Dunkelheit 46,5 h bei 22 °C gerührt. Das Gemisch wurde mit 200 ml Äthylacetat verdünnt und durch Kieselgur filtriert. Die Lösung wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,504 g eines blass-gelben Schaums. Dieser wurde chromato-grafiert (p.l.c.) an Siliziumdioxidgel, entwickelt mit 5% Aceton in Chloroform. Die Hauptbande wurde mit Äthylacetat eluiert und zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 0,244 g des Titel-Fluormethylthioesters vom Fp. 242-243° (Zers.); [ot]D + 37° (c 0,75).
Beispiel 19
S-Fluormethyl-6a-,9a-difluor-11 ß-hydroxy- 16a-methyl-17a-propionyloxy-3-oxoandrosta-l ,4-dien-17ß-carbothioat
Eine Lösung von 310 mg XXXI in 10 ml Acetonitril wurde mit 947 mg Silberfluorid während 3 Tagen bei Raumtemperatur in der Dunkelheit gerührt. 100 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit 2n-Chlorwasser-stoffsäure, Wasser, gesättigter Salzlösung, gewaschen und anschliessend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde einer p.l.c. in Chloroform und anschliessend Chloroform-Aceton (19:1) unterzogen. Das Produkt wurde mit Äthylacetat eluiert und durch Konzentrieren der Lösung kristallisiert unter Bildung von 0,075 g des Titel-Fluormethylthiolesters vom Fp. 272-273° (Zers.); [cc]D + 30° (c 0,35).
Beispiel 20
S-Fluormethyi-9ct-fluor-11 ß-hydroxy-16a-, 17a-isopropyIiden-dioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat
Eine Suspension von 1,290 g XXXVII in 20 ml Acetonitril wurde mit 2,842 g Silber(I)-fluorid bei Raumtemperatur in der Dunkelheit gerührt. Nach 11 Tagen (kein Ausgangsjodid verblieb, t.l.c., Chloroform, sechs Durchläufe) wurde das Reaktionsgemisch mit 400 ml Äthylacetat verdünnt und durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde zu 726 mg eines blass-gelben kristallinen Feststoffs verdampft und das Kieselgur wurde kontinuierlich mit Äthylacetat in einer Soxhlet-Apparatur extrahiert unter Bildung von 197 mg eines gelben Feststoffs. Die feste Form des Filtrats wurde in Chloroform-Methanol (10:1) suspendiert und die unlösliche Fraktion (203 mg) wurde gesammelt. Diese wurde mit dem Feststoff aus der Soxhlet-Extraktion in 300 ml Äthylacetat kombiniert und durch eine Säule von Siliziumdioxid (Merck Kieselgel 60) (50 g) filtriert. Die Eluate, die das Produkt enthielten (t.l.c.) wurden vereint, mit Wasser gewaschen, unter gleichzeitiger Behandlung mit Aktivkohle getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert. Der resultierende weisse Feststoff (276 mg) wurde gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von 231 mg farblosen Kristallen des Titel-S-Fluormethylesters vom Fp. 320-322° (Zers.), [a]D+ 132° (c, 0,22, Dimethylsulfoxid).
Beispiel 21
S-Fluormethyl-6a-,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a-, 17a-isopro-pylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat
Eine Lösung von 0,804 g XXXVIII in 60 ml Acetonitril wurde mit 1,821 g Silberfluorid behandelt und die Reaktion wurde 18 h im Dunkeln gerührt. Die Reaktion wurde mit Äthylacetat verdünnt und durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschliessend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,636 g eines blass-cremefarbenen Feststoffs. Dieser wurde durch p.l.c. an Siliziumdioxidgel, entwickelt zweimal mit Chloroform Aceton (14:1) gereinigt. Die Hauptbande wurde mit Äthylacetat eluiert und fünfmal aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,118 g des Titel-S-Fluormethylthioesters in Form von weissen Prismen vom Fp. 305-311 °C [a]D+ 125° (c 0,73, Dimethylsulfoxid).
Beispiel 22 bis 30
Nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 17, jedoch unter Verwendung des S-Jodmethyl-17ß-carbothioats, das dem gewünschten Produkt entsprach, als Ausgangsmaterial (Verfahrensdetails sind in der nachstehenden Tabelle IV angegeben), wurden folgende Verbindungen hergestellt:
22.
S-Fluor-methyl-17a-acetoxy-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-meth-yl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 248-249°, [a]D+ 101° (c 1,08).
23. S-Fluor-methyl-1 lß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxy-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
DD
17
644 615
androsta -l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 112-117°, [a]o + 67° (c 0,76).
24. S-Fluor-methyl-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-
17a-propionyIoxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 223-225°, [<x]D+ 103° (c0,38).
25. S-Fluor-methyl-9a-chlor-l 1 ß-hydroxy- 16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 182-193°, [a]D+116° (c0,75).
26. S-Fluor-methyl-9a-fluor-l 1 ß-hydroxy- 16-methylen-3-oxo- 17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 205-215°, [<x]D- 58° (c 1,00).
27. S-Fluor-methyl-9a-fluor-l lß-hydroxy-3-oxo-17a-pro-
pionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 207-211°, [<x]D + 70° (c 0,88).
28. S-Fluor-methyl-6a-fluor-l lß-hydroxy-3-oxo-17a-pro-pionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, Fp. 224-225°,
5 [a]D+ 70° (c 0,79).
29. S-Fluor-methyl-17a-acetoxy-6a-,9a-difluor-
11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbot-hioat, Fp. 308-310° [a]D + 29° (c 0,80).
30. S-Fluor-methyl-17cc-butyryloxy-6a-,9a-difluor-
10 11 ß-hydroxy -16a-methyi-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbot-hioat, Fp. 249-252°, [a]D + 32° (c 1,05).
Tabelle IV
S-Fluormethyl-17a-acyloxyandrostan-17ß-carbothioate durch Halogenaustausch
Bsp. Ag F Ausgangssteroid Lösungs- Reaktionszeit PLC Kristallisa- Pro-
Nr. (mg) Halo- Ein- mittel (h)bei (Silizium- tionslö- dukt genid satz (MeCN) Raum- dioxid) sungsmittel (mg) (mg) (ml) temperatur CHCh-
MezCO
22
3745 I
1702
22
20
24:1
A
477
23
2071 I
1034
10
26
19:1
EA
585*
24
1945 I
850
6
26
19:1
EA
166
25
1161 I
550
8
23,5
19:1
M
106
26
3574 I
1658
26
24
19:1
A
300
27
700 I
1000
50
3
-
M
470
28
462 I
700
35
2
-
EA-P
350
29
2600 I
4000
200
0,75
-
EA
2280
30
780 I
1200
60
1
-
EA
755
EA = Äthylacetat, A = Aceton, M = Methanol, P = Petroläther, Kp. 60-80° *Reinheit etwa 95%.
Beispiel 31
S-Brommethyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat
Eine Lösung von 660 mg XXV in 20 ml Aceton wurde mit 972 mg Lithiumbromid bei Raumtemperatur 5 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und anschliessend nacheinander mit 10% Natriumthio-sulfatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet, und verdampft unter Bildung von 624 mg eines fast weissen Schaums. Dieser wurde zweimal aus Aceton-Petroläther (Kp. 40-60°) kristallisiert unter Bildung von 499 mg farbloser Kristalle des Titel-S-Brommethylesters vom Fp. 186,5-187 °C; [a]D + 2° (c 0,99).
Beispiel 32
S-Brommethyl-6a-,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo 17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat Eine Lösung von 850 mg XXXI in 25 ml Aceton wurde mit 1,21 g Lithiumbromid 5 Tage bei etwa 22 °C gerührt. Das Produkt wurde wie für Beispiel 31 beschrieben isoliert und zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von 690 mg farbloser Kristalle. Diese wurden erneut unter den gleichen Reaktionsbedingungen während weiterer 4 Tage behandelt unter Bildung von 600 mg des reinen Titel-S-Brommethylesters, farblose Kristalle aus Äthylacetat, Fp.
255-257° ; [cc]D + 62° (c 0,82).
Beispiel 33
S-2'-Fluoräthyl-9ct-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-45 17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat
Eine Lösung von 910 mg XXXIX in 20 ml Acetonitril wurde mit 2,071 g Silber(I)-fluorid bei Raumtemperatur in der Dunkelheit gerührt. Nach 6 Tagen wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und durch Kieseiso gur filtriert. Das Filtrat wurde mit weiteren 150 ml Äthylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 704 mg eines weissen Schaums. P.l.c. in Chloroform-Aceton (9:1) ergab das weniger polare Produkt als gelben Schaum von 431 mg, der zweimal aus 55 Methanol kristallisiert wurde unter Bildung von 253 mg des Titel-S-2'-Fluoräthylesters vom Fp. 133-134 °C; [a]D+104,5° (c 0,98).
Beispiel 34
6o S-Chlormethyl-9a-fluor-l 1 ß-hydroxy-16-methyIen-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat
Eine Suspension von 227 mg XLII in 2,2 ml Propionsäure und 0,7 ml Trifluoressigsäure wurde mit einer trockenen Chloroformlösung von 0,044 ml (c etwa 80 mg/ml) Toluol-p-o5 sulfonsäure behandelt und anschliessend bei Raumtemperatur während 6 h und dann bei 3 °C während 16,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 75 ml 5% Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert.
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Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 254 mg eines braunen gummiartigen Produkts. Das gummiartige Produkt wurde einer p.l.c. in Chloroform-Aceton (19:1) (drei Durchläufe) unterzogen. Die Hauptbande ( 152 mg) wurde zweimal aus Äthanol kristallisiert unter Bildung von 30 mg weisser Kristalle des Titel-S-Chlormethylester-17a-propio-nats, verunreinigt mit S-Chlormethyl-9<x-fluor-17a-hydroxy-16-methylen -3-oxo-l lß-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17ß-carbothioat, was durch 'H NMR-Spektroskopie gezeigt wurde.
Beispiel 35
S-Chlormethyl-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propiony-loxyandrost -4-en-17ß-carbothioat
Die katalytische Reduktion von 0,517 g der Verbindung des Beispiels 6 in Anwesenheit von 497 mg Tris(triphenyl-phosphin)-chlorrhodium(I) in 50 ml Benzol während 22 h ergab nach Chromatografie (p.l.c.) an Siliziumdioxid in Chloroform (vier Durchläufe), Eluieren mit Äthylacetat und Kristallisieren zweimal aus Äthylacetat, 0,130 g des Titel-A4-3-Ketons vom Fp. 176-177° ; [cc]D + 78° (c 0,80).
Beispiel 36
S-Chlormethyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-4-en-17ß-carbothioat
Die katalytische Reduktion von 0,646 g der Verbindung des Beispiels 1 mit 800 mg Tris(triphenylphosphin)-chlorrho-dium(I) in 100 ml Benzol während 21,5 h ergab nach der Chromatografie an Siliziumdioxid in Chloroform-Aceton (9:1) und zwei Kristallisationen aus Aceton 0,142 g des Titel-Chlormethylthiolesters in Form von weissen Nadeln vom Fp. 217-225° ; [a]D + 54° (c 0,83).
Beispiel 37
S-Fluormethyl-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propiony-loxyandrost-4-en-17ß-carbothioat
Die katalytische Reduktion von 0,413 g der Verbindung von Beispiel 24 in Anwesenheit von 432 mg Tris(triphenyl-phosphin)-chlorrhodium(I) in 60 ml Benzol bei 22 °C während 24 h ergab nach mehrfacher Chromatografie an Siliziumdioxid in Chloroform-Aceton-Gemischen und Kristallisation aus Aceton 0,106 g des Titel-A4-3-Ketons vom Fp. 174-177 °C; [a]D+ 123° (c0,55).
Beispiel 38
S-ChIormethyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat
Etwa 0,9 mg S-Chlormethyl-9ß-,l 1 ß-epoxy- 16ß-methyl -3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat des Beispiels 16 wurden mit etwa 1 ml Fluorwasserstoff-Harnstoff-Komplex behandelt und insgesamt 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumhydro-gencarboant behandelt und das Produkt wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das resultierende Produkt zeigte im t.l.c. an Siliziumdioxid in drei unterschiedlichen Lösungsmittelsystemen (Aceton-Petroläther, Kp. 40-60 °C, 1:2; Chloroform-Aceton, 9:1 ; Äthylacetat-Petrol-äther, Kp. 40-60 °C, 1:2, zwei Durchläufe), dass es das Titel-Fluorhydrin enthielt, im Vergleich mit einer authentischen Probe.
Beispiel 39
S-Chlormethyl-6a-,9re-fluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo 17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat
Eine Lösung von 29 mg LXII in 2 ml Methanol wurde 3 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde zur Trok-
kene verdampft unter Bildung von 25 mg des Titel-1 lß-Alkohols, identifiziert durch Vergleich seines 'H NMR-Spektrums (in Deuterodimethylsulfoxid) und seiner t.l.c.-Eigenschaften (Siliziumdioxid, Aceton-Petroläther, Kp. 40-60 °C, 1:3) mit denen einer authentischen Probe.
Es werden auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt zur Verwendung bei der antiinflammatorischen Therapie, die mindestens eine Androstanverbindung der Formel I (wie vorstehend definiert) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Excipienten enthalten. Derartige Zusammensetzungen können in Formen vorliegen, die zur topischen oder internen Verabreichung angepasst sind.
Die aktiven Androstanverbindungen können vorteilhaft in üblicher Weise in Präparate formuliert werden, die für die topische Verabreichung geeignet sind, mit Hilfe eines topischen Vehikels dafür. Unter topischer Verabreichung ist hier auch die Verabreichung durch Einblasung und Inhalation zu verstehen. Beispiele für die verschiedenen Typen von Präparaten zur topischen Verabreichung umfassen Salben, Lotionen, Cremen, Pulver, Tropfen (z.B. Augen- oder Ohrentropfen), Sprays (z.B. für die Nase, den Schlund, den Rachen, die Lunge oder die Haut), Suppositorien, Retentionsklistiere, kaubare oder lutschbare Tabletten oder Pellets (z.B. zur Behandlung von aphthösen Ulcera), Kapseln oder Patronen zur Anwendung in einem Inhalator oder einer Einblasevorrichtung und Aerosole (z.B. für die Nase, den Rachen oder die Lunge).
Salben und Cremes können beispielsweise formuliert werden mit einer wässrigen oder öligen Basis unter Zusatz von geeigneten Eindickungs- und/oder Gelierungsmitteln und/ oder Lösungsmitteln. Derartige Basen können beispielsweise Wasser und/oder Öl einschliessen, wie flüssiges Paraffin oder ein pflanzliches Öl, wie Arachidöl oder Rizinusöl, oder ein Lösungsmittel, wie ein Polyäthylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 600. Eindickungs-mittel können je nach der Natur der Base (bzw. Basis) verwendet werden und umfassen weiches Paraffin, Aluminium-stearat, Cetostearylalkohol, Polyäthylenglykole mit einem mittleren Molekulargewicht im Bereich von 4000 bis 6000, Wollfett und Bienenwachs und/oder Glycerylmonostearat und/oder nicht-ionische Emulgiermittel.
Sprühzusammensetzungen können beispielsweise als wässrige Lösungen oder Suspensionen oder als Aerosole formuliert werden unter Anwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafiuoräthan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases. Kapseln und Patronen für Anwendung in einem Inhalator oder einem Insufflator, z.B. aus Gelatine, können formuliert werden, so dass sie ein Pulvergemisch einer Verbindung gemäss der Erfindung und eine geeignete Pulverbasis wie Lactose oder Stärke enthalten. Jede Kapsel oder Patrone kann im allgemeinen zwischen 20 (ig bis 10 mg der aktiven Androstanverbindung enthalten.
Der Anteil der aktiven Androstanverbindung in den erfin-dungsgemässen topischen Zusammensetzungen hängt von der genauen Natur der Formulierung, die hergestellt werden soll, ab, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,001 bis 5,0 Gew.-%. Im allgemeinen jedoch werden für die meisten Typen von Präparaten vorteilhaft Anteile im Bereich von 0,005 bis 0,5% und vorzugsweise von 0,01 bi 0,25% verwendet. Jedoch liegt bei Pulvern zur Inhalation oder Insufflation der Anteil im Bereich von 0,1 bis 2%.
Die vorstehenden Formulierungen zur topischen Anwendung auf die Haut können verwendet werden zur Behandlung von inflammatorischen Dermatosen von Menschen und Tieren, beispielsweise Ekzemen, die normalerweise auf eine Cor-ticosteroidtherapie ansprechen sowie auch bei weniger
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ansprechenden Erkrankungen, wie Psoriasis des Menschen.
Die Formulierungen zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation sind gedacht zur Verabreichung auf einer prophylaktischen Basis an Menschen, die an allergischen und/oder inflammatorischen Erkrankungen der Nase, des Rachens oder der Lungen leiden, wie Asthma und Rhinitis, einschliesslich Heuschnupfen bzw. Heufieber. Aerosolformulierungen werden vorzugsweise so angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder jeder «Ausstoss» an Aerosol 20 ug bis 1000 [ig, vorzugsweise etwa 50 [ig bis 100 [ig einer erfin-dungsgemässen Verbindung enthält. Die Verabreichung kann mehrfach täglich erfolgen, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8mal, wobei man jedesmal beispielsweise 1,2 oder 3 Dosierungen gibt. Die tägliche Gesamtdosis mit einem Aerosol liegt im Bereich von 100 ug bis 10 mg, vorzugsweise 200 ug bis 1000 ug. Die tägliche Gesamtdosis und die abgemessene Dosis, die durch Kapseln und Patronen in einem Inhalator oder Insuf-flator freigesetzt wird, ist im allgemeinen die doppelte Dosis solcher mit Aersolformulierungen.
Topische Präparate können verabreicht werden durch einen oder mehrere Aufträge pro Tag auf die befallene Fläche; über Hautflächen können occlusive Verbände häufig vorteilhaft verwendet werden.
Für die interne bzw. innere Verabreichung können die erfindungsgemässen neuen Verbindungen beispielsweise in üblicher Weise formuliert werden für die orale, parenterale oder rektale Verabreichung. Für die orale Verabreichung können Sirups, Elixiere, Pulver und Granulate verwendet werden, die in üblicher Weise formuliert werden können. Dosiseinheitsformen sind jedoch bevorzugt, wie nachstehend beschrieben.
Bevorzugte, Formen für die Herstellung zur inneren Verabreichung sind Dosiseinheitsformen, d.h. Tabletten und Kapseln. Derartige Dosiseinheitsformen enthalten 0,1 mg bis 20 mg, vorzugsweise 2,5 bis 10 mg des aktiven Steroids.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können im allgemeinen verabreicht werden durch innere Verabreichung im Falle einer systemischen Adreno-c'orticalen Therapie.
Allgemein können Präparate zur inneren Verabreichung 0,05 bis 10% des aktiven Bestandteils in Abhängigkeit von dem Typ des in Betracht gezogenen Präparats enthalten sein. Die tägliche Dosis kann von 0,1 mg bis 60 mg, z.B. 5 bis 30 mg, variieren, je nach dem zu behandelnden Zustand und der Dauer der gewünschten Behandlung.
Beispiel (A)
Salbe
Aktiver Bestandteil flüssiges Paraffin B.P. weisses, weiches Paraffin zur Bildung von
0,1% Gew./Gew. 10
100 Gew.-Teilen
Der aktive Bestandteil wird mit ein wenig des flüssigen Paraffins kugelvermahlen, bis die Teilchengrösse zu 95% auf eine Zahl unter 5 u bzw. 5 um reduziert ist. Die Paste wird verdünnt und aus der Mühle mit dem verbleibenden flüssigen Paraffin gespült, vermischt, und die Suspension wird zu dem geschmolzenen weissen weichen Paraffin bei 50 °C gefügt. Es wird gerührt bis zur Abkühlung unter Bildung einer homogenen Salbe.
5 Beispiel (B)
Creme aktiver Bestandteil 0,1 % Gew./Gew.
Cetostearylalkohol 10,0
Cetamacrogol 1000 2,5
10 weisses weiches Paraffin 10,0
flüssiges Paraffin 10,0
Chlorkresol 0,1
saures Natriumphosphat 0,5
gereinigtes Wasser auf 100,0
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Herstellungsverfahren :
Das Chlorkresol und das saure Natriumphosphat werden in Wasser bei etwa 70 bis 75 °C gelöst. Die Wachse werden bei etwa 65 bis 70 °C miteinander verschmolzen und unter 2o Rühren zu der wässrigen Phase gefügt, wenn sich diese auf 65 bis 70 °C abgekühlt hat. Das Steroid wird mikronisiert (Teilchengrösse wie in BPC 1973, Seite 911 für ultrafeines Pulver definiert) und dispergiert in einem Anteil des flüssigen Paraffins. Die Steroidsuspension und der Rest des flüssigen Paraf-25 fins werden zu der Basis unter Rühren bei 60 bis 65 °C gefügt. Das Präparat wird unter Rühren auf Raumtemperatur gekühlt.
Beispiel (C)
30 Aerosolformulierung mit abgemessenen Dosierungen aktiver Bestandteil Fluortrichlormethan Dichlordifluormethan auf pro Dosis 0,05 mg 25,5 mg 85,0 mg
% Gew./Gew. 0,059 30,0 100,0
Der aktive Bestandteil wird mikronisiert (Teilchengrösse wie definiert in BPC 1973, Seite 911 für ultrafeines Pulver) und in dem Fluortrichlormethan dispergiert. Diese Suspension wird in Aluminiumaerosolbehälter gefüllt, der überste-40 hende Raum mit gasförmigem Dichlordifluormethan zum Ausschluss von Luft gespült und ein Aerosolmessventil wird in Position auf dem Behälter angebracht. Flüssiges Dichlordifluormethan wird durch das Messventil unter Druck auf das Gewicht gepumpt.
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Beispiel (D)
Inhalationskapsel (100 ,ug/Dosis)
pro Kapsel % Gew./Gew. aktiver Bestandteil 0,1 mg 0,4
so Lactose auf 25,0 mg 100,0
Der aktive Bestandteil wird mikronisiert (Teilchengrösse wie in BPC 1973, Seite 911 für ultrafeines Pulver definiert) und mit Lactose in den in der vorstehenden Formulierung 55 angegebenen Anteilen vermischt. Die Steroid-Lactose-
Mischung wird in harte Gelatinekapseln gefüllt, die mit einer Inhalationsvorrichtung zu verabreichen sind.
G
Claims (23)
- 644 6152PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen mit der FormelCOSR1-ORHOIIworin R1 eine Fluor-, Chlor- oder Brommethylgruppe oder eine 2'-Fluoräthylgruppe darstellt, R2 eine Gruppe COR6 bedeutet, worin R6 eine C^-Alkylgruppe ist oder OR2 und R3 miteinander eine 16a-,17a-Isopropylidendioxygruppe bilden; R3 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, die entweder in der a- oder ß-Konfiguration vorliegen kann, oder eine Methylengruppe bedeutet; R4 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom darstellt; R3 ein Wasserstoff-, oder Fluoratom bedeutet und das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 eine Chlormethyl- oder Fluormethylgruppe bedeutet.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R4 ein Fluoratom bedeutet.
- 4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R2 eine Acetyl- oder Propionylgruppe bedeutet.
- 5. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R2 eine Propionylgruppe bedeutet.
- 6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R5 ein Fluoratom bedeutet.
- 7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die I,4-Diene sind.
- 8. Verbindungen nach Anspruch 7, worin R4 ein Fluoratom und R3 ein Wasserstoffatom, eine a- oder ß-Methyl-gruppe oder eine Methylengruppe bedeuten.
- 9. Verbindungen nach Anspruch 2, die 1,4-Diene sind, worin R4 und R5 Fluoratome und R3 eine a- oder ß-Methyl-gruppe oder eine Methylengruppe bedeuten.
- 10. Verbindungen nach Anspruch 9, worin R3 eine a-Methylgruppe ist.
- 11. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich: S-Chlorme-thyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propiony-loxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, S-Chlormethyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17cc-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17ß-carbothioat und S-Fluormethvl-6cc,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a, 17a-isopropyIidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat.
- 12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich: S-Fluorme-thyl-6a,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16cx-methyl-3-oxo-17a-pro-pionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat.
- 13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich: S-Chlorme-thyl-6a,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-pro-pionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat.
- 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, in welcher jedoch entweder in 17ß-Stellung eine freie Carbothiosäuregruppe oder eine funktionell äquivalente Gruppe oder in 17a-Stellung eine freie Hydroxygruppe vorliegt und im letzteren Fall R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Methylengruppe darstellt, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz jeglicher anderen reaktiven Gruppe einer der Bedeutung von R1 bzw. R2 entsprechenden Veresterung unterzieht.
- 15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, in welcher jedoch in 17ß-Stellung eine Gruppe der Formel -COS(CH2)nY, worin Y eine Abgangsgruppe und n die Zahl 1 oder 2 darstellen, vorliegt, mit einer zum Ersatz der Gruppe Y durch ein Halogen fähigen Verbindung umsetzt.
- 16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, in welcher jedoch in 11-Stellung eine Oxogruppe vorliegt, einer Reduktion unterzieht.
- 17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, in welcher jedoch in1 lß-Stellung eine geschützte Hydroxygruppe vorliegt, einer Abspaltung der Schutzgruppe unterzieht.
- 18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, in welcher jedoch keine1 lß-Hydroxygruppe, sondern eine 9ß-,l lß-Epoxygruppe vorliegt, durch Reaktion mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff in das 9a-Fluor-11 ß-hydroxy- bzw. 9a-Chlor-l lß-hydroxy-derivat überführt.
- 19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, in welcher jedoch keine1 lß-Hydroxygruppe, sondern eine 9,11-Doppelbindung vorliegt, mit ein.em N-Chloramid oder einem N-Chlorimid unter Bildung des 9a-Chlor-l 1 ß-hydroxy-derivates umsetzt.
- 20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, in welcher in 1,2-Stellung eine Doppelbindung vorliegt, einer partiellen Reduktion unter Bildung der in 1,2-Stellung gesättigten Verbindung unterzieht.
- 21. Pharmazeutische Zusammensetzung, geeignet zur Verwendung in der antiinflammatorischen Therapie, enthaltend mindestens eine Androstanverbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Excipienten.
- 22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21 für die topische Verabreichung, enthaltend als Androstanverbindung das S-Chlormethyl-6a-,9a-difluor-l lß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat.
- 23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21 für die topische Verabreichung, enthaltend als Androstanverbindung das S-Fluormethyl-6a,9a-difluor-l lß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat.
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