DE69402703T2

DE69402703T2 - 3-(INDOL-3-YL) PROPENSäURDERIVATE, DIE ALS NMDA- ANTAGONISTEN NÜTZLICH SIND

Info

Publication number: DE69402703T2
Application number: DE69402703T
Authority: DE
Inventors: Bruce Baron; Boyd Harrison; Francesco Salituro
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1993-05-27
Filing date: 1994-05-02
Publication date: 1997-11-27
Anticipated expiration: 2014-05-03
Also published as: HU9503367D0; FI955604A7; HU216633B; NO954769L; AU6784394A; FI955604A0; CA2161768A1; CA2161768C; JPH09508615A; NO954769D0; IL109744A; EP0701551A1; GR3023973T3; AU681402B2; KR100314482B1; ATE151750T1; TW262467B; FI955604L; CN1051302C; EP0701551B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Antagonisten für exzitatorische Aminosäuren. Diese neuen Antagonisten, nämlich 3-(Indol-3-yl)-propensäurederivate sind nützlich als NMDA-(N-methyl-D-aspartat-)Antagonisten. Sie binden bevorzugt an die Strychnin-unempfindliche Glycinbindungsstelle am NMDA-Rezeptorkomplex, welcher mit der Behandlung einer Reihe von Krankheitszuständen in Verbindung steht. Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft ihre Verwendung bei der Behandlung einer Reihe von Krankheiten sowie Arzneimittel, welche diese Antagonisten für exzitatorische Aminosäuren enthalten.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde eine neue Klasse von NMDA- Antagonisten entdeckt, die durch die Formel
beschrieben werden können, in der Z für ein Wasserstoffatom, eine CH&sub3;-Gruppe oder C&sub2;H&sub5;- Gruppe steht; R für 1 bis 3 Substituenten steht, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, Halogenatom, -CF&sub3; oder -OCF&sub3; ausgewählt sind; R&sub1; für 1 bis 3 Substituenten steht, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoffatom, Aminogruppe, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, Halogenatom, -CF&sub3; oder -OCF&sub3; ausgewählt sind; und X und Y für eine OH-Gruppe, einen physiologisch verträglichen Esterrest oder einen physiologisch verträglichen Amidrest stehen, sowie pharmazeutisch verträgliche Additionssalze davon.
Zur Begriffsverwendung in dieser Patentanmeldung:
a) der Begriff "C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest" bezieht sich auf einen verzweigten oder geradkettigen Alkylrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, etwa die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutylgruppe und dergleichen;
b) der Begriff "C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest" bezieht sich auf einen verzweigten oder geradkettigen Alkoxyrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, etwa die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxygruppe und dergleichen;
c) der Begriff "Halogenatom" bezieht sich auf ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom;
d) der Begriff "physiologisch verträglicher Esterrest" bezieht sich auf irgendeinen nicht-toxischen Ester oder eine beliebige Vorläuferdroge (Prodrug), die es zuläßt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als NMDA-Antagonisten fungieren; diese physiologisch verträglichen Ester können, ohne darauf beschränkt zu sein, aus Verbindungen ausgewählt werden, in denen X und Y jeweils unabhängig voneinander für -OR&sub2;, -OCH&sub2;OR&sub2; oder -O-(CH&sub2;)p-NR&sub5;R&sub6; stehen; R&sub2; für einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, einen Phenylrest, einen substituierten Phenylrest oder einen Phenylalkylsubstituenten, in dem der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann, steht; R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander für einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylrest stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidinogruppe bilden; sowie die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze davon;
e) der Begriff "physiologisch verträglicher Amidrest" bezieht sich auf irgendein nicht- toxisches Amid oder eine beliebige Vorläuferdroge (Prodrug), die es zuläßt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als NMDA-Antagonisten fungieren; diese physiologisch verträglichen Amide können, ohne darauf beschränkt zu sein, aus Verbindungen ausgewählt werden, in denen X und Y jeweils unabhängig voneinander für -NR&sub3;R&sub4; stehen; R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest, einen substituierten Phenylrest, einen Phenylalkylrest oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest stehen; oder R&sub3; und R&sub4; mit dem benachbarten Stickstoffatom zu einem Ring -CH&sub2;-CH&sub2;-Z-CH&sub2;-CH&sub2;- zusammengefaßt werden, in welchem Z für eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR&sub7; steht, wobei R&sub7; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist; und wobei solche Ringe die Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N- Methylpiperazino- oder Pyrrolidinogruppe einschließen, aber nicht auf diese beschränkt sind; sowie die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze davon;
f) der Begriff "Phenylrest" oder "Ph" bezieht sich auf eine Phenyleinheit (C&sub6;H&sub5;) der Formel
g) der Begriff "substituierter Phenylrest" bezieht sich auf eine Phenyleinheit der Formel
welche 1 bis 3 Substituenten haben kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoffatom, Halogenatome, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, -CF&sub3;, -OCF&sub3;, -OH, -CN und -NO&sub2; ausgewählt sind. Diese Substituenten können gleich oder verschieden sein und können sich an irgendeiner der ortho-, meta- oder para-Stellungen befinden;
h) der Begriff "Phenylalkylsubstituent" oder "Phenylalkylrest" bezieht sich auf die nachstehende Struktur -(CH&sub2;)m-C&sub6;HxZy, in der m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist. Dieser Phenylring kann in der unter g) beschriebenen Weise substituiert sein;
i) die Kennzeichnung " " bezieht sich auf eine Bindung, für die die Stereochemie nicht bestimmt ist;
j) der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Additionssalze" bezieht sich entweder auf ein Säure-Additionssalz oder ein Basen-Additionssalz;
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Säure-Additionssalz" soll für irgendein nicht-toxisches organisches oder anorganisches Säureadditionssalz der durch Formel (I) dargestellten Baseverbindungen oder irgendeiner ihrer Zwischenstufen gelten. Beispielhafte anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, schließen die Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und saure Metallsalze, wie Natrium-monohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat, ein. Beispielhafte organische Säuren, die geeignete Salze bilden, schließen die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren ein. Veranschaulichend für derartige Säuren sind zum Beispiel Essig-, Glykol-, Milch-, Pyruvin-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2- Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und 2- Hydroxyethansulfonsäure. Solche Salze können entweder in einer hydratisierten oder im wesentlichen wasserfreien Form vorliegen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich und weisen im Vergleich zur Form ihrer freien Basen gewöhnlich höhere Schmelzpunkte auf.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Basen-Additionssalz" soll für irgendein nicht-toxisches organisches oder anorganisches Basen-Additionssalz der durch Formel (I) dargestellten Verbindungen oder irgendeiner ihrer Zwischenstufen gelten. Beispielhafte Basen, die geeignete Salze bilden, schließen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Bariumhydroxid; Ammoniak und aliphatische, cyclische oder aromatische organische Amine, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin und Picolin, ein.
Die Verbindungen der Formel (I) liegen als geometrische Isomere vor. Jeder Verweis in dieser Patentanmeldung auf eine der Verbindungen der Formel (I) soll entweder ein spezifisches geometrisches Isomer oder ein Gemisch von Isomeren einschließen. Die spezifischen Isomere können mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, etwa Chromatographie und selektive Kristallisation, getrennt und gewonnen werden.
Zu veranschaulichenden Beispielen für Verbindungen, die von der Formel (I) umfaßt werden, gehören:
a) (E)-2-Phenyl-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester,
b) (Z)-2-Phenyl-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester,
c) (E)-2-Phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäure,
d) (Z)-2-Phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäure,
e) (E)-2-Phenyl-3-(2-carboethoxy-5,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester,
f) (Z)-2-Phenyl-3-(2-carboethoxy-5,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester,
g) (E)-2-Phenyl-3-(5,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäure,
h) (Z)-2-Phenyl-3-(5,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäure,
i) (E)-N-Methyl-2-phenyl-3-(2-carbomethylamino-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureamid,
j) (Z)-N-Methyl-2-phenyl-3-(2-carbomethylamino-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureamid,
k) (E)-2-Phenyl-3-(2-carboethoxy-6-chlorindol-3-yl)propensäureethylester,
l) (Z)-2-Phenyl-3-(2-carboethoxy-6-chlorindol-3-yl)propensäureethylester,
m) (E)-2-Phenyl-3-(6-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäure,
n) (Z)-2-Phenyl-3-(6-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäure,
o) (E)-2-(4-Methoxyphenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester,
p) (Z)-2-(4-Methoxyphenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester,
q) (E)-2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäure,
r) (Z)-2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäure,
s) (E)-2-(4-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester,
t) (Z)-2-(4-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester,
u) (E)-2-(4-Aminophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäure,
v) (Z)-2-(4-Aminophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäure,
w) (E)-2-(4-Chlorphenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester,
x) (Z)-2-(4-Chlorphenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester,
y) (E)-2-(4-Chlorphenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäure,
z) (Z)-2-(4-Chlorphenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäure,
aa) (E)-2-(4-Methylphenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester,
bb) (Z)-2-(4-Methylphenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester,
cc) (E)-2-(4-Methylphenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäure,
dd) (Z)-2-(4-Methylphenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäure,
ee) (E)-N-Methyl-2-phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäureamid,
ff) (Z)-N-Methyl-2-phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäureamid,
gg) (E)-N,N-Dimethyl-2-phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäureamid,
hh) (Z)-N,N-Dimethyl-2-phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)- propensäureamid,
ii) (E)-N-Phenyl-2-phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäureamid,
jj) (Z)-N-Phenyl-2-phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäureamid,
kk) (E)-N-Methyl-N-phenyl-2-phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäureamid,
ll) (Z)-N-Methyl-N-phenyl-2-phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäureamid,
mm) (E)-N-Benzyl-2-phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäureamid,
nn) (Z)-N-Benzyl-2-phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäureamid,
oo) (E)-N-Morpholino-2-phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäureamid,
pp) (Z)-N-Morpholino-2-phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäureamid,
qq) (E)-N-4-Methylpiperazino-2-phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäureamid,
rr) (Z)-N-4-Methylpiperazino-2-phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäureamid,
ss) (E)-2-Phenyl-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure,
tt) (Z)-2-Phenyl-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure,
uu) (E)-2-Phenyl-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure-t-butylester,
vv) (Z)-2-Phenyl-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure-t-butylester,
Die Verbindungen der Formel (I) können unter Benutzung von Verfahren, die in analoger Art auf dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden. Ein Herstellungsverfahren für diese Verbindungen wird nachstehend in Reaktionsschema 1 offenbart. REAKTIONSSCHEMA 1 Verknüpfung wahlweise Entfernen von Schutzgruppen und/oder Funktionalisierung
Wie in Reaktionsschema 1 offenbart, können die Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, indem ein entsprechend substituiertes 3-Jodindol (1) einer Verknüpfungsreaktion mit einer entsprechend substituierten 3-Stannylpropensäure (2) unterzogen wird, wobei die Verbindung (3) anfällt. Der Stannylrest SnA&sub3; der Verbindung (2) hat drei Substituenten A, welche entweder Alkyl- oder Arylreste, etwa Phenyl-, Methyl-, Ethyl-, n-Butylgruppen etc., sein können, wobei Methyl- und n-Butylgruppen bevorzugt sind und n-Butylgruppen am stärksten bevorzugt sind. In der Struktur (1) ist R wie für Verbindungen der Formel (I) definiert. In Struktur (2) sind R&sub1; und Z wie für Verbindungen der Formel (I) definiert oder sie lassen nach der Entfernung von Schutzgruppen R&sub1;, wie für Verbindungen der Formel (I) definiert, entstehen. Pg&sub1; und Pg&sub2; stehen jeweils unabhängig voneinander für Reste wie physiologisch verträgliche Esterreste, physiologisch verträgliche Amidreste, hydrolysierbare Esterreste oder auf dem Fachgebiet bekannte aktive Ester- Abgangsgruppen.
Die Erzeugung und Verwendung aktiver Ester-Abgangsgruppen ist auf dem Fachgebiet bekannt und anerkannt. Aktive Ester-Abgangsgruppen schließen Anhydride, gemischte Anhydride, Säurechloride, Säurebromide, 1-Hydroxybenzotriazolester, 1- Hydroxysuccinimidester oder die in Gegenwart von Kupplungsmitteln erzeugten aktivierten Zwischenstufen, wie Dicyclohexylcarbodiimid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid und 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, ein, sind aber nicht auf diese beschränkt. Aktive Ester-Abgangsgruppen können vor ihrer Verwendung hergestellt und isoliert werden oder sie können hergestellt und ohne Isolierung zum Erzeugen physiologisch verträglicher Ester oder physiologisch verträglicher Amide verwendet werden.
Die Ausgangsmaterialien (1) und (2) sind für den Durchschnittsfachmann leicht zugänglich: M. R. Brennan et al., Heterocycles 24 (1986), 2879-2884; R. D. Arnold et al., J. Org. Chem. 24 (1959), 117-118; [J. C. Cochran et al., Organometallics 8 (1989), 804-812] J. S. Nimitz und H. S. Mosher, JOC 46 (1981), 211-213; T. A. Blumenkopf, Synth. Commun. 16 (1986), 139-147; D. Habäch und K. Metzger, Heterocycles 24 (1986), 289-296; Y. Watanabe et al., Tet. Let. 27 (1986), 215-218; J. R. McCarthy et al., JACS 113 (1991), 7439-7440.
Typischerweise wird die im Reaktionsschema 1 dargestellte Verknüpfungsreaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, etwa 1-Methyl-2-pyrrolidinon, durchgeführt. Die Umsetzung wird unter Verwendung eines molaren Überschusses von 3-Jodindol (1) vorgenommen; die verwendete Menge von (1) liegt im Bereich von 1,1 bis 10 Äquivalenten, wobei 1,5 Äquivalente bevorzugt sind. Die Verknüpfung wird unter Verwendung eines geeigneten Palladiumkatalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0), Bis(acetonitril)palladium-(II)-chlorid, Palladium-(II)-chlorid, Palladium-(II)-acetat, Palladium(II)-bromid, Bis(benzonitril)palladium-(II)-chlorid, Palladium-(II)-acetoacetat, durchgeführt, wobei Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0), Bis(acetonitril)palladium-(II)-chlorid, Palladium-(II)-chlorid und Palladium-(II)-acetat bevorzugt sind und Bis(acetonitril)palladium-(II)-chlorid am stärksten bevorzugt ist. Die Verknüpfung wird bei einer Temperatur durchgeführt, die zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegt. Bei Verknüpfungen, die in 1-Methyl-2-pyrrolidinon vorgenommen werden, liegt die bevorzugte Temperatur bei 60ºC. Die in Reaktionsschema 1 dargestellten Verknüpfungsreaktionen benötigen von 1 bis 72 Stunden und sollten zu einer Zeit, die das gewünschte Produkt (3) maximiert und unerwünschte Produkte minimiert, abgebrochen werden. Das Produkt (3) der Verknüpfungsreaktion kann unter Verwendung auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren isoliert und gereinigt werden. Zu diesen Verfahren gehören die wässerige Extraktion unter Verwendung geeigneter organischer Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Diethylether, Dichlormethan etc., die Verdampfung, die Chromatographie unter Verwendung geeigneter Elutionsmittel, etwa Gemische aus Ethylacetat und Hexan, Dichlormethan etc., sowie die Umkristallisation.
Das aus der Verknüpfungsreaktion erhaltene Produkt (3) kann gegebenenfalls von Schutzgruppen befreit und/oder funktionalisiert werden, um Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, wobei auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren verwendet werden. Diese Verfahren schließen die Hydrolyse von Estern, die selektive Hydrolyse von Estern, die Umesterung, die Amidierung aktivierter Ester-Abgangsgruppen und die Veresterung aktivierter Ester-Abgangsgruppen ein.
Wie in Reaktionsschema 1 offenbart ist, können die Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, indem eine Verbindung (3) einer geeigneten Funktionalisierungsreaktion unterworfen wird, welche die geeignete funktionelle Gruppe an der 2-Stellung des Indolkernes und/oder an der 1-Stellung der Propensäure einführt, wodurch eine der gewünschten Verbindungen der Formel (I) erzeugt wird. In der Struktur (3) sind Z, R und R&sub1; wie in Formel (I) definiert oder sie lassen nach dem Entfernen von Schutzgruppen R&sub1; wie in Formel 1 definiert entstehen, und Pg&sub1; und Pg&sub2; stehen jeweils unabhängig voneinander für Reste wie C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste oder für andere auf dem Fachgebiet bekannte aktive Ester- Abgangsgruppen, physiologisch verträgliche Esterreste oder physiologisch verträgliche Amidreste.
Die Funktionalisierungsreaktionen können unter Verwendung auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel können Esterfunktionen unter Nutzung einer Vielzahl von Veresterungsverfahren an der 2-Stellung des Indolkernes und/oder an der 1-Stellung der Propensäure angefügt werden. Ein geeignetes Veresterungsverfahren umfaßt das Versetzen der entsprechenden Verbindung der Struktur (3), in der Pg&sub1; und Pg&sub2; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste sind, mit einem Überschuß eines Alkohols der Formel XOH oder YOH, in dem X und Y die gleichen Reste wie für Formel (I) definiert sind. Die Umsetzung wird typischerweise in Gegenwart eines Überschusses einer Base, etwa Kaliumcarbonat, durchgeführt. Die Umsetzung wird typischerweise bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Temperatur bei Rückfluß über eine Zeitspanne von 1 Stunde bis 24 Stunden vorgenommen. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, kann das gewünschte Produkt der Formel (I) durch organische Extraktion zurückgewonnen werden. Es kann dann mittels Flash-Chromatographie und/oder Umkristallisation gereinigt werden, wie es auf dem Fachgebiet bekannt ist. Geeignete chromatographische Lösungsmittel schließen Gemische aus Ethylacetat und Hexan, Dichlormethan sowie Gemische aus Dichlormethan und Methanol ein. Geeignete Lösungsmittel für die Umkristallisation schließen Ethylacetat/Hexan ein.
Amide können ebenfalls leicht hergestellt werden, indem eine Verbindung der Struktur (3), in der Pg&sub1; und Pg&sub2; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste sind, mit einem Überschuß von Ammoniak oder einem Mono- oder Dialkylamin, welches den gewünschten Substituenten X oder Y entspricht, bei einer Temperatur von 0 - 100ºC über eine Zeitspanne im Bereich von 1 - 48 Stunden unter Verwendung des Amins als Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran versetzt wird. Die erhaltenen Amid-Derivate der Formel I können dann mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, isoliert und gereinigt werden.
Es ist für den Fachmann leicht ersichtlich, daß es, wenn X und Y im Endprodukt nicht beide für die gleiche funktionelle Gruppe stehen, dann erforderlich sein wird, die Reaktionen zum Entfernen von Schutzgruppen und zur Funktionalisierung in aufeinanderfolgender Weise durchzuführen, wobei geeignete Schutzgruppen benutzt werden, etwa jene, die in Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene, beschrieben sind. Dies kann unter Benutzung von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, erfolgen: D. B. Bryan et al., JACS 99 (1977), 2353; E. Wünsch, Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Hrsg. E. Müller, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Bd. 15 (1974); M. G. Saulnierand und G. W. Gribble, JOC 47 (1982), 2810; Y. Egawa et al., Chem. Pharm. Bull. 7 (1963), 896; R. Adams und L. H. Ulich, JACS 42 (1920), 599; und J. Szmuszkoviocz, JOC 29 (1964), 834.
Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I), in der Y ein physiologisch verträglicher Amidrest ist und X ein physiologisch verträglicher Esterrest oder eine OH- Gruppe ist, aus einer Verbindung der Struktur (3), in der Pg&sub2; eine t-Butyl-O-Gruppe ist und Pg&sub1; ein anderer physiologisch verträglicher Ester als der t-Butylester oder ein hydrolysierbarer Ester ist, hergestellt werden. Die selektive Entfernung der t-Butylgruppe ergibt eine Verbindung der Struktur (3), in der Pg&sub2; eine OH-Gruppe ist und Pg&sub1; ein anderer physiologisch verträglicher Ester als der t-Butylester oder ein hydrolysierbarer Ester ist, welcher durch die Erzeugung einer aktivierten Ester-Abgangsgruppe gefolgt von der Addition eines geeigneten Amins amidiert werden kann, wie es auf dem Fachgebiet bekannt ist. Ein geeignetes Amin ist eines, welches zu einem physiologisch verträglichen Amidrest Y führt, wie er im Endprodukt der Formel (I) erwünscht ist. Geeignete Amine schließen Methylamin, Dimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Propylamin, Butylamin, Anilin, 4- Chloranilin, N-Methylanilin, Benzylamin, Phen(yl)ethylamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, N-Methylpiperazin, Thiomorpholin, Pyrrolidin und N-Methylbenzylamin ein, sind aber nicht auf diese beschränkt. Die Erzeugung einer aktiven Ester-Abgangsgruppe kann den Schutz der Indol-NH-Einheit erforderlich machen, wobei eine geeignete Schutzgruppe, etwa die Benzolsulfonyl-, p-Toluolsulfonyl-, Trimethylsilyl-, Trimethylsilylethoxymethylgruppe und dergleichen, verwendet wird. In Fällen, wo die Indol-NH-Einheit einen Schutz benötigt, wird dieser am besten vor dem Entfernen der t-Butylgruppe von Pg&sub2; eingeführt. Weitere Funktionalisierung oder Hydrolyse führt zu einer Verbindung der Formel (I), in der Y ein physiologisch verträglicher Amidrest ist und X ein physiologisch verträglicher Esterrest oder eine OH-Gruppe ist. Nach der Funktionalisierung ergibt das Entfernen der Schutzgruppe von der Indol-NH-Einheit eine Verbindung der Formel (I).
In ähnlicher Weise kann eine Verbindung der Formel (I), in der X ein physiologisch verträglicher Amidrest ist und Y ein physiologisch verträglicher Esterrest oder eine OH-Gruppe ist, aus einer Verbindung der Struktur (3), in der Pg&sub1; eine t-Butyl-O- Gruppe ist und Pg&sub2; ein anderer physiologisch verträglicher Ester als der t-Butylester oder ein hydrolysierbarer Ester ist, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen X und Y OH-Gruppen sind, können aus einer Verbindung der Struktur (3), in welcher Pg&sub1; und Pg&sub2; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyreste oder eine aktivierte Ester-Abgangsgruppe sind, hergestellt werden, indem die Schutzgruppen unter Verwendung eines molaren Überschusses eines geeigneten Reagens, etwa Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat entfernt werden, wobei Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid bevorzugt sind und Lithiumhydroxid am stärksten bevorzugt ist. Diese Schutzgruppenentfernungen werden in einem geeigneten Lösungsmittel, etwa Methanol, Ethanol, Gemische aus Methanol oder Ethanol und Wasser, Gemische aus Tetrahydrofuran und Wasser, oder Wasser, vorgenommen. Die Umsetzung wird typischerweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Temperatur bei Rückfluß über eine Zeitspanne von 1 Stunde bis 24 Stunden durchgeführt. Nach Ablauf der Reaktion kann das gewünschte Produkt der Formel (I) mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, wie Verdampfung, Aussscheidung durch Einstellen des pH-Wertes der Lösung mit einer geeigneten Säure, etwa Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure etc., Extraktion und Umkristallisation, zurückgewonnen werden.
Die Verbindungen der Struktur (2) können hergestellt werden, indem Verfahren, die in analoger Art auf dem Fachgebiet bekannt sind, benutzt werden: J. S. Nimitz und H. S. Mosher, JOC 46 (1981), 211-213; T. A. Blumenkopf, Synth. Commun. 16 (1986), 139-147; D. Habäch und K. Metzger, Heterocycles 24 (1986), 289-296; Y. Watanabe et al., Tet. Let. 27 (1986), 215-218; J. R. McCarthy et al., JACS 113 (1991), 7439-7440. Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen wird nachstehend in Reaktionsschema 1a offenbart. REAKTIONSSCHEMA 1a Schritt
In Reaktionsschema 1a, Schritt a, wird ein geeignetes Imidazolid der Struktur (7), das nach dem Verfahren von J. S. Nimitz und H. S. Mosher, JOC 46 (1981), 211-213 hergestellt wurde, mit einem geeigneten metallorganischen Reagenz versetzt, wobei ein α-Keto-Ester der Struktur (8) anfällt.
Ein geeignetes Imidazolid der Struktur (7) ist eines, in welchem Pg&sub2; ein physiologisch verträglicher Esterrest, ein physiologisch verträglicher Amidrest, ein hydrolysierbarer Esterrest oder eine aktive Ester-Abgangsgruppe ist; oder in welchem Pg&sub2; ein Rest ist, der einen physiologisch verträglichen Esterrest oder einen physiologisch verträglichen Amidrest, wie im Endprodukt der Formel (I) erwünscht, entstehen läßt oder der eine aktive Ester-Abgangsgruppe entstehen läßt, die in einen physiologisch verträglichen Ester oder ein physiologisch verträgliches Amid umgewandelt wird, wie es im Endprodukt der Formel (I) erwünscht ist.
Ein geeignetes metallorganisches Reagenz ist eines, das einen Phenylrest oder substituierten Phenylrest der Formel
in der R&sub1; wie im Endprodukt der Formel (I) gewünscht ist oder bei Entfernung der Schutzgruppen R&sub1; wie im Endprodukt der Formel (I) erwünscht entstehen läßt.
Zum Beispiel wird ein Imidazolid der Struktur (7) mit einem geeigneten metallorganischen Reagenz versetzt. Wie es für den Durchschnittsfachmann klar ersichtlich ist, kann ein geeignetes metallorganisches Reagenz unter den nachstehenden ausgewählt werden: Organolithium-Reagenzien, Organonatrium-Reagenzien, Organomagnesium- Reagenzien, Organozink-Reagenzien, Organomangan-Reagenzien etc., wobei Organolithium-Reagenzien und Organomagnesium-Reagenzien bevorzugt sind und Organomagnesium-Reagenzien am stärksten bevorzugt sind. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, etwa Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei einer Temperatur von -78ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Das Produkt kann mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, wie Extraktion und Verdampfung in vacuo, isoliert werden. Das Produkt kann dann mittels auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren, wie Destillation, Chromatographie oder Umkristallisation, gereinigt werden.
In Reaktionsschema 1a, Schritt b, wird ein geeigneter α-Keto-Ester der Struktur (8), der so oder ähnlich auf dem Fachgebiet bekannt ist (J. S. Nimitz und H. S. Mosher, JOC 46 (1981), 211-213), mit einem entsprechenden Organophosphor-Ylid versetzt, wobei ein Vinylsulfon der Struktur (9) erhalten wird.
Ein geeigneter α-Keto-Ester der Struktur (8) ist einer, in dem Z wie im Endprodukt der Formel (I) erwünscht ist; Pg&sub2; ein physiologisch verträglicher Esterrest, ein physiologisch verträglicher Amidrest, ein hydrolysierbarer Esterrest oder eine aktive Ester- Abgangsgruppe ist, oder in dem es eine OH-Gruppe, einen physiologisch verträglichen Esterrest oder einen physiologisch verträglichen Amidrest, wie im Endprodukt der Formel (I) erwünscht, entstehen läßt; und in dem R&sub1; wie im Endprodukt der Formel (I) erwünscht ist oder bei Entfernung von Schutzgruppen einen Rest R&sub1; entstehen läßt, wie er im Endprodukt der Formel (I) erwünscht ist.
Geeignet ist ein Organophosphor-Ylid, welches einen α-Keto-Ester der Struktur (8) in ein Vinylsulfon der Struktur (9) umwandelt. Ein entsprechendes Organophosphor- Ylid wird erzeugt, indem ein geeignetes phosphor-organisches Reagenz, etwa Diethylphenylsulfonyl-methylphosphonat (T. A. Blumenkopf, Synth. Commun. 16 (1986), 139- 147), Diethyl-1-(phenylsulfonyl)ethylphosphonat oder Diethyl-1-(phenylsulfonyl)propylphosphonat, mit einer geeigneten Base, etwa Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Lithium-bis(trimethylsilyl)amid oder Kalium-t-butoxid, versetzt wird. Entsprechende phosphor-organische Reagenzien und die Verwendung entsprechender phosphor-organischer Reagenzien sind auf dem Fachgebiet bekannt und anerkannt (J. Boutagy und R. Thomas, Chem. Rev. 74 (1974), 8799; D. Habäch und K. Metzger, Heterocycles 24 (1986), 289-296; P. J. Kocienski und J. Tideswell, Synth. Commun. 9 (1979), 411-419).
Beispielsweise wird ein entsprechendes phosphor-organisches Reagenz mit einer geeigneten Base, etwa Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Lithium-bis(trimethylsilyl)amid oder Kalium-t-butoxid, versetzt. Die Ylid-Erzeugung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Benzol oder Diethylether, durchgeführt. Die Ylid- Erzeugung wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -78ºC bis Raumtemperatur durchgeführt. Ein entsprechendes organisches Phosphor-Ylid wird mit einem entsprechenden α-Keto-Ester der Struktur (8) versetzt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, etwa Tetrahydrofuran, Benzol oder Diethylether, vorgenommen. Gewöhnlich wird die Umsetzung im gleichen Lösungsmittel vorgenommen, wie es für die Erzeugung des entspechenden organischen Phosphor-Ylids verwendet wurde. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -78ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Umsetzung benötigt gewöhnlich von 1 Stunde bis zu 48 Stunden. Das Produkt kann mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, wie Extraktion und Verdampfung in vacuo, isoliert werden. Das Produkt kann dann mittels auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren, wie Destillation, Chromatographie oder Umkristallisation, gereinigt werden.
In Reaktionsschema 1a, Schritt c, wird ein geeignetes Vinylsulfon der Struktur (9) mit einem geeigneten tri-substituierten Zinnhydrid-Reagenz versetzt, wobei eine entsprechend substituierte 3-Stannylpropensäure (2) erhalten wird.
Geeignet ist ein Vinylsulfon der Struktur (9), in dem Z, R&sub1; und Pg&sub2; so sind, wie es für das Endprodukt der Formel (I) erwünscht ist, oder eines, in dem R&sub1; und Pg&sub2; nach dem Entfernen von Schutzgruppen und/oder der Funktionalisierung R&sub1; und Y in der für das Endprodukt der Formel (I) gewünschten Form entstehen lassen.
Ein geeignetes tri-substituiertes Zinnhydrid-Reagenz ist eines, das den Stannylrest SnA&sub3; einführt. Ein geeignetes tri-substituiertes Zinnhydrid-Reagenz trägt drei Substituenten A, die entweder Alkyl- oder Arylreste, etwa Phenyl-, Methyl-, Ethyl-, n- Butylgruppen etc., sein können, wobei Methyl- und n-Butylgruppen bevorzugt sind und n- Butylgruppen am stärksten bevorzugt sind.
Beispielsweise wird ein entsprechendes Vinylsulfon der Struktur (9) mit 2 bis 5 molaren Äquivalenten eines entsprechenden tri-substituierten Zinnhydrid-Reagens versetzt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol, Hexan oder Cyclohexan, durchgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie 2,2'-Azobisisobutyronitril (AIBN), Benzoylperoxid und dergleichen, durchgeführt. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Verbindung der Struktur (2) kann mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, wie Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird nachstehend in Reaktionsschema 2 offenbart. REAKTIONSSCHEMA 2 Verknüpfung wahlweise Entfernen von Schutzgruppen und/oder Funktionalisierung
Wie in Reaktionsschema 2 offenbart, können die Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, indem ein entsprechend substituiertes Indol (4) einer Verknüpfungsreaktion mit einem passend substituierten Propensäure-Derivat (5) unterzogen wird, wobei die Verbindung (6) anfällt. In der Struktur (4) ist R wie für Verbindungen der Formel (I) definiert. In Struktur (5) sind R&sub1; und Z wie für Verbindungen der Formel (I) definiert oder sie lassen nach dem Entfernen von Schutzgruppen einen Rest R&sub1;, wie er im Endprodukt der Formel (I) erwünscht ist, entstehen. Pg&sub3; und Pg&sub4; stehen jeweils unabhängig voneinander für Reste wie physiologisch verträgliche Esterreste, physiologisch verträgliche Amidreste, hydrolysierbare Esterreste oder aktive Ester-Abgangsgruppen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind. Die im Reaktionsschema 2 verwendeten Ausgangssubstanzen (4) und (5) und Verfahren sind dem Durchschnittsfachmann leicht zugänglich: I. Amer und H. Alper, J. Organometallic Chem. 383 (1990), 573-77; C. N jera et al., Tet. Let. 30 (1989), 6085-88; Y. Murakami et al., Heterocycles 22 (1984), 1493-96; J. C. Cochran et al., Organometallics 8 (1989), 804-812. Die Verknüpfungsreaktion in Reaktionsschema 2 wird bevorzugt, wenn Verbindungen der Formel (I), in denen Y ein physiologisch verträglicher Amidrest ist, direkt in der Verknüpfungsreaktion hergestellt werden sollen. Typischerweise wird die in Reaktionsschema 2 dargestellte Verknüpfungsreaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, etwa Essigsäure, Trifluoressigsäure, Acetonitril, Methanol oder Dimethylformamid, durchgeführt, wobei Trifluoressigsäure bevorzugt ist. Die Umsetzung wird unter Verwendung eines Verhältnisses von annähernd 1 : 1 der Ausgangssubstanzen (4) und (5) ausgeführt. Die Verknüpfung wird unter Verwendung einer äquimolaren Menge oder eines geringen molaren Überschusses eines geeigneten Palladium-Reagens, wie Bis(acetonitril)palladium-(II)-chlorid, Palladium-(II)-chlorid, Palladium-(II)-acetat, Palladium-(II)-bromid, Palladium-(II)-trifluoracetat, Bis(benzonitril)palladium-(II)-chlorid oder Palladium-(II)acetoacetat, ausgeführt, wobei Bis(acetonitril)palladium-(II)-chlorid, Palladium-(II)trifluoracetat, Palladium-(II)-chlorid, Palladium-(II)-acetat bevorzugt sind und wobei Palladium-(II)-chlorid und Palladium-(II)-trifluoracetat am stärksten bevorzugt sind. Die Verknüpfung wird bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels vorgenommen. Für Verknüpfungen, die in Trifluoressigsäure vorgenommen werden, ist die bevorzugte Temperatur 50ºC. Die in Reaktionsschema 2 dargestellten Verknüpfungsreaktionen benötigen von 1 bis 72 Stunden und sollten zu einer Zeit abgebrochen werden, welche das gewünschte Produkt (6) maximiert und unerwünschte Produkte minimiert. Das Produkt (6) der Verknüpfungsreaktion kann unter Verwendung von Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, isoliert und gereinigt werden. Zu diesen Verfahren gehören: wässerige Extraktion unter Verwendung geeigneter organischer Lösungsmittel wie Ethylacetat, Diethylether, Dichlormethan etc., Verdampfung, Chromatographie unter Verwendung geeigneter Elutionsmittel, wie Gemische aus Ethylacetat und Hexan, Dichlormethan etc., und Umkristallisation.
Die Verbindung (6) kann gegebenenfalls unter Verwendung auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren von Schutzgruppen befreit und/oder funktionalisiert werden, um Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, wie es vorstehend in Reaktionsschema 1 für Verbindungen der Struktur (3) gezeigt wurde.
Die Verbindungen der Formel (I) sind Antagonisten für exzitatorische Aminosäuren. Sie wirken den Effekten entgegen, die exzitatorische Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex haben. Sie binden bevorzugt an die Strychnin-unempfindliche Glycinbindungsstelle am NMDA-Rezeptorkomplex, welcher mit der Behandlung einer Reihe von Krankheitszuständen in Verbindung steht. Siehe Palfreyman, M. G. und Baron B. M., Excitatory Amino Acid Antagonists, Ed.: B. S. Meldrum, Blackwell Scientific (1991), 101-129; sowie Kemp, J. A. und Leeson, P. D., Trends in Pharmacological Sciences 14 (1993), 20-25.
Die Verbindungen zeigen krampflösende Eigenschaften und sind bei der Behandlung von Grand-mal-Anfällen, Petit-mal-Anfällen, psychomotorischen Anfällen, autonomen Anfällen etc. nützlich. Ein Verfahren zur Demonstration ihrer antiepileptischen Eigenschaften beruht auf ihrer Fähigkeit, die Anfälle, die durch die Verabreichung von Chinolinsäure verursacht sind, zu hemmen. Dieser Test kann in der nachstehenden Weise durchgeführt werden.
Einer Gruppe bestehend aus zehn Mäusen werden 0,01-100 Mikrogramm der Testverbindung in einem Volumen von 5 Mikrolitern Kochsalzlösung intrazerebroventrikulär verabreicht. Einer zweiten Kontrollgruppe, die eine gleiche Anzahl von Mäusen umfaßt, wird ein gleiches Volumen Kochsalzlösung als Kontrolle verabreicht. Ungefähr 5 Minuten später werden beiden Gruppen 7,7 Mikrogramm Chinolinsäure in einem Volumen von 5 Mikrolitern Kochsalzlösung intrazerebroventrikulär verabreicht. Die Tiere werden danach 15 Minuten lang auf Anzeichen für tonische Anfälle beobachtet. Die Kontrollgruppe weist eine statistisch höhere Rate tonischer Anfälle auf als die Testgruppe.
Ein anderes Verfahren zur Demonstration der antiepileptischen Eigenschaften dieser Verbindungen beruht auf ihrer Fähigkeit, audiogene Krämpfe in DBA/2J-Mäusen zu hemmen. Dieser Test kann in der nachstehenden Weise durchgeführt werden. Typischerweise werden einer Gruppe aus 6-8 männlichen DBA/2J-Mäusen von etwa 0,01 Mikrogramm bis etwa 10 Mikrogramm der Testverbindung verabreicht. Die Testverbindung wird in den Seitenventrikel des Gehirns oder intraperitoneal verabreicht. Einer zweiten Gruppe von Mäusen wird auf demselben Weg ein gleiches Volumen einer Kochsalz- Kontrollösung verabreicht. 5 Minuten später werden die Mäuse einzeln in Glasbehälter gesetzt und 30 Sekunden lang einem Schall von 110 Dezibel ausgesetzt. Jede Maus wird während der Schalleinwirkung auf Anzeichen einer Anfalltätigkeit beobachtet. Die Kontrollgruppe hat ein statistisch höheres Auftreten von Anfällen als die Gruppe, die die Testverbindung erhält.
Die Verbindungen der Formel (I) sind nützlich zum Verhindern oder Minimieren der Schädigung, die zum CNS gehörendes Nervengewebe erleidet, wenn es entweder ischämischen, traumatischen oder hypoglycämischen Bedingungen, einschließlich Schlaganfälle oder zerebrovaskuläre Ereignisse, kardiovaskuläre Chirurgie, Gehirnerschütterungen, Hyperinsulinämie, Herzstillstand, Ertränkungen, Erstickungen und neonatales anoxisches Trauma, ausgesetzt ist. Die Verbindungen sollten dem Patienten innerhalb von 24 Stunden nach dem Einsetzen des hypoxischen, ischämischen, traumatischen oder hypoglycämischen Zustandes verabreicht werden, um die CNS- Schädigung, die der Patient erfährt, zu minimieren.
Die Verbindungen sind auch nützlich bei der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, wie Huntington-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, senile Demenz, glutare Acidämie vom Typ I, Multiinfarkt-Demenz, amyotrophe Lateralsklerose und neuronale Schädigung im Zusammenhang mit unkontrollierten Anfällen. Die Verabreichung dieser Verbindungen an einen Patienten, dem ein derartiger Zustand widerfährt, dient entweder dazu, zu verhindern, daß der Patient weitere Neurodegeneration erfährt, oder sie verringert die Geschwindigkeit, mit der die Neurodegeneration auftritt.
Wie es für den Fachmann offensichtlich ist, korrigieren die Verbindungen keine CNS-Schädigungen, die bereits als Folge von Krankheit, physischer Verletzung oder eines Mangels an Sauerstoff oder Zucker aufgetreten sind. Der Begriff "behandeln", wie er in dieser Patentanmeldung verwendet wird, bezieht sich auf die Fähigkeit der Verbindungen, eine weitere Schädigung zu verhindern oder die Geschwindigkeit, mit der irgendeine weitere Schädigung auftritt, zu verzögern.
Die Verbindungen zeigen eine anxiolytische Wirkung und sind daher nützlich bei der Behandlung von Angstzuständen. Diese anxiolytischen Eigenschaften können durch ihre Fähigkeit zum Blockieren von Distress-Vokalisationen bei Rattenjungen demonstriert werden. Dieser Test beruht auf dem Phänomen, daß ein Rattenjunges, wenn es aus seinem Wurf entfernt wird, eine Ultraschall-Vokalisation ausstößt. Es wurde entdeckt, daß anxiolytische Mittel diese Vokalisationen blockieren. Die Testverfahren wurden von Gardner, C. R., Distress Vocalization in Rat Pups: A Simple Screening Method For Anxiolytic Drugs, J. Pharmacol. Methods 14 (1986), 181-87, sowie von Insel et al., Rat Pup Isolation Calls: Possible Mediation by the Benzodiazepine Receptor Complex, Pharmacol. Biochem. Behav. 24 (1986), 1263-67, beschrieben.
Die Verbindungen zeigen auch eine analgetische Wirkung und sind bei der Schmerzkontrolle nützlich. Die Verbindungen sind auch wirksam bei der Behandlung von Migräne.
Damit sie diese therapeutischen Eigenschaften aufweisen, müssen die Verbindungen in einer Menge verabreicht werden, die ausreicht, um die Wirkung, welche die exzitatorischen Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex haben, zu hemmen. Der Dosierungsbereich, in dem diese Verbindungen diese antagonistische Wirkung zeigen, kann weit variieren, abhängig von der speziellen behandelten Krankheit, der Schwere der Erkrankung des Patienten, dem Patienten, der speziellen verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg und der Anwesenheit anderer zugrundeliegender Krankheitszustände im Patienten etc. Typischerweise zeigen die Verbindungen ihre therapeutische Wirkung in einem Dosierungsbereich von etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 50 mg/kg/Tag für irgendeine(n) der vorstehend aufgezählten Krankheiten oder Zustände. Eine mehrmalige tägliche Verabreichung kann wünschenswert sein und varriert entsprechend den vorstehend umrissenen Bedingungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf einer Vielzahl von Wegen verabreicht werden. Sie sind bei oraler Verabreichung wirksam. Die Verbindungen können auch parenteral (d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal oder intrathekal) verabreicht werden.
Arzneimittel können unter Benutzung auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren hergestellt werden. Typischerweise wird eine therapeutische Menge der Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger vermischt.
Für die orale Verabreichung können die Verbindungen in feste oder flüssige Zubereitungen, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Schmelzkörper, Pulver, Suspensionen oder Emulsionen, formuliert werden. Feste Einzeldosisformen können Kapseln vom gewöhnlichen Gelatinetyp sein, die beispielsweise oberflächenaktive Stoffe, Schmierstoffe und inerte Füllstoffe, etwa Lactose, Sucrose und Maisstärke, enthalten, oder es können Depotpräparate sein.
In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel (I) mit herkömmlichen Tablettengrundstoffen, wie Lactose, Sucrose und Maisstärke, in Verbindung mit Bindemitteln, etwa Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Zerfallshilfsmitteln, wie Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Schmiermittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, zu Tabletten verarbeitet werden. Flüssige Zubereitungen werden durch Auflösen des Wirkstoffes in einem wässerigen oder nicht-wässerigen pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel hergestellt, welches auch Suspensionsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel, wie sie auf dem Fachgebiet bekannt sind, enthalten kann.
Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen in einem physiologisch verträglichen pharmazeutischen Träger gelöst und entweder als Lösung oder als Suspension verabreicht werden. Beispielhaft für geeignete pharmazeutische Träger sind Wasser, Kochsalzlösung, Dextroselösungen, Fructoselösungen, Ethanol oder Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs. Der pharmazeutische Träger kann auch Konservierungsstoffe, Puffer etc., wie sie auf dem Fachgebiet bekannt sind, enthalten. Wenn die Verbindungen intrathekal zu verabreichen sind, können sie auch in einer zerebrospinalen Flüssigkeit gelöst werden, wie es auf dem Fachgebiet bekannt ist.
Die erfindungsgemäßen Vebindungen können auch lokal verabreicht werden. Dies kann bewerkstelligt werden, indem einfach eine Lösung der zu verabreichenden Verbindung hergestellt wird, vorzugsweise unter Verwendung eines Lösungsmittels, von dem bekannt ist, daß es die transdermale Absorption fördert, wie Ethanol oder Dimethylsulfoxid (DMSO), mit oder ohne andere Excipienten. Vorzugsweise wird die lokale Verabreichung vollzogen, indem ein Pflaster entweder vom Typ Reservoir und poröse Membran oder von einer Feststoffmatrix-Sorte verwendet wird.
Einige geeignete transdermale Hilfsmittel sind in den U.S.-Patenten mit den Nummern 3,742,951; 3,797,494; 3,996,934 und 4,031,894 beschrieben. Diese Hilfsmittel enthalten im allgemeinen ein Verstärkungsteil, das eine ihrer Außenflächen festlegt, und eine für den Wirkstoff durchlässige Adhäsionsschicht, die die andere Außenfläche festlegt, sowie mindestens ein zwischen den Außenflächen eingelegtes Reservoir, das den Wirkstoff enthält. Alternativ kann der Wirkstoff in einer Vielzahl von Mikrokapseln eingeschlossen sein, die in der durchlässigen Adhäsionsschicht verteilt sind. In beiden Fällen wird der Wirkstoff kontinuierlich aus dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in das für den Wirkstoff durchlässige Adhäsiv befördert, welches in Kontakt mit der Haut oder Schleimhaut des Rezipienten ist. Wenn der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird, wird dem Rezipienten ein kontrollierter und vorbestimmter Strom des Wirkstoffes verabreicht. Im Falle von Mikrokapseln kann das verkapselnde Mittel auch als die Membran fungieren.
In einem anderen Hilfsmittel zur transdermalen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die pharmazeutisch wirksame Verbindung in einer Matrix enthalten, aus der sie mit der gewünschten langsamen, konstanten und kontrollierten Geschwindigkeit freigesetzt wird. Die Matrix ist durchlässig für die Freisetzung der Verbindung durch Diffusion oder Mikroporenströmung. Die Freisetzung ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein solches System, das keine Membran erfordert, ist im U.S.-Patent Nr. 3,921,636 beschrieben. In diesen Systemen sind mindestens zwei Arten der Freisetzung möglich. Die Freisetzung durch Diffusion tritt auf, wenn die Matrix unporös ist. Die pharmazeutisch wirksame Verbindung löst sich in der Matrix selbst und diffundiert durch diese. Die Freisetzung durch Mikroporenströmung tritt auf, wenn die pharmazeutisch wirksame Verbindung durch eine flüssige Phase in den Poren der Matrix transportiert wird.
Wenngleich die Erfindung im Zusammenhang mit speziellen Ausführungsformen derselben beschrieben wurde, ist es selbstverständlich, daß sie weitere Modifikationen zuläßt, und diese Patentanmeldung soll irgendwelche Variationen, Verwendungen oder Anpassungen der Erfindung abdecken, die im allgemeinen die Grundsätze der Erfindung befolgen und solche Abweichungen von der vorliegenden Offenbarung einschließen, wie sie im Rahmen bekannter oder gebräuchlicher Praxis auf dem Fachgebiet vorkommen.
Zur Begriffsverwendung in dieser Patentanmeldung:
k) der Begriff "Patient" bezieht sich auf Warmblüter, wie beispielsweise Meerschweine, Mäuse, Ratten, Katzen, Kaninchen, Hunde, Affen, Schimpansen und Menschen;
l) der Begriff "behandeln" bezieht sich auf die Fähigkeit der Verbindungen, dem Fortschreiten der Erkrankung des Patienten entweder abzuhelfen, es abzuschwächen oder zu verlangsamen;
m) der Begriff "Neurodegeneration" bezieht sich auf ein fortschreitendes Absterben und Verschwinden einer Population von Nervenzellen, das in einer Weise auftritt, wie sie für einen speziellen Erkrankungszustand charakteristisch ist, und das zu einer Gehirnschädigung führt.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch mit einem beliebigen inerten Träger vermischt und in Laboruntersuchungen benutzt werden, um die Konzentration der Verbindung im Serum, Urin etc. des Patienten zu bestimmen, wie es auf dem Fachgebiet bekannt ist.
Neurodegenerationserkrankungen sind typischerweise mit einem Verlust von NMDA-Rezeptoren verbunden. Daher können die Verbindungen der Formel (I) in diagnostischen Verfahren genutzt werden, um Ärzten bei der Diagnose neurodegenerativer Erkrankungen zu helfen. Die Verbindungen können mit auf dem Fachgebiet bekannten bildgebenden Mitteln, wie Isotop-Ionen, markiert und einem Patienten verabreicht werden, um festzustellen, ob der Patient eine verringerte Anzahl von NMDA-Rezeptoren aufweist, und um die Geschwindigkeit zu bestimmen, mit der der Verlust auftritt.
Die nachstehenden Präparationen repräsentieren typische wie in Reaktionsschema 1a beschriebene Verfahren zur Herstellung von Ausgangsmaterialien, die in den Beispielen verwendet wurden. Die nachstehenden Beispiele stellen typische Synthesen vor, wie sie in Reaktionsschema 1 und Reaktionsschema 2 beschrieben sind. Diese Präparationen und Beispiele sind lediglich als veranschaulichend zu verstehen und sollen den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken. Die nachstehenden Begriffe, wie sie in den nachstehenden Präparationen und Beispielen verwendet werden, haben die angegebenen Bedeutungen: "g" bedeutet Gramm, "mg" bedeutet Milligramm, "mmol" bedeutet Millimole, "ml" bedeutet Milliliter, "ºC" bedeutet Grad Celsius, "M" bedeutet molar, "Smp." bedeutet Schmelzpunkt, "Zers." bedeutet Zersetzung, "THF" bezieht sich auf Tetrahydrofuran, "Rf" bedeutet Retentionsfaktor.

PRÄPARATION 1

4,6-Dichlor-3-jodindol-2-carbonsäureethylester

Vereinige 4,6-Dichlorindol-2-carbonsäureethylester (5,2 g, 20,0 mmol) und Natriumhydroxid (0,80 g, 20 mmol) in Ethanol (250 ml). Gib Jod (5,1 g, 20,0 mmol) als eine Lösung in Ethanol (100 ml) dazu. Enge nach 1 Stunde das Reaktionsgemisch in vacuo ein, wobei ein Rückstand anfällt. Löse den Rückstand in Ethylacetat und extrahiere mit 1 M Salzsäurelösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung. Trockne die organische Schicht über Magnesiumsulfat und dampfe in vacuo ein. Chromatographiere auf Silicagel unter Eluieren mit 25% Ethylacetat/Hexan. Vereinige die produkthaltigen Fraktionen und dampfe in vacuo ein. Kristallisiere aus Ethylacetat/Hexan um, wobei die Titelverbindung als Feststoff anfällt; Smp.: 218-220ºC. Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub8;Cl&sub2;JNO&sub2; : C, 34,41; H, 2,10; N, 3,65. Gefunden: C, 34,67; H, 2,09; N, 3,68.

PRÄPARATION 2

Ethyl-4-(N,N'-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilethylenamino)benzoylformiat

Vereinige Magnesiumspäne (12 mmol) und 1,2-Dibromethan (2 mmol) in wasserfreiem Diethylether (500 ml). Erhitze unter leichtem Rückfluß und gib langsam eine Lösung von 4-Brom-N,N'-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilethylen)anilin (10 mmol) in Diethylether (100 ml) zu (T. L. Guggenheim, Tet. Let. 25 (1984), 1253-1254). Erhitze, bis die Magnesiumspäne abreagiert haben. Kühle auf 0ºC ab. Gib Ethyl-α-oxo-1H-imidazol-1- acetat (10 mmol) zu (J. S. Nimitz und H. S. Mosher, JOC 46 (1981), 211-213). Nach vollständiger Zugabe erwärme auf Raumtemperatur. Gieße nach 18 Stunden das Reaktionsgemisch in eine kalte Ammoniumchloridlösung. Extrahiere mit Ethylacetat und vereinige die organischen Schichten. Trockne über Magnesiumsulfat und dampfe in vacuo ein. Chromatographiere auf Silicagel, wobei die Titelverbindung anfällt.

PRÄPARATION 3

a) 2-Phenyl-3-(tri-n-butylstannyl)propensäuremethylester

Vereinige Diethyl-phenylsulfonylmethylphosphonat (T. A. Blumenkopf, Synth. Commun. 16 (1986), 139-147) (117,0 g, 400 mmol) und Tetrahydrofuran (500 ml). Kühle in einem Eisbad ab. Gib Lithium-bis(trimethylsilyl)amid (480 ml, 1 M in Tetrahydrofuran, 480 mmol) zu. Rühre nach der Zugabe von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid 30 Minuten lang, dann setze Methylbenzoylformiat (72,0 g, 439 mmol) zu. Erwärme auf Raumtemperatur und rühre 2 Stunden. Verteile zwischen Wasser und Ethylacetat. Extrahiere die wässerige Schicht mit Ethylacetat. Vereinige die organischen Schichten, trockne über Magnesiumsulfat und dampfe in vacuo ein, wobei ein Öl anfällt. Verreibe mit Cyclohexan zu einem Feststoff. Chromatographiere den Feststoff auf Silicagel unter aufeinanderfolgendem Eluieren mit 10% Fthylacetat/Hexan, 15% Ethylacetat/Hexan und 33% Ethylacetat/Hexan. Das Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen ergibt einen Feststoff. Kristallisiere aus Ethylacetat/Hexan um, wobei 2-Phenyl-3-sulfonylphenyl-propensäuremethylester als Feststoff erhalten wird. Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;O&sub4;S : C, 63,56; H, 4,67. Gefunden: C, 63,25; H, 4,70.
Vereinige 2-Phenyl-3-sulfonylphenyl-propensäuremethylester (41,0 g, 136 mmol) und tri-n-Butylzinnhydrid (79,0 g, 271 mmol) in Cyclohexan (900 ml). Gib 2,2'- Azobisisobutyronitril (AIBN) (0,7 g, 4,3 mmol) zu und erhitze 3 Stunden unter Rückfluß. Kühle auf Raumtemperatur ab und dampfe in vacuo ein. Chromatographiere auf Silicagel unter Eluieren mit 20% Ethylacetat/Hexan. Dampfe die produkthaltigen Fraktionen ein und chromatographiere auf Silicagel unter aufeinanderfolgendem Eluieren mit 5% Ethylacetat/Hexan und 10% Ethylacetat/Hexan, wobei die Titelverbindung als ein klares Öl erhalten wird.
b) 2-Phenyl-3-(tri-n-butylstannyl)propensäureethylester kann durch das Verfahren der Präparation 3 unter Verwendung von Ethylbenzoylformiat hergestellt werden (J. S. Nimitz und H. S. Mosher, JOC 46 (1981), 211-213).
c) 2-(4-Methylphenyl)-3-(tri-n-butylstannyl)propensäure-t-butylester kann durch das Verfahren der Präparation 3 unter Verwendung von t-Butyl-4-methylbenzoylformiat hergestellt werden (J. S. Nimitz und H. S. Mosher, JOC 46 (1981), 211-213).
d) 2-(4-Chlorphenyl)-3-(tri-n-butylstannyl)propensäure-t-butylester kann durch das Verfahren der Präparation 3 unter Verwendung von t-Butyl-4-chlorbenzoylformiat hergestellt werden (J. S. Nimitz und H. S. Mosher, JOC 46 (1981), 211-213).
e) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(tri-n-butylstannyl)propensäure-t-butylester kann durch das Verfahren der Präparation 3 unter Verwendung von t-Butyl-4-methoxybenzoylformiat hergestellt werden (J. S. Nimitz und H. S. Mosher, JOC 46 (1981), 211-213).
f) 2-(N,N'-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,4-disilethylenaminophenyl)-3-(tri-n-butylstannyl)propensäure-t-butylester kann durch das Verfahren der Präparation 3 hergestellt werden, wobei t-Butyl-4-(N,N'-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilethylenamino)benzoylformiat verwendet wird, das wie in Präparation 2 unter Verwendung von t-Butyl-benzoylformiat hergestellt wurde (J. S. Nimitz und H. S. Mosher, JOC 46 (1981), 211-213).
g) 2-(4-Methylphenyl)-3-(tri-n-butylstannyl)propensäureethylester kann durch das Verfahren der Präparation 3 unter Verwendung von Ethyl-4-methylbenzoylformiat hergestellt werden (J. S. Nimitz und H. S. Mosher, JOC 46 (1981), 211-213).
h) 2-(4-Chlorphenyl)-3-(tri-n-butylstannyl)propensäureethylester kann durch das Verfahren der Präparation 3 unter Verwendung von Ethyl-4-chlorbenzoylformiat hergestellt werden (J. S. Nimitz und H. S. Mosher, JOC 46 (1981), 211-213).
i) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(tri-n-butylstannyl)propensäureethylester kann durch das Verfahren der Präparation 3 unter Verwendung von Ethyl-4-methoxybenzoylformiat hergestellt werden (J. S. Nimitz und H. S. Mosher, JOC 46 (1981), 211-213).
j) 2-(4-N,N'-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,4-disilethylenaminophenyl)-3-(tri-n-butylstannyl)propensäureethylester kann durch das Verfahren der Präparation 3 hergestellt werden, wobei wie in Präparation 2 hergestelltes Ethyl-4-(N,N'-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilethylenamino)benzoylformiat verwendet wird.

BEISPIEL 1

(E)- und (Z)-2-Phenyl-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester

Vereinige 4,6-Dichlor-3-jodindol-2-carbonsäureethylester (1,5 g, 3,9 mmol) und 2-Phenyl-3-(tri-n-butylstannyl)propensäureethylester (1,1 g, 2,4 mmol) in 1-Methyl-2- pyrrolidinon (5 ml) und setze Bis(acetonitril)palladium-(II)-dichlorid (2,07 mg, 0,08 mmol) zu. Spüle den Behälter mit Stickstoffgas, verschließe dicht und erhitze auf 60ºC. Gib nach 8-stündigem Rühren mehr Bis(acetonitril)palladium-(II)-dichlorid (2,07 mg, 0,08 mmol) dazu und setze das Rühren 16 Stunden fort. Gieße das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiere mit Diethylether, trockne über Magnesiumsulfat und dampfe in vacuo ein. Chromatographiere auf Silicagel unter Eluieren mit 15% Ethylacetat/Hexan, wobei 0,60 g der Titelverbindung anfallen; Smp.: 179-182ºC. Elementaranalyse, berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;Cl&sub2;NO&sub4;: C, 61,12; H, 4,43; N, 3,24. Gefunden: C, 60,84; H, 4,33; N, 3,17.

BEISPIEL 2

Vereinige 4,6-Dichlorindol-2-carbonsäureethylester (1,50 g, 4,0 mmol) und Palladium-(II)-diacetat (0,90 g, 4,0 mmol) in Trifluoressigsäure (5 ml) und erhitze 0,5 Stunden auf 50ºC, um die Feststoffe aufzulösen. Gib 2-Phenyl-propensäureethylester (1,5 g, 8,5 mmol) dazu und rühre 16 Stunden bei 50ºC. Entferne das Lösungsmittel durch abdampfen in vacuo und verdünne den Rückstand mit Ethylacetat und extrahiere mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Chromatographiere auf Silicagel unter Eluieren mit 15% Ethylacetat/Hexan, wobei 0,40 g der Titelverbindung anfallen; Smp.: 164-168ºC. Elementaranalyse, berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;Cl&sub2;NO&sub4;: C, 61,12; H, 4,43; N, 3,24. Gefunden: C, 60,82; H, 4,43; N, 3,16.

BEISPIEL 3

(E)-2-Phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäure

Vereinige (E)- und (Z)-2-Phenyl-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester (65 mg, 0,16 mmol) und Lithiumhydroxid (20,2 mg, 0,48 mmol) in THF/Wasser (3 ml, 1/1) und erhitze 24 Stunden auf 50ºC. Verdünne das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 ml) und stelle mit 1 M Salzsäure sauer ein. Extrahiere mit Ethylacetat und trockne die organische Schicht mit Magnesiumsulfat. Dampfe in vacuo ein und kristallisiere den Rückstand aus Ethylacetat/Hexan um, wobei 57 mg der Titelverbindung anfallen; Smp.: 268-270ºC (Zers.). Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;NO&sub4; (0,5 Ethylacetat): C, 57,16; H, 3,60; N, 3,33. Gefunden: C, 56,95; H, 3,67; N, 3,29.

BEISPIEL 4

(E)- und (Z)-2-Phenyl-3-(2-carboethoxy-5,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester

Vereinige 5,6-Dichlor-3-jodindol-2-carbonsäureethylester (1,5 g, 3,9 mmol) und 2-Phenyl-3-(tri-n-butylstannyl)propensäureethylester (1,1 g, 2,4 mmol) in 1-Methyl-2- pyrrolidinon (5 ml) und setze Bis(acetonitril)palladium-(II)-dichlorid (2,07 mg, 0,08 mmol) zu. Spüle den Behälter mit Stickstoffgas, verschließe dicht und erhitze auf 60ºC. Gieße nach 5-stündigem Rühren das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiere mit Diethylether, trockne über Magnesiumsulfat und dampfe in vacuo ein. Chromatographiere auf Silicagel unter Eluieren mit 15% Ethylacetat/Hexan, wobei 0,85 g der Titelverbindung anfallen.

BEISPIEL 5

(E)-2-Phenyl-3-(5,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure

Vereinige (E)- und (Z)-2-Phenyl-3-(2-carboethoxy-5,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester (850 mg, 1,7 mmol) und Lithiumhydroxid-Hydrat (508 mg, 12,1 mmol) in THF/Wasser (20 ml, 1/1) und erhitze 24 Stunden auf 50ºC. Verdünne das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml) und stelle mit 1 M Salzsäure sauer ein. Extrahiere mit Ethylacetat und trockne die organische Schicht mit Magnesiumsulfat. Dampfe in vacuo ein und kristallisiere den Rückstand aus Ethylacetat/Hexan um, wobei 330 mg der Titelverbindung anfallen; Smp.: 272-276ºC (Zers.). Elementaranalyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;NO&sub4; (0,25 Ethylacetat): C, 56,04; H, 3,46; N, 3,45. Gefunden: C, 56,07; H, 3,37; N, 3,60.

BEISPIEL 6

(E)- und (Z)-N-Methyl-2-phenyl-3-(2-carbomethylamino-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureamid

Vereinige (E)- und (Z)-2-Phenyl-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester in THF/Wasser (3 ml, 1/1), blase einen Überschuß von Methylamingas ein, verschließe dicht und rühre 24 Stunden. Verdünne das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 ml) und stelle mit 1 N Salzsäure sauer ein. Extrahiere mit Ethylacetat und trockne die organische Schicht mit Magnesiumsulfat. Dampfe in vacuo ein und kristallisiere den Rückstand um, wobei die Titelverbindung anfällt.

BEISPIEL 7

(E)- und (Z)-2-Phenyl-3-(2-carboethoxy-6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester

Vereinige 6-Chlor-3-jodindol-2-carbonsäureethylester (0,34 g, 0,98 mmol) und 2-Phenyl-3-(tri-n-butylstannyl)propensäureethylester (0,44 g, 0,98 mmol) in 1-Methyl-2- pyrrolidinon (2 ml) und setze Bis(acetonitril)palladium-(II)-dichlorid (2,07 mg, 0,08 mmol) zu. Spüle den Behälter mit Stickstoffgas, verschließe dicht und erhitze auf 80ºC. Gieße nach 5-stündigem Rühren das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiere mit Ethylacetat, trockne über Magnesiumsulfat und dampfe in vacuo ein. Chromatographiere auf Silicagel unter Eluieren mit 1/6 Ethylacetat/Hexan, wobei 0,13 g der Titelverbindung anfallen. Rf = 0,20, Silicagel, 1/6 Ethylacetat/Hexan.

BEISPIEL 8

(E)-2-Phenyl-3-(6-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäure

Vereinige (E)- und (Z)-2-Phenyl-3-(2-carboethoxy-6-chlorindol-3-yl)-propensäureethylester (123 mg, 0,32 mmol) und eine wässerige Lösung von Lithiumhydroxid- Hydrat (2,6 ml, 1,0 M, 2,6 mmol) in THF (5 ml) und erhitze 24 Stunden unter Rückfluß. Dampfe in vacuo ein, um das meiste THF zu entfernen. Verdünne das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml), extrahiere mit Ethylacetat und verwirf die organische Schicht. Stelle die wässerige Schicht mit 1 M Salzsäure sauer ein. Extrahiere mit Ethylacetat (3 x 75 ml), vereinige die organischen Schichten und trockne über Magnesiumsulfat. Dampfe in vacuo ein und kristallisiere den Rückstand aus Ethylacetat/Hexan um, wobei die Titelverbindung anfällt; Smp.: 232-236ºC (Zers.).

BEISPIEL 9

(E)- und (Z)-2-(4-Methoxyphenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)- propensäureethylester

Vereinige 4,6-Dichlor-3-jodindol-2-carbonsäureethylester (4,0 mmol) und 2-(4- Methoxyphenyl)-3-(tri-n-butylstannyl)propensäureethylester (2,5 mmol) in 1-Methyl-2- pyrrolidinon (5 ml) und setze Bis(acetonitril)palladium-(II)-dichlorid (0,08 mmol) zu. Spüle den Behälter mit Stickstoffgas, verschließe dicht und erhitze auf 60ºC. Gib nach 8- stündigem Rühren mehr Bis(acetonitril)palladium-(II)-dichlorid (2,07 mg, 0,08 mmol) dazu und setze das Rühren 16 Stunden fort. Gieße das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiere mit Diethylether, trockne über Magnesiumsulfat und dampfe in vacuo ein. Chromatographiere auf Silicagel, wobei die Titelverbindung anfällt.

BEISPIEL 10

(E)- und (Z)-2-(4-Methylphenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester

Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 9 unter Verwendung von 2-(4- Methylphenyl)-3-(tri-n-butylstannyl)propensäureethylester.

BEISPIEL 11

(E)- und (Z)-2-(4-Chlorphenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester

Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 9 unter Verwendung von 2-(4- Chlorphenyl)-3-(tri-n-butylstannyl)propensäureethylester.

BEISPIEL 12

(E)- und (Z)-2-(4-N,N'-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,4-disilethylenaminophenyl)-3-(2- carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester

Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 9 unter Verwendung von 2-(4- N,N'-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,4-disilethylenaminophenyl)-3-(tri-n-butylstannyl)propensäureethylester.

BEISPIEL 13

(E)- und (Z)-2-Phenyl-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure-t-butylester

Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 9 unter Verwendung von 2- Phenyl-3-(tri-n-butylstannyl)-propensäure-t-butylester.

BEISPIEL 14

(E)- und (Z)-2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäure

Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 3 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(4-Methoxyphenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester.

BEISPIEL 15

(E)- und (Z)-2-(4-Methylphenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäure

Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 3 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(4-Methylphenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester.

BEISPIEL 16

(E)- und (Z)-2-(4-Chlorphenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäure

Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 3 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(4-Chlorphenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester.

BEISPIEL 17

(E)- und (Z)-2-(4-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)- propensäureethylester

Vereinige (E)- und (Z)-2-(4-N,N'-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,4-disilethylenaminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester (2 mmol) und Ethanol (10 ml). Kühle in einem Eisbad auf 0ºC ab und gib 2 M Salzsäurelösung zu (0,5 ml). Verteile nach 1 Stunde das Reaktionsgemisch zwischen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Dichlormethan. Extrahiere die wässerige Schicht mit Dichlormethan und vereinige die organischen Schichten. Trockne die organischen Schichten über Magnesiumsulfat, filtriere und dampfe in vacuo ein, wobei die Titelverbindung anfällt.

BEISPIEL 18

(E)- und (Z)-2-(4-Aminophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäure

Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 3 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(4-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäureethylester.

BEISPIEL 19

(E)- und (Z)-2-Phenyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure-t-butylester

Vereinige (E)- und (Z)-2-Phenyl-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure-t-butylester (5 mmol) und Natriumhydrid (5 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und lasse rühren, bis die Gasentwicklung aufhört. Gib p-Toluolsulfonylchlorid (6 mmol) zu. Gieße nach 24 Stunden das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiere mit Ethylacetat. Trockne die organische Schicht über Magnesiumsulfat, filtriere und dampfe in vacuo ein. Chromatographiere auf Silicagel, wobei die Titelverbindung anfällt.

BEISPIEL 20

(E)- und (Z)-2-Phenyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure

Kühle in einem Eisbad eine Lösung von Trifluoressigsäure (5 ml) und Anisol (2 mmol) in Dichlormethan (10 ml). Gib (E)- und (Z)-2-Phenyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-2- carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure-t-butylester (1 mmol) dazu und rühre 3 Stunden. Verdampfe in vacuo. Setze wiederholt Tetrachlorkohlenstoff zu und dampfe in vacuo ab, um restliche Trifluoressigsäure zu entfernen. Verreibe mit Hexan, wobei die Titelverbindung anfällt.

BEISPIEL 21

(E)- und (Z)-2-Phenyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäurechlorid

Vereinige (E)- und (Z)-2-Phenyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6- dichlorindol-3-yl)propensäure (5 mmol) und Oxalylchlorid (20 ml). Setze Dimethylformamid (0,1 ml) zu und erhitze unter Rückfluß. Dampfe nach 4 Stunden in vacuo ein. Gib Hexan zu und dampfe in vacuo ein, wobei die Titelverbindung anfällt.

BEISPIEL 22

(E)- und (Z)-N,N-Dimethyl-2-phenyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-4,6-dichlorindol-3-yl-2- carboethoxy)propensäureamid

Vereinige (E)- und (Z)-2-Phenyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6- dichlorindol-3-yl)propensäurechlorid und Tetrahydrofuran. Kühle in einem Eisbad. Gib Triethylamin (6 mmol) zu. Setze gasförmiges Dimethylamin zu, indem über 20 Minuten ein Strom von Dimethylamingas langsam in die Lösung geblasen wird. Erwärme auf Raumtemperatur und rühre 24 Stunden. Dampfe in vacuo ein, wobei ein Rückstand anfällt. Verteile den Rückstand zwischen 1 M Salzsäurelösung und Ethylacetat. Extrahiere die wässerige Schicht mit Ethylacetat. Trockne die vereinigten organischen Schichten über Magnesiumsulfat, filtriere und dampfe in vacuo ein. Chromatographiere auf Silicagel, wobei die Titelverbindung anfällt.

BEISPIEL 23

(E)- und (Z)-N-Methyl-2-phenyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-4,6-dichlorindol-3-yl-2- carboethoxy)-propensäureamid

Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 22 unter Verwendung von gasförmigem Methylamin.

BEISPIEL 24

(E)- und (Z)-N-Phenyl-2-phenyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-4,6-dichlorindol-3-yl-2-carboethoxy)propensäureamid

Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 22 unter Verwendung von Anilin.

BEISPIEL 25

(E)- und (Z)-N-Methyl-N-phenyl-2-phenyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-4,6-dichlorindol-3-yl-2- carboethoxy)propensäureamid

Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 22 unter Verwendung von N- Methylanilin.

BEISPIEL 26

(E)- und (Z)-N-Benzyl-2-phenyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-4,6-dichlorindol-3-yl-2-carboethoxy)propensäureamid

Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 22 unter Verwendung von Benzylamin.

BEISPIEL 27

(E)- und (Z)-N-Morpholino-2-phenyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-4,6-dichlorindol-3-yl-2- carboethoxy)propensäureamid

Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 22 unter Verwendung von Morpholin.

BEISPIEL 28

(E)- und (Z)-N-4-Methylpiperazino-2-phenyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-4,6-dichlorindol-3-yl-2- carboethoxy)propensäureamid

Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 22 unter Verwendung von 4- Methylpiperazin.

BEISPIEL 29

(E)- und (Z)-N,N-Dimethyl-2-phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäureamid

Vereinige (E)- und (Z)-N,N-Dimethyl-2-phenyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-4,6- dichlorindol-3-yl-2-carboethoxy)propensäureamid (2 mmol) und 2 M Kaliumhydroxidlösung (2 ml). Erhitze 8 Stunden unter Rückfluß. Gib Wasser (20 ml) dazu und dampfe in vacuo ein, um das Methanol zu entfernen. Setze 2 M Salzsäurelösung zu, bis der pH-Wert 2 ist. Filtriere, spüle mit Wasser. Verreibe mit Diethylether, filtriere und kristallisiere um, wobei die Titelverbindung anfällt.

BEISPIEL 30

(E)- und (Z)-N-Methyl-2-phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäureamid

Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 29 unter Verwendung von (E)- und (Z)-N-Methyl-2-phenyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-4,6-dichlorindol-3-yl-2-carboethoxy)propensäureamid.

BEISPIEL 31

(E)- und (Z)-N-Phenyl-2-phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäureamid

Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 29 unter Verwendung von (E)- und (Z)-N-Phenyl-2-phenyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-4,6-dichlorindol-3-yl-2-carboethoxy)propensäureamid.

BEISPIEL 32

(E)- und (Z)-N-Methyl-N-phenyl-2-phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäureamid

Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 29 unter Verwendung von (E)- und (Z)-N-Methyl-N-phenyl-2-phenyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-4,6-dichlorindol-3-yl-2-carboethoxy)-propensäureamid.

BEISPIEL 33

(E)- und (Z)-N-Benzyl-2-phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid

Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 29 unter Verwendung von (E)- und (Z)-N-Benzyl-2-phenyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-4,6-dichlorindol-3-yl-2-carboethoxy)propensäureamid.

BEISPIEL 34

(E)- und (Z)-N-Morpholino-2-phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäureamid

Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 29 unter Verwendung von (E)- und (Z)-N-Morpholino-2-phenyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-4,6-dichlorindol-3-yl-2-carboethoxy)propensäureamid.

BEISPIEL 35

(E)- und (Z)-N-4-Methylpiperazino-2-phenyl-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)propensäureamid

Vereinige (E)- und (Z)-N-4-Methylpiperazino-2-phenyl-3-(1-p-toluolsulfonyl- 4,6-dichlorindol-3-yl-2-carboethoxy)propensäureamid (2 mmol) und 2 M Kaliumhydroxidlösung (2 ml). Erhitze 8 Stunden unter Rückfluß. Setze 2 M Salzsäurelösung zu, bis der pH- Wert 2 ist. Dampfe in vacuo ein, um das Methanol zu entfernen und lyophilisiere, um das Wasser zu entfernen, wobei ein Rückstand erhalten wird. Verreibe den Rückstand wiederholt mit Ethanol. Dampfe das Filtrat in vacuo ein, wobei ein Rückstand anfällt. Löse den Rückstand in der kleinstmöglichen Menge von Isopropanol. Setze Propylenoxid zu und lasse stehen, bis ein Feststoff entsteht. Filtriere und spüle mit Isopropanol, wobei die Titelverbindung anfällt.

BEISPIEL 36

(E)- und (Z)-2-Phenyl-3-(2-carboethoxy-6-chlorindol-3-yl)propensäuremethylester

Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 7 unter Verwendung von 2- Phenyl-3-(tri-n-butylstannyl)propensäuremethylester. Elementaranalyse, berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;NO&sub4;Cl: C, 65,71; H, 4,73; N, 3,65. Gefunden: C, 65,72; H 4,72; N, 3,58.

BEISPIEL 37

(E)- und (Z)-2-Phenyl-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäuremethylester

Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2- Phenyl-3-(tri-n-butylstannyl)propensäuremethylester.

Claims

1. Verbindung der Formel

in der

Z ein Wasserstoffatom, eine CH&sub3;-Gruppe oder eine C&sub2;H&sub5;-Gruppe ist;

X und Y für -OH, -OR&sub2;, -OCH&sub2;OR&sub2; oder -O-(CH&sub2;)p-NR&sub5;R&sub6;, wobei R&sub2; für einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylrest, Phenylrest, substituierten Phenylrest oder einen Phenylalkylsubstituenten steht, in dem der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann, R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander für einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidinogruppe darstellen; oder für -NR&sub3;R&sub4; stehen, wobei R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest, substituierten Phenylrest, Phenylalkylrest oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest stehen, oder wobei R&sub3; und R&sub4; mit dem benachbarten Stickstoffatom zu einem Ring -CH&sub2;-CH&sub2;-Z- CH&sub2;-CH&sub2;- zusammengefaßt sind, in dem Z eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein Rest -NR&sub7; ist, in dem R&sub7; für ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylrest steht;

R für 1 bis 3 Substituenten steht, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, Halogenatom, -CF&sub3; oder -OCF&sub3; ausgewählt sind;

R&sub1; für 1 bis 3 Substituenten steht, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoffatom, Aminogruppe, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, Halogenatom, -CF&sub3; oder -OCF&sub3; ausgewählt sind;

sowie pharmazeutisch verträgliche Additionssalze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z ein Wasserstoffatom ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R für eine 4,6-Dichlor-Substitution steht.

4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei X und Y Ethoxygruppen sind.

5. Verbindung nach Anspruch 3, wobei X und Y OH-Gruppen sind.

6. Verbindung nach Anspruch 3, wobei X und Y für -NHCH&sub3; stehen

7. Verbindung nach Anspruch 3, wobei X eine OH-Gruppe ist und Y ein physiologisch verträglicher Amidrest ist.

8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei X eine OH-Gruppe ist und Y für -NHPh steht.

9. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R ein 6-Chlor-Substituent ist.

10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei X eine OH-Gruppe ist und Y ein physiologisch verträglicher Amidrest ist.

11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei X eine OH-Gruppe ist und Y für -NHPh steht.

12. Verbindung nach Anspruch 9, wobei X und Y Ethoxygruppen sind.

13. Verbindung nach Anspruch 9, wobei X und Y OH-Gruppen sind.

14. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R für eine 5,6-Dichlor-Substitution steht.

15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei X und Y Ethoxygruppen sind.

16. Verbindung nach Anspruch 14, wobei X und Y OH-Gruppen sind.

17. Verwendung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung für die Herstellung eines Arzneimittels, das als Antagonist gegen die Wirkungen exzitatorischer Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex nützlich ist.

18. Verwendung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung für die Herstellung eines Arzneimittels, das bei der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen nützlich ist.

19. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikamentes zur Verhütung ischämischer / hypoxischer / hypoglycämischer Schäden an zerebralem Gewebe.

20. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Angstzuständen.

21. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikamentes zur Erzeugung einer analgetischen Wirkung.