JPH08503229A - Ｇａｂａ−ｂアンタゴニストとしての２−置換モルホリンおよびチオモルホリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）［式中、Ｙは−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷、−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₃Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＨＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−Ｒ⁸または式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の基である］の化合物、またはその薬学的に許容される付加塩または溶媒和物が開示される。また、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も開示される。さらに、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、呼吸抑制、てんかん性発作、または他の中枢神経系疾患を治療または予防する方法、および認知的作業を増強させる方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ＧＡＢＡ−Ｂアンタゴニストとしての２−置換モルホリンおよび チオモルホリン誘導体発明の背景 本発明はモルホリンおよびチオモルホリン誘導体、医薬組成物およびそのよう な誘導体を用いる方法に関する。 神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のレセプターには、ＧＡＢＡ_A およびＧＡＢＡ_Bとして同定されている２つのクラスがあることがよく知られて いる。選択的ＧＡＢＡ_Bアンタゴニスト、例えば（−）−バクロフェンは、公知 であり、筋弛緩剤としての臨床的用途があることが示されている。Ｋｅｒｒ，ｅ ｔ ａｌ．，ＧＡＢＡ_A Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｆ ｕｎｃｔｉｏｎ，Ｂｏｗｅｒｙ，ｅｔ ａｌ．， ｅｄｓ．，ｐｐ．２９−４５ （Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ １９９０）は、低親和性ＧＡＢＡ_Bアンタゴニスト、 例えばファクロフェンおよび２−ヒドロキシサクロフェンを報告している。Ｏｌ ｐｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８７，２７（１９ ９０）は、ＧＡＢＡ_Bアンタゴニストである３−アミノプロピル（ジエトキシメ チル）ホスフィン酸（ＣＧＰ３５３４８）を開示する。これは、低いレセプター 親和性（２−ヒドロキシサクロフェンに匹敵する）を有するが、血液脳関門を通 過しうる。さらに、Ｈｉｌｌｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ．，１０２，ｐｐ．５−６（１９９１）は、ＧＡＢＡ_Bアンタゴニストとしての 活性を有するホスフィン酸誘導体を開示する。 全般欠神（小発作（ｐｅｔｉｔ ｍａｌ））発作（ｓｅｉｚｕｒｅｓ）は、臨 床的におよび実験的に独特の種類の発作であり、典型的には子供に生ずる。多く の動物モデルにおいてＧＡＢＡ_Bアンタゴニストが小発作の発生の阻止に有効で あることが報告されている（Ｓｎｅａｄ ＩＩＩ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２（１−２），ｐｐ．６３−６９（１９９２） ；Ｈｏｓｆｏｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｃｏｍｍｕｎｉ ｃａｔｉｏｎｓ，２（１−２），ｐｐ．１２３−１２４（１９９２）。 Ｍｏｎｄａｄｏｒｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｃｏｍｍｕ ｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２（１−２），ｐｐ．９３−９７（１９９２）は、動物モ デルにおいて、認知的作業（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）を 改良するためのＧＡＢＡ_Bレセプターアンタゴニストの使用を開示する。 Ｂｏｗｅｒｙ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，４２（１），Ｎｒ．２ａ，ｐｐ．２１５−２２３（１９９２）は、Ｇ ＡＢＡ_Bレセプターアンタゴニストの生理学的役割に関する。 ２位に置換基を有するモルホリンおよびチオモルホリン誘導体は知られている 。Ｌｏｆｔｕｓ，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１０（１），５９−７３（１９８０）は 、次の式の化合物を開示する： ［式中、Ｒはメチルまたはベンジルである］。 欧州特許公開ＥＰ３９８４２６は、次の式の化合物を開示する： ［式中、ＸはＯまたはＳであり；ＰはＣ₆Ｈ₅−ＣＨ₂−またはＣ₆Ｈ₅−ＣＨ₂−Ｏ −Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ¹⁷はＣ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＯＨであり；Ｗは反応性 脱離基、例えばハロゲンまたはスルホニルオキシであり；Ｈｅｔはヘテロアリー ル基を表す］。 欧州特許公開ＥＰ３１１９４８は、次の式の化合物を開示する： ［式中、ＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ₂ＣＨ₃または−ＯＳＯ₂−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₃ である］。発明の概要 本発明の新規化合物は式Ｉ： ［式中、 ＸはＯまたはＳであり； Ｙは−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｈ、−Ｓ Ｏ₃Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＨＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−Ｒ⁸または次の式の基： であり； Ｒは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシカル ボニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキ ル、Ａｒ−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルおよびＡｒ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる 群より選択され； Ａｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲノ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＯＨ、− ＯＲ⁶および−ＯＣＦ₃からなる群より選択される、１から３個の置換基により任 意に置換されていてもよいフェニルを表し； Ｒ¹およびＲ²は、独立して、複素環式環の２位、３位、５位または６位において 結合している置換基であり； Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルからなる群よ り選択され；そして Ｒ¹はまたＨを表し、ここで （ａ） ＲはＨでありかつＲ⁷はＣ₁−Ｃ₆アルキルまたは であり；または （ｂ） ＸはＳであり；または （ｃ） Ｙは−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＨＲ⁷または次の式 の基： であり； Ｒ²は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルからなる 群より選択され；または Ｒ¹およびＲ²が複素環式環の隣接する位置に結合している場合、Ｒ¹およびＲ²は これらが結合する炭素原子と一緒になって３−８員の融合炭素環式環を形成して もよく、該環は−ＯＨ基により任意に置換されていてもよく；または Ｒ¹およびＲ²が複素環式環の同一の位置に結合している場合、Ｒ¹およびＲ²はこ れらが結合する炭素原子と一緒になって３−８員の炭素環式スピロ環を形成して もよく、該環は−ＯＨ基により任意に置換されていてもよく； Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルであり； Ｒ⁶は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは であり； Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアル キル（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、ＡｒまたはＡｒ−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルである； またはこれらの薬学的に許容される付加塩または溶媒和物］ で表される。 好ましいものは、式Ｉａ： すなわち、Ｒ¹およびＲ²が両方とも複素環式環の５位に結合している式Ｉの化合 物である。 また好ましいものは、Ｙが−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷または −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−Ｒ⁸である、式Ｉの化合物である。 好ましい化合物の他の群は、Ｙが次の式： の基である、式Ｉの化合物である。 また好ましい化合物の他の群は、Ｒが水素である、式Ｉの化合物である。 また好ましい化合物の他の群は、ＸがＯである、式Ｉの化合物である。 Ｒ³がＨである化合物もまた好ましい。 より好ましいものは、Ｙが−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷または −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−Ｒ⁸である、式Ｉａの化合物である。 より好ましい化合物の他の群は、Ｒが水素である、式Ｉａの化合物である。 また、より好ましい化合物の他の群は、Ｒ²が水素でありかつＲ¹が−ＣＨ₃、 −Ｃ₂Ｈ₅または−ＣＨ₂ＯＨである、式Ｉａの化合物である。 さらに、より好ましい化合物の他の群は、Ｙが次の式： の基である、式Ｉａの化合物である。 また、より好ましいものは、Ｒ¹およびＲ²が独立して、−ＣＨ₃、−Ｃ₂Ｈ₅お よび−ＣＨ₂ＯＨからなる群より選択される、式Ｉａの化合物である。 さらに、より好ましい化合物の群は、Ｒ¹およびＲ²が、これらが結合している 炭素原子と一緒になって３−８員の炭素環式スピロ環を形成し、該環は−ＯＨ基 により任意に置換されていてもよい、式Ｉａの化合物である。 最も好ましいものは、ＲおよびＲ³が両方とも水素であり、Ｙが−ＣＯ₂Ｈまた は次の式： の基である、式Ｉａの化合物である。 特に好ましいものは、次の構造式を有する化合物である： 本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる担体とともに含む 医薬組成物に関する。 本発明はさらに、哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺 乳動物において小発作を治療する方法を含む。 さらに、本発明は、哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、 哺乳動物において認知的疾患を治療する方法を含む。 本発明はまた、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物 を投与することを含む、ＧＡＢＡ_Bレセプター刺激に伴う呼吸抑制を治療する方 法を含む。詳細な説明 本明細書において用いる場合、以下の用語の定義が適用される： 「アルキル」とは、炭素原子数１から８の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を意味 し、「アルコキシ」とは、同様に炭素原子数１から８のアルコキシ基を表し； 「アルカノイル」とは、「アルキル−Ｃ（Ｏ）−」を意味し； 「アルコキシカルボニル」とは、「アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」を意味し； 「シクロアルキル」とは、３から８個の環員を有する飽和炭素環式環を意味し； 「ハロゲノ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨードラジカルを意味し； 「脱離基」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは式：アルキル−ＳＯ₃−のアルキルスル ホニル基等の、求核基により容易に除去しうる基を意味し； 「カウンターイオン」とは、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｌｉ⁺、Ｃｓ⁺、ＮＨ₄ ⁺、Ｃａ⁺⁺または Ｍｇ⁺⁺等のカチオンを意味する。 複素環式環の位置の番号が参照される場合、番号を付した位置は次の環原子の 番号付けを表す： 本発明のある種の化合物（例えば、カルボキシル、スルホン、ホスフィンまた はホスホン酸基を有する化合物）は酸性である。これらの化合物は、無機および 有機塩基とともに薬学的に許容しうる塩を形成する。このような塩の例としては 、ナトリウム塩、カリウム塩およびカルシウム塩が挙げられる。また、アンモニ ア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の、 薬学的に許容しうるアミンとともに形成される塩も含まれる。 塩は、遊離酸形の生成物を、塩が不溶性である溶媒または媒体中で、１または それ以上の当量の適当な塩基と反応させるか、または水等の溶媒中で反応させた 後、これを真空下または凍結乾燥により除去するか、または適当なイオン交換樹 脂上で存在する塩のカチオンを他のカチオンと交換することにより、慣習的な方 法により形成することができる。 本発明のある種の化合物、例えば塩基性窒素原子を有する化合物は塩基性であ る。これらの化合物は、有機および無機酸とともに、薬学的に許容される塩を形 成する。そのような塩の形成に適当な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢 酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク 酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他 の無機およびカルボン酸が挙げられる。塩は、慣習的な方法にしたがって、遊離 塩基型を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成させることにより製造する。 遊離塩基型は、塩を、希水性ＮａＯＨ、Ｋ₂ＣＯ₃、ＮＨ₃およびＮａＨＣＯ₃等の 適当な希水性塩基溶液で処理することにより再生することができる。遊離塩基型 は、極性溶媒に対する溶解性等のある種の物理学的性質においてそれぞれの塩型 といくぶん相違するが、それ以外は、本発明の目的のためには塩はそれぞれの遊 離塩基型と均等である。 本発明のある種の酸性または塩基性の化合物は、双性イオンとして存在しうる 。 本発明のある種の化合物は、薬学的に許容される適当な溶媒、例えば水と溶媒 和物を形成することができる。このような溶媒和物はまた、上に定義されるよう に、本発明の化合物の塩または双性イオンとともに形成することもできる。 式Ｉの化合物は、少なくとも１つの不正炭素原子を有し、このため種々の立体 異性体を含む。本発明は、すべてのそのような異性体を、純粋な形、およびラセ ミ形を含む混合物の形で含む。 本発明の化合物を製造するために用いられる下記の溶媒および試薬は、示され る用語または略号により同定される：ジエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）；酢酸エチ ル（ＥｔＯＡｃ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；ジメチ ルホルムアミド（ＤＭＦ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；酢酸（ＡｃＯＨ） トリエチルアミン（ＮＥｔ₃）；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ カ−７−エン（ＤＢＵ）；４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；ジメチル スルホキシド（ＤＭＳＯ）；ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）；塩酸 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＤＥＣ）； ボロントリフルオリドエテレート（ＢＦ₃・ＯＥｔ₂）；イソプロピルアルコール （ＩＰＡ）；トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）；ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣ ＰＢＡ）。 本発明の化合物は、当業者に公知の方法により製造することができる。例えば 、式Ｉｂの化合物、すなわちＸがＯでありＹが−ＣＯ₂Ｒ⁶である式Ｉの化合物は 、反応スキームＡ（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上で定義したとおりであり 、ＬはＣｌ、ＢｒまたはＩ等の脱離基である）に示されるように、それぞれ式II またはＶのアミノアルコールおよび式IIIまたはVIのクロトン酸エステルから製 造することができる。反応は、ＣＨ₂Ｃｌ₂等の適当な溶媒中で、ＮＥｔ₃または ヒニッヒ塩基等の第３アミン塩基の存在下で実施し、式IIおよびIIIの化合物か ら式IVの化合物を、または式ＶおよびVIの化合物から式VIIの化合物を形成する 。式IVまたはVIIの化合物を、ＤＢＵ等の適当な塩基の存在下で、トルエン等の 高沸点溶媒 中で加熱することにより環化して、式Ｉｂの化合物を得る。 式Ｉｂ、ＩｅまたはＩｆの化合物は、無機強酸（好ましくはＨＣｌ、最も好ま しくは１Ｎから６Ｎの水性ＨＣｌ）により加水分解して、式Ｉｃの化合物、すな わちＹが−ＣＯ₂Ｈである式Ｉの化合物に転化することができる。 ＲがＨである式Ｉｂの化合物または式Ｉｅの化合物は、式Ｒ−Ｌ（式中、Ｒは Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシカルボニル、Ｃ₃ −Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、Ａｒ− （Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルおよびＡｒ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａｒは上で 定義したとおりであり、ＬはＣｌ、ＢｒまたはＩ等の脱離基である）の化合物に よりアルキル化またはアシル化することにより、式Ｉｆの化合物、すなわち、Ｙ が−ＣＯ₂Ｒ⁶であり、ＲがＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₈ アルコキシカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル（Ｃ₁ −Ｃ₈）アルキル、Ａｒ−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルおよびＡｒ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（ Ｏ）−であり、Ａｒは上で定義したとおりである式Ｉの化合物に転化することが できる。 式Ｉｃの化合物は、ＤＣＣまたはＤＥＣ等のカップリング剤およびＤＭＡＰ等 の適当な塩基の存在下で、式Ｒ⁷−ＮＨ₂（式中、Ｒ⁷は上で定義したとおりであ る）のアミンまたは式Ｒ⁸−ＮＨ−ＯＨ（式中、Ｒ⁸は上で定義したとおりである ）のヒドロキシルアミンとカップリングさせることにより、式Ｉｄの化合物、す なわちＹが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−Ｒ⁸である式Ｉの 化合物に転化することができる。ＲがＨである式Ｉｃの化合物については、カッ プリング反応の前に、適当なアミン保護基によりモルホリン環の窒素を保護し、 反応が完了した後に脱保護することができる。同様に、カップリング反応の前に 、適当なヒドロキシ保護基を用いてヒドロキシルアミンのヒドロキシ部分を保護 し、反応が完了した後に脱保護することができる。 式Ｉｅの化合物、すなわちＸがＳであり、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ⁶（式中、Ｒ⁶は上で 定義したとおりである）である式Ｉの化合物は、反応スキームＢ（式中、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ²およびＲ³は上で定義したとおりである）に示されるように、それぞれ式V IIIまたはＸのチアゾリジンと式VIまたはIIIのクロトネート誘導体とを反応させ ることにより製造する。反応は、ＴＨＦ等の適当な溶媒中で、ＮＥｔ₃またはヒ ニッヒ塩基等の第３アミン塩基の存在下で実施し、式VIIIおよびVIの化合物から 式IXの化合物を、または式ＸおよびIIIの化合物から式XIの化合物を得る。式IX またはXIの化合物を、ＨＣｌ等の無機強酸（好ましくは６Ｎ水性ＨＣｌ）の存在 下で、メタノール等のアルコール溶媒中で加熱することにより環化させて、式Ｉ ｅの化合物を得る。 式Ｉｅの化合物を製造する別の方法においては、反応スキームＣ（式中、Ｒ、 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上で定義したとおりである）に示されるように、式XIIまた はＸIVのアジリジンをそれぞれ式VIまたはIIIの化合物と反応させる。反応は、 ＴＨＦ等の適当な溶媒中で、ＮＥｔ₃またはヒニッヒ塩基等の第３アミン塩基の 存在下で実施し、式XIIおよびVIの化合物から式ＸIIIの化合物を、または式ＸIV およびIIIの化合物から式ＸＶの化合物を得る。式ＸIIIまたはＸＶの化合物を、 チオ酢 酸により処理して、それぞれ式ＸVIまたはＸVIIの化合物を形成し、これをＮａ ＯＨ等の強塩基（好ましくは１Ｎ水性ＮａＯＨ）で加水分解し、ＨＣｌ等の無機 強酸（好ましくは約６Ｎの水性ＨＣｌ）を用いて酸性化することにより、式Ｉｅ の化合物を得る。 式Ｉｇの化合物、すなわちＸがＯでありＹが である式Ｉの化合物は、反応スキームＤ（式中、Ｑは であり、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ⁸は上で定義したとおりである）に示 されるように、式IIまたはＶの化合物をそれぞれ式ＸVIIIまたはＸIXの化合物と 反応させることにより製造する。反応は、IIとＸVIIIとの混合物またはＶとＸIX の混合物を、ＤＢＵ等の有機強塩基の存在下で、トルエン等の適当な溶媒中で加 熱することにより実施する。ＲがＨである式Ｉｇの化合物については、カップリ ング反応の前に、適当なアミン保護基によりモルホリン環の窒素を保護し、反応 が完了した後に脱保護することができる。 式ＸVIIIおよびＸIXの化合物（式中、Ｒ²およびＲ³は上で定義したとおりであ る）は、式Ｐ（Ｒ⁸）（ＯＲ⁶）₂またはＰ（ＯＲ⁶）₃（ここでＲ⁶およびＲ⁸は上 で定義したとおりである）の化合物と反応させることにより、それぞれ式ＸＸお よびＸXIのジブロミドから製造する。 式ＩｇまたはＩｍの化合物は、ＮａＯＨ等の塩基を用いて加水分解することに より、式Ｉｈ（式中、Ｚは−ＯＨまたは−Ｒ⁸であり、Ｒ⁸は上で定義したとおり である）の化合物、すなわちＸがＯまたはＳでありＹが である式Ｉの化合物に転化することができる。 式Ｉｇの化合物はまた、式ＸXIIの化合物（式中、Ｌは好ましくはＩである脱 離基であり、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上で定義したとおりである）を、式Ｐ（ Ｒ⁸）（ＯＲ⁶）₂またはＰ（ＯＲ⁶）₃（式中、Ｒ⁶およびＲ⁸は上で定義したとお りである）の化合物と反応させることにより製造する。 式Ｉｈの化合物、すなわちＸがＯであり、Ｙが−ＳＯ₃Ｈであり、Ｌが脱離基 であり、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が上で定義したとおりである式Ｉの化合物は、 反応スキームＥに示される方法により、式ＸXIIの化合物から製造する。式ＸXII の化合物を、市販の式：Ｐｒ−ＳＨのチオール（式中、Ｐｒは、ベンジル等の適 当なイオウ保護基である）と反応させ、式ＸＸIIIのスルフィドを形成する。ス ルフィドＸＸIIIを脱保護し、得られるチオールＸＸIVを酸化して、式Ｉｈの化 合物を得る。 式Ｉｉの化合物、すなわち、ＸがＯであり、Ｙが である式Ｉの化合物は、反応スキームＦ（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上で 定義したとおりである）に示されるように、式ＸXIIの化合物から製造する。式 ＸXIIの化合物を、ＮａＣＮまたはＫＣＮ等のシアニド塩と反応させて、式ＸＸ Ｖの化合物を形成する。式ＸＸＶの化合物をアジ化ナトリウムおよび塩化アンモ ニウムで処理して、式Ｉｉの化合物を形成する。 ＸがＯでありＹが−ＳＯ₃Ｒ⁶または−ＳＯ₂ＮＨＲ⁷である式Ｉの化合物は、式 Ｉｈの化合物から既知の方法により製造する。 式Ｉｋの化合物、すなわちＸがＳでありＹが である式Ｉの化合物は、反応スキームＧ（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶は 上で定義したとおりである）に示されるように、式ＩｅまたはＩｆ（式中、Ｘは Ｓである）の化合物から製造する。式ＩｅまたはＩｆの化合物をアンモニアと反 応させて、式ＸＸVIの第１アミドを形成する。アミドＸＸVIを脱水して、式ＸＸ VIIのニトリルを形成し、これをアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムで処 理することにより、式Ｉｋの化合物に転化する。反応スキームＧにおいて式Ｉｅ の化合物を用いる場合には、アンモニアによる処理の前に、チオモルホリン環の 窒素を、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニル等の適当なアミン保護基で保 護することができる。次に、テトラゾール形成の後に脱保護することにより、Ｒ がＨである式Ｉｋの化合物を得る。 式Ｉｍの化合物、すなわちＸがＳでありＹが である式Ｉの化合物は、反応スキームＨ（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶および Ｒ⁸は上で定義したとおりである）に示されるように、式XIIまたはＸIVのアジリ ジンを、それぞれ式ＸＸVIIIまたはＸＸＸの化合物と反応させることにより製造 する。反応は、ＮＥｔ₃またはヒニッヒ塩基等の第３アミン塩基の存在下で実施 し、式XIIおよびＸＸVIIIの化合物から式ＸＸIXの化合物を、または式ＸIVおよ びＸＸＸの化合物から式ＸＸXIの化合物を得る。式ＸＸIXまたはＸＸXIの化合物 を、任意にＢＦ₃・ＯＥｔ₂等のルイス酸の存在下でチオール酢酸で処理して、そ れぞれ式ＸＸXIIまたはＸＸＸIIIのチオールアセテートを形成する。ＸＸXIIま たはＸＸＸIIIを、適当な溶媒中で、１Ｎから２Ｎ ＮａＯＨ（水性）等の希塩 基で処理することにより環化させて、式ＸＸＸIVの化合物を得る。式ＸＸＸIVの 化合物を式Ｒ−Ｌ（上で定義したとおりである）の化合物と反応させて、式ＸＸ ＸＶの化合物を形成する。ＨＢｒ、ＨＩまたは無水トリフルオロメタンスルホン 酸で処理することにより、ＸＸＸＶの水酸基を、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＳＯ₂ ＣＦ₃から選択される脱離基ＬＧに転化し、得られる化合物ＸＸＸVIを式Ｐ（Ｒ⁸ ）（ＯＲ⁶）₂またはＰ（ＯＲ⁶）₃（式中、Ｒ⁶およびＲ⁸は上で定義したとおりで ある）の化合物で処理して、式Ｉｍ（式中、Ｑは上で定義したとおりである）の 化合物を形成する。ＲがＨである式Ｉｍの化合物については、化合物ＸＸＸIVの チオモルホリン環の窒素を、適当なアミン保護基で保護することができ、この場 合、Ｒ−Ｌとの反応は実施しない。反応スキームの完了後に脱保護して、ＲがＨ である式Ｉｍの化合物を形成する。 式Ｉｎの化合物、すなわちＸがＯでありＹが−ＳＯ₂Ｈまたは−ＳＯ₃Ｈである 式Ｉの化合物は、反応スキームＪに示されるように、式ＸＬＩ（式中、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ²およびＲ³は上で定義したとおりである）の塩化物を、２−メルカプトベン ゾトリアゾール（ＸＬII）（式中、 である）と反応させることにより製造する。反応は、Ｋ₂ＣＯ₃またはＣｓ₂ＣＯ₃ 等の塩基の存在下で、ＤＭＦ等の適当な溶媒中で加熱することにより実施し、生 成物ＸＬIIIを得る。生成物ＸＬIIIを、ＭＣＰＢＡ等の適当な酸化剤で酸化して 、スルホニル誘導体ＸＬIVを形成する。次に、スルホニル誘導体ＸＬIVを、Ｎａ ＢＨ₄等の適当な還元剤で処理することにより還元して、式ＸＬＶ（式中、Ｍ⁺は Ｎａ⁺またはＮＨ４⁺等の適当なカウンターイオンである）のスルフィネートを形 成する。さらに、スルフィネートＸＬＶは、ＭＣＰＢＡ等の適当な酸化剤で処理 することにより、類似のスルホネートＸＬVIに酸化することができる。次に、ス ルフィネートＸＬＶまたはスルホネートＸＬVIをＴＰＰで処理して、式Ｉｎの化 合物を形成する。ＲがＨである式Ｉｎの化合物は、５％または１０％Ｐｄ／Ｃ等 の 適当な触媒の存在下でＲがベンジルである式Ｉｎの化合物を水素化することによ り製造することができる。反応スキームＪに示されるように、式Ｉｎの化合物は 一般に双性イオンとして単離される。 式ＸXIIの出発化合物は、ＥＰ３１１９４８およびＥＰ３９８４２６に開示さ れるように、知られているか、または反応スキームＫに示されるように、式IIま たはＶの化合物を、それぞれ臭化アリルＸＸＸVIIまたはＸＸＸVIIIと反応させ て、式IIおよびＸＸＸVIIの化合物から式ＸＸＸIXの化合物を、または式Ｖおよ びＸＸＸVIIIの化合物から式ＸＬの化合物を形成することにより製造することが できる。式ＸＸＸIXおよびＸＬの化合物を、適当な塩基の存在下にヨードで処理 することにより、式ＸXIIの化合物に転化する。 式II、III、Ｖ）VI、VIII、XII、ＸIV、ＸＸ、ＸXI、ＸＸVIII、ＸＸＸ、ＸＸ ＸVII、ＸＸＸVIII、ＸＬＩおよびＸＬIIの出発物質は、市販されているか、ま たは市販の出発物質から既知の方法により製造することができる。 上述のプロセスに関与しない反応基は、慣習的な保護基により反応の間保護し 、反応後に標準的な方法により除去することができる。以下の表は、いくつかの 典型的な保護基を示す。 本発明の化合物はＧＡＢＡ_Bアンタゴニストとしての性質を有する。したがっ て、本発明の化合物は、ＧＡＢＡ_Bレセプターの剌激が疾病または疾患の因子で ある場合に有用である。これには、不安、抑うつ、全般欠神または小発作、およ び認知的作業の増強を必要とする状態を含む中枢神経系疾患、およびＧＡＢＡ_B レセプター刺激に伴う呼吸抑制、例えばバクロフェン治療の間に生ずるものの治 療および予防が含まれる。 ＧＡＢＡ_Bアンタゴニストとしての本発明の化合物の有用性は、以下のインビ トロアッセイ方法を用いて示される。 ＧＡＢＡ_Bレセプター結合アッセイ シンチレーョン計数により、トリチル化ＧＡＢＡ（［³Ｈ］−ＧＡＢＡ）の結 合の程度を決定することにより、ＧＡＢＡ_Bレセプターに対するＧＡＢＡ結合の 阻害のパーセンテージを測定する。ウサギ脳シナプトゾームをＧＡＢ_Bレセプタ ーとして用いる。インキュベーション培地は、以下のようにして調整する：１％ ＤＭＳＯ／水中の溶液として２０μｇ／ｍｌの試験化合物；５ｎＭ［Ｈ³］−Ｇ ＡＢＡ；５０ｍＭＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．５）；および２．５ｍＭＣａＣｌ_2o ＧＡＢＡ_Aレセプターへの結合を選択的に遮断するため、培地はまた４０μＭイ ソグバシン（ｉｓｏｇｕｖａｃｉｎｅ）を含む。シナプトゾーム（２００μｇ／ ｍｌ）をインキュベーション培地に加え、２０℃において３０分間インキュベー トする。濾過によりインキュベーションを終了させ、計数して、［³Ｈ］−ＧＡ ＢＡ結合の阻害のパーセンテージを決定する。［³Ｈ］−ＧＡＢＡ結合を＞５０ ％阻害する化合物について、結果をＩＣ₅₀値として表す。 インビトロアッセイ 雄ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモット（４５０−６５０ｇ）を気絶させ て殺し、気管分岐部近位の気管を除去し、５ｍｍのセグメントに切断する。セグ メントを等力変位変換器（モデルＦＴ０３：Ｇｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｓ）に取り付け、グルコース５．６ｍｍｏｌ／ｌ、コリン３０μｍｏｌ／ｌおよ びインドメタシン２μｍｏｌ／ｌを補充した低Ｃａ²⁺（０．６ｍｍｏｌ／ｌ）タ イロード緩衝液（ｐＨ７．４）で満たした臓器浴（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）１５ ｍｌに懸濁させる。溶液を９５％Ｏ₂＋５％ＣＯ₂の混合物でバブリングし、３７ ℃に維持する。気管セグメントを０．５ｇの休止張力（ｒｅｓｔｉｎｇ ｔｅｎ ｓｉｏｎ）下に９０分間平衡化させる。 白金電極を気管のいずれかの側に置き、電気剌激装置（モデルＳ−８８：Ｇｒ ａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）から電場刺激（ＥＦＳ）（２０Ｖ，８Ｈｚ， ０．５ｍｓバルス、５秒間）を毎秒発生させ、刺激分配装置（Ｂｕｘｃｏ Ｅｌ ｅｃｔｒｏｎｉｃｓ）を通して電極に運ぶ。前接合（ｐｒｅｊｕｎｃｔｉｏｎａ ｌ）のＧＡＢＡ_Bレセプターにおいて作用する化合物の阻害効果に感受性の気管 のコリン作動性収縮を生じさせるのに適当なように剌激パラメーターを選択する 。収縮性応答をポリグラフ（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）に記録する 。試験化合物を浴に加え、１０分後にバクロフェン３０μｍｏｌ／ｌを加える。 試験化合物の存在または不在下のバクロフェンの効果を、ＥＦＳ誘導性収縮の阻 害のパーセンテージとして表す。バクロフェン３０μｍｏｌ／ｌに対する応答を ３０％より高く阻害する化合物について、結果をＩＣ₃₀値として表す。 本発明の化合物の有用性は、さらに次のインビボ試験方法を用いて示される。 欠神発作の動物モデル Ａ． Ｓｎｅａｄ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２１３，３４３−３４ ９（１９９２）は、γ−ブチロラクトン（ＧＢＬ）またはペンチレンテトラゾー ル（ＰＴＺ）をラットに腹腔内（ｉｐ）投与することにより誘導される発作の防 止におけるＧＡＢＡ_Bアンタゴニストの有効性を試験するための薬学的モデルを 教示する。動物を試験化合物で処置し、次に、発作を誘導するのに十分な用量の ＧＢＬまたはＰＴＺを与えた後にモニターする。ここに記載される方法を用いて 、本発明の化合物のインビボ活性を示すことができる。 Ｂ． Ｈｏｓｆｏｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５７，３９８−４０ １（７月１７日、１９９２）は、試験化合物を嗜眠性（ｌｈ／ｌｈ）マウス（自 発性発作を有する変異系統）に投与することにより、欠神発作の治療のための抗 痙攣剤としてのＧＡＢＡ_Bアンタゴニストの有効性を試験するための薬学的モデ ルを教示する。ここに記載される方法を用いて、本発明の化合物のインビボ活性 を示すことができる。 呼吸抑制の動物モデル 麻酔していないモルモットを、ヘッドアウト（ｈｅａｄ−ｏｕｔ）プレチスモ グラフに置き、ＣＯ₂富化ガス混合物（１０％ＣＯ₂、２１％Ｏ₂、６９％Ｎ₂）に １０分間さらす（Ｄａｎｋｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ，１９，１６５−１７３（１９８８）を参照のこと）。チャート記録計に接続し た変換器を用いてプレチスモグラフ圧を検出する。１回換気量と呼吸頻度との積 として毎分換気量を計算する。試験化合物を経口、皮下（ｓｃ）、腹腔内（ｉｐ ）または脳室内経路を介して（ｉｃｖ）投与する。ＣＯ₂富化ガスにさらす３０ 分前にバクロフェン（３ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ）を与える。経口経路により与える場 合には、ＣＯ₂富化ガスにさらす１、３、５または７時間前に化合物を投与する 。皮下および腹腔内経路の場合には、それぞれ４０分間または３０分間の前処理 を用いる。経口、ｓｃまたはｉｐ投与用のベヒクルは食塩水である。ｉｃｖ投与 の場合には、単一のｉｃｖカニューレを、麻酔したモルモットの側脳室（ｌａｔ ｅｒａｌ ｖｅｔｒｉｃａｌ）に置く（ＭｃＬｅａｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０９，１４１−１４２（１９８８）を参照のこと ）。換気実験に用いる前に約１週間動物を回復させる。ｉｃｖ投与用のベヒクル は人工脳脊髄液（ＣＳＦ）である。 本発明により記載される化合物から医薬組成物を製造する場合には、不活性の 薬学的に許容される担体は、固体であっても液体であってもよい。固形調製物に は、粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および座剤が含まれる 。粉剤および錠剤は、約５から約７０％の活性成分を含むことができる。適当な 固体担体は、当該技術分野において知られており、例えば、炭酸マグネシウム、 ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース等が挙げられる。錠剤、粉 剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体用量形態として用いる ことができる。 座剤を製造する場合には、まず脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物 等の低融点ワックスを溶融させ、活性成分を撹拌等によりその中に均一に分散さ せる。次に溶融した均一混合物を便利な大きさの型に注ぎ、冷却させて固化させ る。 液体形調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。例としては、非経 口注入のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。 液体形調製物にはまた、鼻腔内投与用の溶液が含まれる。 また、使用の直前に、経口または非経口投与用の液体形調製物に転化するため の固形調製物も含まれる。このような液体形には、溶液、懸濁液および乳濁液が 含まれる。 本発明の化合物はまた経皮的に投与することもできる。経皮組成物は、クリー ム、ローション、エアロゾル、および／または乳濁液の形態をとることができ、 また、この目的のために当該技術分野において慣用的なもののようなマトリック スまたは貯蔵器タイプの経皮パッチに含ませることもできる。 好ましくは、化合物は経口投与される。 好ましくは、医薬調製物は単位用量形態である。そのような形態においては、 調製物は、適当な量、例えば所望の目的を達成するために有効な量の活性成分を 含む単位用量に分割される。 単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の用途にしたがって、約１０ｍ ｇから３０００ｍｇ）より好ましくは約３０ｍｇから１０００ｍｇまで変化また は調整することができる。適当な用量は、化合物の活性をＣＧＰ３５３４８等の 既知のＧＡＢＡ_Bアンタゴニストの活性と比較することにより決定することがで きる。 実際に用いられる用量は、患者の要求および治療すべき状態の重篤度に依存し て変化しうる。特定の状況のための正確な用量の決定は、当業者の技術の範囲内 である。一般に、治療は化合物の最適用量より少ない用量で開始される。その後 、その状況下における最適の効果が達成されるまで、用量を少しずつ増加させる 。便宜上、所望ならば、１日総用量を分割し、１日の間に一部分ずつ投与するこ とができる。 本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物の投与の量お よび頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに治療すべき症状の重篤度 を考慮して、担当の臨床医の判断にしたがって調節されるであろう。典型的な推 奨用量養生は、症状の軽減が達成されるまで、１０ｍｇから３０００ｍｇ／日、 好ましくは３０から１０００ｍｇ／日、１から４分割用量の経口投与である。こ の用量範囲内で投与する場合、化合物は無毒性である。 以下に式Ｉの化合物を製造する方法を例を記載する。 製造例１ ヒニッヒ塩基５．２ｍｌを、ＣＨ₂Ｃｌ₂４０ｍｌ中の２−アミノ−２−メチル −１−プロパノール１．８ｇおよびエチル４−ブロモクロトネート３．３ｍｌの 溶液に加える。この溶液を室温において２４時間撹拌し、次に減圧下に濃縮して 残渣を得る。残渣をＥｔＯＡｃ６０ｍｌに懸濁し、０．５時間撹拌し、次に濾過 する。濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得る。生成物をフラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル、９５：５ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ／ＮＨ₃）により精製 して、表題化合物２．５ｇを得る。ｍ．ｐ．７１−７３℃。 製造例２ エチル４−ブロモクロトネート５ｇおよびＮＥｔ₃６ｍｌを、ＥｔＯＨ６０ｍ ｌ中の１−アミノシクロペンタンメタノール２ｇの溶液に加える。溶液を還流温 度において１８時間加熱し、次に室温まで冷却し、真空下に濃縮して残渣を得る 。残渣を水１５０ｍｌに溶解し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ４×５０ｍｌで抽出する。合わせ た有機抽出物を水で、つぎにブラインで洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ₄を用 いて乾燥し、濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、粗生成物１．８５ｇを得る。 フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂／１０％ＭｅＯＨ）に より精製して、表題化合物０．６７ｇを得る。 製造例３ 塩酸１−アミノシクロプロパンメタノール４ｇをＥｔＯＨ６０ｍｌに懸濁する 。ＮＥｔ₃１０ｍｌを加え、混合物を室温において０．５時間撹拌する。エチル ４−ブロモクロトネート８ｇを加え、１８時間撹拌する。真空下に濃縮して残渣 を得る。残渣を水１５０ｍｌに溶解し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ４×５０ｍｌで抽出する。 合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、次に濾過し、 真空下に濃縮して、粗生成物４．５ｇを得る。フラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物２．１ｇを得る。¹Ｈ− ＮＭＲは、約δ＝０．５５および０．７５ｐｐｍにシクロプロピルプロトンを、 約δ＝６．０４および７．０５ｐｐｍにビニルプロトンを示した。 製造例４ ＮＥｔ₃１０ｍｌを、ＣＨ₂Ｃｌ₂１２０ｍｌ中の（Ｒ）−（−）−２−アミノ −１−ブタノール５ｇおよびエチル４−ブロモクロトネート１３ｇに加える。溶 液を室温において４時間撹拌する。総量が２５０ｍｌとなるようにＣＨ₂Ｃｌ₂を 加え、ブライン３×１００ｍｌで洗浄する。ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を真空下に濃縮し、 粗生成物６．２ｇを得る。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０： １ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物２．２ｇを得る。¹Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）のδ値（ｐｐｍ）：７．０６（ｔのｄ，１Ｈ）；６．０ ７（ｔのｄ，１Ｈ）；４．２６（ｑ，２Ｈ），３．３４−３．７５（ｍ，４Ｈ） ；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．３４（ｔ，３Ｈ）；０．９７（ｔ，３Ｈ）。 製造例５ トルエン１００ｍｌ中の、２−ベンジルアミノ−１−プロパノール３．３ｇ、 エチル−４−ブロモクロトネート４ｍｌおよびＤＢＵ２５ｍＭｏｌを合わせ、混 合物を２４時間加熱還流する。真空下に濃縮して残渣を得、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／ Ｈ₂Ｏ（１００ｍｌ／４００ｍｌ）に溶解する。水層を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ３ ×１００ｍｌで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄する。合わせた有機 層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、次に真空下に濃縮して、粗生成物４．２ｇ を得る。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ ヘキサン／Ｅｔ ＯＡｃ）により精製して、表題化合物２．４ｇを得る。 製造例６ ＴＨＦ３０ｍｌ中のチアゾリジン１．６ｍｌおよびＮＥｔ₃３ｍｌの溶液を調 製する。溶液を撹拌し、エチル４−ブロモクロトネート４．５ｍｌを加え、得ら れる混合物を室温において６０時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ３００ｍ ｌで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥する。有機溶液 を真空下に濃縮し、粗生成物５．４ｇを得る。フラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲル、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物４ｇを得 る。これを、さらに精製することなく次の段階において用いる（実施例１８）。 製造例７ 段階Ａ： ＴＨＦ１００ｍｌ中の、エチル４−ブロモクロトネート９．２ｍｌおよび２− メチルアジリジン４ｍｌ溶液にＮＥｔ₃１０ｍｌを加える。６０時間撹拌し、こ の間に白色析出物が生ずる。ＥｔＯＡｃ３００ｍｌで反応混合物を希釈し、水で 、次にブラインで洗浄する。有機溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空下 に濃縮して、粗生成物６．７ｇを得る。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ ゲル、１：４ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｅ−４−（２−メチル− １−アジリジニル）−２−ブテン酸エチルエステル５．２ｇを得る。 段階Ｂ： 段階Ａの生成物１．０３ｇを、０℃において、ＣＨ₃ＣＯＳＨで処理し（Ｊ． Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，５１４４（１９９５）に記載のように）、混 合物を１８時間撹拌する。¹Ｈ−ＮＭＲにより反応の完了を確認する。混合物を 直接フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により精製して 、表題化合物１ｇを得る。 製造例８ ２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール５ｇおよびエチル４−ブ ロモクロトネート９ｇをＴＨＦ６０ｍｌに溶解する。ＮＥｔ₃１５ｍｌを加え、 室温において７０時間撹拌する。反応混合物を水３００ｍｌで希釈し、ＣＨ₂Ｃ ｌ₂３×１５０ｍｌで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥する。合わ せた抽出物を真空下に濃縮して、粗生成物５．５ｇを得る。フラッシュクロマト グラフィー（シリカゲル、９５：５ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、 表題化合物２．２ｇを得る。 実質的に同一の方法を用いて、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジ オールを次の化合物に転化する（製造例８Ａ）： マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２１８（Ｍ＋１）⁺＝１００％ 元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₉ＮＯ₄として、計算値；Ｃ５５．２８；Ｈ８．８１；Ｎ６． ４５：実測値；Ｃ５４．８３；Ｈ８．５８；Ｎ６．４０。 製造例９ ジエチルメチルホスホナイト１．３ｍｌを０℃に冷却し、次にＥ−およびＺ− １，３−ジブロモプロペンの混合物１ｍｌをゆっくり（滴下）加える。混合物を ０℃において３０分間撹拌し、次に混合物を室温に暖まらせ、３時間撹拌する。 ジエチルメチルホスホナイト０．７ｍｌを加え、室温において１８時間撹拌する 。減圧下に濃縮して、残渣として表題化合物を得る。 製造例１０ 段階ａ： ４−ベンジル−２−クロロメチルモルホリン１．１３ｇ（５ｍｍｏｌ）および ＤＭＦ１０ｍ１を合わせ、２−メルカプトベンゾチアゾール０．８４ｇおよびＣ Ｓ₂ＣＯ₃３ｇを加え、室温において短時間撹拌する。混合物を１００℃−１０５ ℃に加熱し、反応をＴＬＣ（シリカゲル、８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に よりモニターする。反応が完了したときに混合物を室温に冷却し、Ｅｔ₂Ｏ１０ ０ｍｌを加え、濾過し、固体残渣をＥｔ₂Ｏで洗浄する。濾液をＨ₂Ｏで洗浄し、 濃縮して残渣を得る。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８５：１ ５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得る。 マススペクトル（ＦＡＢ）：（Ｍ＋１）⁺ｍ／ｚ＝３５７ 段階ｂ： 段階ａの生成物１ｇおよびＣＨ₂Ｃｌ２４０ｍｌを合わせ、−２０から−１５ ℃に冷却しながら撹拌し、ＭＣＰＢＡ１．２７ｇを加える。反応をＴＬＣ（シリ カゲル、９１．５：７．５：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（水性））によ りモニターする。さらにＭＣＰＢＡ０．１３ｇを加え、ＴＬＣにより反応が完了 す るまで、０℃において撹拌する。 反応混合物を、２％ＮａＨＳＯ₃（水性）５０ｍｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃（水性） １００ｍｌ、およびブラインで順次洗浄し、次にＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥する。得ら れる有機溶液を真空下に濃縮して残渣を得、カラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２％−１０％ＭｅＯＨ＋ＮＨ₃（水性）数滴）により精製 して、次式の酸化生成物を得る。 マススペクトル（ＦＡＢ）：（Ｍ＋１）⁺ｍ／ｚ＝４０５ 段階ｃ： 段階ｂの生成物１ｇおよびＥｔＯＨ３０ｍｌを合わせる。混合物を室温におい て撹拌し、ＮａＢＨ₄０．１９５ｇを加える。２日間撹拌し、次に真空下に濃縮 して残渣を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６７％ＣＨ₂Ｃｌ₂：３ ０％ＭｅＯＨ：３％ＮＨ₃（水性）、次に５６％ＣＨ₂Ｃｌ₂：４０％ＭｅＯＨ： ４％ＮＨ₃（水性））により精製して、生成物を得る。生成物を脱イオン化Ｈ₂Ｏ に溶解し、ＮＨ⁴⁺形において強酸イオン交換カラムを通す。得られる溶液を真空 下に濃縮して、表題化合物を得る。ｍ．ｐ．９５−９９℃。マススペクトル（Ｆ ＡＢ）：（Ｍ＋１）⁺ｍ／ｚ＝２７２。 実施例１ 製造例１の生成物１．７８ｇおよびＤＢＵ０．１８ｇをトルエン５０ｍｌに溶 解し、溶液を１８時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、減圧下に溶媒を除去 する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ／ＮＨ₃）により精製して、表題化合物１．２ｇを得る。 実質的に同一の方法を用いて、次の化合物を製造することができる。 実施例１Ａ 製造例３の生成物から 実施例１Ｂ 製造例２の生成物から 実施例２ 実施例１の生成物０．６ｇを６Ｎ ＨＣｌ（水性）１０ｍｌに溶解する。溶液 を１８時間加熱還流し、次に真空下に濃縮して、表題化合物０．５ｇを得る。ｍ ． ｐ．２０４−２０６℃。元素分析：Ｃ₈Ｈ₁₅ＮＯ₃・ＨＣｌとして、計算値；Ｃ４ ５．８２；Ｈ７．６９；Ｎ６．６８：実測値；Ｃ４５．７３；Ｈ７．６２；Ｎ６ ．４１。 実施例３ 実施例１の生成物６．６ｇ、ＤＭＡＰ１．０２ｇおよびベンジルクロロホルメ ート１０ｍｌをＣＨ₂Ｃｌ₂２００ｍｌに溶解する。溶液を撹拌し、ＮＥｔ₃１０ ｍｌを約１０分間かけてゆっくり加える。反応混合物を室温において６時間撹拌 し、次に、ＣＨ₂Ｃｌ₂３００ｍｌで希釈する。水２×１００ｍｌおよびブライン １５０ｍｌで洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳ０₄）し、次に真空下に濃縮して 粗生成物１４．５ｇを得る。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ ：２０ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物９．１ｇを得る。 ｍ．ｐ．４５．５−４６．５℃。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＮＯ₅として、計算値；Ｃ ６４．４５；Ｈ７．５１；Ｎ４．１７：実測値；Ｃ６４．５１；Ｈ７．４４；Ｎ ４．２９。 実施例４ 実施例１の生成物１ｇを、室温においてＣＨ₂Ｃｌ₂約１０ｍｌに溶解する。Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂約３ｍｌ中のジ−ｔ−ブチル−ジカルボネート１．２ｇの溶液を加える 。約０．５時間後にヒニッヒ塩基数滴を加え、反応混合物を室温で一夜放置する 。 真空下に濃縮して残渣を得、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄する。 有機層を濃縮して表題化合物を得る。ｍ．ｐ．３６−３８℃。元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₇ ＮＯ₅として、計算値；Ｃ５９．７８；Ｈ９．０３；Ｎ４．６５：実測値；Ｃ ６０．００；Ｈ９．０１；Ｎ５．３７。 実施例５ 実施例３のラセミ体生成物を、次の段階によりそれぞれのエナンチオマーに分 離する。実施例３の生成物の、９５：５ ヘキサン：イソプロパノール中の１０ ％溶液２−４ｍｌを５０×５００ｍｍダイセルキラルセル（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈ ｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤ（登録商標）調製用ＨＰＬＣカラムに注入し、９５：５ヘ キサン：イソプロパノールで溶出する。注入が少量の場合にはエナンチオマーは 完全に分離するが、注入量がより多い場合には２つのエナンチオマーのピークの 間に幾分かの混合分画が得られる。同一の溶媒を用いてダイセルキラルセルＯＤ （登録商標）分析用ＨＰＬＣカラムで測定したところ、分離のα値は約１．３８ である。純粋な分画を合わせ、溶媒を蒸発させて、次の２つのエナンチオマーを 得る：エナンチオマー１、実施例５Ａ（カラムから最初に溶出）；エナンチオマ ー２、実施例５Ｂ（カラムから２番目に溶出）。 実施例６ 段階Ａ： 実施例５Ａの生成物０．３５ｇを１Ｎ ＮａＯＨ（水性）、ＭｅＯＨおよびＴ ＨＦの混合物（２０：５：５）１５ｍｌに溶解し、混合物を室温において１８時 間撹拌する。十分量の１Ｎ ＨＣｌ（水性）を加えて、ｐＨを３より低くし、次 にＥｔＯＨで希釈する。有機層を分離し、水１０ｍｌ、次にブライン２０ｍｌで 洗浄する。有機溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物０ ．３５ｇを得る。 段階Ｂ： 段階Ａの粗生成物をメタノール３０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ １００ｍ ｇを加え、混合物をＨ₂雰囲気下に１８時間激しく撹拌する。ＩＮ ＨＣｌ（水 性）４ｍｌを加え、濾過し、濾液を真空下に濃縮して、粗生成物０．２５ｇを得 る。１：９ アセトン／ＥｔＯＡｃ中で砕くことにより精製して、表題化合物の （＋）−エナンチオマ−０．０８ｇを得る（実施例６Ａ）。ｍ．ｐ．１４２−１ ４４℃。元素分析：Ｃ８Ｈ₁₅ＮＯ₃・ＨＣｌとして、計算値；Ｃ４５．８３；Ｈ ７．６９；Ｎ６．６８：実測値；Ｃ４５．９２；Ｈ７．５８；Ｎ６．４８。［α ］_D＝＋１７．３゜（２１．５℃、Ｈ₂Ｏ）。 実質的に同一の２段階方法を用いて、実施例５Ｂの生成物を表題化合物の（− ）−エナンチオマーに転化した： 実施例６Ｂ 実施例７ 実施例４のラセミ体生成物は、次の方法によりそれぞれのエナンチオマーに分 離することができる。実施例４の生成物の９５：５ ヘキサン：イソプロパノー ル中の１０％溶液を調製する。この溶液２．５から５．０ｍｌ（化合物２５０か ら５００ｍｇを含む）を、５０×５００ｍｍダイセルキラルセルＯＤ（登録商標 ）調製用ＨＰＬＣカラムに注入し、９９：１ ヘキサン：イソプロパノールで溶 出する。この条件下で、２つのエナンチオマーは流速５０ｍｌ／ｍｉｎでちょう ど１時間で完全に分離する。この分離のα値は約１．５４である。純粋な分画を 合わせ、溶媒を蒸発させて、下記のように、表題化合物の２つのエナンチオマー を得る： 実施例７Ａ （＋）−エナンチオマー（最初に溶出）：ｍ．ｐ．５６−５８℃。 元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₇ＮＯ₅として、計算値；Ｃ５９．７８；Ｈ９．０３；Ｎ４． ６５：実測値；Ｃ５９．９１；Ｈ８．７８；Ｎ４．６５。［α］_D＝＋２１．８ ゜（２３℃、ＭｅＯＨ）。 実施例７Ｂ （−）−エナンチオマー（２番目に溶出）：ｍ．ｐ．５６−５８℃ 。 ［α］_D＝−２０．６゜（２３℃、ＭｅＯＨ）。元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₇ＮＯ₅として 、計算値；Ｃ５９．７８；Ｈ９．０３；Ｎ４．６５：実測値；Ｃ５９．７９；Ｈ ８．７３；Ｎ４．６４。 実施例８ 実施例６Ａおよび６Ｂの生成物を製造する別の方法は以下の通りである。実施 例７Ｂの生成物を、実施例６、段階Ａに記載の方法に従って加水分解して、（− ）−エナンチオマーを得る（実施例６Ｂ）。ｍ．ｐ．１５４．５−１５７℃。元 素分析：Ｃ₈Ｈ₁₅ＮＯ₃・ＨＣｌとして、計算値；Ｃ４５．８３；Ｈ７．６９；Ｎ ６．６８：実測値；Ｃ４５．７６；Ｈ７．４６；Ｎ６．６１。［α］_D＝−１８ ．７゜（２３℃、Ｈ₂Ｏ）。 同様の方法により、実施例７Ａの生成物を加水分解して、（＋）−エナンチオ マーを得る（実施例６Ａ）。ｍ．ｐ．１５４．５−１５７℃。元素分析：Ｃ₈Ｈ_{1 5} ＮＯ₃・ＨＣｌとして、計算値；Ｃ４５．８３；Ｈ７．６９；Ｎ６．６８：実測 値；Ｃ４５．７１；Ｈ７．６２；Ｎ６．６１。［α］_D＝＋１６．５°（２５℃ 、Ｈ₂Ｏ）。 実施例９ １Ｎ ＨＣｌ（水性）２５ｍｌ中の実施例１Ｂの化合物０．６７ｇの溶液を２ ４時間加熱還流する。室温に冷却し、８０℃において活性炭素で３０分間処理す る。濾過し、濾液を真空下に濃縮して、粗生成物０．７５ｇを得る。アセトン中 で砕き、表題化合物０．５６ｇを得る。ｍ．ｐ．１８６−１８８℃。元素分析： Ｃ₁₀Ｈ₁₇ＮＯ₃・ＨＣｌ・０．３Ｈ₂Ｏとして、計算値；Ｃ４９．８１；Ｈ７．７ ７；Ｎ５．８０；Ｃｌ；１４．７０：実測値；Ｃ４９．５１；Ｈ７．４７；Ｎ５ ．７９；Ｃｌ；１４．８６。 実質的に同一の方法を用いて、実施例１Ａの生成物を以下の化合物に転化する 。 実施例９Ａ： ｍ．ｐ．１８８−１９０℃。元素分析：Ｃ₈Ｈ₁₄ＮＯ₃Ｃｌ・ＨＣｌ・０．１Ｈ₂ Ｏとして、計算値；Ｃ４５．８７；Ｈ６．８３；Ｎ６．６９；Ｃｌ；１６．９３ ：実測値；Ｃ４５．６８，４５．７４；Ｈ６．７１，６．６５；Ｎ６．７８，６ ．６９；Ｃｌ；１６．９９。 実施例１０ 製造例４の生成物２．２ｇおよびＤＢＵ２００ｍｇをトルエン１５０ｍｌに溶 解し、溶液を還流温度において６時間加熱する。真空下に濃縮して残渣を得る。 残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３ ＣＨ₂Ｃｌ₂：Ｍ ｅＯＨ／ＮＨ₃）により精製して、表題化合物の２つのジアステレオマーを得る 。 実施例１０Ａ、（最初に溶出するジアステレオマー）、１．２ｇ 実施例１０Ｂ、（２番目に溶出するジアステレオマー）、０．１３ｇ 実施例１１ 実施例１０Ａの生成物１．２ｇおよびＩＮ ＨＣｌ（水性）３０ｍｌの混合物 を１８時間加熱還流する。真空下に濃縮し、得られる残渣をアセトン中で砕いて 、表題化合物を得る。ＩＮ ＨＣｌ２０ｍｌに溶解し、この溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂ ３×１０ｍｌにより洗浄し、次に水層を活性炭素で処理することにより精製する 。濾過し、次に濾液を真空下に濃縮して、部分精製された表題化合物０．４５ｇ を得る。上述のように、１Ｎ ＨＣｌに溶解し、炭素処理し、蒸発させることに よりさらに精製して、精製表題化合物０．２５ｇを得る。ｍ．ｐ．１４０−１４ ４℃。 実施例１２ トルエン１００ｍｌ中の、製造例５の生成物２．４ｇおよびＤＢＵ１００ｍｇ の溶液を１８時間加熱還流する。真空下に濃縮して残渣を得、これをフラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル、６０：４０ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により 精製して、表題化合物のｃｉｓ異性体０．９３ｇ（実施例１３Ａ）およびｔｒａ ｎｓ異性体０．９ｇ（実施例１３Ｂ）を得る。（異性体は、カップリング定数お よびＮＯＥ実測の組み合わせを用いて、¹Ｈ−ＮＭＲにより同定する。） 実質的に同一の方法を用いて、製造例８の化合物を次の化合物に転化し、 製造例８Ａの化合物を次の化合物に転化する。 実施例１３ 実施例１２Ａの生成物約０．９ｇおよび６Ｎ ＨＣｌ（水性）３０ｍｌの混合 物を１８時間加熱還流する。溶媒を除去して粗生成物０．８７ｇを得る。ＭｅＯ Ｈ中で砕いて、ラセミ体の表題化合物０．７ｇを得る。ｍ．ｐ．２１１−２１３ ℃。 実質的に同一の方法を用いて、実施例１２Ｂの化合物を、表題化合物のｔｒａ ｎｓ異性体に転化し、 実施例１３Ａ 実施例１７Ｂの化合物を次の化合物に転化し、 実施例１３Ｂ ｍ．ｐ．１３４−１３７℃。元素分析：Ｃ₇Ｈ₁₃ＮＯ₂Ｓ・ＨＣｌとして、計算値 ；Ｃ３９．７１；Ｈ６．６７；Ｎ６．６２：実測値；Ｃ３９．８８，３９．８２ ；Ｈ６．７６，６．６２；Ｎ６．４９，６．５９。 実施例１７Ａの化合物を次の化合物に転化する。 実施例１３Ｃ ｍ．ｐ．１４７−１５０℃。 実施例１４ １０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇを、実施例１３の化合物０．７ｇおよび６Ｎ ＨＣ ｌ ２０ｍｌに加える。混合物を６０ｐｓｉのＨ₂雰囲気下に１８時間水素添加 する。濾過し、濾液を真空下に濃縮して、ラセミ体表題化合物０．４５ｇを得る 。ｍ．ｐ．１６５−１６８℃。 実質的に同一の方法を用いて、実施例１３Ａの化合物を、表題化合物のｔｒａ ｎｓ異性体に転化する。 実施例１４Ａ ｍ．ｐ．２１９−２２１℃。元素分析：Ｃ７Ｈ₁₃ＮＯ₃・ＨＣｌとして、計算値 ； Ｃ４２．９７；Ｈ７．２１；Ｎ７．１６；Ｃｌ１８．１２：実測値；Ｃ４２．７ ９；Ｈ７．３６；Ｎ６．９５；Ｃｌ１８．１９。 実施例１５ 製造例６の生成物４ｇ、６Ｎ ＨＣｌ３０ｍｌおよびＭｅＯＨ２０ｍｌの混合 物を２４時間加熱還流する。真空下に濃縮して残渣を得る。残渣をＭｅＯＨ１０ ０ｍｌに溶解し、活性炭素により処理する。濾過し、濾液を真空下に濃縮して、 粗生成物３．５ｇを得る。生成物をＥｔＯＡｃ１００ｍｌに懸濁し、０℃から１ ０℃において２週間放置する。濾過し、固体をＥｔＯＡｃ、イソプロパノール、 次にＭｅＯＨにより洗浄し、乾燥させて、表題化合物０．８５ｇを得る。ｍ．ｐ ．１３９−１４１℃。マススペクトル（Ｃｌ）ｍ／ｅ１７６（Ｍ＋１）。 実施例１６ 実施例１５の生成物６０ｇおよびＩＮ ＮａＯＨ（水性）４ｍｌの混合物を室 温において１８時間撹拌する。真空下に濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中のＨＣｌ（濃 ）４ｍｌで処理する。濾過し、濾液を真空下に濃縮して残渣を得る。残渣をＭｅ ＯＨ２ｍｌおよびＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌで処理し、濾過し、次に濾液を真空下に濃 縮して、表題化合物５０ｍｇを得る。ｍ．ｐ．１９２−１９４℃。元素分析：Ｃ₆ Ｈ₁₁ＮＯ₂Ｓ・ＨＣｌとして、計算値；Ｃ３６．４５；Ｈ６．１２；Ｎ７．０９ ：実測値；Ｃ３６．１７；Ｈ５．８９；Ｎ６．８１。 実施例１７ 製造例７の生成物１ｇおよびＩＮ ＮａＯＨ５ｍｌ）水５ｍｌおよびＭｅＯＨ ５ｍｌを合わせ、室温において１８時間撹拌する。反応混合物を６Ｎ ＨＣｌ４ ｍｌにより急冷し、真空下に濃縮して残渣を得る。残渣をＭｅＯＨで処理し、濾 過し、濾液を真空下に濃縮して、粗生成物１．０３ｇを得る。粗生成物をＨＣｌ ／ＭｅＯＨで６０時間処理し、次に溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。 表題化合物（４ｇ）は、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ₁₈逆相カラム、２０：８０ＣＨ₃ ＣＮ／水）によりｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体に分離して、次の化合物を得る ことができる。 実施例１８ 実施例１２Ｃの化合物０．８ｇを１Ｎ ＨＣｌ２０ｍ１に溶解し、１８時間加 熱還流する。真空下に濃縮して、粗生成物０．７ｇを得る。アセトン中で砕いて 、 表題化合物０．６５ｇを製造する。ｍ．ｐ．１４６−１４９℃。元素分析：実測 値；Ｃ４４．３７；Ｈ７．５８；Ｎ５．６７：計算値；Ｃ₉Ｈ₁₇ＮＯ₄・ＨＣｌ・ ０．２５Ｈ₂Ｏとして、Ｃ４４．２７；Ｈ７．６４；Ｎ５．７４。 実施例１９ 実施例１２Ｄの化合物０．７ｇを１Ｎ ＨＣｌ２０ｍｌに溶解し、１８時間加 熱還流する。反応混合物を冷却し、真空下に濃縮して、粗生成物０．６９ｇを得 る。ＥｔＯＨに溶解し、０℃において過剰のプロピレンオキシドで１８時間処理 する。真空下に濃縮して残渣を得、残渣をエーテル３×５ｍｌ中で砕く。残渣を 水１５ｍｌに溶解し、活性炭素を加え、５分間加熱し、濾過し、真空下に濃縮し て、表題化合物０．１８ｇを得る。 実施例２０ 実施例１２Ｅの化合物３．３ｇを１Ｎ ＨＣｌ（水性）１００ｍｌに溶解し、 室温において３日間撹拌する。濃縮して残渣を得、次に残渣をＥｔＯＡｃ中で砕 いて、表題化合物２．９２ｇを得る。元素分析：Ｃ₈Ｈ₁₅ＮＯ₄・ＨＣｌ・２／３ Ｈ₂Ｏとして、計算値；Ｃ４０．４３；Ｈ７．３５；Ｎ５．８９：実測値；Ｃ４ ０．３０；Ｈ７．２９；Ｎ５．８１。 実施例２１ 実施例１２Ｆの生成物１．７ｇを１Ｎ ＨＣｌ５０ｍｌに溶解し、室温において ３日間撹拌する。濃縮して残渣を得、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、 ８０：１９：１ ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／１Ｎ ＨＣｌ）にかける。精製した生成物 をＩＰＡ中で砕き、表題化合物０．７４ｇを得る。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ１９０（ Ｍ＋１）⁺。元素分析：Ｃ₈Ｈ₁₅ＮＯ₄・ＨＣｌ・１／２Ｈ₂Ｏとして、計算値；Ｃ ４０．９４；Ｈ７．３０；Ｎ５．９７：実測値；Ｃ４０．５９；Ｈ６．７０；Ｎ ５．８９。 実施例２２ 製造例９の生成物２．３５ｇ、Ｎ−ベンジル−２−アミノエタノール３．３ｇ およびトルエン３０ｍｌを合わせ、混合物を１８時間加熱還流する。混合物を水 １００ｍｌおよび飽和ＮａＨＣＯ₃（水性）５０ｍｌで希釈する。ＥｔＯＡｃ４ ×７０ｍｌで抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄する。有機抽出物を ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、粗生成物３．２ｇを得る。 フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂中７％ＭｅＯＨ）によ り精製して、表題化合物１．６ｇを得る。 実施例２３ 実施例２２の生成物１．２ｇおよび濃ＨＣｌ ２０ｍｌを合わせ、混合物を１ ８時間加熱還流する。混合物を冷却し、真空下に濃縮して、粗生成物１．０８ｇ を得る。熱アセトン中で砕き、表題化合物０．８８ｇを得る。ｍ．ｐ．１９０− １９２℃。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ２７０（Ｍ＋１）⁺。 実施例２４ 実施例２３の生成物０．３ｇ、１Ｎ ＨＣｌ（水性）２０ｍｌおよび１０％Ｐ ｄ／Ｃ ５０ｍｇを合わせ、パール（Ｐａｒｒ）シェーカー中で１８時間水素添 加する。濾過し、濾液を真空下に濃縮して、粗生成物０．２１ｇを得る。ＥｔＯ Ａｃ中で砕き、固体を真空下に乾燥させて、表題化合物０．２ｇを得る。元素分 析：Ｃ₆Ｈ₁₄ＮＯ₃Ｐ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして、計算値；Ｃ３０．８５；Ｈ７．３ ３；Ｎ６．００：実測値；Ｃ３０．９０；Ｈ６．６３；Ｎ５．７６；Ｃ３０．８ ８；Ｈ６．６４；Ｎ５．７７。 実施例２５ 製造例１０の生成物０．２ｇおよび氷酢酸５ｍｌを合わせる。ＴＰＰ １．１ 当量を加え、７５℃に暖める。ＴＬＣにより出発化合物が消失したとき、室温に 冷却し、真空下に濃縮して残渣を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、 ＣＨ₂Ｃｌ₂／３０％−４０％ＭｅＯＨ／３％−４％ＮＨ₃（水性））により精製 して、表題化合物を得る。 実施例２６ 段階ａ： 製造例１０の生成物０．２５ｇ、ＣＨ₂Ｃｌ₂５ｍｌおよび溶液を形成するのに 十分なＭｅＯＨを合わせる。ＭＣＰＢＡを加え、室温において撹拌する。真空下 に濃縮して残渣を得、次にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（水性））により精製して、スルホネート生成物を得る。 段階ｂ： 段階ａの生成物を、実施例２５に記載の方法と実質的に同一の方法により表題 化合物に転化する。 実施例２７ 実施例２６の表題化合物０．５ｇ、ＭｅＯＨ１０ｍｌおよび１０％Ｐｄ／Ｃ５ ０ｍｇを合わせる。混合物をＨ₂雰囲気下に激しく撹拌し、次に濾過し、濾液を 真空下に濃縮して残渣を得る。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して 、表題化合物を得る。 実質的に同一の方法により、実施例２５の表題化合物を次式： の化合物に転化する。 上述のインビトロアッセイ方法を用いて、以下のデータを得た。 上述のインビボ試験方法を用いて、実施例６Ａの化合物を試験化合物として用 いて、以下の結果（表Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ）を得た。 表Ａ ラットにおける、ＧＢＬにより誘導された発作の防止 １ 値は、スパイク波放電（ＳＷＤ）持続時間（秒）で表される 表Ｂ ラットにおける、ＰＴＺにより誘導された発作の防止 １ 値は、スパイク波放電（ＳＷＤ）持続時間（秒）で表される 表Ｃ 嗜眠マウス（1h/1h）における発作の防止 表Ｄ バクロフェンの呼吸抑制効果の阻害 ^a ａ バクロフェンのみは、換気を４４−６０％阻害した １ 試験化合物はバクロフェンの６０分前に経口で与えた ２ 結果は平均±ＳＥＭで表される。かっこ内の数は試験動物の数である 表Ｅ ｉｃｖ投与による、バクロフェンの呼吸抑制効果からの回復^a 処置¹ 試験動物の数 ％阻害² 10μ1ベヒクル中50μg ５ ９９±２３ ａ バクロフェン＋ベヒクルは、換気を８２±５％阻害した １ 換気の測定の５分前に与えた ２ 平均±ＳＥＭ 以下は、本発明の化合物を含む医薬用量形態の例である。ここで用いる場合、 用語「活性化合物」とは、式： の化合物を称するために用いられる。 式Ｉの他のいかなる化合物も医薬組成物例中に置き換えることができるため、 医薬組成物の観点における本発明の範囲は、与えられる例に限定されるものでは ない。 医薬用量形態例 例Ａ 錠剤 番号 成分 ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤 １ 活性成分 １００ ５００ ２ ラクトース ＵＳＰ １２２ １１３ ３ コーンスターチ、食品等級 ３０ ４０ 精製水中１０％ペーストとして ４ コーンスターチ、食品等級 ４５ ４０５ ステアリン酸マグネシウム ３ ７ 合計 ３００ ７００ 製造方法 成分番号１および２を適当なミキサー中で１０−１５分間混合する。混合物を 成分３とともに顆粒化する。必要ならば、湿顆粒を粗いふるい（例えば１／４” 、０．６３ｃｍ）を通してふるう。湿顆粒を乾燥させる。必要ならば、乾燥した 顆粒をふるい、成分番号４とともに１０−１５分間混合する。成分番号５を加え 、１−３分間混合する。混合物を適当な大きさに圧縮し、適当な錠剤成形機で秤 量する。 例Ｂ カプセル 番号 成分 ｍｇ／カプセル ｍｇ／カプセル １ 活性成分 １００ ５００ ２ ラクトース ＵＳＰ １０６ １２３ ３ コーンスターチ、食品等級 ４０ ７０４ ステアリン酸マグネシウムＮＦ ７ ７ 合計 ２５３ ７００ 製造方法 成分番号１、２および３を適当なブレンダー中で１０−１５分間混合する。成 分番号４を加え、１−３分間混合する。混合物を適当なカプセル成型機で適当な ２片ハードゼラチンカプセルに封入する。 上述の特定の実施例に関連して本発明を記載してきたが、当業者にはこれらの 多くの変更、改変および変化が明らかであろう。そのような変更、改変および変 化のすべてが本発明の精神および範囲内に含まれることを意図するものである。

【手続補正書】 【提出日】１９９５年９月２６日 【補正内容】 請求の範囲 １．式Ｉ： ［式中、 ＸはＯまたはＳであり； Ｙは−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｈ、−Ｓ Ｏ₃Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＨＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−Ｒ⁸または次の式の基： であり； Ｒは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシカル ボニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキ ル、Ａｒ−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルおよびＡｒ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる 群より選択され； Ａｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲノ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＯＨ、− ＯＲ₆および−ＯＣＦ₃からなる群より選択される、１から３個の置換基により任 意に置換されていてもよいフェニルを表し； Ｒ¹およびＲ²は、独立して、複素環式環の２位、３位、５位または６位において 結合している置換基であり； Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルからなる群よ り選択され；そして Ｒ¹はまたＨを表し、ここで （ａ） ＲはＨでありかつＲ⁷はＣ₁−Ｃ₆アルキルまたは であり；または （ｂ） ＸはＳであり；または （ｃ） Ｙは−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ₃Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＨＲ⁷または次の 式の基： であり； Ｒ²は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルからなる 群より選択され；または Ｒ¹およびＲ²が複素環式環の隣接する位置に結合している場合、Ｒ¹およびＲ²は これらが結合する炭素原子と一緒になって３−８員の融合炭素環式環を形成して もよく、該環は−ＯＨ基により任意に置換されていてもよく；または Ｒ¹およびＲ²が複素環式環の同一の位置に結合している場合、Ｒ¹およびＲ²はこ れらが結合する炭素原子と一緒になって３−８員の炭素環式スピロ環を形成して もよく、該環は−ＯＨ基により任意に置換されていてもよく； Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルであり； Ｒ⁶は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは であり； Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアル キル（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、ＡｒまたはＡｒ−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルである］ で表される化合物、またはその薬学的に許容しうる付加塩または溶媒和物。 ２．有効量の請求項１記載の化合物を薬学的に許容しうる担体とともに含む、中 枢神経系疾患；欠神または小発作てんかん性発作；ＧＡＢＡ_Bレセプター刺激に 伴う呼吸抑制；を治療または防止する、または認知的作業を増強するための医薬 組成物。 ３．中枢神経系疾患；欠神または小発作てんかん性発作；ＧＡＢＡ_Bレセプター 刺激に伴う呼吸抑制；を治療または防止する、または認知的作業を増強する方法 であって、そのような処置を必要とするヒトを除く哺乳動物に治療的有効量の請 求項１記載の化合物を投与することを含む方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ // Ｃ０７Ｃ 229/30 7537−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/32 9155−4Ｈ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 クルートナー，ウィリアム アメリカ合衆国ニュージャージー州07006, ウエスト・コールドウェル，アンニン・ロ ード 69

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 ＸはＯまたはＳであり； Ｙは−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｈ、−Ｓ Ｏ₃Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＨＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−Ｒ⁸または次の式の基： であり； Ｒは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシカル ボニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキ ル、Ａｒ−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルおよびＡｒ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる 群より選択され； Ａｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲノ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−ＯＨ、− ＯＲ⁶および−ＯＣＦ₃からなる群より選択される、１から３個の置換基により任 意に置換されていてもよいフェニルを表し； Ｒ¹およびＲ²は、独立して、複素環式環の２位、３位、５位または６位において 結合している置換基であり； Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルからなる群よ り選択され；そして Ｒ¹はまたＨを表し、ここで （ａ） ＲはＨでありかつＲ⁷はＣ₁−Ｃ₆アルキルまたは であり；または （ｂ） ＸはＳであり；または （ｃ） Ｙは−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＨＲ⁷または次の式 の基： であり； Ｒ²、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルからなる群 より選択され；または Ｒ¹およびＲ²が複素環式環の隣接する位置に結合している場合、Ｒ¹およびＲ²は これらが結合する炭素原子と一緒になって３−８員の融合炭素環式環を形成して もよく、該環は−ＯＨ基により任意に置換されていてもよく；または Ｒ¹およびＲ²が複素環式環の同一の位置に結合している場合、Ｒ¹およびＲ²はこ れらが結合する炭素原子と一緒になって３−８員の炭素環式スピロ環を形成して もよく、該環は−ＯＨ基により任意に置換されていてもよく； Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルであり； Ｒ⁶は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは であり； Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアル キル（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、ＡｒまたはＡｒ−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルである］で 表される化合物、またはその薬学的に許容しうる付加塩または溶媒和物。 ２．Ｒ¹が複素環式環の５位または６位において結合している、請求項１記載の 化合物。 ３．Ｒ¹およびＲ²が両方とも複素環式環の５位に結合している、請求項１または ２に記載の化合物。 ４．Ｒ¹が、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルからなる 群より選択され；かつ Ｒ¹はまたＨを表し、ここで （ａ） ＸはＳであり；または （ｂ） Ｙは−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＨＲ⁷または次の式 の基： である、請求項１、２または３に記載の化合物。 ５．Ｒ³がＨであり、かつ、Ｙが−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁷ま たは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）−Ｒ⁸である、請求項１、２、３または４に記載の 化合物。 ６．Ｒ³がＨであり、かつ、Ｒ¹およびＲ²が独立してＨ、−ＣＨ₃、−Ｃ₂Ｈ₅また は−ＣＨ₂ＯＨから選択される、請求項１、２、３、４または５に記載の化合物 。 ７．Ｒ³がＨであり、かつ、Ｒ¹およびＲ²が、これらが結合している炭素原子と 一緒になって３−８員の炭素環式スピロ環を形成し、該環は−ＯＨ基により任意 に置換されていてもよい、請求項１、２、３、４または５に記載の化合物。 ８．次の構造式： 式中、 を有する、請求項１記載の化合物。 ９．次の構造式： を有する、請求項１記載の化合物。 １０．単一エナンチオマーであり、その塩酸塩が、メタノール性または水性溶液 中で室温において測定したときに（＋）旋光度を有する、請求項９記載の化合物 。 １１．有効量の請求項１記載の化合物を薬学的に許容しうる担体とともに含む医 薬組成物。 １２．中枢神経系疾患；欠神または小発作てんかん性発作；ＧＡＢＡ_Bレセプタ ー刺激に伴う呼吸抑制；を治療または防止する、または認知的作業を増強する方 法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量の請求項１記 載の化合物を投与することを含む方法。 １３．請求項１記載の化合物を薬学的に許容しうる担体と混合することを含む、 医薬組成物の製造方法。 １４．中枢神経系疾患；欠神または小発作てんかん性発作；ＧＡＢＡ_Bレセプタ ー刺激に伴う呼吸抑制；を治療または防止する、または認知的作業を増強するた めの薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使用。 １５．請求項１記載の化合物を製造する方法であって、 Ａ） 式： ［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶は請求項１において定義したとおりである ］ の化合物を、塩基の存在下で、高沸点溶媒中で加熱することにより環化して、Ｘ がＯであり、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ⁶である請求項１記載の化合物を形成する；または Ｂ） 式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶は請求項１において定義したとおりである］ の化合物を、無機強酸の存在下で、アルコール溶媒中で加熱することにより、Ｒ がＨであり、ＸがＳであり、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ⁶である請求項１記載の化合物を形成 する；または Ｃ） 式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶は請求項１において定義したとおりである］ の化合物を強塩基で加水分解し、次に無機強酸で酸性化することにより、ＲがＨ であり、ＸがＳであり、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ⁶である請求項１記載の化合物を形成する ；または Ｄ） 式： ［式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶は請求項１において定義したとおりである ］ の化合物を、式Ｒ−Ｌ［式中、ＲはＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルカノイル、 Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアル キル（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、Ａｒ−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルおよびＡｒ−ＣＨ₂− Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａｒは請求項１において定義したとおりであり、Ｌは脱 離基である］の化合物で処理することにより、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ⁶であり、Ｒが上で 定義したとおりである請求項１記載の化合物を形成する；または Ｅ） 式： ［式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶は請求項１において定義したとおりで ある］ の化合物を、無機強酸で処理することにより加水分解して、Ｙが−ＣＯ₂Ｈであ る請求項１記載の化合物を形成する；または Ｆ） 式： ［式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１において定義したとおりである ］ の化合物を、カップリング剤および塩基の存在下で、式Ｒ⁷−ＮＨ₂のアミンまた は式Ｒ⁸−ＮＨ−ＯＨのヒドロキシルアミン［式中、Ｒ⁷およびＲ⁸は請求項１に おいて定義したとおりである］とカップリングさせる；または Ｇ） 式： ［式中、Ｑは であり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ⁸は請求項１において定義したとおりである］ の化合物を、有機強塩基の存在下で、それぞれ式： ［式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は請求項１において定義したとおりである］ の化合物とともに加熱することにより、Ｙが である請求項１記載の化合物を製造する；または Ｈ） 式： ［式中、Ｑは式： の基であり、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ⁸は請求項１において定義し たとおりである］ の化合物を、塩基で処理することにより加水分解して、Ｙが である請求項１記載の化合物を形成する；または Ｉ） 式： ［式中、ＬＧは−Ｂｒ、−Ｉまたは−ＯＳＯ₂ＣＦ₃であり、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²お よびＲ³は請求項１において定義したとおりである］ の化合物を、式：Ｐ（ＯＲ⁶）₃またはＰ（Ｒ⁸）（ＯＲ⁶）₂［式中、Ｒ⁶およびＲ⁸ は請求項１において定義したとおりである］の化合物と反応させることによ り、Ｙが である請求項１記載の化合物を形成する；または Ｊ） 式： ［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１において定義したとおりである］ の化合物を酸化することにより、ＸがＯであり、Ｙが−ＳＯ₃Ｈである請求項１ 記載の化合物を形成する；または Ｋ） 式： ［式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１において定義したとおりである ］ の化合物を、ＮａＮ₃およびＮＨ₄Ｃｌで処理することにより、Ｙが である請求項１記載の化合物を形成する；または Ｌ） 式： ［式中、Ｍ⁺はカウンターイオンであり、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１にお いて定義したとおりである］ の化合物をトリフェニルホスフィンで処理することにより、ＸがＯであり、Ｙが −ＳＯ₂Ｈまたは−ＳＯ₃Ｈである請求項１記載の化合物を形成する；または Ｍ） Ｒがベンジルであり、Ｙが−ＳＯ₂Ｈまたは−ＳＯ₃Ｈである請求項１記載 の化合物を、触媒の存在下でＨ₂ガスで処理することにより水素添加して、Ｒが Ｈであり、Ｙが−ＳＯ₂Ｈまたは−ＳＯ₃Ｈである請求項１記載の化合物を形成す る； 次に、所望ならば好ましい異性体を単離し、必要ならば保護基を除去して所望の 生成物を得、そして、所望ならばその双性イオン、塩または溶媒和物を製造する ；ことを含む方法。