DE69400353T2 - Schlankmachende Zusammensetzung - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung und/oder zur Vorbeugung, das insbesondere darauf gerichtet ist, die Probleme der Adipositas zu vermindern oder sie zu bekämpfen, und dies insbesondere mit dem Ziel, eine kosmetische und/oder dermatologische schlankmachende Wirkung auf den gesamten menschlichen oder tierischen Körper oder eine entsprechende lokale Wirkung zu erhalten.
• Die Erfindung betrifft weiterhin verschiedenartige kosmetische, dermatologische und/oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die insbesondere zur Durchführung des obengenannten Verfahrens bestimmt sind, sowie ihre verschiedenen Verwendungen.
• Adipositas (oder Fettüberschuß im subkutanen Zellgewebe) kann zahlreiche, mehr oder weniger komplexe, mehr oder weniger bekannte und mehr oder weniger verstandene Ursachen haben.
• Bestimmte Hautzellen, die als Adipocyten bezeichnet werden, enthalten veränderliche Mengen an Fetten in Form von Triglyceriden, die von den Adipocyten selbst in vivo durch Enzymreaktionen aus freien Fettsäuren und Glucose (nach Abbau zu Glycerin), die im Organismus enthalten sind und die ihm über bestimmte Nahrungsmittel zugeführt werden, hergestellt werden (Lipogenese). Nun können gleichzeitig diese so in den Adipocyten gebildeten und dann gespeicherten Triglyceride ebenso wieder abgebait werden, was wiederum unter der Einwirkung spezieller Enzyme erfolgt (Lipolyse), die ebenfalls in diesen Zellen enthalten sind, wobei dann
• einerseits Fettsäuren und andererseits Glycerin und/oder Glycerylmonoester und/oder Glyceryldiester freigesetzt werden. Die so wieder freigesetzten Fettsäuren können sich dann entweder im Organismus verteilen, wo sie auf verschiedene Weise verbraucht oder umgewandelt werden, oder sie können von den Adipocyten (sogleich oder etwas später) wieder aufgenommen werden, um von neuem durch Lipogenese Triglyceride zu bilden.
• Kommt es aus verschiedenen Gründen (zu reichhaltige Nahrung, mangelnde körperliche Bewegung, Altern, etc.) im Organismus zu einem wesentlichen Ungleichgewicht zwischen der Lipogenese (Bildung von Triglyceriden durch enzymatische Reaktion zwischen den Fettsäuren und dem aus der Glucose entstandenen Glycerin) und der Lipolyse (enzymatische Spaltung der Triglyceride in Fettsäuren und Glycerin), d.h. genauer gesagt, wenn die durch Lipogenese gebildeten Fettmengen merklich und dauernd größer sind als die Fettmengen, die durch Lipolyse abgebaut werden, kommt es in den Adipocyten zu einer Anreicherung von Triglyceriden, die, wenn sie übermäßig wird, in zunehmendem Maße zum Auftreten einer Fetthaut mit einer oft unregelmäßigen Oberfläche ("Orangenhaut") und mit einer mehr oder weniger schlaffen oder gallerteartigen Konsistenz führen kann, woraus schließlich eine allgemein ungraziöse Figur resultieren kann und sich schließlich, beginnend mit einem einfachen lokalen Übergewicht (Lipodysmorphie), über eine gewisse Korpulenz die wirkliche Fettleibigkeit entwickeln kann.
• Zieht man insbesondere den tiefgreifenden physischen, ästhetischen und manchmal auch psychologischen Nachteil in Betracht, den die Adipositas bei den davon betroffenen Menschen, insbesondere bei Frauen, verursacht, kommt man zu dem Schluß, daß die Adipositas heutzutage immer weniger hingenommen oder akzeptiert wird.
• Es sind zwar schon Verfahren zur Behandlung der Adipositas vorgeschlagen worden, jedoch werden gegenwärtig nur durch die Verfahren, die auf einer chirurgischen Behandlung, wie z.B. der Fettabsaugung, beruhen, wirklich befriedigende Ergebnisse erzielt. Solche Behandlungen weisen allerdings den Hauptnachteil auf, daß sie invasive Eingriffe in den menschlichen oder tierischen Körper erforderlich machen, die von Natur aus schwierig, nicht risikolos und oft kostspielig sind.
• Nach dem Stand der Technik besteht demgemäß heutzutage ein großes Bedürfnis nach der Bereitstellung eines Verfahrens zur kosmetischen und/oder therapeutischen "milden" und nicht-chirurgischen Behandlung, mit dem menschliche oder tierische Adipositas wirksam bekämpft werden kann, und zwar insbesondere, um eine generalisierte oder eine lokale schlankmachende Wirkung und/oder eine Verfeinerung der Haut oder der Figur zu erzielen.
• Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, dieses Bedürfnis zu befriedigen.
• Dementsprechend wurde nach aufwendigen Forschungsarbeiten, die zu dieser Fragestellung durchgeführt wurden und in deren Verlauf die Anmelderin bei der Entwicklung der Erfindung die vielfältigen Ursachen, Faktoren und Abläufe erfassen, analysieren und auswerten mußte, die zum Teil an sich bekannt sind und mit der Adipositas in Zusammenhang stehen, völlig unerwartet und überraschend festgestellt, daß die oben angegebene Aufgabe durch ein neues Behandlungsverfahren gelöst werden kann, dessen allgemeines Grundprinzip im wesentlichen darin besteht, die Glucoseaufnahme durch die als Adipocyten bezeichneten Zellen, die in der Haut enthalten sind, zu begrenzen oder gänzlich zu verhindern. Es hat sich als möglich erwiesen, durch Begrenzung oder Verhinderung der Diffusion von extrazellulärer Glucose, die im Organismus enthalten ist, in die Adipocyten (d.h. letztlich, indem die zur Speicherung von Fettsubstanzen unbedingt notwendige Glycerin-Quelle "zum Versiegen gebracht" wird) in eben diesen Adipocyten die Bildung von Triglyceriden, die normalerweise und in natürlicher Weise durch Lipogenese aus freien Fettsäuren, die aus der Nahrung oder der Lipolyse stammen, gebildet werden, wesentlich zu verringern. Darüberhinaus wurde aus praktischer Sicht festgestellt, daß die angestrebte technische Wirkung erzielt werden kann, und zwar mit besonders bemerkenswerten Ergebnissen, indem dem Organismus, insbesondere den Zellen der Haut, bestimmte spezielle Substanzen, die nicht cytotoxisch sind und die befähigt sind, auf wirksame Weise die Glucoseaufnahme durch die Adipocyten zu hemmen, zugeführt werden. Schließlich wurde festgestellt, daß die oben genannten Wirkungen noch verstärkt werden können, wenn die Verwendung der die Glucoseaufnahme hemmenden Stoffe ferner mit der Verwendung mindestens einer Verbindung, die befähigt ist, die Lipolyse zu stimulieren oder zu aktivieren, verbunden oder durch sie verstärkt wird (kumulativer Effekt).
• All diese Feststellungen bilden die Grundlage der vorliegenden Erfindung.
• Dementsprechend wird nach einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur nichttherapeutischen In- vivo-Behandlung zur Bekämpfung der Adipositas und zum Erhalt einer schlankmachenden Wirkung auf die Haut angegeben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß dem Organismus auf topischem und/oder systemischem Wege mindestens eine nicht- schwefelhaltige Substanz verabreicht wird, die befähigt ist, die Glucoseaufnahme durch die Adipocyten zu begrenzen oder zu hemmen, und die, allein oder in Form eines Gemisches, unter Serin und seinen entsprechenden Polymeren, Rutin und seinen entsprechenden Polymeren sowie den Ceramiden ausgewählt ist.
• Beim erfindungsgemäßen Verfahren haben sich diese Produkte als zur Verminderung des Fettgehalts in der Haut besonders wirksam erwiesen. Die beiden erstgenannten Aminosäuren Serin und Rutin können als solche oder in Form der entsprechenden Polymeren (Peptide) verwendet werden. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei dem die Glucoseaufnahme hemmenden Ceramid um N-Oleyldihydrosphingosin.
• Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Behandlungsverfahrens wird dem Organismus neben den erfindungsgemäß eingesetzten Stoffen, welche die Glucoseaufnahme hemmen, mindestens eine zur Stimulierung der Lipolyse befähigte Verbindung verabreicht. Die Verabreichung der Verbindung kann auf topischem und/oder systemischem Wege erfolgen, und zwar gleichzeitig, unabhängig oder über einen längeren Zeitraum, bezogen auf die Verabreichung der Stoffe, die die Glucoseaufnahme hemmen.
• Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden ferner verschiedene kosmetische und/oder pharmazeutische schlankmachende Zusammensetzungen in verschiedenen Darreichungsformen (topisch, systemisch) vorgeschlagen. Die vorliegende Anmeldung bezieht sich folglich auch auf kosmetische und/oder dermatologische Zusammensetzungen, die eine schlankmachende Wirkung haben und die in einem physiologisch akzeptablen und mit der vorgesehenen Darreichungsform kompatiblen Träger mindestens eine nicht-schwefelhaltige Substanz, die befähigt ist, die Glucoseaufnahme durch die Adipocyten zu begrenzen oder zu hemmen, und die, allein oder in Form von Gemischen, unter Serin und seinen entsprechenden Polymeren, Rutin und seinen entsprechenden Polymeren sowie den Ceramiden ausgewählt ist, in Kombination mit mindestens einer die Lipolyse stimulierenden Verbindung, enthalten.
• Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden ferner Vorrichtungen mit mehreren Abteilungen oder "Kits" angegeben, die zur Durchführung des obengenannten Verfahrens bestimmt sind und die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie in einer ersten Abteilung eine oder mehrere die Glucoseaufnahme hemmende Substanzen, die, allein oder in Form von Gemischen, unter Serin und seinen entsprechenden Polymeren, Rutin und seinen entsprechenden Polymeren sowie den Ceramiden ausgewählt sind, und in einer zweiten Abteilung eine oder mehrere die Lipolyse stimulierende Verbindungen enthalten, wobei die in der ersten und der zweiten Abteilung enthaltenen Zusammensetzungen als Kombinationszusammensetzungen angesehen werden für eine gleichzeitige, getrennte oder über einen längeren Zeitraum dauernde Verwendung bei einer Behandlung, die zur Bekämpfung der Adipositas und/oder zur Erzielung einer schlankmachenden Wirkung vorgesehen ist.
• Die vorliegende Erfindung betrifft schließlich auch die Verwendung einer oder mehrerer nicht-schwefelhaltiger Substanzen, die die Glucoseaufnahme durch die Adipocyten begrenzen oder hemmen können, als Wirkstoffe in kosmetischen oder therapeutischen Zusammensetzungen oder für deren Herstellung, die zur Bekämpfung der Adipositas und/oder zur Erzielung einer lokalen oder generell schlankmachenden Wirkung auf den ganzen Körper oder Teile davon, und zwar sowohl auf den menschlichen als auch den tierischen Körper bestimmt sind, wobei diese Substanz, allein oder in Form von Gemischen unter Serin und seinen entsprechenden Polymeren, Rutin und seinen entsprechenden Polymeren sowie den Ceramiden ausgewählt sind.
• Weitere Merkmale, Aspekte, Gegenstände und Vorteile der Erfindung werden anhand der nachfolgenden Beschreibung und der verschiedenen konkreten, jedoch in keiner Weise einschränkenden Beispiele verständlicher, die zur Veranschaulichung dienen.
• Unter Verabreichung auf topischem Wege werden in dieser Beschreibung alle Techniken zur Verabreichung eines Produkts durch direktes Aufbringen dieses Produkts auf eine Stelle an der Oberfläche des Körpers, wie z.B. die Haut, verstanden; unter systemischem Wege werden alle Techniken zur Verabreichung eines Produkts auf einem nicht-topischen Wege, wie z.B. oral und/oder parenteral, verstanden.
• Ebenso wird im folgenden vereinfachend unter "Substanz zur Hemmung der Glucoseaufnahme" jede nicht-schwefelhaltige Substanz verstanden, die in vivo befähigt ist, die Mechanismen der Aufnahme und des Transports von Glucose in die adipösen Zellen (Adipocyten) zu beschränken oder vollständig zu hemmen, insbesondere die Mechanismen, die mit der Aktivität mindestens einer der beiden Transportsubstanzen der Glucose zusammenhängen, die unter den Bezeichnungen GLUT-1 (Erythrocyten-/Hirn-Typ) und GLUT-4 (Muskeln/Fettgewebe-Typ) bekannt sind und in den Adipocyten vorliegen. Die hemmende Eigenschaft oder das Fehlen dieser hemmenden Eigenschaft einer gegebenen Substanz hinsichtlich der Glucoseaufnahme durch die Adipocyten kann vom Fachmann insbesondere mit dem biochemischen Test, der im folgenden in den Beispielen dargestellt wird, bestimmt werden. Nach der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise Hemmstoffe verwendet, die spezifischer oder selektiver auf GLUT-4 einwirken, da dieser Glucose-Carrier insulinunabhängig ist, was jegliches Risiko einer störenden Wechselwirkung mit der physiologischen Regelung des Blutzuckers ausschließt.
• Schließlich wird unter "Substanz zur Stimulierung der Lipolyse" jede Substanz verstanden, die in vivo auf direktem oder indirektem Wege die Stimulierung der Lipolyseaktivität in den Adipocyten ermöglicht. Solche Mittel mit lipolytischer Wirksamkeit sowie die verschiedenen Wirkungsmechanismen, die mit ihnen verbunden sind, sind an sich bereits bekannt; von diesen Mitteln sind ganz besonders die Xanthinbasen zu nennen (d.h. Xanthinderivate), wie z.B. Theophyllin, Coffein, Theobromin und die 1-Hydroxyalkylxanthine sowie ihre kompatiblen Salze (vgl. hierzu insbesondere das Dokument FR-A-2 617 401), Nicotinsäurederivate, wie z.B. insbesondere α-Tocopherylnicotinat und Hexylnicotinat (vgl. hierzu insbesondere das Dokument EP-A-371 844), die als α- 2-Blocker bezeichneten Substanzen, die in der Lage sind, die α-2-Rezeptoren an der Oberfläche der Adipocyten zu blockieren, wie z.B. Wirkstoffe aus Ginkgo biloba (vgl. hierzu insbesondere das Dokument FR-A-2 669 537), und schließlich die Wachstumsfaktoren (vgl. hierzu insbesondere das Dokument FR-A-2 671 487), wobei alle diese Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung selbstverständlich allein oder im Gemisch verwendet werden können.
• Es wird darauf hingewiesen, daß es im Rahmen der vorliegenden Erfindung selbstverständlich überall möglich ist, Gemische von Hemmstoffen zu verwenden. Im übrigen können diese Hemmstoffe in Form von natürlichen Produkten, in denen sie enthalten sind, oder auch, wenn möglich, in Form von synthetischen Produkten verabreicht werden.
• Die Stoffe zur Hemmung der Glucoseaufnahme werden dem Organismus vorzugsweise topisch verabreicht. Diese Vorgehensweise ermöglicht es, die gewünschte schlankmachende Wirkung viel lokalisierter und kontrollierter (Selektivität) im Bereich verschiedener Teile der Haut, die speziell behandelt werden sollen, zu erzielen, als dies bei einer systemischen Verabreichung möglich ist, bei der die erzielte schlankmachende Wirkung allgemein über den ganzen Körper verteilt auftritt. In Fällen, in denen trotzdem eine systemische Verabreichung gewünscht ist, ist die orale Verabreichung bevorzugt.
• Dieselben Erwägungen treffen auf die die Lipolyse stimulierenden Verbindungen zu, wenn diese Verbindungen in Kombination (gleichzeitig, getrennt oder über einen längeren Zeitraum) mit den Verbindungen zur Hemmung der Glucoseaufnahme verwendet werden, d.h., sie werden ebenfalls bevorzugt topisch verabreicht.
• Die Stoffe zur Hemmung der Glucoseaufnahme können entsprechend allgemein, ebenso wie die etwaigen die Lipolyse stimulierenden Stoffe, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, in herkömmlicher Weise in einer Form, die für die schließlich vorgesehende Art der Verabreichung oder Anwendung dieser Stoffe geeignet ist, formuliert werden (Lotionen, Emulsionen, Cremes, Tabletten, Gele, Dragees, Kapseln, Sirupe, usw.) Die besonders ausgewählten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind folglich kosmetische und/oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die in einem physiologisch akzeptablen Träger mindestens einen Stoff zur Hemmung der Glucoseaufnahme als ersten Wirkstoff, ggf. in Verbindung mit mindestens einem die Lipolyse stimulierenden Stoff, enthalten, wobei diese Zusammensetzungen vorzugsweise in Formen formuliert und zubereitet sind, die an eine topische Anwendung oder eine systemische, vorzugsweise orale, Anwendung angepaßt sind. Dieselben Erwägungen gelten für die erfindungsgemäßen Kits; so werden insbesondere die Zusammensetzungen, die sich in jeder Abteilung des Kits befinden, bevorzugt so formuliert, daß sie sich fur eine topische Anwendung eignen. In dieser Hinsicht ist zu bemerken, daß gemäß der vorliegenden Erfindung die Möglichkeit besteht, Kits so zu gestalten, daß sie genauso viele getrennte Abteilungen wie Wirkstoffe (Stoffe zur Hemmung und Stoffe zur Stimulierung) enthalten, die gewünscht werden oder deren Anwendung wünschenswert ist.
• In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder Kits oder bei der Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens können in gleicher Weise verschiedene herkömmliche Zusatzstoffe eingesetzt werden, die auf den obigen Gebieten verwendet werden, insbesondere kosmetische Zusatzstoffe für topische Anwendungen (Pflegeprodukte, insbesondere für die Haut), die beispielsweise ausgewählt werden unter UV-Filtern, Verdickungsmitteln, Penetrationsmitteln, wie z.B. Harnstoff und α-Hydroxysäuren, organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Ethanol, Isopropanol, Alkylenglykolen, grenzflächenaktiven Stoffen, die ausgewählt werden unter nichtionischen grenzflächenaktiven Stoffen, wie z.B. Alkylpolyglykosiden, kationischen grenzflächenaktiven Stoffen, anionischen grenzflächenaktiven und amphoteren grenzflächenaktiven Stoffen, Lösungsmitteln, Softenern, Färbemitteln, Parfüms, Konservierungsmitteln und beliebigen auf dem Gebiet der Pharmakopoe gebräuchlichen Excipientien.
• Es ist selbstverständlich auch möglich, in die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Produkte (andere als die Lipolyse stimulierende) einzubringen, die an sich schon bekannt sind für ihre mehr oder weniger ausgeprägte Wirksamkeit bei der Bekämpfung der Adipositas und/oder beim Schlankmachen, wie z.B. bestimmte ölige, wasserlösliche oder wäßrig-alkoholische Pflanzenextrakte. Von diesen sind besonders die Extrakte aus Efeu (Hedera helix), Arnika (Arnica Montana L.), Rosmarin (Rosmarinus officinalis), Ringelblume (Calendula officinalis), Salbei (Salvia officinalis), Ginseng (Panax ginseng), Johanniskraut (Bypericum perforatum), Mäusedorn (Ruscus aculeatus L.), Mädesüß (Filipendula ulmaria L.), Orthosiphon (Orthosiphon Stamincus Benth), Algen (Fucus vesiculosus), Birke (Betula alba), Kolanüssen (Cola nipida) zu nennen, wobei alle diese Extrakte natürlich auch als Gemische verwendet werden können.
• Die Mengen der in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthaltenen Hemmstoffe sind nicht kritisch und können folglich in sehr weiten Bereichen variieren, die insbesondere von der für sie vorgesehenen Form der Darreichung und/oder Verabreichung abhängen. Insbesondere kann man, falls gewünscht, die Produkte in reiner Form verwenden. So kann beispielsweise im Fall von Zubereitungen zur topischen Anwendung diese Menge problemlos im Bereich von 0,0001 bis 100 Gew.-% und vorzugsweise von 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, liegen. Im Falle von Zubereitungen, die für eine systemische Verabreichung bestimmt sind, müssen die Dosen mit den herkömmlichen Anforderungen, die aufgrund der Toxikologie und der Galenik an pharmazeutische Produkte gestellt werden, vereinbar bleiben; diesbezüglich sind Verabreichungsdosen im Bereich von 1 µg/10 kg (Gewicht der behandelten Person) pro Tag bis 15 g/10 kg pro Tag allgemein geeignet.
• Um merkliche Wirkungen zu erhalten, liegt die Häufigkeit der Verabreichung oder Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die selbstverständlich je nach den bei jedem Vorgang verabreichten Mengen an hemmendem Wirkstoff variabel sein können, bei etwa ein- bis zweimal pro Tag. Die Behandlung wird dann regelmäßig über mehrere Tage, vorzugsweise über mehrere Wochen und sogar über mehrere Monate fortgesetzt. Es gibt im Grunde keine Nachteile oder Kontraindikationen, die dagegen sprächen, die erfindungsgemäße Behandlung dauernd und täglich auf den Körper anzuwenden. Im Falle der topischen Verabreichung findet vorteilhaft gleichzeitig mit der Anwendung der Zusammensetzungen eine Massage des behandelten Körperteils statt.
• Es wurde festgestellt, daß die im Rahmen der vorliegenden Erfindung für eine ausreichende Wirksamkeit einzubringenden Mengen an hemmenden Stoffen allgemein sehr gering sein können.
• Die vorliegende Erfindung findet auch besonders nützliche und interessante Anwendung auf dem Gebiet der kosmetischen Behandlungen, die darauf abzielen, eine lokale oder allgemeine schlankmachende Wirkung und/oder eine Verfeinerung der Haut oder der Figur (Hüften, Gesäß, Schenkel, Bauch usw.) zu erhalten, oder auf dem Gebiet der Behandlung verschiedener pathologischer Zustände, die mit der Adipositas, insbesondere der Fettleibigkeit, in Verbindung stehen.
• Einer der großen Vorteile der vorliegenden Erfindung besteht in der Möglichkeit, wenn es notwendig oder wünschenswert ist, aufgrund der topischen Anwendung "sanfte", örtlich sehr begrenzte und selektive Behandlungen durchführen zu können.
• Die vorliegende Erfindung ist selbstverständlich sowohl auf den menschlichen als auch auf den tierischen Körper anwendbar.
• Im folgenden werden die Erfindung erläuternde, konkrete Beispiele angegeben.
Beispiel 1
• Dieses Beispiel hat zum Ziel, die Wirkung bestimmter Substanzen auf den Glucosetransport in die Adipocyten in vitro nachzuweisen.
• Folgende Substanzen wurden getestet:
• - Serin (G1)
• - Threonin (G2)
• - Bifiduspulver
• - Rutin (G4)
• - N-Oleyldihydrosphingosin (G5)
• - D-Sphingosin (G6)
1. Versuchsprotokoll 1.1 Bindung von 2-Desoxyalucose:
• Alle Verfahrensschritte finden bei einer Temperatur von 37 ºC statt. Die Differenzierung der Präadipocyten (Stamm Ob17) erfolgt in Kultur in einem Medium, das 8 % Rinderserum, 17 nM Insulin, 2 nM Triiodthyronin und 2 nM Somatotropin enthält (Differenzierungsmedium). Nach der Differenzierung werden die Zellen, die sich am Boden des Kulturbehälters (Vertiefungen von 16 mm) befinden und dort anhaften, in Gegenwart von 1 ml DME-Medium, das mit 8 % Kälberfetalserum ergänzt ist, in Ab- oder Anwesenheit von 100 nM Insulin und in Ab- oder Anwesenheit von den obigen, in unterschiedlichen Konzentrationen vorliegenden Substanzen G1 bis G6 gehalten. Nach 48 h wird das Medium entfernt, und der gleiche Vorgang wird während 48 h wiederholt. Die Zellen werden den Substanzen G1 bis G6 also insgesamt 4 Tage dauernd ausgesetzt.
• Daraufhin werden die Zellen 1,5 h mit DME-Medium gewaschen und während 30 min in 1 ml Puffer mit einem pH-Wert von 7,4, der 20 mM HEPES, 140 mM NaCl, 1 mM CaCl&sub2;, 5 mM KCl, 2,5 mM MgSO&sub4; und 20 % fettsäurearmes Rinderserumalbumin (Puffer KRP/BSA) enthält, vorinkubiert.
• Zum Zeitpunkt Null werden 10 µl [³H]-2-Desoxyglucose (2- DOG) (Endkonzentration 0,1 mM; 1 µCi/Behälter) zugefügt. Jeder Punkt der kinetischen Messung (0-5-15 min) wird dreimal gemessen (3 getrennte Vertiefungen pro Meßpunkt). Die Reaktion wird durch dreimaliges schnelles Waschen mit "phosphatgepufferter Kochsalzlösung" (PES) mit einem pH- Wert von 7,4 bei 4 ºC unterbrochen, die 0,1 mM nicht-radioaktives DOG enthält. Die Zellen werden daraufhin in 1 ml 0,1 N Natriumhydroxid lysiert. Zur Messung der enthaltenen Radioaktivität wird eine aliquote Menge von 0,9 ml entnommen, wovon 0,1 ml zur Proteinbestimmung verwendet werden. Die Ergebnisse werden als Mittelwerte +/- Standardfehler als pmol aufgenommenes 2-DOG/min mg Protein angegeben.
1.2 Lebensfähigkeitstest:
• Anwendung der Ausschlußtechnik unter Verwendung von Trypanblau und Aussalzen von Lactatdehydrogenase.
1.3 Proteinsynthese:
• Die Zellen werden wie unter Punkt 1.1 beschrieben behandelt und bei einer Temperatur von 37 ºC in Gegenwart von 1 ml KRP-Puffer, der [³H]-Leucin (Endkonzentration 10 µM; 0,5 µCi pro Vertiefung) enthält, inkubiert. Nach 2 min wird die Reaktion durch Waschen mit KRP-Puffer, der 10 µm nicht-radioaktives Leucin enthält, unterbrochen. Die Radioaktivität der Zellen wird gemessen; die Ergebnisse werden in pmol/min mg Protein (Mittelwert +/- Standardfehler) angegeben. Die Werte der Kontrollzellen, wie auch die der dauernd mit den Substanzen G1 bis G6 behandelten Zellen blieben praktisch gleich (40 +/- pmol/min mg Protein).
2. Ergebnisse:
• Der "Grund"-Transport ist der Transport, der in differenzierten Zellen, die 4 Tage in Abwesenheit von Insulin und mit zunehmenden Konzentrationen der verschiedenen Substanzen G1 bis G6 gehalten wurden, beobachtet wird.
• Der "durch Insulin stimulierte Transport" ist der Transport, der bei differenzierten Zellen beobachtet wird, die 4 Tage in Anwesenheit von 100 nM Insulin und bei zunehmenden Konzentrationen der verschiedenen Substanzen G1 bis G6 gehalten wurden.
• Die Ergebnisse zeigen, daß die Aufnahme von 2-DOG in die Zellen, die dauernd mit Insulin behandelt wurden (4 Tage), sehr signifikant vergrößert wird. Wie erwartet, wird der Transport durch 10 µM Cytochalasin B völlig gehemmt, und zwar unabhängig davon, ob die Zellen mit Insulin behandelt werden oder nicht.
• Die Ergebnisse zeigen darüber hinaus, daß der durch "Insulin stimulierte Transport" nur schwach verringert wird, wenn die Zellen den verschiedenen Substanzen G1 bis G6 dauernd ausgesetzt werden, wohingegen der "Grund"- Transport deutlich abnimmt, wenn die Zellen dauernd den Substanzen G1 (-30 %), G4 (-30 %), und G5 (-35 %) in einer Konzentration von 10 µg/ml ausgesetzt werden.
3. Schlußfolgerungen
• Die verschiedenen Substanzen G1 bis G6 weisen in den verwendeten Konzentrationen keine cytotoxischen Eigenschaften auf. Die hemmende Wirkung auf den Transport von 2-DOG in die Zellen, die nie mit Insulin behandelt wurden, wurde für bestimmte dauernd vorhandene Substanzen (G1, G4 und G5) beobachtet; im Gegensatz dazu ergeben die Substanzen G2 (ähnlich wie G1), G3 und G6 (ähnlich wie G5) keine merkliche Wirkung. Die dauernde Wirkung der speziellen Substanzen G1, G4 und G5 auf die Verminderung des Transports von 2-DOG in die Zellen, die nicht mit Insulin behandelt wurden, steht wahrscheinlich vor allem mit einer Wirkung auf GLUT-4 und dem Fehlen einer Wirkung auf GLUT-1 in Zusammenhang; ohne die vorliegende Erfindung auf irgendeine Theorie beschränken zu wollen, könnte diese Wirkung auf GLUT-4 entweder durch eine Verminderung der Synthese dieses Carriers oder durch eine Abnahme des Mengenanteils von GLUT-4, der an der Oberfläche der Zellen vorhanden ist, ohne Veränderung seiner Synthese, hervorgerufen sein.
Beispiel 2
• Dieses Beispiel gibt verschiedene konkrete kosmetische Formulierungen an, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegen.
A) Balsam (topische Anwendung)
• - Ozokerit 10 g
• - Isopropylpalmitat 10 g
• - weiße Vaseline 15 g
• - Konservierungsmittel 0,2 g
• - Antioxidationsmittel 0,3 g
• - Parfüm 1 g
• - N-Oleyldihydrosphingosin 1 g
• - Vaselineöl ad 100 g
B) Balsam (topische Anwendung)
• - Ozokerit 20 g
• - flüssiges Purcellinöl 10 g
• - weiße Vaseline 15 g
• - Konservierungsmittel 0,2 g
• - Antioxidationsmittel 0,3 g
• - N-Oleyldihydrosphingosin 1 g
• - α-Tocopherylnicotinat 0,1 g
• - Vaselineöl ad 100 g
C) O/W-Emulsionsgel (topische Anwendung)
• - Carbopol 940 (von Goodrich) 0,6 g
• - flüchtiges Siliconöl 3 g
• - Purcellinöl 7 g
• - Tefose 63 3 g
• - Konservierungsmittel 0,3 g
• - Ethanol 15 g
• - Parfüm 0,4 g
• - Triethanolamin 0,2 g
• - Rutin 0,2 g
• - Coffein 3 g
• - entmineralisiertes Wasser ad 100 g
D) wäßrig-alkoholisches Gel (topische Anwendung)
• - Carbopol 941 (von Goodrich) 1 g
• - Triethanolamin 1 g
• - 95%iges Ethanol 60 g
• - Glycerin 3 g
• - Propylenglykol 2 g
• - Serin 0,3 g
• - Aescin 0,5 g
• - entmineralisiertes Wasser ad 100 g
E) wasserfreies Gel (topische Anwendung)
• - absolutes Ethanol 61 g
• - Hydroxyethylcellulose 0,8 g
• - Propylenglykol 25 g
• - Polyethylenglykol 12 g
• - N-Oleyldihydrosphingosin 0,2 g
F) O/W-Emulsion (topische Anwendung)
• - flüchtiges Siliconöl 10 g
• - Perhydrosqualen 18 g
• - Vaselineöl 5 g
• - flüssiges Lanolin 4 g
• - Arlacel 165 (von Atlas) 6 g
• - Tween 60 (von Atlas) 2 g
• - Cetylalkohol 1,2 g
• - Stearinsäure 2,5 g
• - Triethanolamin 0,1 g
• - Konservierungsmittel 0,3 g
• - Antioxidationsmittel 0,3 g
• - Rutin 1 g
• - Milchsäure 0,5 g
• - entmineralisiertes Wasser ad 100 g
G) O/W-Emulsion (topische Anwendung)
• - Propylenglykol 2 g
• - PEG 400 3 g
• - Konservierungsmittel 0,3 g
• - Carbopol 941 0,2 g
• - Isopropylmyristat 1 g
• - Cetylalkohol 3 g
• - Stearinsäure 3 g
• - Glycerinmonostearat 3 g
• - Maiskeimöl 2 g
• - Parfüm 0,5 g
• - Serin 0,2 g
• - entmineralisiertes Wasser ad 100 g
H) klares Gel (topische Anwendung)
• - mit 12 mol Ethylenoxid ethoxyliertes Nonylphenol 5 g
• - Carbopol 940 1 g
• - Ethanol 30 g
• - Triethanolamin 0,3 g
• - Glycerin 39
• - Parfüm 0,3 g
• - Konservierungsmittel 0,3 g
• - Serin 0,5 g
• - entmineralisiertes Wasser ad 100 g
I) Creme mit Liposomen (topische Anwendung)
• - polyglycerinierter Cetylalkohol 3,8 g
• - β-Sitosterin 3,8 g
• - Dicetylphosphat 0,4 g
• - Konservierungsmittel 0,3 g
• - Sonnenblumenöl 35 g
• - Parfüm 0,6 g
• - Carbopol 940 0,2 g
• - Triethanolamin 0,2 g
• - N-Oleyldihydrosphingosin 0,05 g
• - Serin 0,5 g
• - Coffein 1 g
• - entmineralisiertes Wasser ad 100 g
J) Gelatinekapseln (orale Anwendung):
• - Aerosil 200 (Siliciumdioxid) 5 mg
• - Zinkstearat 5 mg
• - Talk 5 mg
• - Serin 200 mg
• - Lactose ad 400 mg
• Alle obengenannten Formulierungen A) bis I) ermöglichten nach wiederholter Anwendung auf die Haut die Erzielung einer merklichen schlankmachenden Wirkung bei Personen, die von lokaler Adipositas betroffen waren. Die gleiche Wirkung wurde nach wiederholter oraler Verabreichung der Zusammensetzung J) erzielt.

Claims (20)

1. Verfahren zur nichttherapeutischen Behandlung zur Bekämpfung der Adipositas, dadurch gekennzeichnet, daß es darin besteht, dem Organismus auf topischem und/oder systemischem Wege mindestens eine nicht-schwefelhaltige Substanz zu verabreichen, die befähigt ist, die Glucoseaufnahme durch die Adipocyten zu begrenzen oder zu hemmen, und die, allein oder im Gemisch, unter Serin und seinen entsprechenden Polymeren, Rutin und seinen entsprechenden Polymeren und Ceramiden ausgewählt ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz topisch verabreicht wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz oral verabreicht wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Substanz um N-Oleyldihydrosphingosin handelt.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß dem Organismus auf topischem und/oder systemischem Wege mindestens eine Verbindung zur Stimulierung der Lipolyse zugeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Zuführung der stimulierenden Verbindung gleichzeitig, getrennt oder über einen längeren Zeitraum, bezogen auf die Verabreichung der die Glucoseaufnahme hemmenden Substanz, erfolgt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Zuführung topisch erfolgt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es in der Verwendung einer topisch zu verabreichenden Zusammensetzung besteht, die sowohl die die Glucoseaufnahme hemmenden Substanzen als auch die die Lipolyse stimulierenden Verbindungen enthält.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die die Lipolyse stimulierenden Verbindungen, allein oder im Gemisch, ausgewählt werden unter Xanthinbasen, insbesondere Theophyllin, Coffein und Theobromin, und 1-Hydroxyalkylxanthinen und ihren kompatiblen Salzen, Nicotinsäurederivaten, wie z.B. insbesondere α-Tocopherylnicotinat und Hexylnicotinat, sowie den als α-2-Blocker bezeichneten Substanzen, insbesondere Wirkstoffen aus Ginkgo biloba, und den Wachstumsfaktoren.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Erzielung einer schlankmachenden Wirkung und/oder zur Verbesserung der Haut und/oder der Figur.

11. Kosmetische und/oder pharmazeutische Zusammensetzung mit schlankmachender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem physiologisch akzeptablen Träger mindestens eine nicht-schwefelhaltige Substanz, die befähigt ist, die Glucoseaufnahme durch die Adipocyten zu begrenzen oder zu hemmen, und die, allein oder im Gemisch, ausgewählt ist unter Serin und seinen entsprechenden Polymeren, Rutin und seinen entsprechenden Polymeren und Ceramiden, sowie mindestens eine die Lipolyse stimulierende Verbindung enthält.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Substanz um die in Anspruch 4 definierte Substanz handelt.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gegekennzeichnet, daß es sich bei der die Lipolyse stimulierenden Verbindung um eine der in Anspruch 9 definierten Verbindungen handelt.

14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie so formuliert ist, daß sie systemisch und vorzugsweise oral verabreicht werden kann.

15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie so formuliert ist, daß sie topisch verabreicht werden kann.

16. Vorrichtung mit mehreren Abteilungen oder Kit, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer ersten Abteilung mindestens eine die Glucoseaufnahme hemmende Substanz, die, allein oder im Gemisch, unter Serin und seinen entsprechenden Polymeren, Rutin und seinen entsprechenden Polymeren und Ceramiden ausgewählt ist, und in einer zweiten Abteilung mindestens eine die Lipolyse stimulierende Verbindung enthält.

17. Kit nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die in der ersten und der zweiten Abteilung enthaltenen Zusammensetzungen so formuliert sind, daß sie topisch verabreicht werden können.

18. Kit nach einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der hemmenden Substanz um N-Oleyldihydrosphingosin handelt.

19. Kit nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die stimulierende Verbindung ausgewählt ist unter Xanthinbasen, insbesondere Theophyllin, Coffein und Theobromin, und 1-Hydroxyalkylxanthinen und ihren kompatiblen Salzen, Nicotinsäurederivaten, wie z.B. insbesondere α-Tocopherylnicotinat und Hexylnicotinat, den als α-2-Blockern bezeichneten Substanzen, insbesondere Wirkstoffen aus Ginkgo biloba, sowie den Wachstumsfaktoren und deren Gemischen.

20. Verwendung einer nicht-schwefelhaltigen Substanz, die befähigt ist, die Glucoseaufnahme durch die Adipocyten zu begrenzen oder zu hemmen, als ersten Wirkstoff in einer kosmetischen oder therapeutischen Zusammensetzung, die zur Bekämpfung der Adipositas und/oder zur Erzielung einer lokalen oder allgemein schlankmachenden Wirkung auf den Körper bestimmt ist, oder für deren Herstellung, wobei die Substanz, allein oder im Gemisch, unter Serin und seinen entsprechenden Polymeren, Rutin und seinen entsprechenden Polymeren und Ceramiden ausgewählt ist.