DE69331650T2

DE69331650T2 - Herstellung von Zwischenprodukten für beta-Methyl-carbapeneme

Info

Publication number: DE69331650T2
Application number: DE69331650T
Authority: DE
Inventors: Woog-Baeg Choi; Guy R. Humphrey; Paul J. Reider; Ichiro Shinkai; Andrew S. Thompson; Ralph P. Volante
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1992-09-18
Filing date: 1993-09-16
Publication date: 2002-08-22
Anticipated expiration: 2013-09-17
Also published as: EP0589626B1; AU667571B2; ATE214048T1; UA50705C2; CZ34695A3; CN1066438C; CN1232035A; CN1101397C; PT589626E; FI951212A0; SK34995A3; JP3252032B2; US5654424A; CZ286267B6; DE69331650D1; SK282164B6; DK0589626T3; FI951212L; RU95108544A; CA2106248A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die hier offenbarte Erfindung betrifft ein Verfahren zu Herstellung von 1-beta-Methylcarbapenemen. 1-Beta-Methylcarbapenem-Antibiotika sind insbesondere zur Behandlung eines breiten Spektrums an gramnegativen und grampositiven bakteriellen Infektionen gut bekannt. Siehe zum Beispiel US 4 962 103, erteilt am 9. Oktober 1990; US 4 933 333, erteilt am 12. Juni 1990; US 4 943 569, erteilt am 24. Juli 1990; US 5 122 604, erteilt am 16. Juni 1992; US 5 034 384, erteilt am 23. Juli 1991, ('256) und US 5 011 832, erteilt am 30. April 1991.
Zahlreiche Wege zu beta-Methylcarbapenem-Zwischenprodukten der Formel VI wurden in der Literatur erwähnt:
Tetrahedron Letters, Band 26, Nr. 39, Seiten 4739-4742, 1985; J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4673-4675; Tetrahedron Letters, Band 27, Nr. 19, Seiten 2149-2152, 1986; Tetrahedron Letters, Band 27, Nr. 51, Seiten 6241- 6244, 1986; Can. J. Chem 65, 2140 (1987); J. Org. Chem. 1987, 52, 3174- 3176; J. Org. Chem. 1987, 52, 2563-2567; J. Org. Chem. 1987, 52, 5491- 5492; Tetrahedron Letters, Band 28, Nr. 1, Seiten 83-86, 1987; Tetrahedron Letters, Band 28, Nr. 5, Seiten 507-510, 1987; Tetrahedron Letters, Band 28, Nr. 17, Seiten 1857-1860, 1987; Tetrahedron Letters, Band 28, Nr. 52, Seiten 6625-6628, 1987; Can. J. Chem. 66, 1400 (1988); Can. J. Chem. Band 66, S. 1537 (1988); J. Org. Chem. 1988, 53, 2131-2132; J. Org. Chem. 1988, 53, 4154-4156; Tetrahedron Band 44, Nr. 8, Seiten 2149 bis 2165, 1988; Tetrahedron Letters, Band 29, Nr. 1, Seiten 61-64, 1988; Tetrahedron Letters, Band 29, Nr. 49, Seiten 6461-6464, 1988; Tetrahedron Letters, Band 29, Nr. 48, Seiten 6345-6348, 1988; Chemistry Letters, Seiten 445- 448, 1989; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1989; J. Org. Chem. 1989, 54, 2103-2112; Tetrahedron Letters, Band 30, Nr. 1, Seiten 113-116, 1989; Tetrahedron Letters, Band 31, Nr. 2, Seiten 271-274, 1990; Tetrahedron Letters, Band 31, Nr. 4, Seiten 549-552, 1990; Chem. Pharm. Bull. 39(9) 2225-2232 (1991); Tetrahedron Band 47, Nr. 16/17, Seiten 2801-2820, 1991; Tetrahedron: Asymmetry Band 2, Nr. 4, Seiten 255-256, 1991; Tetrahedron Letters, Band 32, Nr. 19, Seiten 2143-2144, 1991; J. Org. Chem. 1992, 57, 2411-2418; Tetrahedron Band 48, Nr. 1, Seiten 55-66, 1992.
Frühere Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von β-Methylcarbapenemen sind u. a.:
(1) Hydrierung eines 4-(2-propenyl)-substituierten Azetidinons.
(2) Stereoselektive Protonierung eines Enolations.
(3) Umsetzung von 4-Acetoxyazetidinon mit einem chiralen Enolat.
Diese Verfahren erforderten die schwierige mehrstufige Herstellung eines Zwischenprodukts (1) und/oder von Reagenzien (3), die langwierige Handhabung hochreaktiver Zwischenprodukte bei niedriger Temperatur (2) oder die Verwendung teurer Reagenzien (2, 3).
Die hier offenbarte Erfindung stellt einen vielseitigen Weg zu β- Methyl-Zwischenprodukten (VI Schema 1) mit hoher Stereoselektivität aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien in vier Schritten zur Verfügung.
Die EP-A-546742, die nur unter Artikel 54(3) EPC genannt ist, offenbart eine Verbindung, VIII b, die einer Verbindung der Formel V im Anschluß entspricht, worin Nu Wasserstoff ist, P' Benzyl ist und R TBDMS ist. ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
worin R und P' Schutzgruppen sind, R¹ ein Methylmalonsäureester ist und Nu eine nukleophile Gruppe ist. Verfahrens-Zwischenprodukte werden ebenfalls offenbart.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von beta-Methylcarbapenem-Zwischenprodukten der Formel VI:
worin Nu ist CH&sub2;CO&sub2;tBu, SR² oder OR², wobei R² ausgewählt ist aus: Wasserstoff, geradem oder verzweigtem C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, geradem oder verzweigtem C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, geradem oder verzweigtem C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-C&sub3;&submin;&sub6;-cycloalkyl, Phenyl und Naphthyl, Benzyl und Phenethyl, Thiophen, Imidazolyl, Tetrazolyl und Furyl, Thiophen-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl, Imidazolyl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl, Tetrazolyl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl und Furyl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl, welche alle unsubstituiert, an den N-haltigen Resten substituiert oder an den N-haltigen Resten disubstituiert sind, und wobei alle der obigen Gruppen unsubstituiert oder an den Kohlenstoff- oder N- Atomen substituiert sind mit: Amino, Hydroxyl, Cyano, Carboxyl, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Mercapto, Perhalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Guanidino, Amidino, Sulfamoyl, N-substituiertem Sulfamoyl, N-substituiertem Amidino, N-substituiertem Guanidino, wobei die N-substituierten Gruppen mit C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl oder Aryl mit 6-10 Kohlenstoffen substituiert sind,
R (a) Wasserstoff,
(b) Methyl oder
(c) eine Hydroxy-Schutzgruppe ist,
P' eine Stickstoff-Schutzgruppe ist,
umfassend:
Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel IV
worin P' wie oben definiert ist, in nichtreaktivem Lösungsmittel oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanol-Lösungsmittel mit einer Base und einem Nukleophil, um nach dem Ansäuern eine Verbindung der Formel V zu ergeben
worin P' und Nu wie oben definiert sind, und anschließend Inkontaktbringen der Verbindung der Formel V in einem Ester- oder etherischen Lösungsmittel mit einer milden Säure, um die Verbindung der Formel VI zu ergeben.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann weiter das Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel III
in einem aprotischen Lösungsmittel mit einer Abfang-Base, einem Alkalimetallhalogenid und einem Triorganohalogensilan umfassen, um eine Verbindung der Formel IV zu ergeben
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann ferner umfassen (a) das Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel I
worin
R¹ ist (a) -O-C(O)-R", wobei R" C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Allyl oder substituiertes Phenyl ist, wobei der Substituent Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyloxy ist,
(b) -S(O)n-R², wobei n 1 oder 2 ist und R² Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, gegebenenfalls mit Halogenid oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert, ist,
(c) Halogen,
in einem nichtreaktiven Lösungsmittel mit 2,2,5-Trimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion und einer Base, um eine Verbindung der Formel III zu ergeben:
Bei der Reaktion der Verbindung der Formel IV liegt das Nukleophil im allgemeinen in der Form einer Verbindung NuX vor, wobei Nu wie oben definiert ist und X eine Abgangsgruppe ist.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen der Formeln III, IV und V, wie sie oben definiert sind, zur Verfügung, mit der Maßgabe, daß, wenn die Verbindung die Formel V hat, R Wasserstoff ist und P1 Benzyl ist, Nu dann nicht TBDMS ist.

Bevorzugt sind Verbindungen, worin

R (a) Wasserstoff,
(b) Methyl oder
(c) ein Triorganosilyl, ausgewählt aus Tri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilyl, Phenyldi-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilyl und Diphenylmono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilyl, ist, und
P' ein Triorganosilyl, Tri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilyl, Phenyldi-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilyl und Diphenylmono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilyl ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel V
worin Nu wie in Anspruch 1 definiert ist,
R (a) Wasserstoff,
(b) Methyl oder
(c) eine Hydroxy-Schutzgruppe ist und
P' eine Stickstoff-Schutzgruppe ist,
mit der Maßgabe, daß, wenn Nu Wasserstoff ist und P' Benzyl ist, R dann nicht TBMS ist.
Für die Zwecke dieser Beschreibung sollen die Schutzgruppen R und P' wie oben definiertes Triorganosilyl umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein; geeignete Alternativen sind in Protecting Groups In Organic Synthesis, Theodora W. Green, John Wiley and Sons, 1981, angegeben.
Für die Zwecke dieser Beschreibung sind nichtreaktive Lösungsmittel so definiert, daß sie ein breites Spektrum an nichtreaktiven Lösungsmitteln umfassen, einschließlich aromatischen Lösungsmitteln, wie z. B. Benzol, Toluol und Xylol; etherischen Lösungsmitteln, einschließlich Diethylether, Di-n-Butyl- und Diisopentylether, Anisol, cyclischen Ethern, wie z. B. Tetrahydropyran, 4-Methyl-1,3-dioxan, Dihydropyran, Tetrahydrofurfuryl, Methylether, Ethylether, Furan, 2-Ethoxytetrahydrofuran und Tetrahydrofuran (THF); Esterlösungsmitteln, einschließlich Ethyl- und Isopropylacetat; Halogenkohlenstofflösungsmitteln, einschließlich Mono- oder Dihalogen-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl; Alkoholen, einschließlich C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol; und linearen, verzweigten oder cyclischen C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstofflösungsmitteln, einschließlich Hexan und Toluol; und stickstoffhaltigen Lösungsmitteln, einschließlich N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid und Acetonitril.
Für die Zwecke dieser Beschreibung sollen Basen Carbonate, einschließlich Alkalicarbonate, wie z. B. K&sub2;O&sub3;, und tertiäre C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamine, einschließlich Triethylamin, umfassen.
Das Molverhältnis von Verbindung der Formel I zu Methyl-Meldrumsäure sollte etwa 1 zu 1 oder mehr betragen. Das Molverhältnis von Verbindung der Formel I zu Base sollte etwa 0,8-1,2 zu 1 betragen. Die Reaktion kann von etwa 0 bis 60ºC, vorzugsweise 40 bis 50ºC, durchgeführt werden. Man läßt die Reaktion ablaufen, bis sie im wesentlichen in 1 Minute bis 20 Stunden, typischerweise 14 Stunden beendet ist.
Für die Zwecke dieser Beschreibung soll das aprotische Lösungsmittel N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbonylamid, wie z. B. N,N-Dimethylformamid (DMF), Toluol, Tetrahydrofuran und Dichlormethan umfassen. Die Abfang-Base soll Pyrrol, Pyridin, Pyrrolidin, N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylaminopyridin, wie z. B. N,N-Dimethylaminopyridin, Tri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamin, wie z. B. Triethylamin, und Imidazol umfassen. Das Alkalimetallhalogenid kann Natrium, Kalium oder Lithium als das Metall und Iod, Brom oder Chlor als das Halogenid umfassen. Das Triorganohalogensilan soll Tri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylhalogensilan, wie z. B. Butyldimethylsilylchlorid; Phenyldi-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylhalogensilan und Diphenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylhalogensilan, wobei Halogen Chlorid, Bromid und Iodid umfassen soll, umfassen. Das Verhältnis von Formel III zu Silan sollte etwa 1 zu 1 oder weniger betragen. Das Molverhältnis von Silan zu Abfang-Base sollte etwa 1 zu 1 oder weniger betragen. Das Verhältnis von Silan zu Halogenid sollte etwa 1 zu 1 oder weniger betragen.
Die Reaktion wird bei 0 bis 70ºC durchgeführt, bis sie in 2-72 Stunden im wesentlichen beendet ist.
Für die Zwecke dieser Beschreibung soll C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylalkohol umfassen. Die Base soll Alkalihydroxid, wie z. B. Kalium-, Lithium- oder Natriumhydroxid, umfassen und soll Alkalicarbonat, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, umfassen. Das Ansäuern kann mit einer beliebigen geeigneten Säure, wie z. B. einer Mineralsäure, einschließlich HCl, H&sub2;SO&sub4;, oder einer organischen Säure, wie z. B. Essig- oder Ameisensäure, durchgeführt werden.
Das Verhältnis von Formel IV zu Base sollte etwa 1 zu 1 oder weniger betragen, und vorzugsweise werden etwa 1 zu 2 Säure zum Ansäuern verwendet.
Das Verhältnis von Formel IV zu Nukleophil sollte etwa 1 zu 1 oder größer sein. Man läßt die Reaktion bei -20 bis 25 C ablaufen, bis sie in 10 bis 100 Minuten im wesentlichen beendet ist.
Wie die Fachleute erkennen, ist das spezielle ausgewählt Nukleophil ein unwesentlicher Aspekt der hier offenbarten Erfindung. Irgendeines aus der großen Anzahl von Nukleophilen kann ausgewählt werden. Zum Beispiel soll NuX Alkalimetallsalze von Alkoxiden, Thiolaten und Enolaten umfassen. Daher soll X Na, K, Li und Cs umfassen. Ähnlich soll Nu R²O&supmin;, wobei R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Phenyl ist;
umfassen. Darüber hinaus soll, speziell in bezug auf R²S&supmin;, R² Substituenten in 2-Stellung des Carbapenems umfassen, wie sie bei im Handel erhältlichen oder anderen wirksamen Carbapenem-Antibiotika gefunden werden.
Daher erwarten die Anmelder in einem Aspekt die Verwendung ihrer Verbindungen und ihres Verfahrens, wie sie in den nachstehend gezeigten Schemata 1 und 2 veranschaulicht ist.
Wie in Schema 1 gezeigt, geht Verbindung a eine stereoselektive Decarboxylierung ein, um Verbindung b zu ergeben. Verbindung b wird dann in ein wirksames Antibiotikum umgewandelt, wie es im Stand der Technik gut bekannt ist. Siehe Shih, D.H. et al., Heterocycles 1984, 21, 79. Ähnlich geht, wie in Schema 2 gezeigt, Verbindung a eine stereoselektive Decarboxylierung ein, um das Thioketon b' zu ergeben, das in ein wirksames Antibiotikum umgewandelt wird, wie es im Stand der Technik gut bekannt ist. Siehe Greenlee et al., Heterocycles 1989, 28, 195 und die Literaturstellen darin. SCHEMA 1
Daher soll für die Zwecke dieser Beschreibung Nu CH&sub2;CO&sub2;t-Bu, schwefel- oder sauerstoffhaltige Gruppen -SR² und -OR² umfassen, wobei R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, geradem und verzweigtem Niedrigalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl, Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und der Alkylrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Alkylcycloalkyl, wobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, Aryl, wie z. B. Phenyl und Naphthyl, Aralkyl, wie z. B. Benzyl, Phenethyl und dergleichen, Heterocyclyl, das Thiophen, Imidazolyl, Tetrazolyl, Furyl und dergleichen ist, Heterocyclylalkyl, das die unmittelbar nachfolgenden Heterocyclylreste und die Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen umfaßt, wobei der Substituent (oder die Substituenten), die auf die obengenannten Reste bezogen sind, ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe, bestehend aus Amino, Hydroxyl, Cyano, Carboxyl, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Niedrigalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Perhalogenniedrigalkyl, wie z. B. Trifluormethyl, Niedrigalkylthio, Guanidino, Amidino, Sulfamoyl und N-substituiert, Sulfamoyl, Amidino und Guanidino, wobei der N-Substituent Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen ist.
Für die Zwecke dieser Beschreibung soll das Esterlösungsmittel Ethyl- und Isopropylacetat umfassen, und etherische Lösungsmittel sind wie oben definiert, einschließlich Methyl-t-butylether. Die milde Säure soll Essig- und Ameisensäure umfassen. Das Molverhältnis von Formel V zu Säure sollte 1 zu 1 oder mehr betragen. Die Reaktion kann man bei 10 bis 150ºC ablaufen lassen, bis sie in 10 bis 120 Minuten im wesentlichen beendet ist.
In einer zweiten Ausführungsform betrifft die Erfindung Zwischenproduktverbindungen der Formeln III, IV und V.
Die Erfindung wird in Schema 2 und in den anschließenden Beispielen detaillierter beschrieben.
4-Acetoxyazetidinon I (Schema 3) wurde mit Methyl-Meldrumsäure II (2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion) umgesetzt, um das β-Lactam III zu ergeben. Die Silylierung von III mit t-Butyldimethylsilylchlorid/Triethylamin/Natriumiodid ergab das N-silylierte Addukt IV. Die Umsetzung von IV mit einem Nukleophil ergab das Carbonsäurederivat V, das eine stereoselektive Decarboxylierung einging, um das β-Methylazetidinon VI, einen Vorläufer für β-Methylcarbapenem-Antibiotika, zu ergeben. Die Verwendung von Zwischenprodukt VI ist in den obigen Schemata 1 und 2 veranschaulicht. SCHEMA 3

BEISPIEL 1

Herstellung von Meldrumsäure-Addukt III

2,2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion II (17,4 g, 110 mmol), 4- Acetoxyazetidinon I (28,7 g, 100 mmol) und K&sub2;CO&sub3; (15,2 g, 110 mmol) wurden in trockenem Acetonitril (150 ml, KF = 5,6 mg/ml) vermischt und die Mischung 14 Stunden lang bei 45-50ºC gealtert. Nach Beendigung wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (150 ml) versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Acetonitril (100 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen und auf ein Volumen von ca. 50 ml eingeengt. Die Mischung wurde anschließend mit Heptan (200 ml) verdünnt und auf 50 ml eingeengt. Zusätzliches Heptan (150 ml) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur zur Cyclisierung gealtert. Das resultierende Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Heptan (50 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 40-50 15 Stunden lang getrocknet, um einen nicht ganz weißen kristallinen Feststoff zu ergeben (30,9 g, 80,2 mmol). Eine zweite Ausbeute wurde erhalten, indem das Filtrat und die Waschlösung vereint und auf etwa 50 ml eingeengt und bei Raumtemperatur gealtert wurden, um einen weißen flockigen Feststoff (2,07 g, 5,4 mmol) zu ergeben. Die vereinte Ausbeute betrug 85,6%. Schmelzbereich (ºC) 78-83 Zers.
¹H-NMR (in CDCl&sub3;) 6,19 (1H, breit, NH), 4,20 (1H, dq, J = 3,7 & 6,4 H&sub2;), 4,15 (1H, d, J = 2,1 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 2,1% 3,7 H&sub2;), 1,77 (3H, s, CH&sub3;), 1,73 (3H, s, CH&sub3;), 1,62 (3H, s, CH&sub3;), 1,17 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,85 (9H, s, Si-t-Bu), 0,06 & 0,05 (6H, 2s, 2 Si-CH&sub3;); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) 168,91, 168,51, 167,72, 105,47, 64,70, 61,22, 55,63, 50,99, 30,04, 28,28, 25,78, 22,82, 18,60, 17,95, -4,32, -4,94.

BEISPIEL 2

Herstellung von IV

Azetidinon III (7,7 g, 20 mmol) wurde in Dimethylformamid (100 ml, KF = 10 mg/ml) und NaI (6,6 g, 44 mmol) gelöst, Triethylamin (8,4 ml, 60 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,25 g, 2 mmol) wurden der Reihe nach zugegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt und in einer Portion mit t-Butyldimethylsilylchlorid (6,6 g, 44 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur und 15 Stunden lang bei 50-60ºC gerührt. Nach Beendigung wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (100 ml) versetzt. Die Mischung wurde mit Hexanen (100 ml · 2) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 1N wäßriger HCl-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen und zur Trockene eingeengt. Der resultierende ölige Rückstand wurde in 2-Propanol (40 ml) gelöst und tropfenweise mit Wasser (40 ml) versetzt. Er wurde angeimpft und mit zusätzlichem Wasser (40 ml) tropfenweise versetzt und zur Kristallisation bei Raumtemperatur gealtert. Das resultierende Produkt wurde durch Filtration gesammelt und unter Vakuum bei 40-50ºC 15 Stunden lang getrocknet, um einen blaßorangen kristallinen Feststoff zu ergeben (8,4 g, 16,8 mmol). Die Ausbeute betrug 84,1%. Schmelzbereich (ºC) 73-73 Zers. ¹H- NMR (in CDCl&sub3;) 4,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,96 (1H, dq, J = 5,9 & 9,4 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 2,2 & 9,4 Hz), 1,79 (6H, s, 2 CH&sub3;), 1,71 (3H, s, CH&sub3;), 1,34 (3H, d, J = 5,9 Hz), 0,95 & 0,91 (18H, 2s, 2 Si-t-Bu), 0,25, 0,14, 0,12 & 0,11 (12H, 4s, 4 Si-CH&sub3;); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) 173,72, 168,56, 167,44, 105,43, 68,39, 63,13, 60,92, 50,45, 29,80, 28,09, 26,67, 25,95, 23,61, 23,03, 19,06, 18,02, -4,09, -4,38, - 4,76, -4,90.

BEISPIEL 3

Hydrolyse des silylierten Addukts IV

Addukt IV (2,5 g, 5 mmol) wurde in THF (10 ml) gelöst und die Lösung auf 0ºC abgekühlt. 1N wäßrige NaOH-Lösung (10 ml, 10 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, während die Innentemperatur unterhalb 5C gehalten wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0ºC gealtert, und zusätzliche NaOH- Lösung (2 ml, 2 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung wurde die Mischung mit Ameisensäure (1,1 ml, 30 mmol) angesäuert und mit Ethylacetat (40 ml) extrahiert. Die Lösung wurde für den nächsten Schritt verwendet. Die Disäure kann durch Einengen des Lösungsmittels, gefolgt von der Kristallisation des resultierenden Feststoffs aus einer Methanol/Wasser-Mischung isoliert werden. Schmelzbereich (ºC) 97-99 Zers. ¹H-NMR (in CDCl&sub3;) 4,39 (1H, s), 4,07 (1H, q, J = 6,5 Hz), 3,29 (1H, d, J = 6,2 H&sub2;), 1,28 (3H, d, J = 7,6 Hz), 0,95 & 0,90 (18H, 2s, 2 Si-t-Bu), 0,28, 0,14 & 0,11 (12H, 3s, 4 Si-CH&sub3;); ¹³C-NMR (CD&sub3;OD) 176,79, 173,78, 67,94, 62,15, 57,81, 27,21, 26,59, 22,31, 20,14, 19,01, 17,71, -3,77, -4,46.

BEISPIEL 4

Methanolyse des silylierten Addukts IV

Addukt IV (1,50 g, 3 mmol) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und die Lösung auf 0ºC abgekühlt. K&sub2;CO&sub3; (0,86 g, 6,2 mmol) wurde in 3 Portionen zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gealtert. Nach Beendigung wurde die Mischung mit Wasser (10 ml) gequencht, gefolgt von wäßriger HCl-Lösung (10 ml, 1N), und mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen und zur Trockene eingeengt, um einen weißen Schaum (1,18 g, 2,5 mmol) in 80%iger Ausbeute zu ergeben. Der Schaum wurde durch Kristallisation aus einem Methanol/Wasser-Gemisch weiter gereinigt, um einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben. Schmelzbereich (ºC) 125-135 Zers.
¹H-NMR (in CDCl&sub3;) 8,5 (1H, breit, CO&sub2;H), 4,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,09 (1H, q, J = 6,9 Hz), 3,76 (3H, s, OCH&sub3;), 3,11 (1H, dd, J = 2,4 & 6,8 Hz), 1,50 (3H, s, CH&sub3;), 1,22 (3H, d, J = 6,2 Hz), 0,96 & 0,89 (18H, 2s, 2 Si-t- Bu), 0,29, 0,12, 0,09 & 0,08 (12H, 3s, 4 Si-CH&sub3;); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) 174,57, 174,20, 171,26, 67,37, 61,33, 56,88, 56,54, 53,05, 26,54, 26,02, 22,52, 19,32, 18,34, 18,12, -3,99, -4,43, -4,60, -4,74.

BEISPIEL 5

Decarboxylierung der Disäure V

Die Disäure aus dem Basenhydrolysierungsschritt in Ethylacetat wurde mit zusätzlicher Ameisensäure (1,10 ml, 30 mmol) 2 Stunden lang refluxiert. Die Aliquot-Analyse zeigte eine Mischung im 95 : 5-Verhältnis von β : α Methylprodukt VI. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zu einem Öl eingeengt. Das resultierende Öl wurde in wäßriger NaOH-Lösung (1N, 10 ml, 10 mmol) gelöst und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gealtert. Die Lösung wurde mit wäßriger HCl-Lösung (1N, 15 ml, 15 mmol) angesäuert und mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und auf ein Volumen von ca. 5 ml eingeengt. Dazu wurden Hexane (60 ml) gegeben, und man ließ bei Raumtemperatur altern. Ein weißer kristalliner Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, anschließend mit Hexanen (10 ml) gewaschen, um reines β-Methyl der Formel VII (0,96 g, 3,18 mmol) zu ergeben. Die Gesamtausbeute aus Zwischenprodukt IV beträgt 64%. Schmelzbereich (ºC) 144-146 Zers.

Claims

1. Ein Verfahren zur Herstellung eines Carbapenem-Zwischenprodukts der Formel VI:

worin Nu ist CH&sub2;CO&sub2;tBu, SR² oder OR², wobei R² ausgewählt ist aus: Wasserstoff, geradem oder verzweigtem C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, geradem oder verzweigtem C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, geradem oder verzweigtem C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl, C&sub1;&sub6;-Alkyl-C&sub3;&sub6;-cycloalkyl, Phenyl und Naphthyl, Benzyl und Phenethyl, Thiophen, Imidazolyl, Tetrazolyl und Furyl, Thiophen-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl, Imidazolyl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl, Tetrazolyl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl und Furyl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl, welche alle unsubstituiert, an den N-haltigen Resten substituiert oder an den N-haltigen Resten disubstituiert sind, und wobei alle der obigen Gruppen unsubstituiert oder an den Kohlenstoff- oder N- Atomen substituiert sind mit: Amino, Hydroxyl, Cyano, Carboxyl, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Mercapto, Perhalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Guanidino, Amidino, Sulfamoyl, N-substituiertem Sulfamoyl, N-substituiertem Amidino, N-substituiertem Guanidino, wobei die N-substituierten Gruppen mit C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl oder Aryl mit 6-10 Kohlenstoffen substituiert sind,

R (a) Wasserstoff,

(b) Methyl oder

(c) eine Hydroxy-Schutzgruppe ist,

P' eine Stickstoff-Schutzgruppe ist,

umfassend:

Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel IV

worin P' wie oben definiert ist, in nichtreaktivem Lösungsmittel oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanol-Lösungsmittel mit einer Base und einem Nukleophil, um nach dem Ansäuern eine Verbindung der Formel V zu ergeben

worin P' und Nu wie oben definiert sind, und anschließend Inkontaktbringen der Verbindung der Formel V in einem Ester- oder etherischen Lösungsmittel mit einer milden Säure, um die Verbindung der Formel VI zu ergeben.

2. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, das ferner das Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel III

in einem aprotischen Lösungsmittel mit einer Abfang-Base, einem Alkalimetallhalogenid und einem Triorganohalogensilan umfaßt, um eine Verbindung der Formel IV zu ergeben

3. Ein Verfahren zur Herstellung eines beta-Methylcarbapenem- Zwischenprodukts der Formel VI

worin Nu wie in Anspruch 1 definiert ist,

R (a) Wasserstoff,

(b) Methyl oder

(c) eine Hydroxy-Schutzgruppe ist und

P' eine Stickstoff-Schutzgruppe ist,

umfassend:

(a) Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel I

worin

R¹ ist (a) -O-C(O)-R", wobei R" C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Allyl oder substituiertes Phenyl ist, wobei der Substituent Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyloxy ist,

(b) -S(O)n-R², wobei n 1 oder 2 ist und R² Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, gegebenenfalls mit Halogenid oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert, ist,

(c) Halogen,

in einem nichtreaktiven Lösungsmittel mit 2,2,5-Trimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion und einer Base, um eine Verbindung der Formel III zu ergeben:

(b) Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel III in einem aprotischen Lösungsmittel mit einer Abfang-Base, einem Alkalimethallhalogenid und einem Triorganohalogensilan, um eine Verbindung der Formel IV zu ergeben

(c) Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel IV in einem nichtreaktiven Lösungsmittel oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol mit einer Base und einem Nukleophil der Formel NuX, um nach dem Ansäuern eine Verbindung der Formel V zu ergeben

worin Nu wie in Anspruch 1 definiert ist und X eine Abgangsgruppe ist.

4. Ein Verfahren zur Herstellung eines Carbapenem-Zwischenprodukts der Formel V

worin Nu wie in Anspruch 1 definiert ist,

R (a) Wasserstoff,

(b) Methyl oder

(c) ein Triorganosilyl, ausgewählt aus Tri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilyl, Phenyldi-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylsilyl und Diphenylmono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilyl, ist,

P' ein Triorganosilyl, ausgewählt aus Tri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilyl, Phenyldi-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylsilyl und Diphenylmono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilyl, ist,

umfassend:

(c) Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel IV

in einem nichtreaktiven Lösungsmittel oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol mit einer Base und einer Verbindung der Formel NuX, um nach dem Ansäuern eine Verbindung der Formel V zu ergeben

worin Nu wie oben definiert ist und X eine Abgangsgruppe ist.

5. Eine Verbindung der Formel III, IV oder V

worin Nu wie in Anspruch 1 definiert ist,

R (a) Wasserstoff,

(b) Methyl oder

(c) eine Hydroxy-Schutzgruppe ist und

P' eine Stickstoff-Schutzgruppe ist,

mit der Maßgabe, daß, wenn die Verbindung die Formel V hat, Nu Wasserstoff ist und P' Benzyl ist, R dann nicht TBDMS ist.

6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei

R (a) Wasserstoff,

(b) Methyl oder

(c) ein Triorganosilyl, ausgewählt aus Tri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilyl, Phenyldi-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylsilyl und Diphenylmono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilyl, ist und

P' ein Triorganosilyl, Tri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilyl, Phenyldi-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilyl und Diphenylmono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilyl ist.

7. Eine Verbindung der Formel V

worin Nu wie in Anspruch 1 definiert ist,

R (a) Wasserstoff,

(b) Methyl oder

(c) eine Hydroxy-Schutzgruppe ist und

P' eine Stickstoff-Schutzgruppe ist,

mit der Maßgabe, daß, wenn Nu Wasserstoff ist und P' Benzyl ist, R dann nicht TBDMS ist.