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DE3249933C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-[4-(Aryl-bzw. Heteroaryldithio)-2-azetidinon-1-yl]-3-halogenmethyl-3-butensäure-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-[4-(Aryl-bzw. Heteroaryldithio)-2-azetidinon-1-yl]-3-halogenmethyl-3-butensäure-Derivaten

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DE3249933C2
DE3249933C2 DE3249933A DE3249933A DE3249933C2 DE 3249933 C2 DE3249933 C2 DE 3249933C2 DE 3249933 A DE3249933 A DE 3249933A DE 3249933 A DE3249933 A DE 3249933A DE 3249933 C2 DE3249933 C2 DE 3249933C2
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DE
Germany
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formula
compound
methyl
nitrophenyl
acid
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Sigeru Torii
Hideo Tanaka
Junzo Nokami
Michio Sasaoka
Norio Saito
Takashi Shiroi
Akira Tanaka
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Otsuka Kagaku Yakuhin KK
Original Assignee
Otsuka Kagaku Yakuhin KK
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bestimmten Azetidinon-Derivaten, insbesondere von Azetidinon-Derivaten der allgemeinen Formel (I) von Anspruch 1. Diese Derivate sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Penicillin- und Cephalosporin-Antibiotika, z. B. von Cephalosporinen der Formel (VI):
in der R¹ und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y ein Halogenatom oder -SR⁴, wobei R⁴ wie in Anspruch 1 angegeben definiert ist, darstellt.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird durch Anspruch 1 definiert. Beispiele für Halogenatome (X³ in der allgemeinen Formel (I)) sind Chlor-, Brom- und Jodatome.
In Can. J. Chem. 59, 1020 (1981) und in der DE-OS 23 03 889 werden dem erfindungsgemäßen Verfahren ähnliche Verfahren beschrieben, jedoch werden andere Sulfensäurehalogenide eingesetzt. In der obigen DE-OS werden zwar Arylsulfensäurechloride beiläufig erwähnt, in den Ausführungsbeispielen werden jedoch ausschließlich Alkylsulfensäurechloride benutzt. Aus dem Artikel in Can. J. Chem. geht überdies hervor, daß bei Verwendung von Aryl- bzw. Heteroarylsulfensäurehalogeniden nur Spuren des ringoffenen Disulfids erhalten werden.
Beispiele für spezielle erfindungsgemäße Kombinationen von R¹ und R³ sind der folgenden Tabelle I zu entnehmen (für X³ = Cl).
Tabelle I
Die Thiazolinoazetidinonderivate (II) können wie folgt hergestellt werden.
Zunächst elektrolysiert man eine bekannte Verbindung der Formel (IV):
in der R¹ und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure und/oder eines Halogenids.
Als Halogenwasserstoffsäuren eignen sich eine Vielzahl bekannter Verbindungen, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff und Jodwasserstoffsäure, von denen Chlorwasserstoffsäure bevorzugt ist. Verwendbare Halogenide sind verschiedene herkömmliche Verbindungen, wie Ammoniumchlorid, Tetramethylammoniumchlorid, Tetraethylammoniumchlorid, Benzyltrimethylammoniumchlorid und ähnliche quaternäre Ammoniumsalze, Lithiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid und ähnliche Alkalimetallsalze, Magnesiumchlorid, Bariumchlorid, Calciumchlorid und ähnliche Salze von Erdalkalimetallen sowie andere Chloride, Ammoniumbromid, Tetramethylammoniumbromid, Tetraethylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid und ähnliche quaternäre Ammoniumsalze, Natriumbromid, Cerbromid, Lithiumbromid und ähnliche Alkalimetallsalze, Magnesiumbromid und ähnliche Salze von Erdalkalimetallen und anderen Bromiden, Ammoniumjodid, Tetramethylammoniumjodid, Tetraethylammoniumjodid und ähnliche quaternäre Ammoniumsalze, Lithiumjodid, Kaliumjodid, Natriumjodid und ähnliche Alkalimetallsalze und andere Jodide. Die Menge der verwendeten Halogenwasserstoffsäure und/oder des Halogenids ist nicht besonders beschränkt, sondern weitgehend variabel. Gewöhnlich werden sie in einer Menge von etwa 0,5 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 8 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (IV) verwendet. Halogenide sind besonders wirksam, wenn sie zusammen mit einer Mineralsäure oder organischen Säure eingesetzt werden. Beispiele für geeignete Mineralsäuren sind Schwefelsäure, Natriumhydrogensulfat, Kaliumhydrogensulfat, Phosphorsäure und Borsäure. Beispiele für geeignete organische Säuren sind Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Oxal-, Citronen- und ähnliche Carbonsäuren, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und ähnliche Sulfonsäuren. Vorzugsweise verwendet man die Mineralsäure oder organische Säure in einer Menge von etwa 0,5 bis 10 Mol, insbesondere etwa 1 bis 8 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (IV). Als Reaktionsmedium wird gewöhnlich ein Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel verwendet. Als organische Lösungsmittel eignen sich verschiedene halogenierungsinerte Lösungsmittel, wie Methylformiat, Ethylformiat, Methylacetat, Ethylacetat, Butylacetat, Ethylpropionat und ähnliche Ester, Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Dibromethan, Chlorbenzol und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoff, Diethylether, Dibutylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und ähnliche Ether, Acetonitril, Butyronitril und ähnliche Nitrile, Pentan, Hexan, Cyclohexan und ähnliche Kohlenwasserstoffe sowie Kohlenstoffdisulfid.
Die Elektrolyse kann entweder mit kontrolliertem Potential oder konstantem Strom durchgeführt werden. Die Kathodenstromdichte liegt üblicherweise im Bereich von etwa 1 bis 500 mA/cm², vorzugsweise etwa 5 bis 200 mA/cm². Die erforderliche elektrische Ladung beträgt gewöhnlich etwa 2 bis 50 F, vorzugsweise etwa 3 bis 40 F, pro Mol Ausgangsmaterial, je nach der Konzentration des Substrats, der Art des Lösungsmittels, der Art und Gestalt des Elektrolysebades etc. Verwendbar sind übliche Elektroden, z. B. solche aus Platin, Kohlenstoff, Edelstahl, Titan oder Nickel. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders beschränkt, solange sie unter einem Wert liegt, bei dem eine Zersetzung oder Umwandlung des Ausgangsmaterials oder Reaktionsprodukts erfolgt. Sie beträgt gewöhnlich etwa -30 bis +60°C, vorzugsweise etwa -20 bis +30°C. Das Elektrolysebad kann mit oder ohne Diaphragma verwendet werden. Auf diese Weise werden Verbindungen der Formel (V):
in der R¹, R³ und X³ wie vorstehend definiert sind und X¹ und X² Halogenatome sind, erhalten.
Verbindungen der Formel (II) lassen sich z. B. dadurch herstellen, daß man auf eine vorstehend erhaltene trihalogenierte Verbindung der Formel (V) Zink in Gegenwart einer niederen Fettsäure einwirken läßt.
Verwendbare niedere Fettsäuren sind z. B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter- und Valeriansäure. Die Menge der niederen Fettsäure ist nicht besonders beschränkt, sondern kann innerhalb eines breiten Bereiches variieren. Gewöhnlich verwendet man etwa 1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 2 bis 4 Mol, pro Mol Ausgangsverbindung. Die zu verwendende Zinkmenge ist ebenfalls nicht besonders beschränkt. Gewöhnlich verwendet man etwa 1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 2 bis 4 Mol, pro Mol Ausgangsverbindung. Die genannte Reaktion wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich verschiedene, gegenüber der Ausgangsverbindung und dem Endprodukt inerte Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Methylacetat, Methylpropionat und ähnliche Ester, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Ether, Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe. Vorzugsweise führt man die Reaktion bei relativ niedriger Temperatur durch, vorzugsweise bei etwa -50 bis +30°C. Auf diese Weise werden Verbindungen der Formel (II) erhalten.
Die nach dem vorstehenden Verfahren erhaltenen Verbindungen können leicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und auf übliche Weise, z. B. durch Lösungsmittelextraktion oder Säulenchromatographie, gereinigt werden.
Die beschriebenen Verfahren ergeben die Endprodukte in hohen Ausbeuten unter relativ milden Bedingungen nach einfachen Methoden.
Ferner kann die Abtrennung und Reinigung der Endprodukte leicht durchgeführt werden, und es bestehen keine Probleme hinsichtlich der Beseitigung von Nebenprodukten. Die Verfahren sind daher äußerst wirtschaftlich.
Antimikrobielle Cephalosporine können z. B. aus Verbindungen der Formel (II) über die Verbindungen der Formel (I) nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (V) eignen sich als Zwischenprodukte zur Synthese von Verbindungen der Formel (II).
Hierbei sind R¹, R³, R⁴ und X³ wie vorstehend definiert. Y ist ein Halogenatom
oder die Gruppe -SR⁴ (wobei R⁴ wie oben definiert ist).
Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (II) und (III) erfolgt in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel.
Verwendbare wasserhaltige Lösungsmittel sind z. B. wasserhaltiges Dimethylsulfoxid oder Dioxan. Obwohl die relative Menge von Lösungsmittel und Wasser nicht besonders beschränkt ist, wird das Lösungsmittel zumindest in einer Menge verwendet, bei der die Verbindungen der Formeln (II) und (III) in dem wasserhaltigen Lösungsmittel löslich sind. Der Wassergehalt des wasserhaltigen Lösungsmittels ist nicht besonders beschränkt, sondern weitgehend variabel. Gewöhnlich beträgt er das etwa 1- bis 500fache, vorzugsweise etwa 10- bis 100fache, des Gewichts der Verbindung der Formel (II). Die Menge der Verbindung der Formel (III), bezogen auf die Verbindung der Formel (II), ist nicht besonders beschränkt, sondern innerhalb eines breiten Bereichs variabel. Die Verbindung der Formel (III) wird jedoch gewöhnlich in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 4 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (II) eingesetzt. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa -10 bis +60°C, vorzugsweise bei oder um Raumtemperatur. Die in der Reaktion einzusetzende Verbindung der Formel (III) wird dadurch erhalten, daß man das entsprechende Disulfid mit einer äquimolaren Menge Chlor in Kohlenstofftetrachlorid oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel umsetzt. Entweder die dabei erhaltene und aus dem Reaktionsgemisch isolierte Verbindung der Formel (III) oder aber das Reaktionsgemisch selbst können dann in der Reaktion eingesetzt werden.
Die zur Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (I) und Ammoniak verwendeten organischen Lösungsmittel umfassen eine Vielzahl von inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid und ähnliche nicht-protische, polare Lösungsmittel, wobei Dimethylformamid besonders bevorzugt ist.
Die Menge der Verbindung der Formel (I), bezogen auf Ammoniak, ist nicht besonders beschränkt, sondern kann innerhalb eines breiten Bereichs variiert werden. Gewöhnlich wird Ammoniak in einer Menge von etwa 1 bis 3 Mol, vorzugsweise etwa 1,5 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (I) verwendet. Im allgemeinen verläuft die Reaktion glatt bei einer Temperatur von etwa -78 bis +20°C, vorzugsweise etwa -40 bis +5°C.
In den so hergestellten Cephalosporinen der Formel (VI) ist Y entweder -SR⁴ oder Halogen, je nach der Art der Gruppe R⁴. Verbindungen der Formel (VI), bei denen Y die Gruppe -SR⁴ ist, werden unter Verwendung von Verbindungen der Formel (I) erhalten, bei denen R⁴ Pentachlorphenyl, 2-Benzothiazolyl, 1,3,4-Thiadiazol-5- yl oder 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl oder 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl oder 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol- 5-yl ist. Nach der Cyclisierung der Verbindung der Formel (I) zu der Verbindung der Formel (VI) ist es möglich, in der 3′-Stellung eine Mercaptothiadiazol- oder Mercaptotetrazolgruppe einzuführen, die oft als Seitengruppe für Cephalosporin- Antibiotika verwendet wird. Cephalosporine der Formel (VI), bei denen Y ein Halogen ist, können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen verwendet werden, bei denen verschiedene Substituenten durch übliche Austauschreaktion eingeführt werden können.
Die antimikrobiell wirksamen Cephalosporine der Formeln (VII), (VIII), (IX) können aus Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden.
Hierbei sind R¹, R³ und X³ wie oben definiert und X⁴ ist ein Halogenatom.
Nach beendeter Umsetzung können die hergestellten Cephalosporine zur Abtrennung auf übliche Weise extrahiert und dann durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie gereinigt werden. Die beschriebenen Verfahren ergeben Cephalosporine in hoher Ausbeute und hoher Reinheit nach einfachen Methoden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Dabei betreffen die Beispiele 1 bis 3, 17 und 18 die Herstellung der Ausgangsverbindungen. Die Beispiele 17 bis 21 wurden am 24. April 1989 nachgereicht.
Beispiel 1
1 g Natriumchlorid wird in 3 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 0,07 ml konzentrierter Schwefelsäure, 5 ml Methylenchlorid und 50 mg der Verbindung der Formel (IV), bei der R¹ Phenyl (im folgenden: Ph) und R³ CH₃ ist, versetzt, um einen Elektrolyten herzustellen. Unter Verwendung von Platinelektroden (3 cm²) wird die Elektrolyse etwa 2 Stunden bei einem konstanten Strom von 30 mA, 1,6 bis 1,8 V und 25°C durchgeführt. Hierauf extrahiert man das Reaktionsgemisch mit 30 ml Methylenchlorid. Der Extrakt wird nacheinander mit wäßrigen Lösungen von Natriumsulfit, Natriumhydrogencarbonat und Natriumchlorid gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 74 mg einer hellgelben Flüssigkeit. Diese wird der Säulenchromatographie an Silicagel mit Benzol/Ethylacetat (5 : 1) als Entwickler unterworfen, wobei 62,5 mg (96%) einer Verbindung der Formel (V) erhalten werden, bei der R¹ Ph, R³ CH₃ und X¹, X² und X³ Cl bedeuten.
IR (cm-1) 1780, 1745.
NMR (CDCl₃, δ, ppm) 3,75 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 5,14 (S, 2H), 5,41 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 7,3-7,9 (m, 5H).
Beispiel 2
300 mg einer Verbindung der Formel (V), bei der R¹ Ph, R³ CH₃, und X¹, X² und X³ Cl bedeuten, 100 mg Zinkpulver und 2 ml Methylenchlorid werden miteinander vermischt und auf 0 bis -5°C abgekühlt. Hierauf werden 0,5 ml Essigsäure zugegeben und das erhaltene Gemisch 30 Minuten gerührt. Anschließend gibt man unter Kühlen 15 ml Ether zu, trennt die organische Phase ab, wäscht nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat (10 : 1) als Entwickler gereinigt, wobei eine Verbindung der Formel (II), bei der R¹ Ph, R³ CH₃ und X³ Cl bedeuten, in einer Ausbeute von 94,5% erhalten wird.
IR (CHCl₃, cm-1) 1774, 1744.
NMR (CDCl₃, δ, ppm) 3,71 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,83 (s, 2H) (S, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,88 (m, 2H), 7,22 (s, 5H).
Beispiel 3
50 mg einer Verbindung der Formel (V), bei der R¹ Ph, R³ PhCH₂ und X¹, X² und X³ Cl bedeuten, 14 mg Zinkpulver und 0,7 ml Methylenchlorid werden miteinander vermischt und auf 0 bis -5°C gekühlt. Hierauf gibt man 0,2 ml Essigsäure zu und rührt das Gemisch 30 Minuten. Nach dem weiteren Verfahren von Beispiel 2 wird eine Verbindung der Formel (II), bei der R¹ Ph, R³ PhCH₂ und X³ Cl bedeuten, in einer Ausbeute von 92,5% erhalten.
IR (CHCl₃, cm-1) 1775, 1737.
NMR (CDCl₃, δ, ppm) 3,75 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,95, 5,10, 5,25 (alle s, 1H, insgesamt 3H), 5,10 (s, 2H), 5,95 (m, 2H), 7,25 (bs, 10H).
Beispiel 4
In 1,3 ml Dioxan werden 65 mg 2-(3-Benzyl-7-oxo-4-thia- 2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepta-2-en-6-yl)-3-chlormethyl-3- butensäure-benzylester der Formel
zu einer homogenen Lösung gelöst, die mit 0,13 ml Wasser versetzt wird.
Ein Reaktor wird mit 98 mg 2-Benzothiazolyldisulfid und 5 ml Dioxan beschickt und durch Eintauchen in ein Heißwasserbad erhitzt, um eine homogene Lösung zu bilden, die mit 0,40 ml einer Kohlenstofftetrachloridlösung von Chlor versetzt wird. Der Reaktion wird einige Zeit geschüttelt, worauf man den Reaktorinhalt in die oben erhaltene Dioxanlösung gießt und 30 Minuten bei Raumtemperatur rührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat (8 : 1) als Entwickler chromatographiert, wodurch 81,5 mg (91%) 2-(3-Phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon- 1-yl)-3-chlormethyl-3-butensäure-benzylester der Formel
erhalten werden.
NMR (δ, CDCl₃, ppm) 3,66 (s, 2H), 4,15 und 4,39 (ABq, 2H, 11Hz), 5,14 (s, 2H), 5,0-5,4 (m, 3H), 5,50 (s, 1H), 5,55 (d, 1H, 4Hz), 6,92 (d, 1H, 8Hz), 7,1-7,6 (m, 12H), 7,6-8,0 (m, 2H).
Beispiele 5 bis 15
Verbindungen der Formel (I), bei denen R¹, R³ und R⁴ wie in Tabelle II definiert sind, werden gemäß Beispiel 4 aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (II) mit den in Tabelle II genannten Ausbeuten und Eigenschaften hergestellt.
Tabelle II
Beispiel 16
Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, jedoch ersetzt man Dioxan als Lösungsmittel durch Dimethylsulfoxid. Hierbei erhält man 2-(3-Phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)- 2-azetidinon-1-yl)-3-chlormethyl-3-butensäure- benzylester in einer Ausbeute von 89%. Die Analyse der Verbindung ist identisch mit der von Beispiel 4.
Vergleichsbeispiel
In 1,5 ml Dioxan werden 50 mg 2-(3-Benzyl-7-oxo-4-thia- 2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepta-2-en-6-yl)-3-chlormethyl-3- butensäure-benzylester zu einer homogenen Lösung gelöst, die mit 0,15 ml Wasser versetzt wird.
Ein Reaktor wird mit 42 mg 2-Benzothiazolyldisulfid, 32 mg Jod und 5 ml Dioxan beschickt und durch Eintauchen in ein Heißwasserbad erhitzt. Hierbei erhält man eine homogene Lösung, die mit der oben erhaltenen Dioxanlösung versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt wird. Durch weitere Verarbeitung des Reaktionsgemischs gemäß Beispiel 4 erhält man 2-(3-Phenylacetamido-4-(2- benzothiazolyldithio(-2-azetidinon-1-yl)-3-chlormethyl-3- butensäure-benzylester in einer Ausbeute von 80%. Die Analyse der Verbindung ist identisch mit der von Beispiel 4.
Beispiel 17 Herstellung von 2-(3-Phenyloxymethyl-7-oxo-4-thio-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept- 2-en-6-yl)-3-chlormethyl-3-butensäuremethylester
In ein Reagenzglas wurden 1 g Natriumchlorid und 3 ml Wasser zur Auflösung des Natriumchlorids gegeben. Diese Lösung wurde mit 0,05 ml Essigsäure, 5 ml Methylenchlorid und 50 mg 2-(3- Phenyloxymethyl)-7-oxo-4-thio-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2- en-6-yl)-3-methyl-3-butensäuremethylester versetzt, wodurch man eine Elektrolytmischung erhielt. In diese Mischung wurden ein Rührer und zwei Platinplatten (1,5×2 cm) gegeben und die Elektrolyse wurde daraufhin bei einer konstanten Stromstärke von 30 mA bei 1,6 bis 2,0 V und einer Temperatur von 25°C durchgeführt, bis die Strommenge 4 F/mol betrug. Nach Beendigung der Elektrolyse wurde zur wäßrigen Schicht 5%ige Salzsäure gegeben, um den pH-Wert auf 7 einzustellen, worauf mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert wurde. Der resultierende Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch man 57 mg Rohprodukt erhielt. Dieses Rohprodukt wurde über eine Silikagel-Säule chromatographiert, wobei als Elutionsmittel Benzol-Ethylacetat (5 : 1) Verwendung fand. Die Ausbeute an gewünschter Verbindung betrug 50 mg (91%).
Spektroskopische Daten:
IR (CHCl₃) 1770, 1743 cm-1.
NMR (CDCl₃) δ:
3,74 (3H, s), 3,9 (2H, s), 4,88 (2H, s), 5,15 (2H, m), 5,44 (1H, s), 5,91 (2H, m), 6,72-7,38 (5H, m).
Beispiel 18
1 g Natriumchlorid wurde in 3 ml Wasser aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,07 ml konzentrierte Schwefelsäure, 5 ml Methylenchlorid und 50 mg Ausgangsverbindung (1) gegeben, um eine Elektrolytlösung herzustellen. In diese Lösung wurden zwei Platinelektroden (jeweils 3 cm²) gehängt und die Elektrolyse wurde bei einer konstanten Stromstärke von 30 mA bei 1,6 bis 1,8 V und einer Temperatur von 25°C zwei Stunden lang durchgeführt. Nach der Elektrolyse wurde mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert und der resultierende Extrakt wurde der Reihe nach mit wäßriger Natriumsulfitlösung, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterzogen, wobei als Elutionsmittel Benzol-Ethylacetat (5 : 1) verwendet wurde. So erhielt man 48,2 mg (89,8%) der gewünschten Verbindung (2).
Spektroskopische Daten:
NMR (CDCl₃) δ:
Beispiele 19 bis 21
Es wurde wie in Beispiel 4 verfahren, mit der Ausnahme, daß die in der folgenden Tabelle III angegebenen Ausgangsmaterialien eingesetzt wurden. Die Ausbeuten an Verbindungen der Formel (I) sind in der Tabelle III ebenfalls angegeben.
Tabelle III

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von Azetidinon-Derivaten der Formel I in der R¹ für Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl, p-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Nitrophenyl, p-Hydroxyphenyl, Phenoxy, Tolyloxy, Xylyloxy, Naphthyloxy, p-Chlorphenyloxy, p-Methoxyphenyloxy, p-Nitrophenyloxy oder p-Hydroxyphenyloxy steht;
R³ Benzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, 2-Phenylethyl, 2- (p-Nitrophenyl)-ethyl, 3-Phenylpropyl, 3-(p-Nitrophenyl)-propyl, Phenoxymethyl, p-Nitrophenoxymethyl, 2-Phenoxyethyl, 2- (p-Nitrophenoxy)-ethyl, 3-Phenoxypropyl, 3-(p-Nitrophenoxy)- propyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.- Butyl, 2-Chlorethyl oder 2,2,2-Trichlorethyl darstellt;
R⁴ Pentachlorphenyl, 2-Benzothiazolyl, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl, 1-Methyl- 1,2,3,4-tetrazol-5-yl, Phenyl, p-Nitrophenyl oder 2-Pyridyl bedeutet und X³ ein Halogenatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Thiazolinoazetidinonderivat der Formel II in der R¹, R³ und X³ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel IIIR⁴SCl (III)in der R⁴ die obige Bedeutung hat, in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung (III) in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung (II) verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserhaltiges organisches Lösungsmittel wasserhaltiges Dimethylsulfoxid oder Dioxan verwendet.
DE3249933A 1981-05-01 1982-04-30 Verfahren zur Herstellung von 2-[4-(Aryl-bzw. Heteroaryldithio)-2-azetidinon-1-yl]-3-halogenmethyl-3-butensäure-Derivaten Expired - Fee Related DE3249933C2 (de)

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