CZ286267B6

CZ286267B6 - Způsob výroby karbapenemových meziproduktů a meziprodukty pro povádění tohoto postupu

Info

Publication number: CZ286267B6
Application number: CZ1995346A
Authority: CZ
Inventors: Woo-Baeg Choi; Guy R. Humphrey; Paul J. Reider; Ichiro Shinkai; Andrew S. Thompson; Ralph P. Volante
Original assignee: Merck & Co., Inc
Priority date: 1992-09-18
Filing date: 1993-09-09
Publication date: 2000-03-15
Also published as: EP0589626B1; AU667571B2; ATE214048T1; DE69331650T2; UA50705C2; CZ34695A3; CN1066438C; CN1232035A; CN1101397C; PT589626E; FI951212A0; SK34995A3; JP3252032B2; US5654424A; DE69331650D1; SK282164B6; DK0589626T3; FI951212L; RU95108544A; CA2106248A1

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby beta-methylkarbapenemových meziproduktů obecného vzorce VI, postup spočívá v tom, že se sloučenina vzorce I uvede do reakce s 2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-4,6-dionu vzorce II a bází za vzniku sloučeniny vzorce III, která se uvede do reakce s bází, halogenidem alkalického kovu a triorganohalogensilanem za vzniku sloučenin vzorce IV, tyto látky se uvedou do reakce s bází a nukleofilem za vzniku sloučenin vzorce V a z těchto látek se okyselením získají produkty vzorce VI. Uvedené látky jsou cennými meziprodukty pro výrobu 1-beta-methylkarbapenemových antibiotik.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby karbapenemových meziproduktů, zejména 1-beta-methylkarbapenemových derivátů. Vynález se rovněž týká meziproduktů pro výrobu těchto látek.

Dosavadní stav techniky

Antibiotika typu 1-beta-methylkarbapenemových sloučenin jsou známé látky, používané pro léčení širokého spektra infekcí, způsobených gramnegativními i grampozitivními mikroorganismy. Antibiotika tohoto typu jsou popsána například v US č. 4 962 103 z 9. října 1990, US 4 933 333 z 12. června 1990, US 4 943 569 z 24. července 1990, US 5 122 604 z 16. června 1992, US 5 034 384 z 23. července 1991 (256) a US 5 011 832 ze 30. dubna 1991.

V literatuře je popsána celá řada postupů pro výrobu beta-methylkarbapenemových meziproduktů obecného vzorce VI

(VI).

Jde například o postupy, které byly popsány v publikacích Tetrahedron Letters, sv. 26, č. 39, str. 4739-4742, 1985, J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 4673 -4675, Tetrahedron Letters, sv. 27, č. 19, str. 2149-2152, 1986, Tetrahedron Letters, sv. 27, č. 51, str. 6241 -6244, 1986, Can. J. Chem., 65, 2140, 1987, J. Org. Chem. 1987, 52, 3174-3176, J. Org. Chem. 1987, 52, 25632567, J. Org. Chem., 1987, 52, 5491 - 5492, Tetrahedron Letters, sv. 28, č. 1, str. 83 - 86, 1987, Tetrahedron Letters, sv. 28, č. 5, str. 507 — 510, 1987, Tetrahedron Letters, sv. 28, č. 17, str. 1857 - 1680, 1987, Tetrahedron Letters, sv. 28, č. 52, str. 6625 - 6628, 1987, Can. J. Chem., 66, 1400, 1988, Can. J. Chem., sv. 66, 1988, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1988, J. Org. Chem.,

1988, 53, 2131 -2132, J. Org. Chem., 1988, 53, 4154-4156, Tetrahedron sv. 44. č. 8, str. 2149-2165, 1988, Tetrahedron Letters, sv. 29, č. 1, str. 61 -64, 1988, Tetrahedron Letters, sv. 29, č. 49, str. 6461 -6464, 1988, Tetrahedron Letters, sv. 29. č. 48, str. 6345-6348, 1988, Chemistiy Letters, str. 445- 448, 1989, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1989, J. Org. Chem.,

1989, 54, 2103-2112, Tetrahedron Letters, sv. 30, č. 1, str. 113- 116, 1989, Tetrahedron Letters, sv. 31, č. 2, str. 271 - 274, 1990, Tetrahedron Letters, sv. 31, č. 4, str. 549 - 552, 1990, Chem. Pharm. Bull., 39(9), 2225-2232, 1991, Tetrahedron, sv. 47, č. 16/17, str. 2801 - 2820, 1991, Tetrahedron, Asymmetry, sv. 2, č. 4, str. 255-256, 1991, Tetrahedron Letters., sv. 32, č. 19, str. 2143-2144, 1991, J. Org. Chem., 1992, 57, 2411 -2418, Tetrahedron, sv. 48, č. 1, str. 55-56, 1992.

Dříve známé postupy pro stereoselektivní přípravu beta-methylkarbapenemových sloučenin zahrnují

-1 CZ 286267 B6

1) hydrogenaci 4-(2-propenyl)substituovaného azetidinonu,

2) stereoselektivní protonaci enolátového iontu,

3) reakci 4-acetoxyazetidinonu s chirálním enolátem.

Tyto způsoby vyžadovaly obtížnou vícestupňovou přípravu meziproduktů (1) a/nebo reakčních činidel (3), pracné zpracování vysoce reaktivních meziproduktů při nízkých teplotách (2) nebo použití nákladných reakčních činidel (2, 3).

Vynález si klade za úkol navrhnout snadnější postup pro výrobu uvedených meziproduktů.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby beta-methylkarbapenemových meziproduktů obecného vzorce VI

Nu (VI), kde

R znamená

a) atom vodíku,

b) methyl, nebo

c) ochrannou skupinu na hydroxyskupině, a to triorganosilylové skupiny, kterými jsou trialkylsilylové skupiny, fenyldialkylsilylové skupiny a difenylmonoalkylsilyloxyskupiny, v nichž alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku včetně terc.butyldimethylsilylové a isopropyldimethylsilylové skupiny,

P' znamená ochrannou skupinu na atomu dusíku, a to triorganosilylové skupiny, kterými jsou trialkylsilylové, fenyldialkylsilylové a difenylmonoalkylsilylové skupiny vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části včetně terc.butyldimethylsilylové a isopropyldimethylsilylové skupiny,

Nu znamená CH₂CO2-terc.butyl, CH₂CO₂-allyl, -SR² nebo -OR², kde R² znamená vodík, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, dále alkenyl nebo alkinyl o 2 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl s cykloalkylovou částí o 3 až 6 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylcykloalkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a cykloalkylovou částí o 3 až 6 atomech uhlíku, aryl, a to fenyl a naftyl, aralkyl, a to benzyl, nebo fenethyl, heterocyklický zbytek, nasycený nebo nenasycený, obsahující monocyklické a bicyklické struktury o 5 až 10 atomech v kruhu, s 1 až 3 heteroatomy ze skupiny kyslík, dusík nebo síra jako je thiofen, imidazolyl, tetrazolyl, furyl, dále alkyl, vázaný na heterocyklickou skupinu, alkyl obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku a zbytkem heterocyklické skupiny je svrchu uvedená heterocyklická skupina, substituenty, případně použité na svrchu uvedených zbytcích se volí ze skupiny aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, karboxyl, nitroskupina, atom chloru, bromu nebo fluoru, nižší alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, merkaptoskupina, perhalogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jako trifluormethyl, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, guanidinová skupina, amidinová skupina, sulfamoyl a N-substituovaný sulfamoyl, amidinová a guanidinová skupina, kde N-substituentem je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, postup spočívá v tom, že se

a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce I

(I), kde

R¹ znamená

a) -O-C(O)-R, kde R je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, allyl a substituovaný fenyl, v němž se substituent volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina nebo alkyloxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

b) -S(O)_n—R², kde n je 1 nebo 2 a R² je aromatická skupina, například fenyl, bifenyl nebo naftyl, přičemž tato skupina je popřípadě substituována ve formě halogenidu, jako chloridu nebo bromidu nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,

c) atom halogenu včetně chloru a bromu, v nereaktivním rozpouštědle s 2,2,5-trimethyl-l,3-dioxan—4,6-dionem a bází za vzniku sloučeniny vzorce ΠΙ

(ΠΙ), kde R má svrchu uvedený význam,

b) sloučenina obecného vzorce III se uvede v aprotickém rozpouštědle do styku s bází, halogenidem alkalického kovu a triorganohalogensilanem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV h₃c

(IV), kde R a P' mají svrchu uvedený význam,

c) sloučenina obecného vzorce IV se v nereaktivním rozpouštědle nebo v alkanolu o 1 až 6 atomech uhlíku uvede do styku s bází a nukleofilem vzorce NuX, kde X znamená K, Na, Li nebo Cs, po okyselení se získá sloučenina obecného vzorce V

(V), kde R, P' a Nu mají svrchu uvedený význam,

d) sloučenina obecného vzorce V se v rozpouštědle typu esteru nebo etheru uvede do reakce s mírnou kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI

(VI), kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.

V průběhu přihlášky zahrnují nereaktivní rozpouštědla širokou škálu rozpouštědel, nereagujících s reakčními složkami, jde například o aromatická rozpouštědla, jako benzen, toluen a xyleny, rozpouštědla typu etherů, jako diethylether, di-n-butylether a diisopentylethery, anisol, cyklické 30 ethery, jako tetrahydrofuran, 4-methyl-l,3-dioxan, dihydropyran, tetrahydrofurfuryl, methylether, ethylether, furan, 2-ethoxytetrahydrofuran a tetrahydrofuran THF, dále může jít o rozpouštědla typu esterů, včetně ethylacetátu a isopropylacetátu, halogenovaná rozpouštědla včetně mono- nebo dihalogenalkylovaných rozpouštědel o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, alkoholy, včetně alkanolů o 1 až 6 atomech uhlíku a lineární, rozvětvené nebo cyklické

-4CZ 286267 B6 uhlovodíky o 6 až 10 atomech uhlíku včetně hexanu a toluenu, použít je možno také rozpouštědla s obsahem dusíku, jako N,N-dimethylacetamid, Ν,Ν-dimethylformamid a acetonitril.

Bázemi, které je možno použít v průběhu přihlášky jsou například uhličitany, včetně uhličitanů alkalických kovů, jako uhličitanu draselného a také terciární alkylaminy o 1 až 4 atomech uhlíku, například triethylamin.

Molámí poměr sloučeniny obecného vzorce I k methylované Meldrumově kyselině by měl být přibližně 1 : 1 nebo vyšší. Molámí poměr sloučeniny obecného vzorce I k bázi by měl být přibližně 0,8 až 1,2 : 1. Reakci je možno provádět v teplotním rozmezí 0 až 60, s výhodou 40 až 50 °C. Reakce je obvykle zcela ukončena v průběhu 1 minuty až 20 hodin, typicky trvá 14 hodin.

Aprotickým rozpouštědlem pro reakci b) je například Ν,Ν-dialkylkarbonylamid o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, jako Ν,Ν-dimethylformamid DMF, toluen, tetrahydrofuran a dichlormethan. Použitou bází může být pyrol, pyridin, pyrrolidin, Ν,Ν-dialkylaminopyridin o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, jako Ν,Ν-dimethylaminopyridin, trialkylamin o 1 až 4 atomech uhlíku, jako triethylamin a imidazol. Jako halogenid alkalického kovu je možno užít halogenid sodíku, draslíku nebo lithia, v němž atomem halogenu je jod, brom nebo chlor. Jako triorganohalogensilan je možno použít například trialkylhalogensilan, jako butyldimethylsilylchlorid, dále fenyldialkylhalogensilan a difenylalkylhalogensilan vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, v němž atomem halogenu může být chlor, brom a jod. Poměr sloučeniny vzorce III k silanu by měl být přibližně 1 : 1 nebo nižší. Molámí poměr siíanu a báze by měl být 1 : 1 nebo nižší. Poměr silanu k halogenidu by měl být přibližně 1 : 1 nebo nižší.

Reakce se provádí při teplotě 0 až 70 °C, při této teplotě je v podstatě ukončena v průběhu 2 až 72 hodin.

V průběhu přihlášky může být alkanolem o 1 až 6 atomech uhlíku například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol, butylalkohol a isobutylalkohol. Bází může být hydroxid alkalického kovu, například hydroxid draslíku, lithia nebo sodíku nebo také uhličitan alkalického kovu, jako uhličitan sodný nebo draselný. Okyselení je možno uskutečnit při použití jakékoliv vhodné kyseliny, například anorganické kyseliny, včetně kyseliny chlorovodíkové nebo sírové nebo organické kyseliny, například kyseliny octové nebo mravenčí.

Poměr sloučeniny vzorce IV a báze by měl být přibližně 1 : 1 nebo nižší a poměr této sloučeniny ke kyselině by měl být přibližně 1:2.

Poměr sloučeniny vzorce IV k nukleofilu by měl být přibližně 1 : 1 nebo vyšší. Reakce může probíhat při teplotě -20 až 25 °C a je v podstatě dovršena v průběhu 10 až 100 minut.

V průběhu přihlášky je rozpouštědlem typu esteru například ethylacetát a isopropylacetát a etherovým rozpouštědlem je například methylterc.butylether. Mírnou kyselinou může být kyselina octová nebo mravenčí. Molámí poměr sloučeniny vzorce V ke kyselině by měl být 1 : 1 nebo vyšší. Reakce může probíhat při teplotě 10 až 150 °C a je ukončena v průběhu 10 až 120 minut.

Ve druhém provedení tvoří podstatu vynálezu meziprodukty obecného vzorce ΠΙ, IV a V.

Vynález bude dále podrobněji osvětlen reakčním schématem 1 a následujícími příklady.

Podle schématu 1 se 4-acetoxyazetidinon vzorce I nechá reagovat s methylovanou Meldrumovou kyselinou vzorce Π, 2,2,5-trimethyl-l,3-dioxan—4,6-dionem za vzniku beta-laktamu vzorce III, jehož silylací směsí terc.butyldimethylsilylchloridu, triethylaminu a jodidu sodného se získá Nsilylovaný adiční produkt IV, jehož reakcí s nukleofilem se získá derivát karboxylové kyseliny

-5CZ 286267 B6 vzorce V, jehož stereoselektivní dekarboxylací se získá beta-methylazetidinon vzorce VI, prekurzor beta-methylkarbapenemových antibiotik. Použití meziproduktu VI je osvětleno ve schématu 1.

Schéma 1

TBDMSCI

Nal/Et₃N

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava adičního produktu Meldrumovy kyseliny vzorce ΠΙ

17,4 g, 110 mmol 2,2,5-trimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu vzorce Π, 28,7 g, 100 mmol 4—acetoxyazetidinonu a 15,2 g, 110 mmol uhličitanu draselného se smísí ve 150 ml bezvodého acetonitrilu (5,6 mg/ml) a směs se nechá stát 14 hodin při teplotě 45 až 50 °C. Po ukončení reakce se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a přidá se 150 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se zpětně extrahuje 100 ml acetonitrilu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a odpaří na přibližně 50 ml. Pak se směs zředí

-6CZ 286267 Β6

200 ml heptanu a odpaří na 50 ml. Pak se přidá ještě 150 ml heptanu a směs se nechá stát při teplotě místnosti, čímž dojde ke krystalizaci produktu, který se odfiltruje, promyje se 50 ml heptanu a pak se suší ve vakuu při 40 až 50 °C po dobu 15 hodin, čímž se získá 30,9 g, 80,2 mmol špinavě bílé krystalické pevné látky. Druhý podíl se získá odpařením spojených filtrátů a promytí s následným odpařením na přibližně 50 ml s následným stáním při teplotě místnosti, čímž se získá ještě 2,07 g, 5,4 mmol vločkovité pevné látky. Celkový výtěžek byl 85,6 %, teplota tání je 78 až 83 °C za rozkladu.

’Η-NMr (CDC1₃): 6,19 (1H, široký d, NH), 4,20 (1H, dq, J = 3,7 a 6,4 Hz), 4,15 (1H, d, J = 2,1 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 2,1 a 3,7 Hz), 1,77 (3H, s, CH₃), 1,73 (3H, s, CH₃), 1,62 (3H, s, CH₃), 1,17 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,85 (9H, s, Si-terc.-Bu), 0,06 a 0,05 (6H, 2 s, 2 Si-CH₃), ¹³C-NMR (CDC1₃) 168,91, 168,51, 167,72, 105,47, 64,70, 61,22, 55,63, 50,99, 30,04, 28,28, 25,78, 22,82, 18,60, 17,95,-4,32,-4,94.

Příklad 2

Příprava sloučeniny vzorce IV

7,7 g, 20 mmol azetidinonu vzorce III se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu (lOmg/ml) a postupně se přidá 6,6 g, 44 mmol jodidu sodného, 8,4 ml, 60 mmol triethylaminu a 0,25 g, 2 mmol Ν,Ν-dimethylaminopyridinu. Směs se míchá 5 minut a pak se najednou přidá 6,6 g, 44 mmol terc.butyldimethylsilylchloridu. Směs se míchá ještě 48 hodin při teplotě místnosti a pak 15 hodin při teplotě 50 až 60 °C. Po ukončení reakce se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a přidá se 100 ml vody. Směs se pak extrahuje 2 x 100 ml hexanu. Extrakty se spojí, promyjí se 100 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 100 ml vody a odpaří se do sucha. Výsledný olejovitý zbytek se rozpustí ve 40 ml 2-propanolu a po kapkách se přidá 40 ml vody. Přidá se několik krystalků požadovaného produktu, pak po kapkách ještě 40 ml vody a roztok se nechá stát při teplotě místnosti, čímž dojde ke krystalizaci. Výsledný produkt se odfiltruje a suší 15 hodin ve vakuu při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá 8,4 g, 16,8 mmol bledě oranžové krystalické pevné látky s teplotou tání 73 °C za rozkladu. Výtěžek je 84,1 %.

'H-NMR (CDC1₃): 4,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,96 (1H, dq, J = 5,9 a 9,4 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 2,2 a 9,4 Hz), 1,79 (6H, s, 2 CH₃), 1,71 (3H, s, CH₃), 1,34 (3H, d, J = 5,9 Hz), 0,95 a 0,91 (18H, 2 s, 2 Si-t-Bu), 0,25, 0,14, 0,12 a 0,11 (12H, 4 s, 4 Si-CH₃).

¹³C-NMR (CDC1₃): 173,72, 168,56, 167,44, 105,43, 68,39, 63,13, 60,92, 50,45, 29,80, 28,09, 26,67, 25,95, 23,61, 23,03,19,06,18,02, -4,09, -4,38, -4,76, -4,90.

Příklad 3

Hydrolýza silylovaného adičního produktu vzorce IV

2,5 g, 5 mmol adičního produktu IV se rozpustí v 10 ml THF a roztok se zchladí na 0 °C. Pak se po kapkách přidá 10ml, 10mmol IN vodného roztoku hydroxidu sodného, přičemž vnitřní teplota směsi se udržuje pod 5 °C. Směs se nechá 1 hodinu stát při teplotě 0 °C a pak se po kapkách přidají 2 ml, 2 mmol 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po skončeném přidávání se směs okyselí přidáním 1,1 ml, 30 mmol kyseliny mravenčí a extrahuje se 40 ml ethylacetátu. Takto připravený roztok se užije v následujícím stupni. Dikyselinu je možno izolovat odpařením rozpouštědla s následnou krystalizaci výsledné pevné látky ze směsi methanolu a vody. Teplota tání výsledného produktu je 97 až 99 °C za rozkladu.

-7CZ 286267 B6 'H-NMR (CDC1₃): 4,39 (1H, s), 4,07 (1H, q, J = 6,5 Hz), 3,29 (1H, d, J = 6,2 Hz), 1,28 (3H, d, J = 7,6 Hz), 0,95 a 0,90 (18H, 2 s, 2 Si-t-Bu), 0,28, 0,14 a 0,11 (12H, 3 s, 4 Si-CH₃).

¹³C-NMR (CD₃OD): 176,79, 173,78, 67,94, 62,15, 57,81, 27,21, 26,59, 22,31, 20,14, 19,01, 17,71,-3,74, -4,46.

Příklad 4

Methanolýza silylovaného adičního produktu IV

1,50 g, 3 mmol adičního produktu IV se rozpustí ve 20 ml methanolu a roztok se zchladí na 0 °C. Po třech podílech se přidá 0,86 g, 6,2 mmol uhličitanu sodného a směs se nechá stát 1 hodinu při teplotě místnosti. Po dovršení reakce se přidá 10 ml vody a pak ještě 10 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje 20 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 20 ml vody a odpaří do sucha, ve výtěžku 80 % se získá 1,18 g, 2,5 mmol bílé pěny, která se dále čistí krystalizací ze směsi methanolu a vody, získá se krystalická bílá pevná látka s teplotou tání 125 až 135 °C za rozkladu.

’Η-NMR (CDC1₃): 8,5 (1H, široký, CO₂H), 4,34 (1H, d, J = 2,4Hz), 4,09 (1H, q, J = 6,4Hz), 3,76 (3H, s, OCH₃), 3,11 (1H, dd, J = 2,4 a 6,8 Hz), 1,50 (3H, s, CH₃), 1,22 (3H, d, J = 6,2 Hz), 0,96 a 0,89 (18H, 2s, 2 Si-t-Bu), 0,29, 0,12, 0,09 a 0,08 (12H, 3 s, 4 S1-CH3), 'C-NMR (CDClj): 174,57, 174,20, 171,26, 67,37, 61,33, 56,88, 56,54, 53,05, 26,54, 26,02, 22,52, 19,32, 18,34, 18,12,-3,99,^1,43,-4,60,-4,74.

Příklad 5

Dekarboxylace dikyseliny vzorce V

Ze stupně, v němž se provádí hydrolýza působením báze, se dikyselina v ethylacetátu vaří pod zpětným chladičem s přidáním 1,10 ml, 30 mmol další kyseliny mravenčí celkem 2 hodiny. Analýzou lze prokázat směs beta-a methylovaného produktu vzorce VI v poměru 95 : 5. Směs se zchladí na teplotu místnosti a odpaří na olej, který se rozpustí v 10 ml 1 N vodného roztoku NaOH (10 mmol) a roztok se nechá 2 hodiny stát při teplotě místnosti a pak se okyselí 15 ml 1 N vodného roztoku HC1 (15 mmol) a extrahuje 30 ml ethylacetátu. Extrakt se promyje vodou a odpaří na objem 5 ml, přidá se 60 ml hexanu a roztok se nechá stát při teplotě místnosti, vzniklá bílá krystalická látka se odfiltruje a promyje 10 ml hexanu, získá se 0,96 g, 3,18 mmol čisté beta-methylformy sloučeniny vzorce VII, celkový výtěžek z meziproduktu IV je 64 %, teplota tání 144 až 146 °C za rozkladu.

Claims

1. Způsob výroby beta-methylkarbapenemových meziproduktů obecného vzorce VI (VI), kde

R znamená

a) atom vodíku,

b) methyl, nebo

Nu znamená CH₂CO2-terc.butyl, CH₂CO₂-allyl, -SR² nebo -OR², kde R² znamená vodík, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, dále alkenyl nebo alkinyl o 2 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl s cykloalkylovou částí o 3 až 6 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylcykloalkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a cykloalkylovou částí o 3 až 6 atomech uhlíku, aryl, a to fenyl a nafityl, aralkyl, a to benzyl, nebo fenethyl, heterocyklický zbytek, nasycený nebo nenasycený, obsahující monocyklické a bicyklické struktury o 5 až 10 atomech v kruhu, s 1 až 3 heteroatomy ze skupiny kyslík, dusík nebo síra jako je thiofen, imidazolyl, tetrazolyl, furyl, dále alkyl, vázaný na heterocyklickou skupinu, alkyl obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku a zbytkem heterocyklické skupiny je svrchu uvedená heterocyklická skupina, substituenty, případně použité na svrchu uvedených zbytcích se volí ze skupiny aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, karboxyl, nitroskupina, atom chloru, bromu nebo fluoru, nižší alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, merkaptoskupina, perhalogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jako trifluormethyl, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, guanidinová skupina, amidinová skupina, sulfamoyl a N-substituovaný sulfamoyl, amidinová a guanidino

-9CZ 286267 B6 vá skupina, kde N-substituentem je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, vyznačující se tím, že se

a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I (I), kde

R¹ znamená

a) -O-C(O)-R, kde R” je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, allyl a substituovaný fenyl, v němž se substituent volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina nebo alkyloxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

b) -S(O)_n-R², kde n je 1 nebo 2 a R² je aromatická skupina, například fenyl, bifenyl nebo naftyl, přičemž tato skupina je popřípadě substituována halogenem, jako chlor nebo brom nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,

c) atom halogenu jako je chlor a brom, v nereaktivním rozpouštědle s 2,2,5-trimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionem a bází za vzniku sloučeniny vzorce III (ΙΠ), kde R má svrchu uvedený význam,

b) sloučenina obecného vzorce ΙΠ se uvede v aprotickém rozpouštědle do styku s bází, halogenidem alkalického kovu a příslušným triorganohalogensilanem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV

-10CZ 286267 B6 (IV), kde R a P' mají svrchu uvedený význam,

c) sloučenina obecného vzorce IV se v nereaktivním rozpouštědle nebo v alkanolu o 1 až 6 atomech uhlíku uvede do styku s bází a nukleofilem vzorce NuX, kde X znamená K, Na, Li nebo Cs a Nu má shora uvedený význam, po okyselení se získá sloučenina obecného vzorce V (V), kde R, P' a Nu mají svrchu uvedený význam,

d) sloučenina obecného vzorce V se v rozpouštědle typu esteru nebo etheru uvede do reakce se slabou kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI (VI), kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.

2. Deriváty obecného vzorce ΠΙ, IV a V (III)

- 11 CZ 286267 B6 (IV) kde (V),

Nu má svrchu uvedený význam,

R znamená a) atom vodíku,

b) methyl, nebo

c) ochrannou skupinu na hydroxyskupině, ve významu z nároku 1 a

P' znamená ochrannou skupinu na atomu dusíku ve významu z nároku 1, jako meziprodukty pro provádění způsobu podle nároku 1.