DE69329825T2

DE69329825T2 - Zweiphasenmatrix für ein abgabesystem zur verzögerten arzneistofffreisetzung

Info

Publication number: DE69329825T2
Application number: DE69329825T
Authority: DE
Inventors: Tung Fen Chen; Tsung-Min Hsu
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1992-10-05
Filing date: 1993-10-05
Publication date: 2001-06-13
Anticipated expiration: 2013-10-06
Also published as: EP0662822A1; CA2145631A1; CN1089469A; JPH08504757A; AU5321194A; TW252919B; GR3035626T3; WO1994007468A1; CA2145631C; ES2155073T3; ATE198420T1; DK0662822T3; DE69329825D1; US5989586A; EP0662822A4; US5840336A; EP0662822B1; PT662822E

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung liegt auf dem Gebiet von Formulierungen zur kontrollierten oder verzögerten Arzneistoff-Freisetzung und betrifft speziell eine Arzneistoff enthaltende Zweiphasenmatrix, die als eine Komponente in einem transdermalen Pflaster verwendet werden kann.

Hintergrund

Im allgemeinen gibt es zwei Arten einer transdermalen Pflasterkonstruktion: eine 'Reservoir'-Art und eine "Matrix"-Art. Bei der Reservoir-Art ist der Arzneistoff, typischerweise in fluider Form, innerhalb eines eingegrenzten Reservoirs enthalten, dessen Grundfläche für den Arzneistoff permeabel ist. Bei der Matrix-Art ist der Arzneistoff in einer Polymerschicht, typischerweise einem Klebstoff, dispergiert, und die Matrix berührt die Haut direkt. Beide Systemarten schließen ebenfalls typischerweise eine Hintergrundschicht und eine innere Abziehpapierschicht ein, die vor der Verwendung entfernt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein matrixartiges System, in dem die Matrix ein partikuläres, hydratisiertes, hydrophiles Material einschließt, das den Arzneistoff enthält und mindestens einen Teil des Grundoberflächenbereichs der Matrix definiert.
Einige Patente aus dem Stand der Technik beschreiben Zweiphasenmatrizen, die in transdermalen Arzneistoffsystemen verwendet werden, jedoch sind alle von den Matrizen der vorliegenden Erfindung verschieden.
Die US 4,668,232 beschreibt eine Matrix für ein transdermales Pflaster, welche einen wasserunlöslichen Klebstoff umfaßt, einen Arzneistoff, der in dem Klebstoff löslich und ein in Wasser quellbares Polymer. Der Einschluß des in Wasser quellbaren Polymers steigert angeblich die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneistoffs aus der Matrix.
Die EPA 0391172 beschreibt ein transdermales Pflaster mit einer Matrix, die aus einem wasserunlöslichen Material, das Inseln einer Feststofflösung des Arzneistoffs in einem wasserlöslichen/quellbaren Polymer enthält, und einer Unterschicht, die die Menge an Wasserdampf, die von der Haut zu der Matrix gelangt, kontrolliert, zusammengesetzt ist. Es wird gesagt, daß die Matrix durch den Wasserdampf von der Haut aktiviert wird.
Die US 4,559,222 beschreibt ein transdermales, matrixartiges Pflaster, bei dem die Matrix zusammengesetzt ist aus einer Mischung aus Mineralöl, Polyisobutylen (ein Klebstoff) und kolloidalem Siliziumdioxid. Der Zusatz des Siliziumdioxids wirkt sich angeblich auf die Fließeigenschaften der Mineralöl- Polyisobutylen-Mischung aus.
Die US 5,071,657 beschreibt eine transdermale Pflaster-Matrix eines Arzneistoff enthaltenden Gels, das in einem vernetzten Silikonpolymer dispergiert ist. Diese Matrix ist anscheinend nicht klebend, da das Patent die Verwendung einer getrennten, peripheren Klebstoffschicht lehrt, um das Pflaster an der Haut zu befestigen.
Die EPA 0452837A2 beschreibt eine Klebstoff-Matrix, zusammengesetzt aus einem hydrophoben Polymer, einem hydrophilen Arzneistoff einem hydrophilen quellbaren Polymer, Wasser und einem Permeationsverbesserer. Es wird gesagt, daß das Wasser als ein Lösungsvermittler für den Arzneistoff agiert, und das hydrophile quellbare Polymer agiert, um das Mischen der Inhaltstoffe zu erleichtern und die Stabilität der Matrix zu verbessern.
Die Erfindung stellt eine neue Matrix bereit, zusammengesetzt aus einem kontinuierlichen hydrophoben Bereich und einem dispergierten, partikulären, hydratisierten Silikatbereich, welcher verwendet werden kann, um hydrophile Arzneistoffe auf eine verzögerte Art und Weise zu verabreichen. Die Erfindung ermöglicht es hydrophilen Arzneistoffen, wirksam in einer hydrophoben Phase dispergiert zu werden, bewahrt eine Trennung des Arzneistoffs von der hydrophoben Phase, so daß eine potenzielle Wechselwirkung zwischen den zweien reduziert wird, und stellt eine verbesserte Freisetzung des hydrophilen Arzneistoffs von Matrizen, die aus einem kontinuierlichen hydrophoben Bereich zusammengesetzt sind, bereit.

Offenbarung der Erfindung

Eine Erscheinungsform der Erfindung ist eine Arzneistoff-Formulierung zur verzögerten Freisetzung, umfassend eine Matrix aus:
(a) einer kontinuierlichen hydrophoben Polymerphase;
(b) einer partikulären Phase, dispergiert in der kontinuierlichen Polymerphase, umfaßt von:
(i) einem hydratisierten anorganischen Silikat,
(ii) einem wasserlöslichen Arzneistoff, wenigstens teilweise gelöst in der wässrigen Phase von:
(i); und
(c) einem Dispersionsmittel zum Dispergieren von (b) in (a);
wobei die kontinuierliche hydrophobe Polymerphase ein druckempfindlicher Klebstoff ist, wobei das anorganische Silikat (unhydratisiert) 2 Gewichtsprozent bis 20 Gewichtsprozent der Matrix ausmacht, und wobei die partikuläre Phase wenigstens einen Teil des Oberflächenbereichs der Matrix definiert und einen Diffusions weg für den Arzneistoff in der Matrix bereitstellt.
Eine weitere Erscheinungsform der Erfindung ist ein transdermales Pflaster, umfassend einen laminierten Verbund aus:
(a) einer Hintergrundschicht; und
(b) einer Schicht der oben beschriebenen Matrix, wobei die kontinuierliche hydrophobe Polymerphase ein druckempfindlicher Klebstoff ist.
Noch eine weitere Erscheinungsform der Erfindung ist eine Matrix aus
(a) einer kontinuierlichen hydrophoben Polymerphase;
(b) einer partikulären Phase, dispergiert in der kontinuierlichen Polymerphase, umfaßt von: einem hydratisierten anorganischen Silikat und einer wässrigen Phase; und
(c) einem Dispersionsmittel zum Dispergieren von (b) in (a);
wobei die kontinuierliche hydrophobe Polymerphase ein druckempfindlicher Klebstoff ist, wobei das anorganische Silikat (unhydratisiert) 2 Gewichtsprozent bis 20 Gewichtsprozent der Matrix ausmacht, und wobei die partikuläre Phase mindestens einen Teil des Oberflächenbereichs der Matrix definiert und einen Diffusions weg in der Matrix für einen aktiven Inhaltsstoff, der wasserlöslich sein kann, bereitstellt.
Noch eine weitere Erscheinungsform der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen der oben beschrieben m Arzneistofformulierung zur verzögerten Freisetzung, welches umfaßt:
(1) Lösen eines wasserlöslichen Arzneistoffs in einem flüssigen, wässrigen Medium;
(2) Vereinigen des gelösten Arzneistoffs mit dem wässrigen Medium mit einer hydratisierten anorganischen Silikatquelle;
(3) Dispergieren des Produkts aus Schritt (2) mit einem hydrophoben Polymer und optional einem oberflächenaktiven Mittel, um eine Dispersion zu bilden; und optional
(4) Aufragen der Dispersion aus Schritt (3) auf einen Hintergrund; und
(5) Entfernen von überschüssigem, flüssigem, wässrigem Medium.

Kurze Beschreibung der Zeichnung

Die Zeichnung ist eine Querschnittsansicht (nicht maßstäblich) eines transdermalen Pflasters, welches die Matrixformulierung der Erfindung einschließt.

Ausführungsformen der Erfindung

Wie hierin in Bezug auf die kontinuierliche Phase verwendet, beabsichtigt der Begriff "hydrophob", daß das Material weniger als 20 Gewichtsprozent in Wasser bei 32ºC über 24 Stunden löslich ist.
Wie hierin verwendet, beabsichtigt der Begriff "im wesentlichen unlöslich" eine Löslichkeit von weniger als etwa 1 Gewichtsprozent, gewöhnlicher weniger als etwa 0,5 Gewichtsprozent.
Wie hierin verwendet, beabsichtigt der Begriff "kontinuierlich eine Phase, die miteinander verbunden und nicht getrennt in bestimmte Bereiche, Segmente oder Teilchen ist.
Wie hierin in Bezug auf den Arzneistoff verwendet, sind die Begriffe "hydrophil" und "wasserlöslich" beabsichtigt, synonym zu sein und zu bezeichnen, daß der Arzneistoff eine Wasseriöslichkeit von mindestens etwa 0,1 mg/l, bevorzugt mindestens etwa 1 mg/l bei 32ºC aufweist.
Der Begriff "hydratisiert" beabsichtigt, daß das dispergierte, partikuläre Material die gesamte oder einen Teil seiner Gesamtabsorptionskapazität der absorbierten wässrigen Phase umfaßt (d h. Wasser und/oder anderes polares Lösungsmittel).
Der Begriff "Verzögerte Freisetzung" beabsichtigt eine Formulierung, die fähig ist zur Freisetzung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Arzneistoffs über eine Zeitdauer von einem bis sieben Tagen.
Das Material, das die kontinuierliche Phase oder den hydrophoben Bereich der Matrix ausmacht, ist ein hydrophobes Polymer, das fähig ist, mit den anderen Komponenten der Matrix gemischt zu werden und in eine Schicht oder einen Film ausgeformt zu werden. Wem die Matrix verwendet wird ab die Arzneistoffe Matrix eines transdermalen Pflasters, hat das hydrophobe Polymer bevorzugt Eigenschaften eines druckempfindlichen Klebstoffs, welche es der Matrix erlauben, an lebende menschliche Haut für eine längere Zeitdauer anzuhalten, d. h. gewöhnlich wenigstens etwa einen bis sieben Tage. Da das Polymer hydrophob ist, ist der Arzneistoff im wesentlichen unlöslich und nicht mischbar in dem Polymer. Spezifische Beispiele von Polymeren, die als die kontinuierliche hydrophobe Phase der Matrix verwendet werden können, sind Polysiloxane, Polyisobutylen, auf Lösungsmittel basierende hydrophobe Polyacrylate, Polyurethane, plastifizierte Ethylen-Vinylaa-Coporymere, Polyetherblcckarnidcopolymere mit niedrigem Molekulargewicht, Styrol-Butadienpolymere und auf Vinylacetat basierende Klebstoffe. Das hydrophobe Polymer wird normalerweise etwa 30 Gewichtsprozent bis 95 Gewichtsprozent der Matrix ausmachen, noch gewöhnlicher 40 Gewichtsprozent bis 60 Gewichtsprozent. Andere hydrophobe Materialien, wie Lösungsmittel oder Permeationsverbesserer können in dem hydrophoben Bereich der Matrix eingeschlossen sein. Beispiele für solche Materialien sind Fettsäuren (Öl- und Stearinsäure), Isopropylmyristat (IPM), Fettsäureester (z. B. Propylengrycolmonolaurat, Poryefhylenglycolmonolaurat (PEGML), Methyloleat, Oleyloleat), Fettalkohole (z. B. Oleylalkohol) und Terpenoide (Limonen, Menthol, β-Pinen und Geraniol).
Das dispergierte anorganische Silikat ist in der Form von Teilchen, die typischerweise in der nicht- kolloidalen Größenordnung von 0,001 bis 0,1 Millimeter (größte Dimension), noch gewöhnlicher von 0,01 bis 0,05 Millimeter sind. In seiner hydratisierten Form wird das Material normalerweise etwa 15% bis 600% seines Eigengewichts in absorbiertem Wasser, noch gewöhnlicher 100% bis 500% seines Eigengewichts in Wasser (gemessen bei 25ºC), enthalten. Andere hydrophile polare Lösungsmittel, wie Ethanol, Propylenglycol, Polyethylenglycol mit niedrigem Molekulargewicht (200 bis 400 mw), Isopropylalkohol, N-Butandiol, m-Pyrol und Benzylalkohol können für Wasser ersetzt werden oder in dem hydrophilen Bereich der Matrix eingeschlossen sein. Diese Lösungsmittel können verwendet werden, um die Löslichkeit des Arzneistoffs in der absorbierten wässrigen Phase zu steigern. Das hydratisierte Silikat sollte stabil in der Gegenwart der anderen Komponenten der Matrix sein und nicht nachteilig mit diesen wechselwirken. Die Ladung und Teilchengröße der Silikatphase sollte so sein, daß Diffusionswege, definiert durch die wässrige Komponente der Phase, für den Arzneistoff verfügbar sind, um von innerhalb der Matrix an die Oberfläche der Matrix zu diffundieren. In anderen Worten, es besteht eine beträchtliche Teilchen-Teilenen-Berührung in der dispergierten Phase. Das unhydratisierte Silikat wird normalerweise etwa 2 Gewichtsprozent bis 20 Gewichtsprozent der Matrix ausmachen, noch gewöhnlicher 4 Gewichtsprozent bis 10 Gewichtsprozent. Das Silikat kann synthetisch, gereinigt, oder in seiner natürlichen Form (z. B. Ton oder Talkum) sein. Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsilikat und Mischungen derselben sind bevorzugt Calciumsilikate, welche hohe Wasser- und Ölabsorptionsfähigkeiten haben (d. h. > 400 Gewichtsprozent) sind besonders bevorzugt.
Das partikuläre hydratisierte Silikat wird einheitlich in der Mischung dispergiert und wird einen Teil des Oberflächenbereichs der Matrix definieren. Dieser Teil sollte ausreichend groß sein, um den gewünschten Fluß des Arzneistoffs aus der Matrix bereitzustellen. Wenn die Matrix anhaftend ist, und beabsichtigt ist, um an Haut anzuhaften, sollte der Teil nicht so groß sein, um einen Mangel an ausreichender Anhaftung an die Haut der Matrix zu verursachen. Gewöhnlich wird der Teil des Oberflächenbereichs, definiert durch das hydratisierte Silikat, in dem Bereich von etwa 0,1 bis 20%, noch gewöhnlicher von 0,5 bis 10% sein.
Die Arzneistoffe, die in den Matrizen dieser Erfindung verwendet werden können, sind hydrophil und sind in der wässrigen Komponente des hydratisierten Silikats gelöst.
Dementsprechend ist der Arzneistoff im wesentlichen unlöslich in der hydrophoben Polymerkomponente der Matrix, und also wird keine beträchtliche Menge des Arzneistoffs in diesem Polymer gelöst. Die Menge an Arzneistoff, die in der Matrix vorhanden ist, wird von der Menge an wässriger Komponente, die in der Matrix anwesend ist, und der Löslichkeit des Arzneistoffs in dieser Komponente abhängen. Sie wird normalerweise 1 Gewichtsprozent bis 20 Gewichtsprozent der Matrix ausmachen. Die Konzentration an Arzneistoff in der wässrigen Komponente der Matrix wird bei oder unterhalb der Sättigung sein.
Beispiele von hydrophilen Arzneistoffen, die in den Matrizen der Erfindung verwendet werden können, sind, ohne Begrenzung, Nicardipinhydrochlorid, Methylsalicylsäure, Nitroglycerin, hydrophile Serotonin 5-HT3-Rezeptorantagonisten, wie Ondansetron (verkauft unter dem Markenzeichen ZOFRAN) und Granisetron, Aminotetraline, wie S(-)-2-(N-Propyl-N-2-thienylethylamin)-5-hydroxytetralin, und solche Arzneistoffe, die auf den Seiten 4-6 der europäischen Patentanmeldung 0452837A2 (Anmeldungsnummer 91105933.5) offenbart sind.
Die Matrix enthält ebenfalls ein Dispersionsmittel, welches hilft, die partikuläre Phase in der kontinuierlichen Phase dispergiert zu halten. Anionische, kationische, amphotere oder nichtionische Dispersionsmittel können verwendet werden. Bevorzugt ist das Dispersionsmittel ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel Beispiele für solche Dispersionsmittel sind Polyethylen- Polyoxypropylenglycolcopolymere (verkauft unter dem Handelsnamen Pluronic), Polyoxyethylensorbitanester (verkauft unter, dem Handelsnamen Tween), wie Polyoxylensorbitanmonolaurat, Polyoxyethylensorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylerhsorbitatmonostearat und Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Sorbitanester (verkauft unter dem Handelsnamen Span), wie Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonostearat und Sorbitanmonoolean. Das Dispersionsmittel wird normalerweise 0,5 Gewichtsprozent bis 10 Gewichtsprozent der Matrix ausmachen, noch gewöhnlicher 3 Gewichtsprozent bis 6 Gewichtsprozent der Matrix.
Die Matrizen der Erfindung können hergestellt werden durch Lösen des Arzneistoffs in Wasser und optional anderen hydrophilen polaren Lösungsmitteln und Berühren des hydrophilen partikulären Materials mit der resultierenden Lösung, um es der wässrigen Lösung zu ermöglichen, durch das partikuläre Material absorbiert zu werden. Diese Mischung wird typischerweise die Textur einer Paste aufweisen. Die hydrophoben Komponenten der Matrix und das Dispersionsmittel, bevorzugt in Beimischung, werden zu der Paste unter heftiger Mischung zugefügt, um eine viskose Dispersion zu bilden. Diese Dispersion kann in geeignete Formen geformt werden, und überschüssiges Lösungsmittel wird davon entfernt. Wenn die Matrix Teil ist eines transdermalen oder transbukkalen Pflasters, wird der hydrophobe Bereich normalerweise Eigenschaften eines druckempfindlichen Klebstoffe besitzen, und die Matrix wird als eine Schicht oder Film auf einer Hintergrundschicht ausgeformt. Materialien zum Bilden von Hintergrundschichten sind in der transdermalen Pflastertechnik gut bekannt und sind zahlreich in der Patentliteratur für transdermale Pflaster mit Beispielen veranschaulicht. Typischerweise wird das Pflaster eine Grundabziehpapierschicht einschließen, welche vor Verwendung entfernt wird, um die Matrix freizulegen. Eine einfache und typische die transdermale Pflaster im Allgemeinen bezeichnet mit 10, ist in Fig. 1 gezeigt, wobei 11 die Hintergrundschicht bezeichnet, 12 die Matrixschicht und 13 die Abziehpapierschicht.
Zusätzlich zur nützlichen Verwendung als eine Komponente in transdermalen oder bukkalen Pflastern, können die Matrizen der Erfindung in Tabletten für eine orale Verabreichung des Arzneistoffs oder in Einsätze oder Implantate zur Freisetzung von Arzneistoff in Körperhohlräume oder innerhalb von Geweben geformt werden.
Die Erfindung wird weiter veranschaulicht durch die folgenden Beispiele. Diese Beispiele sind nicht beabsichtigt, die Erfindung auf irgendeiner Art und Weise zu begrenzen. Soweit nicht anderweitig bezeichnet, sind Prozente Gewichtsprozente.

Beispiel 1

Arzneistofformulierung

Eine Matrix, zusammengesetzt aus 4% des hydrophilen Arzneistoffs (R)-(-)-N-(1-methyl-4-(3- Methylbenzyl)hexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-1H-indazol-3-carboxamiddihydrochlorid, 10% Propylenglycolmonolaurat (PGML), 20% Propylenglycol (PG), 20% destilliertem Wasser, 7% Calziumsilikatpulver (Mikro-Cel E) und 2% nichtionischem oberflächenaktiven Mittel (Pluronic L-121) in einem Polydimdhylsiloxanklebstoff (Dow Corning Silicone 2920) wurde hergestellt durch Lösen des Arzneistoffs in dem PG und Wasser, Mischen der Lösung mit dem Calziumsilikatpulver, um eine Paste zu bilden, und heftiges Mischen der Paste mit einer Mischung aus dem Klebstoff, PGML und dem oberflächenaktiven Mittel, um eine viskose Dispersion zu bilden.
Die Dispersion wurde auf einen 25 Mikrometer dicken Polyesterfilm (Silikon-beschichtetes Melinex 329 von IC1) auf eine Dicke von 250 Mikrometer aufgetragen, unter Verwendung eines Gardener-Messers, und der Verbund wurde getrocknet in einem Ofen bei 70ºC für 30 Minuten, um überschüssiges Lösungsmittel zu entfernen. Nach dem Kühlen wurde der Verbund auf einen 75 Mikrometer dicken Polyesterhintergrund (3M, 1022) laminiert.
Zu Vergleichszwecken wurde der Arzneistoff in verschiedenen Einphasenmatrizen formuliert und wie oben in laminierte Verbünde geformt.

Testen des Hautflusses

Menschliche Epidermis wurde erhalten von der Haut mit voller Dicke, welche vor der Trennung gefroren war. Die Trennung der Haut an der Verknüpfung dermal/epidermal wurde erreicht durch Eintauchen der Haut in Wasser bei 60ºC für 2 Minuten und dann durch Abziehen der Dermis. Die in Wärme getrennte Epidermis wurde bei 20ºC vor der anstehenden Verwendung gelagert.
Vertikal ausgerichtete Diffusionszellen mit einem Diffusionsbereich von 0,71 cm² und einem Aufnahmefluid von 8,0 ml wurden verwendet. Ein Phosphatpuffer mit pH 5,0 wurde als ein Aufnahmefluid ausgewählt, um sicherzustellen, daß ein unendlicher Sinkzustand aufrechterhalten wird, da diese Pufferlösung vernünftige Löslichkeit für den Arzneistoff zeigt Hautflußstudien wurden durchgeführt für eine Dauer von 30 Stunden.
Ein Teil mit 1 ³/&sub4; cm-Durchmesser an abgetrennter Epidermis wurde ausgestanzt und in der Diffusionszelle mit dem Stratum corneum gegenüberliegend dem Spenderfach montiert. Die laminierten Verbünde wurden ausgestanzt in Kreisen mit 1 ³/&sub4; cm-Durchmesser. Nach dem Ablösen von der Freigabeseite des Polyesterfilms wurde die Arzneistoffmatrix dann zwischen zwei Fächern der Diffusionszelle montiert.
Nach einer bestimmten Zeitdauer wurde ein Milliliter der Probe aus dem Aufnahmefach mit einer Mikropipette aus einer gegebenen Diffusionszelle entnommen. Eine äquivalente Menge an Aufnahmelösung wurde in die Aufnahmekammer zugegeben, um ein konstantes Volumen zu erhalten. Eine Verdünnung des Aufnahmemediums wurde bei der Verarbeitung der Permeationsdaten in Betracht gezogen. Tabelle 1 unten zeig die Ergebnisse dieser Hautmassentests. Der Fluß wird angegeben als der mMere Fluß über 30 Stunden.

Tabelle:

Formulierung Hautfluß (ug/crn2/h)
Einzelphasenvergleiche
2% Arzneistoff in Silikon 2920-Klebstoff 0
2% Arzneistoff in Morstik 607¹-Klebstoff 0
2% Arzneistoff in Gelva 788²-Klebstoff 0
2% Arzneistoff, 10% PGML, 10%m-Pyrol in Silikon 2920-Klebstoff 0,5
2% Arzneistoff, 10% PGML, 10%m-Pyrol in Morstik 607-Klebstoff 0
4% Arzneistoff; 20% PGML, 20%m-Pyrol in Kraton36-6172¹-Klebstoff 0,8
Zwei-Phasen
4% Arzneistoff, 10% PGML, 20% PG 17,1
20% destilliertes Wasser, 7% Mikro-Cel E
20% Pluronic L-121 in Silikon 2920-Klebstoff
1 Morstik 607 kein Acrylat-Klebstoff.
2 Gerva 788 ist ein Acrylat-Klebstoff.
3 Kraton 36-6172 ist ein Styrol-Butadien-Polymer-Klebstoff
Wie in Tabelle 1 gezeigt, war der Hautfluß des Arzneistoffs aus der Zweiphasenmatrix der Erfindung beträchtlich größer als der Hautfluß von einer der Vergleichseinphasenmatrizen, die getestet wurden.

Beispiele 2-6

Diese Beispiele veranschaulichen Variationen der Zweiphasematrixformulierung aus Beispiel 1, in denen die Anteile der Komponenten differieren. Diese Matrizen wurden hergestellt und getestet wie in Beispiel 1. Tabelle 2 unten stellt Details der Zusammensetzungen dieser Matrizen und die Ergebnisse der Hautflußtests auf diesen bereit. Tabelle 2

Beispiele 7-8

Diese Beispiele veranschaulichen Zweiphasenmatrixformulierungen, die ähnlich denen aus den Beispielen 1-6 sind, jedoch unter Verwendung eines unterschiedlichen Silikon-Klebstons (Dow Corning 4201). Die Matrizen wurden hergestellt und getestet wie in Beispiel 1. Tabelle 3 unten steift Details der Zusammensetzungen dieser Matrizen und die Ergebnisse der Hautflußtests auf diesen bereit Tabelle 3

Beispiele 9-12

Diese Beispiele veranschaulichen Matrizen, die ähnlich zu der aus Beispiel 1 sind, in welchen das hydrophobe Lösungsmittel von PGML verschieden war. Die Matrixformulierung bestand aus 4% Arzneistoff, 20% PG, 15% destilliertem Wasser, 7% Calziumsilikat, 2% Tween 80 oberflächenaktivem Mittel und dem angegebenen Prozentsatz an hydrophobem Lösungsmittel in Polydimethylsiloxan-Klebstoff (Dow Corning 4201). Die Matrizen wurden hergestellt und getestet wie in Beispiel 1. Tabelle 4 unten stellt Details der Zusammensetzung und die Menge des hydrophoben Lösungsmittels und die Ergebnisse der Hautflußtests bereit. Tabelle 4

Beispiele 13-14

Diese Beispiele veranschaulichen Matrizen, die der aus Beispiel 1 ähnlich sind, in welchen die Silikate verwendet wurden, die von Mikro-Cel E verschieden waren. Diese Matrizen wurden hergestellt und getestet wie in Beispiel 1. Tabelle 5 unten stellt Details der Zusammensetzungen dieser Matrizen und die Ergebnisse der Hautflußtests bereit. Tabelle 5

Beispiel 15

S(-)-2-(N-Propyl-N-2-thienylethylamin)-5-hydroxytetralin ist ein selektiver D2-Antagonist zur Behandlung der Parkinson-Krankheit. Die wirksame Dosis zur Behandlung der Parkinson-Krankheit wird geschätzt, um in dem Bereich von etwa 1-3 ug/kg/h zu sein. Demzufolge wird für eine transdermale Verabreichung der Zielfluß dieses Arzneistoffs (basierend auf einem 20 cm²-Abgabebereich) geschätzt, um in dem Bereich von etwa 5-10 ug/cm³/&sub4;i zu sein.
Hautflußstudien dieses Arzneistoffs aus verschiedenen Flüssigformulierungen zeigten, daß Flüsse bei oder oberhalb des effektiven Bereichs erzielt werden konnten aus gesättigten Lösungen des Arzneistoffs in einem Puffer mit pH 6,0 oder PGML Ähnliche Studien für den Fluß dieses Arzneistoffs aus einfachen Matrixsystemen, in welchen der Arzneistoff und PGML in verschiedenen Klebstoffen (Silikon, Polyisobutylen oder Morstik 607-Acrylat) zubereitet wurden, stellten keine wirksamen Flußgrade bereit.
Im Gegensatz hierzu wurden eine Reihe von fünf ZweiphasenmatrMormuterungen dieses Arzneistoffs gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt Tabelle 6 unten stellt die Zusammensetzung dieser Matrizen und die Ergebnisse der Flußtests darauf vor. Tabelle 6
1 = Arzneistoff(%)
2 = PGML(%)
3 = Benzylalkohol(%)
4 = PG(%)
5 = pH 6,0 Phosphatpuffer (%)
6 = Mikro-Cel E(%)
7 = Span 60 Emulgiermittel (%)
8 = Silikone 4201-Klebstoff(%)
Wie gezeigt, stellten alle fünf der Zweiphasenmatrizen Russe bei oder oberhalb des Zielniveaus bereit.

Beispiel 16

Basierend auf den Ergebnissen aus Beispiel 15, zwei optimierte Formulierungen aus S(-)-2-N-Propyl- N-2-thienylediylamin)-5-hydroxytetralin. Diesen Formulierungen fehlte jegliches PGML, Benzylalkohol oder PG. Eine enthielt 4% Arzneistoff, 20% Phosphatpuffer (pH 6,0), 4% Mikro-Cel E, 4% Span 60-Emulgiermittel und 4% Silicone medical fluid 360 (Dow Corning) in Silikone 4201-Klebstoff. Die andere enthielt 5% Arzneistoff, 18% Puffer, 5% Mikro-Cel E, 4% Span 60-Emulgiermittel und 4% Silicone medical fluid 360 in Silikone 4201-Klebstoff. Der Fluß aus diesen Formulierungen war vergleichbar zu denen der Matrizen B, D, und E aus Beispiel 15.
Modifikationen der obigen Ausführungsformen der Erfindung, die Fachleuten auf dem Gebiet der Pharmazeutika, der Formulierungen zur verzögerten Freisetzung, der transdermalen Arzneistoffabgabe, Polymeren, druckempfindlichen Klebstoffen und verwandten Gebieten offensichtlich sind, sind beabsichtigt, innerhalb des Umfangs der folgenden Ansprüche zu liegen.

Claims

1. Arzneistoff-Formulierung zur verzögerten Freisetzung umfassend ein Matrix aus:

(a) einer kontinuierlichen hydrophoben Polymerphase;

(b) einer partikulären Phase, dispergiert in der kontinuierlichen Polymerphase, umfaßt von:

(i) einem hydratisierten anorganischen Silikat;

(ii) einem wasserlöslichen Arzneistoff, wenigstens teilweise gelöst in der wässrigen Phase von (i); und

(c) einem Dispersionsmittel zum Dispergieren von (b) in (a);

wobei die kontinuierliche hydrophobe Polymerphase ein druckempfindlicher Klebstoff ist, wobei das anorganische Silikat (unhydratisiert) 2 Gewichtsprozent bis 20 Gewichtsprozent der Matrix ausmacht, und

wobei die partikuläre Phase mindestens einen Teil des Oberflächenbereichs der Matrix definiert und einen Diffusionsweg für den Arzneistoff in der Matrix bereitstellt.

2. Arzneistoff-Formulierung zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 1, der Arzneistoffe Gewichtsprozent bis 20 Gewichtsprozent der Matrix umfaßt, das anorganische Silikat 2 Gewichtsprozent bis 20 Gewichtsprozent der Matrix umfaßt, und die hydrophobe Polymerphase 30 Gewichtsprozent bis etwa 95 Gewichtsprozent der Matrix umfaßt.

3. Arzneistoff-Formulierung zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das hydratisierte anorganische Silikat 15% bis 600% seines Eigengewichts in absorbierter wässriger Phase enthält.

4. Arzneistoff-Formulierung zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das hydratisierte anorganische Silikat 100% bis 500% seines Eigengewichts in absorbierter wässriger Phase enthält.

5. Arzneistoff-Formulierung zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das hydratisierte anorganische Silikat Calciumsilikat, Magnesiumsilikat, Aluminiumsilikat oder Mischungen derselben ist.

6. Arzneistoff-Formulierung zur verzögerten Freisetzung nach den Ansprüchen 1, 2, 3, 4 oder 5 dadurch gekennzeichnet, daß der Oberflächenbereichsteil 0,1% bis 20% des Oberflächenbereichs der Matrix ausmacht.

7. Formulierung zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophobe Polymerphase ein hydrophobes Lösungsmittel einschließt.

8. Formulierung zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophobe Lösungsmittel ein Hautpermeationsverbesserer ist.

9. Formulierung zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophobe Lösungsmittel eine Fettsäure, ein Fettsäureester, ein Fettalkohol oder ein Terpenoid ist.

10. Arzneistoff-Formulierung zur verzögerten Freisetzung nach den Ansprüchen 1, 2, 3, 4 oder 5 dadurch gekennzeichnet, daß das hydratisierte anorganische Silikat ein absorbiertes polares Lösungsmittel einschließt, das die Löslichkeit des Arzneistoffs in Wasser steigert.

11. Arzneistoff-Formulierung zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das polare Lösungsmittel Ethanol, Propylenglykol, Polyethylenglykol mit niedrigem Molekulargewicht, Isopropylalkohol, n-Butandiol, m-Pyrol oder Benzylalkohol ist.

12. Arzneistoff-Formulierung zur verzögerten Freisetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff (R)-(-)-N-(1-Methyl-4-(3-methylbezyl)hexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl-1H- indazol-3-carboxamiddihydrochlorid, Ondansdron, Granisetron oder S(-)-2-(N-Propyl-N-2- thienylethylamin)-5-hydroxytetralin ist.

13. Arzneistoff-Formulierung zur Verzögerten Freisetzung nach den Ansprüchen 2, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das hydratisierte anorganische Silikat Calziumsilikat ist, das hydrophobe Polymer Silikon ist, die Formulierung Propylenglykolmonolaurat einschließt und der Arzneistoff (R)-(-)-N-(1-Methyl-4-(3-methylbezyl)-hexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl_ 1H-indazol-3-cartoxamiddihydrochlorid oder S(-)-2-(N-Propyl-N-2-thienylethylamin)-5-hydroxytetralin ist.

14. Transdermales Pflaster, umfassend einen laminierten Verbund aus:

(a) einer Hintergrundschicht und

(b) einer Schicht der Formulierung nach

einem der vorangehend Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß die kontinuierliche hydrophobe Polymerphase ein druckempfindlicher Klebstoff ist

15. Matrix aus

(a) einer kontinuierlichen hydrophoben Polymerphase;

(b) einer partikulären Phase, dispergiert in der kontinuierlicher Polymerphase, umfaßt von: einem hydratisierten anorganischen Silikat und einer wässrigen Phase, und

(c) einem Dispersionsmittel zum Dispergieren von (b) in (a); wobei die kontinuierliche hydrophobe Polymerphase ein druckempfindlicher Klebstoff ist, wobei das anorganische Silikat (unhydratisiert) 2 Gewichtsprozent bis 20 Gewichtsprozent der Matrix ausmacht, und wobei die partikuläre Phase mindestens einen Teil des Oberflächenbereichs der Matrix definiert und einen Diffusionsweg in der Matrix für einen aktiven Inhaltsstoff, der wassenlöslich sein kann, bereitstellt.

16. Verwendung der Matrix nach Anspruch 15 in der Herstellung einer Arzneistoff-Formulierung zur verzögerten Freisetzung.

17. Verfahren zum Herstellen einer Arzneistoff-Formulierung zur verzögerten Freisetzung nach den Ansprüchen 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 oder 12, welches umfaßt:

(1) Lösen eines wasserlöslichen Arzneistoffes in einem flüssigenwässrigen Medium;

(2) Vereinigen des gelösten Arzneistoffes mit dem wässrigen Medium mit einer hydratisierbaren anorganischen Silikatquelle;

(3) Dispergieren des Produkts aus Schritt (2) mit einem hydrophoben Polymer und optional einem oberflächenaktiven Mittel, um eine Dispersion zu bilden; und optional

(4) Auftragen der Dispersion aus Schritt (3) auf einen Hintergrund;

und

(5) Entfernen von überschüssigem flüssigen wässrigen Medium.