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DE60117858T2 - Zusammensetzung zur behandlung von entzündlichen erkrankungen - Google Patents

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DE60117858T2
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corticosteroid
water
vesicle
liposomes
soluble
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Marca Henriette M. Dept.Immunol. Fac Wauben
Gerrit Dept. Of Pharmaceutics Storm
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Universiteit Utrecht Holding BV
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung für die parenterale und insbesondere intravenöse Verabreichung, die Liposomen umfasst, die aus ungeladenen vesikelbildenden Lipiden bestehen und bis zu 20 Molprozent eines amphipathischen vesikelbildenden Lipids enthalten, das mit Polyethylenglycol (PEG) derivatisiert ist, und gegebenenfalls nicht mehr als 10 Molprozent negativ geladener vesikelbildender Lipide enthalten, wobei die Liposomen einen ausgewählten mittleren Teilchendurchmesser im Größenbereich zwischen etwa 40 und 200 nm haben und ein Corticosteroid für die ortsspezifische Behandlung von entzündlichen Erkrankungen enthalten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die intravenöse Verabreichung von Zusammensetzungen auf der Basis von PEG-haltigen Liposomen für die ortsspezifische Behandlung von entzündeten Geweben und Bereichen ist bereits in EP 0 662 820 offenbart. Es ist wohlbekannt, dass kleine Liposomen mit langer Zirkulationszeit, die ungeladene oder leicht negativ geladene vesikelbildende Lipide enthalten, wie PEG-Liposomen, nach der intravenösen Verabreichung viele Stunden in einem Volumen, das nicht größer ist als die allgemeine Zirkulation, zirkulieren können und daher theoretisch in der Lage sind, relativ große Mengen an entzündungshemmenden Mitteln durch Extravasation an Stellen mit verstärkter Gefäßdurchlässigkeit, wie sie für entzündete Bereiche typisch sind, abzugeben. Solche Liposomen sind für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, z.B. rheumatoider Arthritis, bei der es sich um eine chronische Autoimmunerkrankung handelt, die Gelenkentzündung und fortschreitende Knorpelzerstörung verursacht, von besonderem Interesse. Obwohl mehrere Typen von Antirheumawirkstoffen für die Verwendung verfügbar sind, kann die Behandlung von schwerer persistierender Synovi tis und akuten Exazerbationen die Verwendung von mehreren intravenösen Injektionen erfordern, die hohe Dosen von Glucocorticoiden enthalten. Systemische Corticosteroide können zwar die Symptome der Krankheit unterdrücken, doch schränken nachteilige Wirkungen ihre Verwendung ein. Außerdem zeigen Glucocorticoide ein ungünstiges pharmakokinetisches Verhalten: kurze Plasmahalbwertszeiten und ein großes Verteilungsvolumen erfordern eine hohe und wiederholte Verabreichung, um eine therapeutisch wirksame Konzentration des Wirkstoffs an der gewünschten Wirkungsstelle zu erreichen. Die intraartikuläre Injektion von Steroiden in die betroffenen Gelenke wird häufig verwendet, um die (lokale) Wirksamkeit der Glucocorticoide zu erhöhen und die systemischen Nebenwirkungen zu reduzieren, doch diese Art der Verabreichung ist für die Patienten weniger bequem und nicht praktikabel, wenn viele kleine Gelenke betroffen sind. Außerdem kann mit wiederholten intraartikulären Injektionen von Glucocorticoiden ein erhebliches Auftreten von schmerzloser Zerstörung des Gelenks verbunden sein. Gemäß EP 0 662 820 B sind bevorzugte Verbindungen zum Einschluss in PEG-haltigen Liposomen die steroidalen entzündungshemmenden Verbindungen, wie Prednison, Methylprednisolon, Paramethazon, 11-Fludrocortisol, Triamcinolon, Betamethason und Dexamethason. Die aufgeführten Steroide gehören zur Gruppe von Steroiden, die systemisch verabreicht werden. Beispiel Nr. 12 ist das einzige Beispiel für ein Glucocorticoid-haltiges PEG-Liposom in diesem Patent und bezieht sich auf die Herstellung von Beclomethasondipropionat enthaltenden PEG-Liposomen. Es werden jedoch keine in-vivo-Daten angegeben. Bei der Herstellung von Dexamethason enthaltenden PEG-Liposomen gemäß der Offenbarung in EP 0 662 820 und bei der intravenösen Verabreichung derselben in einem experimentellen in-vivo-Arthritis-Modell stellten die Erfinder der vorliegenden Erfindung fest, dass die günstigen Wirkungen, wie sie in EP 0 662 820 gelehrt werden, überhaupt nicht beobachtet werden konnten. Es gab keinen Unterschied im pharmakokinetischen Profil zwischen einer Suspension, die das Glucocorticoid enthielt, und den PEG-Liposomen, bei denen dasselbe Glucocorticoid eingekapselt wurde.
  • Da Glucocorticoide häufig die wirksamsten Wirkstoffe bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen sind, besteht ein Bedürfnis danach, liposomale Zusammensetzungen bereitzustellen, die nach der parenteralen Verabreichung effizienter wirksame Mengen an Glucocorticoid im entzündeten Bereich oder Gewebe für eine verstärkte und verlängerte lokale Aktivität abgeben können.
  • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung bereitzustellen, die Liposomen umfasst, die aus ungeladenen vesikelbildenden Lipiden bestehen und bis zu 20 Molprozent eines amphipathischen vesikelbildenden Lipids enthalten, das mit Polyethylenglycol derivatisiert ist, und gegebenenfalls nicht mehr als 10 Molprozent negativ geladener vesikelbildender Lipide enthalten, wobei die Liposomen einen ausgewählten mittleren Teilchendurchmesser im Größenbereich zwischen etwa 40 und 200 nm haben und ein wasserlösliches Corticosteroid für die ortsspezifische Behandlung von entzündlichen Erkrankungen enthalten.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Liposomen umfasst, die aus ungeladenen vesikelbildenden Lipiden bestehen und bis zu 20 Molprozent eines amphipathischen vesikelbildenden Lipids enthalten, das mit Polyethylenglycol derivatisiert ist, und gegebenenfalls nicht mehr als 10 Molprozent negativ geladener vesikelbildender Lipide enthalten, wobei die Liposomen einen ausgewählten mittleren Teilchendurchmesser im Größenbereich zwischen etwa 40 und 200 nm haben und ein Corticosteroid enthalten, zur Herstellung eines Medikaments anzugeben, das nach der parenteralen Verabreichung bei der ortsspezifischen Behandlung von entzündeten Geweben oder Bereichen wirksam ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Corticosteroid in dem Medikament in einer wasserlöslichen Form verwendet wird.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Es hat sich jetzt gezeigt, dass man durch Einarbeiten einer wasserlöslichen Form eines Corticosteroids in Liposomen mit langer Zirkulationszeit, die aus ungelade nen vesikelbildenden Lipiden bestehen und bis zu 20 Molprozent eines amphipathischen vesikelbildenden Lipids enthalten, das mit Polyethylenglycol (PEG) derivatisiert ist, und gegebenenfalls nicht mehr als 10 Molprozent negativ geladener vesikelbildender Lipide enthalten, wobei die Liposomen einen ausgewählten mittleren Teilchendurchmesser im Größenbereich zwischen etwa 40 und 200 nm haben, nach einer einzigen intravenösen Injektion einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Liposomen umfasst, eine erhöhte Lokalisierung und verbesserte Retention des Corticosteroids im entzündeten Gewebe erreichen kann im Vergleich mit einer einzigen intravenösen Injektion einer wässrigen Lösung, die dieselbe Corticosteroidverbindung enthält.
  • Die Liposomen mit langer Zirkulationszeit gemäß der vorliegenden Erfindung haben eine Zirkulationshalbwertszeit von wenigstens 6 Stunden, wobei die Zirkulationshalbwertszeit als die Zeit definiert ist, bei der die zweite lineare Phase des logarithmischen liposomalen Clearance-Profils 50% seiner Anfangskonzentration, die die auf t = 0 extrapolierte Plasmakonzentration ist, erreicht.
  • Die Teilchengröße der Liposomen ist ein wichtiges Merkmal, was dadurch bewiesen wurde, dass die Verabreichung eines wasserlöslichen Corticosteroids, wie Prednisolon-Dinatriumphosphat, in PEG-Liposomen mit einem mittleren Teilchendurchmesser > 500 nm nicht zu einer signifikanten Abnahme der Pfotenentzündung im Ratten-Adjuvans-Arthritis-Modell führte.
  • Ein wasserlösliches Corticosteroid gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung, die in einer Konzentration von 1 in ≤ 10 (w/v) löslich ist, bewertet in Wasser oder auf physiologische Werte gepuffertem Wasser, z.B. bei pH > 6,0, bei einer Temperatur zwischen 15 und 25 °C.
  • Wasserlösliche Corticosteroide, die gemäß der vorliegenden Erfindung vorteilhaft verwendet werden können, sind Alkalimetall- und Ammoniumsalze, die aus Corticosteroiden mit einer freien Hydroxygruppe und organischen Säuren, wie aliphatischen gesättigten und ungesättigten (C2-C12)-Dicarbonsäuren, und anorganischen Säuren, wie Phosphorsäure und Schwefelsäure, hergestellt werden.
  • Außerdem können Säureadditionssalze von Corticosteroiden vorteilhafterweise in den PEG-Liposomen mit der langen Zirkulationszeit eingekapselt werden. Wenn mehr als eine Gruppe in dem Corticosteroidmolekül für die Salzbildung zur Verfügung steht, können Mono- sowie Disalze nützlich sein. Als Alkalimetallsalze sind die Kalium- und Natriumsalze bevorzugt. Auch andere, positiv oder negativ geladene, Derivate von Corticosteroiden können verwendet werden. Spezielle Beispiele für wasserlösliche Corticosteroide sind Betamethason-Natriumphosphat, Desonid-Natriumphosphat, Dexamethason-Natriumphosphat, Hydrocortison-Natriumphosphat, Hydrocortison-Natriumsuccinat, Methylprednisolon-Dinatriumphosphat, Methylprednisolon-Natriumsuccinat, Prednisolon-Natriumphosphat, Prednisolon-Natriumsuccinat, Prednisolanat-Hydrochlorid, Prednisonphosphat, Triamcinolonacetonid-Dinatriumphosphat und Triamcinolonacetonid-Dikaliumphosphat.
  • Die oben genannten Corticosteroide werden normalerweise bei der systemischen Behandlung von Entzündungskrankheiten und entzündlichen Erkrankungen verwendet. Da die Erfinder bewiesen haben, dass durch Verwendung einer wasserlöslichen Form eines Corticosteroids in PEG-Liposomen mit einem bestimmten kleinen mittleren Teilchendurchmesser eine effektive Zielsteuerung des Wirkstoffs hin zu arthritischen Stellen durch systemische Verabreichung erfolgt, kann die vorliegende Erfindung vorteilhaft auf Corticosteroide angewendet werden, die aus einer Vielzahl von Gründen normalerweise für die topische Anwendung verwendet werden. Zu diesen Corticosteroiden gehören zum Beispiel Alclomethasondipropionat, Amcinonid, Beclomethasonmonopropionat, Betamethason-17-valerat, Ciclomethason, Clobetasolpropionat, Clobetasonbutyrat, Deprodonpropionat, Desonid, Desoxymethason, Dexamethasonacetat, Diflucortolonvalerat, Diflurasondiacetat, Diflucortolon, Difluprednat, Flumetasonpivalat, Flunisolid, Fluocinolonacetonidacetat, Fluocinonid, Fluocortolonpivalat, Fluormetholonacetat, Fluprednidenacetat, Halcinonid, Halometason, Hydrocortisonacetat, Medryson, Methylprednisolonacetat, Mometasonfuroat, Parametasonacetat, Prednicarbat, Prednisolonacetat, Prednyliden, Rimexolon, Tixocortolpivalat und Triamcinolonhexacetonid. Topische Corticosteroide, die einer schnellen und effizienten Clearance unterliegen, sobald diese Wirkstoffe in der allgemeinen Zirkulation verfügbar werden, sind von besonderem Interesse. Beispiele dafür sind Budesonid, Flunisolid und Fluticasonpropionat. Durch Herstellen einer wasserlöslichen Form der oben genannten topischen Steroide und Einkapseln derselben in PEG-Liposomen gemäß der vorliegenden Erfindung ist es jetzt möglich, solche Corticosteroide systemisch zu verabreichen, um eine ortsspezifische Wirkstoffabgabe zu erreichen und dadurch Nebenwirkungen, die mit einer systemischen Behandlung verbunden sind, zu vermeiden und Probleme, die dem Corticosteroid inhärent sind, wie eine schnelle Clearance, zu überwinden. In dieser Hinsicht schien Budenosidphosphat ein Salz von großem Interesse zu sein.
  • Die Liposomen gemäß der vorliegenden Erfindung können nach Verfahren hergestellt werden, die man bei der Herstellung von herkömmlichen Liposomen und PEG-Liposomen verwendet, wie sie z.B. in EP 0 662 820 offenbart sind. Eine passive Beladung der Liposomen mit den Wirkstoffen durch Auflösen des Corticosteroids in der wässrigen Phase ist ausreichend, um eine möglichst hohe Einkapselung zu erreichen, aber es können auch andere Verfahren verwendet werden. Die zur Bildung der Liposomen verwendeten Lipidkomponenten können aus einer Vielzahl von vesikelbildenden Lipiden, wie Phospholipiden, Sphingolipiden und Sterinen, ausgewählt werden. Eine Substitution (vollständig oder teilweise) dieser Grundkomponenten z.B. durch Sphingomyeline und Ergosterol erschien möglich. Für eine effektive Einkapselung der wasserlöslichen Corticosteroide in den Liposomen unter Vermeidung eines Austretens des Wirkstoffs aus den Liposomen schienen insbesondere Phospholipidkomponenten mit gesättigten, versteifenden Acylketten geeignet.
  • Die günstigen Wirkungen, die man nach einer einzigen Injektion der ein wasserlösliches Corticosteroid enthaltenden PEG-Liposomen gemäß der Erfindung beobachtet, sind sehr günstig im Vergleich zu den Ergebnissen, die man nach einer einzigen, aber auch nach wiederholten Injektionen des nicht eingekapselten wasserlöslichen Corticosteroids in verschiedenen Konzentrationen erhält. Die Verabreichung des nicht eingekapselten wasserlöslichen Corticosteroids war viel weniger effektiv als die des eingekapselten Corticosteroids, was leicht zu verstehen ist, wenn die Gesamtmenge des freien im Vergleich zu dem eingekap selten Corticosteroid in Betracht gezogen wird: Das freie Corticosteroid war stets um einen Faktor von wenigstens 5–10 weniger effektiv, auch wenn es an 7 aufeinanderfolgenden Tagen injiziert wurde. Diese Wirkungen wurden in zwei verschiedenen Tiermodellen beobachtet, nämlich einem Ratten-Adjuvans-Arthritis-Modell und einem Mausmodell der collageninduzierten Arthritis. Die günstigen Wirkungen können in Abhängigkeit von der Dosis eine vollständige und langfristige Remission aller mit Arthritis verbundenen Symptome sein. Außerdem wurde im Mausmodell eine Woche nach der Behandlung zu dem Zeitpunkt, als die Entzündung zurückgekehrt war, eine reduzierte Knorpelerosion beobachtet.
  • Da sich gezeigt hat, dass ultrahohe Dosen von Methylprednisolon bei der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis effizienter in Bezug auf die Induktion von T-Zell-Apoptose sind als die "Standarddosis" von 10 mg/kg, die bei der Therapie von multipler Sklerose verwendet wird, wurde untersucht, ob eine Zubereitung von Liposomen mit langer Zirkulationszeit, die Prednisolon enthalten, einer Methylprednisolon-Pulstherapie bei der Induktion der T-Zell-Apoptose in situ überlegen ist. Es wurde beobachtet, dass liposomales Prednisolonphosphat, das in einer Menge von 10 mg/kg gegeben wurde, die T-Zell-Apoptose in situ schnell erhöht, und die reduzierte Infiltration von T-Zellen und Makrophagen führt zu einer verbesserten Krankheitsaktivität der durch Zelltransfer induzierten experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (AT-EAE). Da die Liposomen die Gefäße verlassen und sich in entzündetem Gewebe mit einer zerstörten Blut-Hirn-Barriere ansammeln können, könnte liposomales Prednisolonphosphat eine therapeutische Alternative zu Methylprednisolon sein, das eine höhere Dosis benötigt und daher mehr systemische Nebenwirkungen verursachen würde. Diese Ergebnisse können Implikationen für die Behandlung von entzündlichen Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), wie multipler Sklerose, haben.
  • Überraschenderweise setzen kleine starre PEG-haltige Liposomen zwar bekanntlich ihren Inhalt kaum frei, doch waren die PEG-Liposomen gemäß der vorliegenden Erfindung in der Lage, das wasserlösliche Corticosteroid effektiv an der gewünschten Wirkungsstätte abzugeben, was zu einer vollständigen Remission der Entzündung führt.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiter.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Herstellung von Prednisolonphosphat enthaltenden PEG-Liposomen
  • 750 mg Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) (Lipoid Ludwigshafen), 250,8 mg Cholesterin (Sigma Aldrich) und 267,6 mg PEG-Distearoylphosphatidylethanolamin (PEG-DSPE) (Avanti Polar Lipids) wurden abgewogen und in einem 100-ml-Rundkolben miteinander gemischt. Die Lipide wurden in etwa 30 ml Ethanol gelöst. Danach erfolgte ein Eindampfen zur Trockne in einem Rotavapor während 1 Stunde im Vakuum bei 40 °C und anschließend ein Spülen mit Stickstoffgas während 1 Stunde.
  • 1200 mg Prednisolon-Dinatriumphosphat (OPG Nieuwegein) wurden abgewogen und in 12 ml sterilisiertem PBS gelöst. Die Lösung wurde zu dem trockenen Lipidfilm gegeben und eine Stunde lang in Gegenwart von Glaskügelchen geschüttelt, um eine vollständige Hydratation des Lipidfilms zu ermöglichen.
  • Die liposomale Suspension wurde in einen Extruder (Avestin, maximales Volumen 15 ml) übergeführt und unter Druck sowie unter Verwendung von Stickstoffgas sechsmal durch 2 übereinandergelegte Porenfilter mit einer Porengröße von 200 bzw. 100 nm, 100 bzw. 50 nm und 50 bzw. 50 nm extrudiert. Anschließend wurde die liposomale Suspension zweimal 24 Stunden lang in einer Dialysekammer (Slide-A-Lyzer, 10.000 MWCO) gegen 1 Liter sterilisiertes PBS dialysiert.
  • Die mittlere Teilchengröße der Liposomen wurde mittels Lichtstreuung (Malvern Zeta-sizer) zu 93,1 ± 1,2 nm bestimmt, wobei der Polydispersitätsindex 0,095 ± 0,024 betrug. Die Einkapselungseffizienz des Prednisolonphosphats wurde mittels eines HPLC-Verfahrens zu 3 bis 4% bestimmt. Die Suspension der Liposomen wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei 4 °C gelagert und erwies sich als etwa 2 Monate lang stabil.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von anderen, ein wasserlösliches Corticosteroid enthaltenden PEG-Liposomen
  • Beispiel 1 wurde wiederholt, aber anstelle von Prednisolon-Dinatriumphosphat wurden Dexamethason-Dinatriumphosphat (OPG Nieuwegein), Betamethason-Dinatriumphosphat (Sigma-Aldrich) bzw. Budesonid-21-phosphat (hergestellt von Syncom, Groningen, Niederlande) verwendet.
  • Beispiel 3
  • Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit im Ratten-Adjuvans-Arthritis-Modell
  • Lewis-Ratten wurden subkutan am Schwanzansatz mit hitzeinaktiviertem Mycobacterium tuberculosis in Freunds unvollständigem Adjuvans immunisiert. Eine Pfotenentzündung begann zwischen 9 und 12 Tagen nach der Immunisierung, erreichte nach ungefähr 20 Tagen ihr maximales Ausmaß und ging dann allmählich wieder zurück.
  • Die Bewertung der Krankheit erfolgte durch visuelle Beurteilung der Schwere der Pfotenentzündung mit einer maximalen Bewertung von 4 pro Pfote und Messung des krankheitsinduzierten Verlusts an Körpergewicht. Die therapeutische Wirksamkeit von liposomalem Prednisolonphosphat, das nach Beispiel 1 hergestellt wurde, auf diese Variablen wurde mit der von gleichen Dosen des nicht eingekapselten Wirkstoffs verglichen. Die Ratten wurden behandelt, wenn die mittlere Bewertung > 6 betrug (am Tag 14 oder 15 nach der Induktion der Krankheit).
  • Eine vollständige Remission des Entzündungsprozesses bei 4 von 5 Ratten wurde innerhalb von 3 Tagen nach der Behandlung mit einer einzigen Dosis 10 mg/kg liposomalen Prednisolonphosphat beobachtet (mittlere Bewertung 0,1 ± 0,1, im Vergleich zu 11,8 ± 1,9 bei den PBS-behandelten Ratten). Nicht eingekapseltes Prednisolonphosphat veränderte den Verlauf der Krankheit nicht signifikant (p > 0,05, Kruskall-Wallis-Test, nicht-parametrisch). Dagegen war auch 1 mg/kg liposomales Prednisolonphosphat wirksam (p < 0,05, Kruskall-Wallis, nicht-parametrisch). In Bezug auf den Gewichtsverlust hatte nur 10 mg/kg liposomales Prednisolonphosphat eine signifikante Wirkung (p < 0,05, Einweg-ANOVA). Innerhalb von 8 Tagen erreichten diese Ratten wieder ihr ursprüngliches Gewicht. Andere Behandlungsgruppen litten weiterhin unter fortschreitendem Gewichtsverlust.
  • Bei einer einzigen Injektion von nicht eingekapseltem Prednisolonphosphat wurde keine Wirkung beobachtet. Daher wurde beschlossen, 7 Tage lang täglich 10 mg/kg bzw. 20 mg/kg zu injizieren. Beide Behandlungsweisen reduzierten die Entzündungsbewertungen von durchschnittlich 6,5 ± 0,56 (Tag 14) auf Durchschnittswerte um 5,0 von Tag 15 bis Tag 21 (die Kontrollbehandlung mit täglicher Kochsalzlösung erreichte maximal 10,6 ± 1,3 am Tag 20). Einzelne Injektionen von 10 mg/kg bzw. 20 mg/kg liposomalem Prednisolonphosphat am Tag 14 führten jedoch zum Verschwinden der Adjuvans-Arthritis(AA)-Symptome bis zum Tag 20. Die Kontrollbehandlung mit leeren Liposomen führte nicht zu einem geänderten Fortschreiten der Krankheit (p > 0,05).
  • Die liposomalen Zusammensetzungen von Beispiel 2 wurden ebenfalls im Adjuvans-Arthritis-Modell getestet. Liposomales Dexamethasonphosphat erwies sich als wirksamer als entweder liposomales Prednisolonphosphat oder liposomales Betamethasonphosphat. Eine Dosis von 2 mg/kg war genauso wirksam wie 10 mg/kg liposomales Prednisolonphosphat. 2 mg/kg liposomales Betamethasonphosphat erwies sich als wirksamer als 2 mg/kg liposomales Prednisolonphosphat, doch im Gegensatz zu 2 mg/kg liposomalem Dexamethasonphosphat wurde keine vollständige Remission beobachtet. Liposomales Budenosid-21- phosphat (1 mg/kg) bewirkte im Vergleich zu liposomalem Dexamethasonphosphat eine wenigstens gleich wirksame Unterdrückung der Krankheit.
  • Beispiel 4
  • Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit bei AT-EAE
  • Durch Zelltransfer induzierte experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (AT-EAE) wurde bei weiblichen Lewis-Ratten durch intravenöse Injektion von 107 MBP-spezifischen T-Zellen induziert. 10 mg/kg Prednisolonphosphat enthaltende Liposomen, die gemäß Beispiel 1 hergestellt wurden, wurden 42 Stunden und 18 Stunden vor der Tötung intravenös verabreicht. Eine andere Gruppe erhielt 50 mg/kg Methylprednisolon intravenös 18 Stunden und 6 Stunden vor der Perfusion. Kontrollratten erhielten zu äquivalenten Zeitpunkten leere Liposomen und/oder Kochsalzlösung. Die T-Zellen oder Makrophagen im Rückenmark wurden immunhistochemisch in Gewebe, das in Paraffin eingebettet war, nachgewiesen, und die Apoptose wurde durch den TUNEL-Assay und anhand von morphologischen Kriterien bewertet. Ein Student-t-Test für gruppierte Daten wurde für die statistische Analyse verwendet. Der Grad der T-Zell-Apoptose in Rückenmarkgewebe wurde durch liposomales Prednisolonphosphat signifikant erhöht (39,4 ± 6,8%, p < 0,0001 gegenüber 16,1 ± 4,3% in der Kontrollgruppe, alle Daten als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben). Methylprednisolon als interne Kontrolle führt zu einem Grad von 30,8 ± 8,0% T-Zell-Apoptose (p < 0,01 gegenüber Kontrollen). Als Ergebnis der Erhöhung der Apoptose wurde die T-Zell-Infiltration durch liposomales Prednisolonphosphat eindeutig reduziert (45 ± 12 T-Zellen/mm2), was im Vergleich zu den Kontrollen (115 ± 51 T-Zellen/mm2, p < 0,05) sowie im Vergleich zu Methylprednisolon (96 ± 19 T-Zellen/mm2, p < 0,05) statistisch signifikant war. Als weiterer Aspekt der Entzündung wurde die Makrophageninfiltration durch liposomales Prednisolonphosphat (31 ± 13 Makrophagen/mm2) im Vergleich zu den Kontrollen (78 ± 37 Makrophagen/mm2, p < 0,05) und im Vergleich zu Methylprednisolon (66 ± 25 Makrophagen/mm2, p < 0,05) signifikant reduziert. Obwohl das Modell der Induktion durch Zelltransfer gewählt wurde, um schnelle Mechanismen zu untersuchen, konnte ein therapeutischer Nutzen des liposomalen Prednisolonphosphats innerhalb von 42 Stunden beobachtet werden, was einem klinischen Score von 2,8 ± 0,2 im Vergleich zu den Kontrollen (3,2 ± 0,3, p < 0,01) entspricht und damit Methylprednisolon (3,2 ± 0,3, p < 0,05 gegenüber liposomalem Prednisolonphosphat) überlegen war.

Claims (10)

  1. Arzneimittelzusammensetzung zur parenteralen Verabreichung mit aus nichtgeladenen vesikelbildenden Lipiden bestehenden Liposomen, die bis zu 20 Molprozent eines mit Polyethylenglycol derivatisierten und wahlweise nicht mehr als 10 Mol-% negativ geladene vesikelbildende Lipide enthaltenden amphipathischen vesikelbildenden Lipids enthalten, einen gewählten mittleren Teilchendurchmesser in dem Größenbereich von etwa 40–200 nm haben und ein Corticosteroid zur ortsspezifischen Behandlung von entzündlichen Erkrankungen enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass das Corticosteroid in einer wasserlöslichen Form vorliegt, wobei wasserlöslich als 1 in < 10 (Masse/Volumen), bewertet in Wasser oder in mit physiologischen Werten gepuffertem Wasser, definiert ist.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Corticosteroid aus der Gruppe systemisch verabreichter Corticosteroide gewählt ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Corticosteroid der Gruppe systemisch verabreichter Corticosteroide aus der Gruppe Prednisolon, Dexamethason und Methylprednisolon gewählt ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Corticosteroid aus der Gruppe topisch angewendeter Corticosteroide gewählt ist.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die topisch angewendeten Corticosteroide aus der Gruppe Budesonid, Flunisolid und Fluticasonpropionat gewählt sind.
  6. Verwendung einer Arzneimittelzusammensetzung mit aus nichtgeladenen vesikelbildenden Lipiden bestehenden Liposomen, die bis zu 20 Molprozent eines mit Polyethylenglycol derivatisierten und wahlweise nicht mehr als 10 Mol-% negativ geladene vesikelbildende Lipide enthaltenden amphipathischen vesikelbildenden Lipids enthalten, einen gewählten mittleren Teilchendurchmesser in dem Größenbereich von etwa 40–200 nm haben und ein Corticosteroid enthalten, zur Herstellung eines Medikaments, das zur ortsspezifischen Behandlung entzündeter Gewebe oder Bereiche nach parenteraler Verabreichung wirksam ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Corticosteroid in dem Medikament in einer wasserlöslichen Form verwendet wird, wobei wasserlöslich als 1 in < 10 (Masse/Volumen), bewertet in Wasser oder in mit physiologischen Werten gepuffertem Wasser, definiert ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als das Corticosteroid ein systemisch wirksames Corticosteroid verwendet wird.
  8. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als das Corticosteroid ein topisch wirksames Corticosteroid verwendet wird.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 6–8 bei der ortsspezifischen Behandlung von rheumatoider Arthritis.
  10. Verwendung nach einem der Ansprüche 6–8 bei der ortsspezifischen Behandlung von multipler Sklerose.
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