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KR101207553B1 - 금속 이중층 수산화물을 포함하는 생체 주사제용 약물 담체 - Google Patents

금속 이중층 수산화물을 포함하는 생체 주사제용 약물 담체 Download PDF

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KR101207553B1
KR101207553B1 KR1020050047235A KR20050047235A KR101207553B1 KR 101207553 B1 KR101207553 B1 KR 101207553B1 KR 1020050047235 A KR1020050047235 A KR 1020050047235A KR 20050047235 A KR20050047235 A KR 20050047235A KR 101207553 B1 KR101207553 B1 KR 101207553B1
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KR
South Korea
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drug
hydroxide
metal
double layer
metal bilayer
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KR1020050047235A
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KR20060125280A (ko
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박태운
최진호
오제민
정지선
Original Assignee
(주)씨앤팜
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Publication date
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Publication of KR20060125280A publication Critical patent/KR20060125280A/ko
Priority to US13/541,413 priority patent/US9017719B2/en
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Abstract

본 발명은 무독성 금속 이중층 수산화물 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 주사제용 약물 담체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 다양한 조성을 갖는 금속 이중층 수산화물을 합성하는 단계, 생체 파괴를 일으키지 않는 수준으로 금속 이중층 수산화물의 크기와 입형을 조절하는 단계, 금속 이중층 수산화물을 용매에 분산시켜 생체에 주입하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따르면, 생물체의 혈관에 영향을 주지 않는 나노 크기의 금속 이중층 수산화물을 합성할 수 있으며, 이렇게 합성된 금속 이중층 수산화물은 400mg/kg 까지의 투여량에도 생체에 악영향을 끼치지 않으면서, 특정 약물의 전달 효율을 높일 수 있는 약물 전달체 시스템을 확립할 수 있다.
금속 이중층 수산화물, 약물 전달체, 생체 주사 제제

Description

금속 이중층 수산화물을 포함하는 생체 주사제용 약물 담체{Injectable drug carrier comprising layered double hydroxide}
도 1은 합성된 금속 이중층 수산화물의 X-선 회절 패턴으로서
a는 상온에서 합성된 금속이중층 수산화물, b, c, d는 각각 125, 150, 180 oC에서 수열합성법으로 합성된 금속 이중층 수산화물의 X-선 회절 패턴이다.
도 2는 합성된 금속 이중층 수산화물의 주사 전자현미경 사진으로서,
a는 상온에서 합성된 금속이중층 수산화물, b, c, d는 각각 125, 150, 180 oC에서 수열합성법으로 합성된 금속 이중층 수산화물의 주사 전자 현미경 사진이다.
도 3는 금속 이중층 수산화물을 쥐의 복강에 주사하였을 때의 농도별 체중 변화를 보여주는 그래프이다.
도 4는 금속 이중층 수산화물을 쥐의 복강에 주사하였을 때의 농도별 쥐의 생존 정도를 보여주는 표이다.
도 5는 메토트렉세이트(methotrexate)-금속 이중층 수산화물 혼성체의 X-선 회절 패턴으로서
a는 이온 교환법, b는 공침법으로 합성된 메토트렉세이트-금속 이중층 수산화물 혼성체의 X-선 회절 패턴이다.
도 6는 골육종 세포인 Saos-2 세포주에 메토트렉세이트 및 금속 이중층 수산화물-메토트렉세이트 혼성체를 처리하였을 때 시간별 세포주의 생존율을 보여주는 그래프로서
a는 24시간 후의 투여 농도(500㎍/ml) 에 따른 생존율 그래프이며,
b는 투여 시간에 따른 생존율 그래프이다.
도 7은 쥐의 복강에 주사하였을 때의 농도별 쥐의 생존 정도를 보여주는 그림으로
a는 MTX를, b는 LDH-MTX를 투여했을　경우이다.
본 발명은 금속 이중층 수산화물 (Layered Double Hydroxide : LDH)를 약물 담체(carrier)로 이용하는 방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 약물을 LDH 담체 내에 포함시키는 방법, LDH 약물 담체를 이용하여 약물의 전달 효율을 높이는 방법, 그리고 주사제로 사용할 때에 있어서의 LDH가 생체에 악영향을 미치지 않는 투여 범위의 확립에 관한 것이다.
일반적으로 현재 사용되는 다양한 약물 치료는 이상 세포 뿐만 아니라 정상 세포도 사멸시킬 가능성이 있기 때문에, 사용에 문제점이 있는 약물이 많으며, 약리 활성은 좋으나 안정성은 떨어지는 특성 때문에 실제 치료에 사용할 수 없는 약물도 있다. 또한 약물 치료시 1회 투여량이 체내에서 한번에 소모되기 때문에 여러 번 투여해야 하는 번거로움이 있는 약물도 있다. 이러한 기존 약물들의 문제점들을 보완하기 위해서 약물의 전달 효율, 안정성 확보 및 방출 속도 조절의 기능이 있는 약물전달체들에 대한 개발이 다양하게 진행되고 있다.
약물 전달체가 지녀야 할 특징은 그 목표에 따라 다양한데, 우선적으로 다음과 같은 조건들을 만족해야 한다: 1) 약물을 담지함에 있어서 약물의 안정성 확보, 2) 약물이 작용하는 특정 조직으로의 타게팅 효과, 3) 담체로부터 약물이 방출되는 속도의 조절, 및 4) 약물 전달체의 생체에 대한 무독성.　 이러한 다양한 조건들을 만족할 수 있기 위하여 유기물, 무기물, 고분자 등의 약물 전달체에 대한 개발이 진행되고 있는데, 국제적으로 개발된 약물 전달체들은 다음과 같다. 미국 특허 US6,361,780 "Microporous drug delivery vector"에서는 다공성 무기 산화물, 금속 등을 이용한 약물 전달체를 개발하였고,　 국제 특허 WO9407468 "Two phase matrix for sustained release drug delivery"에서는 피부 조직에 패치로 사용할 수 있는 고분자-실리케이트 상의 약물전달체를 개발하였으며, 미국 특허 US6,558,703 "Porous hydroxyapatite particles as a carriers for drug substances"에서는 경구용으로 복용할 수 있는 약물 전달체로서 끈끈하거나 미끌미끌한 상태의 약물을 담지할 수 있는 다공성 무기 입자를 개발하였고, 미국 특허 US5,846,952 "Methods and compositions for poly-, beta-, -1-4-N-acetyl glucosamine drug delivery"에서는 약물 전달체로 사용할 수 있는 다당류인 poly-β-1→4-N-acetylglucosamine (p-GlcNAc)를 개발하였다. 이 외에도 미국 특허 US5,904,718 "Delayed drug delivery system"에서는 무기재료를 이용한 서방 특성이 있는 약물 전달 시스템을 개발하였고, 미국 특허 US5,648,097 "Calcium mineral-based microparticles and method for the production thereof"에서는 생리학적으로 분해가 가능한 무기 칼슘 염을 약물 전달체로 개발하여 인체 내에 주입하였을 때 방출 속도를 조절할 수 있다고 하였으며, 유럽 특허 EP1,067,971 "Inorganic materials for radioactvie drug delivery"에서도 무기 약물 전달체를 개발한 바 있다. 최근에는 국내 특허 No 10-0359715 "유전자 저장소와 잠재적인 전달체로 사용할 수 있는 생-무기 하이브리드 물질과 그의 제조 방법"과 미국 특허 US6,329,515 "Bio-inorganic hybrid complexes as gene reservoir and potential delivery carrier and their preparation"에서 금속 이중층 수산화물이 생분자인 DNA를 안전하게 보관할 수 있는 저장소 역할 뿐만 아니라 유전자 혹은 약물을 전달할 수 있는 전달체의 가능성이 있음을 밝혔다. 또한, 국내 특허 출원 제2003-00676호 "MTX-LDH 하이브리드를 이용하여 종양 세포의 증식을 억제하는 방법"에서는 항암제의 일종인 MTX를 LDH에 도입시켜 골육종 세포의 증식을 억제할 수 있는 방법에 대하여 연구되었다.
상기에서 언급한 바와 마찬가지로, 현재 약물 전달체에 대한 다양한 연구들과 논의들이 진행 중이다. 특히 고분자나 무기물을 사용하여 약물의 안정성과 방출 특성을 조절할 수 있는 연구가 가장 활발히 진행되고 있으며, 세포 수준에서 약효를 증대시킬 수 있는 연구가 일부 진행 중이다. 현재 생체 내에서 직접적으로 사용될 수 있는 새로운 약물 전달체에 대한 연구는 미비한 상황이며, 특히 주사제로 사용할 수 있는 무기물 약물 전달체에 대한 연구는 거의 이루어지지 않고 있는 실정이다.
본 발명에서 제시하고자 하는 점은 생체 내에 약물의 전달 효과를 극대화 시킬 수 있는 약물 담체로서의 금속 이중층 수산화물의 제조와 주사제로서의 사용법이다.
금속 이중층 수산화물(Layered Double Hydroxide : LDH)은 하이드로탈사이트 (hydrotalcite) 유사 화합물이라고도 불리며, 마그네슘과 알루미늄의 이중층 수산화물 구조로 이루어진 하이드로탈사이트와 유사한 구조를 가지면서 마그네슘과 알루미늄의 금속이 다른 2가와 3가의 금속으로 치환될 수 있는 화합물을 말한다. 금속 이중층 수산화물을 층 내의 3가 금속 이온의 존재 때문에 층 자체가 양전하로 하전되어 있고, 층 내에 다양한 음이온을 도입시킬 수 있다. 따라서 층 내에 음의 하전을 띠는 약물을 도입하여 약물 전달체로서 사용할 수 있으며, 이에 해당하는 약물은 음전하를 띠는 거의 모든 약물을 포함할 수 있으며, 메토트렉세이트 등의 약물, 비타민 C, 레티놀 산등의 비타민, 음의 인산기를 갖는 유전자, 유전자치료용 안티센스 등 광범위한 약물을 사용할 수 있다. 이러한 음의 하전을 띠는 약물을 포함하는 금속 이중층 수산화물은 주사제로 사용될 때 생체 내의 약리 활성 외의 기타 부작용은 일으키지 않는 범위 내에서 약물의 안정화, 서방 특성, 전달 효율 증대 등의 잇점을 줄 수 있을 것이다.
본 발명이 속하는 기술 분야는 나노테크놀로지와 바이오테크놀로지의 융합 분야이다. 본 발명에서 주사제로 사용하는 약물 전달체인 금속 이중층 수산화물은 무기 고체 화합물로서 촉매, 지지체, 열안정제, 제산제 등의 다양한 방면에서 이용되며, 각각의 용도에 맞게 사용하기 위하여 금속의 조성, 입자의 입형 및 입도들을 다양하게 제어해야만 한다. 이러한 제어 기술은 마이크로 혹은 그 이하의 나노 입자를 제어하는 기술이며, 또한 분자나 원자 수준에서 조성과 물성을 변화시키는 기술이기 때문에 나노테크놀로지에 해당한다. 그리고 금속 이중층 수산화물에 생리 활성을 갖는 약물 분자를 도입하는 것은 약물 분자와 무기 수산화물 사이의 상호 인력을 조절하는 작업이므로, 의약기술 및 바이오기술과 나노기술이 융합된 분야의 신기술로 분류될 수 있다. 또한, 약물 전달체를 생체에 주입하여 약물의 효과를 평가하는 것은 바이오테크놀로지에 해당하다. 따라서 본 발명은 나노테크놀로지와 바이오테크놀로지의 융합 기술에 의하여 달성될 수 있는 신기술이다.
본 발명의 목적은 상기한 바와 같이　 금속 이중층 수산화물을 약물 담체로 이용함에 있어서, 적절한 물리화학적 성질을 가진 금속 이중층 수산화물을 합성하여 이를 주사제로 사용하여 생체에 주입하여 생체에 독성이 없는 주사제용 무기물 약물 전달체를 제공하는 것이다.
상기 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 무독성 금속 이중층 수산화물 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 주사제용 약물 담체를 제공한다.　 종래에는 LDH의 크기와 입형조절이 어려워 생체파괴를 일으킬 위험성이 있고, 아직까지 주사제로 사용되어 본 적이 없기 때문에 독성 유무조차 파악되지 않은 상태였으나, 본 발명자들은 금속 이중층 수산화물을 주사제로 이용하여 생체에 주입할 때 독성이 없고, 생체 내 부작용을 일으키지 않음을 확인하여 주사제용 약물 담체로서 의 사용가능성을 처음으로 확인하였다.
본 발명에 있어서, 바람직하게는 상기 금속 이중층 수산화물의 입도가 100～300 nm 인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 2가와 3가의 금속염 수용액을 염기용액으로 적정하여 금속 이중층 수산화물을 수열합성법 또는 상온에서 합성하는 단계, 및 상기 합성된 금속 이중층 수산화물의 입도를 조절하는 단계를 포함하는 주사제용 약물 담체의 제조 방법을 제공한다.　 여기서 수열합성법이란 대기압에서 물의 비등점은 100도이므로 이 이상의 온도에서 합성하기 위해서는 밀폐된 용기에서 증기압이 대기압보다 높은 상태에서 진행되는 합성법이다.
본 발명에 있어서, 바람직하게는 상기 2가의 금속은 마그네슘(Mg2+), 칼슘(Ca2+) 및 아연(Zn2+) 으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 3가의 금속은 알루미늄(Al3+) 및 철(Fe3+)로 이루어진 군에서 선택되고, 염기 용액은 수산화나트륨(NaOH) 및 암모니아(NH3)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 주사제용 약물 담체 및 약물을 포함하는 주사제용 약물 전달체를 제공한다.　 여기서 약물은 금속 이중층 수산화물의 층 내에 도입시킬 수 있는 음의 하전을 띠는 어떤 약물도 될 수 있으며, 예컨대 메토트렉세이트 등의 약물, 비타민 C, 레티놀 산등의 비타민, 음의 인산기를 갖는 유전자, 유전자치료용 안티센스 등 광범위한 약물을 사용할 수 있다.　　 또한, 약물을 포함시키는 방법은 종래에 잘 알려진 이온 교환 반응이나 공침 방법을 사용할 수 있다.
본 발명은 1) 다양한 조성을 갖는 금속 이중층 수산화물을 합성하고, 그 입형이나 입도를 약물 전달체에 적합하게 조절하는 단계, 및 2) 금속 이중층 수산화물을 주사제로 조제하는 단계로 이루어져 있다.
금속 이중층 수산화물은 일반적으로 2가와 3가의 두가지 이상의 금속염을 용액으로 만들고, 염기 용액으로 적정하여 합성한다. 2가의 금속으로는 마그네슘(Mg2+), 칼슘(Ca2+), 아연(Zn2+) 등이 사용될 수 있고, 3가의 금속으로는 알루미늄(Al3+), 철(Fe3+)등이 사용될 수 있으며, 염기 용액으로는 수산화나트륨(NaOH), 암모니아(NH3)등이 사용될 수 있다. 침전이 형성되어 합성되는 금속 이중층 수산화물은 합성에서의 금속 이온의 농도, 금속 이온의 비율, 적정 속도, 총 반응 시간 등의 조건에 따라서, 원하는 조성, 입형 및 입도를 지니는 입자로 얻어낼 수 있다. 생체 내에 주사제로 사용될 때의 금속 이중층 수산화물은 모세혈관이 막히지 않고, 생체에 물리적 충격을 가하지 않게 하기 위하여 300 nm 이하의 작은 입자로 균일하게 만들어 내야 할 필요가 있다. 본 발명에서는 마그네슘과 알루미늄을 사용하여 24시간동안 반응시킨 결과 균일한 크기의 금속 이중층 수산화물 입자를 얻어낼 수 있었다.
합성된 금속 이중층 수산화물에 약물을 포함시키는 방법으로는 이온 교환 반응이나 공침 방법이 사용될 수 있다. 이온 교환 방법은 합성된 금속 이중층 수산화물의 층간에 존재하는 질산 (NO3 -), 염화 (Cl-), 탄산 (CO3 2-) 등의 이온을 이온화된 약물 분자로 치환하는 방법이고, 공침 방법은 금속 혼합 용액의 적정시 해당 약물 분자를 이온화시켜 첨가함으로서 층의 형성시 동시에 약물 분자가 캡슐화되도록 유도하는 방법이다. 금속 이중층 수산화물 내에 도입될 수 있는 약물은 음전하를 띠는 거의 모든 약물을 포함할 수 있으며, 메토트렉세이트 등의 약물, 비타민 C, 레티놀 산등의 비타민, 음의 인산기를 갖는 유전자, 유전자치료용 안티센스 등 광범위한 약물을 사용할 수 있다.
약물이 담지된 금속 이중층 수산화물, 즉 약물-무기 하이브리드 복합체는 구체적으로 다음 화학식1의 구조를 갖는다:
[M2+ 1-x N3+ x (OH)2][An- ]x/n?yH2O
식 중, M2+ 은 Mg2+, Ni2+,Cu2+ 및 Zn2+ 로 이루어진 군 중에서 선택된 2가 금속 양이온이며, N3+ 는 Al3+ , Fe3+ , V3+ , Ti3+ 및 Ga3+ 로 이루어진 군 중에서 선택된 3가 양이온이며, x는 0.1 내지 0.4의 범위를 갖는 수이며, A는 음이온성 약물이며, n은 상기 약물의 전하수이며, y는 0을 초과하는 양수이다.
또한, 상기 화학식 1에서 금속의 배합비와 관련한 x의 범위는 0.1 내지 0.4 정도가 바람직하며, 0.25 내지 0.33의 범위를 갖는 것이 특히 바람직하며, 이 범위를 벗어나는 경우, 금속 이중층 수산화물의 무기 담체내에서 약물의 바람직한 캡슐화가 일어나지 않아, 즉, 층간 삽입이 이루어지지 않아 목적하는 약물-무기 하이브 리드 복합체의 생성이 용이하지 않게 된다.
또한, 본 발명의 약물-무기하이브리드 복합체는 수화물 형태로 이용될 수 있으며, 그 수화물화 정도는 y로 나타낼수 있다. 여기서, y는 공기중 수분 함량 정도 등의 다양한 요인에 의해 변화될 수 있는 값으로 광범위한 정도에서 보편적으로 이용할 수 있기에, 0을 초과하는 양수로서 나타내어 사용할 수 있다.
합성된 금속 이중층 수산화물은 증류수에 분산되고, 주사용 증류수에 희석하여 Balb/c 종의 쥐의 복강에 주사하였고, 한 달간 쥐의 체중 변화 및 사망 정도를 측정하여 금속 이중층 수산화물이 생체에 미치는 영향 및 독성 여부를 도출해 낼 수 있다.
이하, 본 발명은 다음의 실시예에 의해 좀 더 구체적으로 설명하지만, 이는 본 발명을 예시하는 것으로 실시예에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 : 금속 이중층 수산화물의 합성
금속 이중층 수산화물은 다음과 같이 합성되었다. 마그네슘과 알루미늄의 질산염은 그 비율이 2:1이 되도록 혼합되어 증류수에 녹이고, 탄산나트륨을 알루미늄의 몰비의 1.5배가 되게 용액에 첨가한 후 0.5 M의 수산화나트륨 용액으로 적정한다. pH가 9.5가 될 때까지 적정한 후 상온에서 24시간, 수열합성 조건 각각 125 oC, 150 oC, 180 oC에서 24시간동안 반응시켰다. 반응 결과 얻어진 금속 이중층 수산화물의 X-선 회절 패턴은 도 1에 도시되어 있고, 입형 및 입도를 보여주는 주사 전자 현미경 사진은 도 2에 도시되어 있다. 도 1의 (a)는 상온에서 합성된 금속이중층 수산화물, 도 1의 (b), (c), (d)는 각각 125 oC, 150 oC, 180 oC에서 수열합성법으로 합성된 금속 이중층 수산화물의 X-선 회절 패턴이다. 도 2a는 상온에서 합성된 금속이중층 수산화물, 도 2b, c, d는 각각 125, 150, 180 oC에서 수열합성법으로 합성된 금속 이중층 수산화물의 주사 전자 현미경 사진이다. 그림에서 알 수 있듯이 수열합성법에 있어서 금속 이중층 수산화물의 입도는 100-300nm로 온도에 따라 크게 변하지 않으므로 가능하면 낮은 온도(100-125 oC)에서 합성하는 것이 효율적이다.
실시예 2: 금속 이중층 수산화물의 생체내 독성 실험
소동물인 쥐 (mouse, Balb/c)는 생후 6-7주가 된 것을 구입하여 5마리씩 한 케이지에서 사육하였다. 실시예 1의 수열합성 125 oC에서 합성에서 얻어진 금속 이중층 수산화물을 10마리의 쥐의 복강에 각각 투여하였다. 금속 이중층 수산화물은 쥐의 무게 1kg 당 100, 200, 300, 400mg의 농도로 복강에 주사하였으며, 각각의 개체는 투여하기 전 체중을 측정하였으며, 3주간 일주일에 한번씩 체중을 측정하고, 다시 그에 맞는 양의 약물을 투여하였다.
10마리 개체의 평균 체중 변화 정도는 도 3에 도시되어 있으며, 실험 기간동안 사망한 쥐의 체중은 통계자료에서 제외하였다. 도면에서 보는 바와 같이 금속 이중층 수산화물은 체중의 0.4 % 수준인 400mg/kg에서도 체중 감소를 보이지 않았 으며, 점진적으로 체중이 늘어나는 것으로 보아 생체가 정상적으로 성장하고 있음을 알 수 있다.
금속 이중층 수산화물을 투여한 경우, 농도별 사망 개체수는 도 4에서 생존 개체수로 표시되어 있다. 도면에서 보는 바와 마찬가지로 금속 이중층 수산화물 200 mg/kg 주사시에는 3주간 한 마리의 사망을 보이고 있으며, 300 및 400 mg/kg 투여시에는 3주간 모두 생존하였음을 알 수 있다. 따라서, 금속 이중층 수산화물은 400 mg/kg 의 농도에서도 생체에 전혀 악영향을 미치지 않으면서, 주사용 약물 담체로 사용할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 3: 금속 이중층 수산화물과 MTX(methotrexate) 혼성체의 합성
금속 이중층 수산화물과 메토트렉세이트(MTX)의 혼성체는 LDH를 실시예 1의 방법에 의해 상온에서 합성한 후 450nm의 필터로 여과되고 이를 MTX가 과량으로 녹아 있는 용액에 분산시켜 60℃에서 4일 동안 질소 분위기 하에서 이온교환법으로 합성된다. 이렇게 얻어진 LDH-MTX 혼성체는 증류수로 세척한 다음 진공 건조되었다. 합성의 완결은 X-ray 회절 시험으로 확인되었으며 도 5의 (a)는 LDH만의 X-ray 회절 특성 패턴이고, 도 5의 (b)는 LDH-MTX의 X-ray 회절 특성 패턴을 보여 주고 있다.
실시예 4: LDH-MTX의 항암효과 및 생체내 독성 실험
LDH-MTX의 항암효과를 인간의 골육종 세포주인 SAOS-2를 이용하여 MTX와 비교하였다. 항암효과는 MTT assay를 [MTT : 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide] 이용하여 측정하였으며, 측정에 사용된 MTX와 LDH- MTX의 농도는 5×10-6, 5×10-5, 5×10-4, 5×10-3, 5×10-2, 5×10-1, 5, 50, 500㎍/ml 이었다. MTT assay에서 투약 24시간 후의 각 농도에서 세포주의 생존율은 도 6a에 나타나 있으며, 500㎍/ml 농도로 투여했을 때의 시간 별 세포주의 생존율은 도 6b에 나타나 있다. 도 6a에 보여 주듯이 순수한 MTX에 비해서 LDH-MTX는 순수한 MTX보다 적은 양으로도 같은 항암효과를 보여주고 있으며 특히 짧은 시간 안에 최대 효과에 이르고 있어서 LDH의 생체내에서의 독성이 문제가 되지 않는다면 항암제의 전달체로서 가능성을 보여 주고 있다.
실시예 5: LDH-MTX 생체내 독성 실험
이미 순수한 LDH만의 생체내 독성을 살펴 본 실시예 2와 마찬가지로 소동물인 쥐 (mouse, Balb/c)는 생후 6-7주가 된 것을 구입하여 5마리씩 한 케이지에서 사육하였다. 실시예 3에서 합성한 LDH-MTX와 순수한 MTX를 10마리의 쥐의 복강에 각각 투여하였다. 투여한 양은 MTX의 경우 50, 75, 100mg/kg이고 LDH-MTX의 경우 3, 6, 12.5, 25, 50mg/kg이었다. 각각의 개체는 투여하기 전 체중을 측정하였으며, 3주간 일주일에 한번씩 체중을 측정하고, 다시 그에 맞는 양의 약물을 투여하였다. 실험 기간동안 사망한 쥐의 체중은 통계자료에서 제외하였다. MTX를 투여한 경우, 농도별 사망 개체수는 도 7a에서 생존 개체수로 표시되어 있으며 LDH-MTX를 투여한 경우의 농도별 사망 개체 수는 도 7b에 표시되어 있다. 도면에서 보는 바와 같이 MTX의 LD50은 75mg/kg인데 반해 LDH-MTX의 LD50은 25mg/kg이다. 이러한 결과는 치사량은 3분의 1로 줄었지만 항암효과가 도 6a에 나타난 바와 같이 10배 이상 늘어났 기 때문에 LDH-MTX는 적은 양으로 항암치료에 효과적으로 사용 되어 생체에 전혀 악영향을 미치지 않으면서 주사용 약물 전달체로 사용될 수 있음을 보여주고 있다.
본 발명에 따르면, 금속 이중층 수산화물은 주사용 약물 담체로 사용할 경우 생체 내에 미치는 독성 및 악영향이 거의 없는 생체 친화적인 주사용 약물 담체로 사용할 수 있음을 알 수 있다. 그리고, 다양한 약물이 금속 이중층 수산화물에 의하여 혼성화되어 주사될 경우 약효와 전달 효율을 극대화하는 무독성 주사제로 사용될 수 있을 것이라 예상된다. 또한, 본 발명에서 개발된 금속 이중층 수산화물은 입도와 입형 면에서 주사제로 사용하기에 문제가 없으며, 실제 동물 실험 결과 복강 주사로서 생체에 악영향을 미치지 않음을 알 수 있다.

Claims (8)

  1. 마그네슘(Mg2+)염 및 알루미늄(Al3+)염을 포함하는 수용액을 염기 용액으로 적정한 후 수열합성법에 의해 합성된 입도가 300 nm 이하인 금속 이중층 수산화물; 및
    약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 주사제용 약물 담체.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 금속 이중층 수산화물의 입도가 100～300 nm 인 것을 특징으로 하는 주사제용 약물 담체.
  3. 마그네슘(Mg2+)염 및 알루미늄(Al3+)염을 포함하는 수용액을 염기 용액으로 적정한 후 수열합성법에 의해 금속 이중층 수산화물을 합성하는 단계, 및 상기 합성된 금속 이중층 수산화물의 입도를 조절하는 단계를 포함하는 제 1항 또는 제 2항의 주사제용 약물 담체의 제조 방법.
  4. 삭제
  5. 제 3항에 있어서, 상기 염기 용액은 수산화나트륨(NaOH) 및 암모니아(NH3)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항 또는 제 2항의 약물 담체 및 약물을 포함하는 주사제용 약물 전달체.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 약물 전달체에 약물을 포함시키는 방법은 이온 교환 반응이나 공침 방법을 사용하는 것을 특징으로 하는 주사제용 약물 전달체.
  8. 제 6항에 있어서, 상기 약물은 메토트렉세이트(methotrexate)인 것을 특징으로 하는 주사제용 약물 전달체.
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