DE69328366T2

DE69328366T2 - Benzopyran und benzoxazin-derivate

Info

Publication number: DE69328366T2
Application number: DE69328366T
Authority: DE
Inventors: Takenori Ishizawa; Hiroshi Koga; Hiroyuki Nabata; Haruhiko Sato
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-08-17
Filing date: 1993-08-17
Publication date: 2000-08-10
Anticipated expiration: 2013-08-18
Also published as: WO1994004521A1; ATE191716T1; KR100231634B1; AU4761693A; EP0655448A4; EP0655448B1; CN1044605C; ES2145129T3; EP0655448A1; TW258735B; CA2142471A1; US5977167A; KR950702976A; US5874446A; DE69328366D1; US5614633A; CN1086817A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzopyran- und Benzoxazinderivate, die als Arzneimittel geeignet sind.

[Stand der Technik]

Bis jetzt waren Benzopyranderivate mit verschiedenen pharmakologischen Wirkungen bekannt. Zum Beispiel sind verschiedene Benzopyranderivate, in denen das Kohlenstoffatom in der 4-Stellung eines Benzopyranrings direkt an ein Stickstoffatom gebunden ist, in den japanischen Offenlegungsschriften (Kokai) Nr. 97974/1985, 47416/1986; 165317/1988, 196581/1988, 201182/1988, 303977/1988, 26578/1989, 38087/1989, 129184/1990 und im Journal of Medicinal Chemistry, Band 33, Nr. 6, S. 1529-1542 (1990) offenbart. In den vorstehenden Dokumenten ist beschrieben, daß die Verbindungen Wirkungen gegen Bluthochdruck aufweisen und zur Behandlung von Erkrankungen, wie Herzerkrankungen, verwendet werden können.
Unter den in den vorstehenden Dokumenten offenbarten Benzopyranderivaten wurde Cromakalim der folgenden Formel neuerdings als neue Art eines Arzneistoffs gegen Bluthochdruck mit einer Wirkung auf den K&spplus;-Kanal zusammen mit Nicorandil und Pinacidil angemerkt.
Außerdem sind Benzopyranderivate, in denen das Kohlenstoffatom in der 4-Stellung eines Benzopyranrings nicht direkt an ein Stickstoffatom gebunden ist, in den japanischen Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 303977/1988 und 38087/1989, Official Gazette von WO90/14346, Journal of Heterocyclic Chemistry, Band 11 (5), S. 797-802 (1974) und Journal of Medicinal Chemistry, Band 33, Nr. 6, S. 1529-1541 (1990) offenbart. Insbesondere sind in der Official Gazette von WO90/ 14346 Verbindungen offenbart, die ähnlich zu den erfindungsgemäßen Verbindungen eine Amidgruppe oder eine Thioamidgruppe in der 4-Stellung eines Benzopyranrings enthalten.
Die deutsche Patentanmeldung DE-A-40 18 552 behandelt Verbindungen mit K&spplus;- Kanal-Aktivierungswirkung zur Verwendung bei der prophylaktischen Behandlung von Asthma. Gemäß dem Dokument werden bereits bekannte Benzopyranderivate für diese Behandlung verwendet.
Die britische Patentanmeldung GB-A-2 204 868 offenbart Benzo(6)pyrane, in denen die 2-Stellung des Benzopyranrings entweder nicht substituiert oder mit Alkylresten substituiert ist.
Die Veröffentlichung von D. R. Buckle et al. im Journal of Medical Chemistry (Band 33, 1990, Seiten 3028-3034) beschreibt eine Reihe von Benzopyran-3-ol und Benzopyranderivaten, die zum Kaliumkanalaktivator Cromakalim verwandt sind, die hergestellt und auf ihre relaxierende Wirkung auf den glatten Muskel durch ihre Kaliumkanal-Aktivierungsfähigkeit beurteilt wurden. Als bekannte Verbindung Cromakalim sind die in der Veröffentlichung beschriebenen Verbindungen mit zwei Methylgruppen in der 2-Stellung des Benzopyranrings substituiert.
Der Artikel von Ashley E. Fenwick, veröffentlicht im März 1993, "Tetrahedron Letters", Band 34, Nr. 11, Seiten 1815-1818, erörtert Cromakalim und strukturell verwandte Kaliumkanalaktivatoren als glatte Muskelrelaxantien zur Behandlung von Erkrankungen, wie Asthma und Bluthochdruck.
Die Erfinder haben umfassende Untersuchungen zur Synthese eines Benzopyranderivats, das äquivalente oder ausgezeichnetere K&spplus;-Kanalöffnungwirkungen als ähnliche Verbindungen und Cromakalim aufweist und in dem das Kohlenstoffatom in der 4- Stellung eines Benzopyranrings nicht direkt an ein Stickstoffatom gebunden ist, und über die K&spplus;-Öffnungwirkungen angestellt. Als Ergebnis haben sie festgestellt, daß neue Benzopyran- und Benzoxazinderivate, wie nachstehend beschrieben, die in keinem Dokument des Stands der Technik offenbart sind, die vorstehend erwähnten pharmakologischen Wirkungen aufweisen, und haben die vorliegende Erfindung auf der Basis dieser Feststellung vollendet.

[Offenbarung der Erfindung]

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I) mit ausgezeichneten K&spplus;-Kanalöffnungswirkungen.
Ein neues Benzopyran- oder Benzoxazinderivat der allgemeinen Formel:
in der
R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, einen Niederhalogenalkylrest bedeuten,
R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet oder als Einfachbindung direkt an X gebunden ist,
R&sub4; eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest oder den Rest A-O- bedeutet, wobei A einen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Rest oder einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest bedeutet,
R&sub5; und R&sub6;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Niederalkylrest, einen Niederhalogenalkylrest, eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe darstellen und
X den Rest = N-, N&spplus;-O&supmin; oder
darstellt,
wobei R&sub7; und R&sub8;, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Niederacyloxyrest bedeuten oder R&sub7; als Einfachbindung direkt an R&sub3; gebunden ist.
In der Definition der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bedeuten ein Niederalkylrest und eine Alkyleinheit in einem Niederhalogenalkylrest einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele eines solchen Niederalkylrests schließen eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, i- Propylgruppe, n-Butylgruppe, i-Butylgruppe, s-Butylgruppe und t-Butylgruppe ein. Ein Halogenatom in einem Niederhalogenalkylrest bedeutet ein Chlor-, Fluor-, Brom- und Iodatom, vorzugsweise ein Chlor- und Fluoratom. Beispiele eines Niederhalogenalkylrests schließen eine Fluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Trifluormethylgruppe, Fluorethylgruppe, Difluorethylgruppe, Trifluorethylgruppe und Pentafluorethylgruppe ein.
Beispiele eines Substituenten in einer substituierten Aminogruppe schließen einen Niederalkylrest, Niederalkanoylrest, Niederalkoxyrest und eine Hydroxylgruppe, die geschützt sein kann, ein.
Beispiele eines gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rests schließen eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Pyridyl-, Pyridadinyl-, Isoindolyl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, 2-Oxopyridyl-, 2-Thioxo-1-pyridyl- und 2-Cyanoimino- 1,2-dihydro-1-pyridylgruppe ein.
Beispiele eines Niederacyloxyrests schließen eine Acetyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy- und Valeryloxygruppe ein.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann zum Beispiel wie folgt hergestellt werden.
Die vorliegende Verbindung kann durch Umsetzen einer Benzopyranverbindung der allgemeinen Formel (II):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub5; und R&sub6; die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
R&sub4;H (III)
in der R&sub4; die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
Beispiele der hier zu verwendenden Base schließen Natriumhydrid, Natriumalkoxid, Kaliumalkoxid, Alkyllithium, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Pyridin und Triethylamin ein.
Die Verbindung der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel (I) kann ebenfalls durch Acylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub5; und R&sub6; die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) erhalten wird:
in der Y einen Niederalkylenrest, Arylalkylenrest oder Alkylenrest mit einem gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest darstellt und Z eine Abspaltungsgruppe, wie ein Chlor- und Bromatom darstellt, die dann einer Cyclisierung in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel unterzogen wird, hergestellt werden.
Die Verbindung der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel (I) kann auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI):
in der W eine Abspaltungsgruppe, wie ein Chlor-, Bromatom, eine Methansulfonyloxygruppe und Trifluormethansulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII):
in der R&sub9; eine Methyl-, Ethyl-, n-Butyl-, Phenylgruppe usw. darstellt, in Gegenwart eines Palladium(0)-Komplexes in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
Beispiele des hier verwendeten Palladium(0)-Komplexes schließen einen Palladium(0)-Phosphin-Komplex, Palladium(0)-Alken-Komplex und Palladium(0)-Dien- Komplex ein.
Die Verbindung der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel (I) kann auch unter Entwässern einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, hergestellt werden.
Die Entwässerungsreaktion wird mit einer Säure, wie para-Toluolsulfonsäure und Chlorwasserstoff in einem inerten Lösungsmittel oder mit einem Säurehalogenid, wie para-Toluolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid und Acetylchlorid oder einem Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid oder Natriumhydroxidträger usw., in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele einer darin verwendeten Base schließen eine organische Base, wie Pyridin und Triethylamin, und Natriumhydrid, Natriumalkoxid, Kaliumalkoxid, Alkyllithium, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid ein.
Die Verbindung der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel (I) kann durch Umsetzung einer Benzoxazinverbindung der allgemeinen Formel (IX):
in der R&sub1;, R&sub5;, R&sub6; und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) wie vorstehend erwähnt:
R&sub4;H (III)
in der R&sub4; die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
Beispiele der hier verwendeten Base schließen Natriumhydrid, Natriumalkoxid, Kaliumalkoxid, Alkyllithium, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Pyridin und Triethylamin ein.
Außerdem kann die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) auch gemäß konkreten Verfahren zur Herstellung, wie in den Beispielen beschrieben, erhalten werden.
Nachstehend wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung im einzelnen in den Beispielen erklärt. Die vorliegende Erfindung ist nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran (Verbindung 1-1), trans-6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-(2- oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 1-2)

Zu einem Gemisch von 0,41 g 3,4-Epoxy-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran, 0,18 g 2-Pyrrolidinon und 8 ml Tetrahydrofuran wurden 0,22 g Kalium-tert-butoxid unter Rühren unter Eiskühlung gegeben und das Gemisch 3,5 Stunden unter Eiskühlung gerührt und dann 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 99) gereinigt, wobei aus der zuerst eluierten Fraktion 0,08 g 6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1- benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 104-105ºC erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 1,90-2,80 (4H, m), 3,61 (2H, t), 4,58 (2H, d), 4,50 (2H,d), 5,67 (1H, s), 7,01 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,46 (1H, dd).
MS m/z. 397(M&spplus;)
Aus der folgend eluierten Fraktion wurden 0,25 g trans-6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 196-197ºC erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 1,72-2,80 (4H, m), 2,80-3,54 (2H, m), 4.00- 4,36 (1H, m), 4,76 (4H, d), 4,77 (1H, d), 5,47 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,15 (1H, brs), 9 (1H, brd).

Beispiel 2

6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran (Verbindung 2-1), trans-6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-(2-oxo-1- pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 2-2)

Als Bestandteil mit geringerer Polarität wurde 6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-4-(2- oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 140-141ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 185-2,75 (4H, m), 3,61 (2H, t), 4,52 (4H ,d.), 5,60 (1H, s), 6,88 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,38 (1H, dd).
MS m/z. 304(M&spplus;)
Dann wurde als Bestandteil mit höherer Polarität trans-6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 216-218ºC erhalten.
200 MHz-NMR(CDCl&sub3;)δ: 2,01-2,21 (2H, m), 2,50-2,64 (2H, m), 2,99-3,16 (1H, m), 3,24-3,43 (1H, m), 3,97 (1H, d), 4,21 (1H, dd), 4,50-4,99 (4H, m), 5,40 (1H, d), 7,01 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,49 (1H, dd).

Beispiel 3

2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran (Verbindung 3-1), trans-2,2-Bisfluormethyl-3,4-dihydro-6-nitro-4-(2-oxo-1- pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 3-2)

Als Bestandteil mit geringerer Polarität wurde 2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-4-(2- oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 147-148ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 200-2,90 (4H, m), 3,71 (2H, t), 4,62 (4H, d), 5,72 (1H, s), 7,01 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,12 (1H, dd).
MS m/z: 324(M&spplus;)
Dann wurde als Bestandteil mit höherer Polarität trans-2,2-Bisfluormethyl-3,4- dihydro-6-nitro-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 256-258ºC erhalten.
NMR(CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;)δ: 1,90-2,70 (4H, m), 290-3,70 (2H, m), 4,00-4,60 (1H, m), 4,77 (4H, d), 5,00-5,50 (1H, m), 6,28 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,12 (1H, dd).

Beispiel 4

6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4-(2-oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran (Verbindung 4-1), trans-6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-(2- oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 4-2)

Zu einem Gemisch von 0,54 g 3,4-Epoxy-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran, 0,24 g 2-Piperidinon und 10 ml Tetrahydrofuran wurden 0,27 g Kalium-tert-butoxid unter Rühren unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Eiskühlung gerührt und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde zum Gemisch gegeben, das dann mit Dichlormethan extrahiert wurde. Nachdem die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 99) gereinigt, wobei aus der zuerst eluierten Fraktion 0,02 g 6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4-(2- oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 149-150ºC erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 1,62-2,28 (4H, m), 2,28-2,85 (2H, m), 3,29- 3,75 (2H, m), 4,63 (4H, brd), 5,69 (1H, s), 7,03 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,48(1H, dd).
MS m/z: 411 (M&spplus;)
Aus der nachfolgend eluierten Fraktion wurden 0,44 g trans-6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-(2-oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 199-200ºC erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 1,60-2,10 (4H, m), 2,33-2,76 (2H, m), 2,76- 3,40 (2H, m), 3,99-4,34 (1H, m), 4,72 (4H, brd), 4,83 (1H, d), 5,99 (1H, brd), 6,99 (1H, d), 7,08 (1H, brs), 7,38 (1H, brd).

Beispiel 5

6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-4-(2-oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran (Verbindung 5-1), trans-6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-(2-oxo-1-piperidinyl)- 2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 5-2)

Als Bestandteil mit geringerer Polarität wurde 6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-4-(2- oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 174-176ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 1,73-2,23 (4H, m), 2,30-2,76 (2H, m), 3,25- 3,74 (2H, m), 4,76 (4H, d), 5,63 (1H, s), 6,89 (1H, d), 7,11 (1H, d), 7,41 (1H, dd).
MS m/z: 318(M&spplus;)
Als Bestandteil mit höherer Polarität wurde trans-6-Cyano-2,2-bisfluormethyl- 3,4-dihydro-4-(2-oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 201-203ºC erhalten.
200 MHz-NMR(CDCl&sub3;)δ: 1,66-2,00 (4H, m), 2,44-2,75 (2H, m), 2,76-3,28 (2H, m), 4,12-4,42 (2H, m), 4,49- 4,92 (4H, m), 5,01 (1H, d), 7,01 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,45 (1H, dd).

Beispiel 6

2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-4-(2-oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran (Verbindung 6-1), trans-2,2-Bisfluormethyl-3,4-dihydro-6-nitro-4-(2-oxo-1-piperidinyl)-2H-1- benzopyran-3-ol (Verbindung 6-2)

Als Bestandteil mit geringerer Polarität wurde 2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-4-(2- oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 161-162ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 1,70-2,30 (4H, m), 2,40-2,80 (2H, m), 3,40- 3,70 (2H, m), 4,64 (4H, d), 5,72 (1H, s), 6,98 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,08 (1H, dd).
MS m/z: 338(M&spplus;)
Dann wurde als Bestandteil mit höherer Polarität trans-2,2-Bisfluormethyl-3,4- dihydro-6-nitro-4-(2-oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 231-233ºC erhalten.
NNR(CDCl&sub3;)δ: 1,60-2,10 (4H, m), 2,30-2,70 (2H, m), 2,80- 3,20 (2H, m), 4,00-4,80 (2H, m), 4,68 (4H, d) 5,95 (1H, brs), 6,97 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,02 (1H, dd).

Beispiel 7

trans-6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-(2-pyridyloxy)-2H-1- benzopyran-3-ol (Verbindung 7-1), trans-6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl- 3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 7-2)

Ein Gemisch von 0,42 g 3,4-Epoxy-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran, 0,21 g 2-Hydroxypyridin, 0,11 g Pyridin und 4 ml Ethanol wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 99) gereinigt, wobei aus der zuerst eluierten Fraktion 0,11 g öliges trans-6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-(2-pyridyloxy)-2H-1-benzopyran-3-ol mit folgender Formel erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,20-4,60 (1H, m), 4,73 (4H, brd), 5,00- 5,37 (1H, m), 5,89 (1H, d), 6,80-7,13 (3H, m), 7,27-7,88 (3H, m), 8,07(1H, dd).
MS m/z: 425 (M&spplus;)
Aus der nachfolgend eluierten Fraktion wurden 0,29 g trans-6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 162-164ºC erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,12-4,55 (1H, m), 4,73 (2H, d), 4,78(2H, d), 4,95- 5,50 (1H, m), 6,05-6,70 (3H, m), 670-7,04 (2H, m), 7,10-7,55 (3H, m).

Beispiel 8

6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran (Verbindung 8)

Ein Gemisch von 0,15 g trans-6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro- 4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran-3-ol, 0,07 g Methansulfonylchlorid, 0,08 g Triethylamin und 10 ml Tetrahydrofuran wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel abdestilliert. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst und 0,06 g Natriumhydrat (60%) unter Rühren unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde dann 66 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 99) gerei nigt, wobei 0,09 g 6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 137-138ºC erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,69(4H, d), 5,84 (1H, s), 6,26 (1H, td), 6,65 (1H, brd), 6,82-7,05 (1H, m), 7,13 (1H, brs), 7,19-7,74 (3H, m).
MS m/z: 407(M&spplus;)

Beispiel 9

trans-6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-4(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)- 2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 9)

trans-6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)- 2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 213 - 214ºC wurde gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
200 MHz-NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,21-4,40 (1H, m), 4,53-4,93 (4H, m), 5,03 (1H, d), 6,29 (1H, dd), 6,46 (1H, d), 6,61 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,09 (1H, d), 8,39 (1H, dd), 8,54 (1H, d).

Beispiel 10

6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran (Verbindung 10)

Ein Gemisch von 0,13 g trans-6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-(1,2- dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran-3-ol, 0,13 g Natriumhydroxid auf Träger und 2 ml Dioxan wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Nachdem die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei 6- Cyano-2,2-bisfluormethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 174-175ºC erhalten wurde.
200 MHz-NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,44-4,89 (4H, m), 5,85 (1H, s), 6,29 (1H, dt), 6,66 (1H, d), 6,98-7,07 (2H, m), 7,14 (1H, dd), 7,42-7,56 (2H, m).
MS m/z: 314(M&spplus;)

Beispiel 11

trans-2,2-Bisfluormethyl-3,4-dihydro-6-nitro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)- 2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 11)

trans-2,2-Bisfluormethyl-3,4-dihydro-6-nitro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)- 2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 226-228ºC wurde gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;)δ: 3,20-3,80 (1H, m), 4,10-5,50 (1H, m), 4,73 (4H, d), 6,10-6,80 (3H, m), 7,12 (1H, d), 7,30-7,90 (3H, m), 8,05 (1H, dd).

Beispiel 12

2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran (Verbindung 12)

2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 171-173ºC wurde gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,68 (4H, d), 5,69 (1H, s), 6,30 (1H, td), 6,63 (1H, d), 7,02 (1H, d), 7,08-7,70 (3H, m), 8,10 (1H, dd).
MS m/z: 334(M&spplus;)

Beispiel 13

2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-4-(1,2-dihydro-2-thioxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran (Verbindung 13)

Ein Gemisch von 0,13 g 2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran, 83 mg Lawesson-Reagens, 1 ml Benzol und 1 ml 1,2-Dichlorethan wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent: CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt und dann aus einem Gemisch von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert, wobei 0,05 g 2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-4-(1,2-dihydro-2-thi oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 209 -210ºC erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,76 (4H, d), 5,90 (1H, s), 6,75 (1H, td), 7,07 (1H, d), 7,20-7,90(4H, m), 8,16 (1H, dd).
MS m/z: 350(M&spplus;)

Beispiel 14

4-(2-Cyanoimino-1,2-dihydro-1-pyridyl)-2,2-bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran (Verbindung 14)

Ein Gemisch von 0,09 g 2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-4-(1,2-dihydro-2-thioxo-1- pyridyl)-2H-1-benzopyran, 0,20 g Methyljodid und 5 ml Tetrahydrofuran wurde 50 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Zum Gemisch wurden 57 mg Cyanamid und 13 mg Natriumhydrid (60%) gegeben und das Gemisch 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dichlormethan wurde zugegeben und das Gemisch filtriert, um die unlöslichen Substanzen zu entfernen. Die Mutterlauge wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent AcOEt : Hexan = 1 : 1) gereinigt, wobei 0,05 g 4-(2-Cyanoimino-1,2-dihydro-1-pyridyl)-2,2-bisfluormethyl-6-nitro-2H-1- benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 238-240ºC erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;)δ: 4,70 (4H, d), 6,26 (1H, s), 6,82 (1H, td), 7,16 (1H, d), 7,25-7,50 (2H, m), 7,70-8,00 (2H, m), 8,18 (1H, dd).
MS m/z: 358(M&spplus;)

Beispiel 15

trans-3-Acetoxy-4-(N-acetyl-N-benzyloxy)amino-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (Verbindung 15-1), trans-4-(N-Acetyl-N- benzyloxy)amino-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 15-2)

Ein Gemisch von 0,45 g 3,4-Epoxy-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran, 0,25 g Benzyloxyamin-Hydrochlorid, 0,28 g Triethylamin und 4 ml Ethanol wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit einem gemischten Lösungsmittel von Essigsäureethylester und Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 99) gereinigt, wobei 0,43 g trans-4-(N- Benzyloxy)amino-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3- ol erhalten wurden. Diese Verbindung wurde in einem Gemisch aus 0,40 ml Pyridin und 4 ml Chloroform gelöst und zur Lösung 0,10 ml Acetylchlorid unter Rühren unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Verdünnte Salzsäure wurde zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 99) gereinigt, wobei aus der zuerst eluierten Fraktion 0,15 g trans- 3-Acetoxy-4-(N-acetyl-N-benzyloxy)amino-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 107-108ºC erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 2,05 (3H, s), 2,20 (3H, s), 4,48 (1H, d), 4,57 (2H, dd), 4,70 (2H, dd), 4,75 (1H, d), 5,76 (1H, d), 5,91-6,20 (1H, m), 6,89- 7,29 (6H, m), 7,42 (1H, dd), 7,51 (1H, brs).
Aus der nachfolgend eluierten Fraktion wurden 0,20 g trans-4-(N-Acetyl-N-benzyloxy)amino-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 98-100ºC erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 2,23 (3H, s), 4,45-4,97 (4H, m), 4,70 (4H, d), 5,35- 6,04 (1H, m), 6,91-7,43 (7H, m), 7,50 (1H, brs).

Beispiel 16

trans-4-(N-Acetyl-N-hydroxy)amino-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 16)

Ein Gemisch von 0,10 g trans-4-(N-Acetyl-N-benzyloxy)amino-6-pentafluorethyl- 2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-ol, 90 mg 10% Palladium auf Aktivkohle und 8 ml Ethanol wurde unter einem Wasserstoffstrom einer katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur unterzogen. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Vakuumfiltration entfernt und die Mutterlauge abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 99) gereinigt, wobei 0,06 g trans-4-(N-Acetyl-N-hydroxy)amino-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 67-70ºC erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 2,30 (3H, s), 4,40-4,76 (2H, m), 4,66 (2H, brd), 4,70 (2H, brd), 5,78 (1H, brd), 7,01 (1H, d), 7,25 (1H, brs), 7,42 (1H, brd), 8,70 (1H, brs).

Beispiel 17

trans-4-(N-Acetyl-N-benzyloxy)amino-6-cyano-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 17)

trans-4-(N-Acetyl-N-benzyloxy)amino-6-cyano-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 210-212ºC wurde gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 15 erhalten.
200 MHz-NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 2,26 (3H, s), 4,67-5,08 (7H, m), 6,48 (1H, d), 7,08 (1H, d), 7,33 (5H, brs), 7,55 (1H, d), 7,64 (1H, dd).
MS m/z: 402 (M&spplus;)

Beispiel 18

trans-4-(N-Acetyl-N-hydroxy)amino-6-cyano-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-2H- 1-benzopyran-3-ol (Verbindung 18)

trans-4-(N-Acetyl-N-hydroxy) amino-6-cyano-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-2H- 1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 230-232ºC wurde gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 16 erhalten.
200 MHz-NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 2,17 (3H, s), 4,24-4,37 (1H, m), 4,46 - 5,07 (5H, m), 5,60 (1H, d), 6,14 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,37 (1H, s), 7,64 (1H, dd).

Beispiel 19

trans-4-(N-Acetyl-N-benzyloxy)amino-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-6-nitro- 2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 19)

trans-4-(N-Acetyl-N-benzyloxy) amino-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-6-nitro- 2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 207-210ºC wurde gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 15 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;)δ: 2,28 (3H, s), 4,10-5,70 (8H, m), 6,55 (1H, d), 7,00-7,50 (6H, m), 7,90-8,30 (2H, m).

Beispiel 20

trans-6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-(3-oxocyclopent-1-enyloxy)-2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 20)

In 40 ml Tetrahydrofuran wurden 0,36 g Cyclopentan-1,3-dion gelöst und 0,13 g Natriumhydrid (60%) unter einem Stickstoffstrom unter Kühlen auf -20ºC zugegeben. Nachdem das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden 0,72 g eines Komplexes von Kupfer(I)-bromid und Dimethylsulfid zugegeben. Zum Reaktionsgemisch wurden 0,92 g 3,4-Epoxy-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, gegeben. Das Gemisch wurde 6 Tage gerührt. Zum Gemisch wurde Wasser und eine kleine Menge konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 99) und einer weiteren Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionslösung AcOEt : Hexan = 1 : 1) gereinigt, wobei 0,04 g trans-6-Pentafluorethyl- 2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-(3-oxocyclopent-1-enyloxy)-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 165-167ºC erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 2,34-2,87 (4H, m), 4,12-4,38 (2H, m), 4,82 (4H, brd), 4,91-5,12 (1H, m), 5,94 (1H, s), 7,04 (1H, d), 7,41 (1H, brs), 7,50 (1H, dd).

Beispiel 21

trans-6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-(3-oxocyclopent-1-enyloxy)-2H- 1-benzopyran-3-ol (Verbindung 21)

trans-6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-(3-oxocyclopent-1-enyloxy)-2H- 1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 200-201ºC wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 20 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 2,38-2,93 (4H, m), 4,22-5,58 (6H, m), 5,87 (1H, s), 7,08 (1H, d), 7,50-7,83 (2H, m).

Beispiel 22

trans-2,2-Bisfluormethyl-3,4-dihydro-6-nitro-4-(3-oxocyclopent-1-enyloxy)-2H-1- benzopyran-3-ol (Verbindung 22)

trans-2,2-Bisfluormethyl-3,4-dihydro-6-nitro-4-(3-oxocyclopent-1-enyloxy)-2H-1- benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 206-208ºC wurde gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 20 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;)δ: 2,20-2,90 (4H, m), 4,10-4,60 (1H, m), 4,69 (2H, d), 4,80 (2H, d), 5,38 (1H, d), 5,78 (1H, s), 6,47 (1H, d), 7,13 (1H, d), 8,00-8,30(2H, m).

Beispiel 23

trans-6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-[(1,6-dihydro-1-methyl- 6-oxo-3-pyridazinyl)oxy]-2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 23)

Ein Gemisch von 0,58 g 3,4-Epoxy-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran, 0,22 g 3-Hydroxy-1-methyl-1,6-dihydropyridazin-6-on, 0,16 g Pyridin und 5 ml Ethanol wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 99) gereinigt, wobei 0,60 g trans-6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-[(1,6-dihydro-1-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)oxy]-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 189- 191ºC erhalten wurden. Beispiel 20.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 3,64 (3H, s), 4,23-4,60 (1H, m), 4,73 (2H, d), 4,81 (2H, d), 5,00-5,37 (1H, m), 6,00 (1H, d); 6,81 (1H, d), 7,00 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,47 (1H, dd), 7,53 (1H, s).

Beispiel 24

trans-6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-[(1,6-dihydro-1-methyl-6-oxo-3- pyridazinyl)oxy]-2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 24)

trans-6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-[(1,6-dihydro-1-methyl-6-oxo-3- pyridazinyl)oxy]-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 215-217ºC wurde gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 23 erhalten.
200 MHz-NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 3,61 (3H, s), 4,27 (1H, dd), 4,47-5,01 (4H, m), 5,87 (1H, d), 6,46 (1H, d), 7,00 (1H, d), 7,11 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,72 (1H, dd), 7,84 (1H, d).

Beispiel 25

trans-2,2-Bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-[(1,6-dihydro-1-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)oxy]-6-nitro-2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 25)

trans-2,2-Bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-[(1,6-dihydro-1-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)oxy]-6-nitro-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 226-228ºC wurde gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 23 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;)δ: 3,60 (3H, s), 4,10-4,50 (1H, m), 4,70 (4H, d), 5,86 (1H, d), 6,34 (1H, d), 6,88 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,13 (1H, d), 7,90-8,40 (2H, m).

Beispiel 26

6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4-[(1,6-dihydro-1-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)oxy]-2H-1-benzopyran (Verbindung 26)

6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4-[(1,6-dihydro-1-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)oxy]-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 150 - 152ºC wurde gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 3,65 (3H, s), 4,58(4H, brd), 5,30 (1H, s), 7,01 (1H, d), 7,02 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,50 (1H, dd), 7,57 (1H, brs).
MS m/z: 438(M&spplus;)

Beispiel 27

trans-2,2-Bisfluormethyl-3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-6- nitro-2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 27)

(1) Ein Gemisch von 0,53 g 3,4-Epoxy-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-6- nitro-2H-1-benzopyran, 15 ml einer konzentrierten wäßrigen Ammoniaklösung und 15 ml Ethanol wurde 42 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und Dichlormethan zugegeben. Das Gemisch wurde mit 1 n Salzsäure extrahiert und 2 n Natriumhydroxid zur wäßrigen Schicht gegeben, wobei eine alkalische Lösung gebildet wurde. Die Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand aus einem gemischten Lösungsmittel aus Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert, wobei 0,32 g 4-Amino-2,2-bisfluormethyl-3,4- dihydro-6-nitro-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 174-177ºC (Zers.) erhalten Wurden.
NMR(CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;)δ: 2,80 (3H, brs), 3,50-4,00(2H, m), 4,72 (4H, d), 6,93 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 8,50 (1H, d).
(2) Ein Gemisch von 0,25 g 4-Amino-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-6-nitro- 2H-1-benzopyran-3-ol, 0,22 g Methyl-2-brommethylbenzoat, 0,40 g Kaliumcarbonat, 0,09 g Kaliumiodid und 5 ml Acetonitril wurde 6 Stunden bei 75-85ºC gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch mit einem gemischten Lösungsmittel aus Essigsäureethylester und Ether extrahiert. Nachdem die organische Schicht mit 1 n Salzsäure gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent AcOEt : Hexan = 1 : 1) gereinigt und aus einem gemischten Lösungsmittel von Essig säureethylester und Hexan umkristallisiert, wobei 0,15 g trans-2,2-Bisfluormethyl-3,4- dihydro-4-(2,3-dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-6-nitro-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 285-288ºC erhalten wurden.
200 MHz-NMR(CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;)δ: 4,16-5,20 (7H, m), 5,50 (1H, d), 6,46 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,50-7,75 (4H, m), 7,82 (1H, d), 8,08 (1H, dd).

Beispiel 28

2-(6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid (Verbindung 28)

(1) Zu einem Gemisch von 0,20 g 6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-4-on, 3,09 g Dimethylaminopyridin und 12 ml trockenem Dichlormethan wurden 0,35 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid unter Rühren unter Eiskühlung getropft. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Eiskühlung gerührt und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent CH&sub2;Cl&sub2; : Hexan = 1 : 1) gereinigt, wobei 0,12 g öliges 6-Cyano-4-trifluormethansulfonyloxy-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran der folgenden Formel erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,59 (4H, d), 5,80 (1H, s), 6,99 (1H, d), 7,72-7,39 (2H, m).
MS m/z. 369(M&spplus;)
(2) Ein Gemisch von 120 mg 6-Cyano-4-trifluormethansulfonyloxy-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran, 87 mg 2-Trimethylstannylpyridin, 25,4 mg Trisdibenzylidenaceton-Chloroform-Dipalladium (0), 12,8 mg Triphenylphosphin, 110 mg Lithiumchlorid und 6 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 6,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde Ether zugegeben und das Gemisch unter Verwendung von Celite filtriert. Nachdem die organische Schicht der Mutterlauge mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, wobei 80 mg öliges 6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel erhalten wurden.
NNR(CDCl&sub3;)δ: 4,58 (4H, d), 5,93 (1H, s), 6,97 (1H, d), 7,18-7,99 (5H, m), 8,53-8,83 (1H, m).
MS m/z. 298(M&spplus;)
(3) In 3 ml Dichlormethan wurden 80 mg 6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyran gelöst und 75,7 mg m-Chlorperbenzoesäure (70%) unter Rühren unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 28 mg m-Chlorperbenzoesäure (70%) wurde das Gemisch weitere 19 Stunden gerührt. Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 99) gereinigt, wobei 30 mg 2-(6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-2H-1- benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 204 - 207ºC erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,63 (4H, d), 5,89 (1H, s), 6,82-7,62 (6H, m), 8,13-8,47 (1H, m).
MS m/z. 314(M&spplus;)

Beispiel 29

2-(2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid (Verbindung 29)

(I) Unter Verwendung von 2,2-Bisfluormethyl-3,4-dihydro-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-on als Ausgangssubstanz wurde öliges 4-Trifluormethansulfonyloxy-2,2-bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran der folgenden Formel gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 28 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,54(4H, d), 5,74 (1H, s), 5,93 (1H, d), 7,88-8,21 (2H, m).
MS m/z. 389(M&spplus;)
(2) Öliges 2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 28 erhalten.
NMR(CDCl&sub2;)δ: 4,62 (4H, d), 5,98 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,18-7,57 (2H, m), 7,75 (1H, dd), 8,07 (1H, dd), 8,27 (1H, d), 8,60-8,83 (1H, m).
MS m/z: 318(M&spplus;)
(3) 2-(2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 183-184ºC wurde gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 28 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,65 (4H, d), 5,95 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,35- 7,88 (4H, m), 8,07 (1H, dd), 8,20-8,50 (1H, m).
MS m/z: 334(H&spplus;)

Beispiel 30

2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1,3-benzoxazin (Verbindung 30)

(1) Ein Gemisch von 0,09 g 2,2-Bisfluormethyl-3,4-dihydro-6-nitro-2H-1,3- benzoxazin-4-on, 0,18 g Phosphorpentachlorid und 1 ml Phosphoroxychlorid wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und das Gemisch 3 Stunden bei 40-60ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, wobei 0,10 g 4-Chlor- 2,2-bisfluormethyl-6-nitro-2H-1,3-benzoxazin der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 75-77ºC erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,66 (4H, d), 7,07 (1H, d), 8,38 (1H, dd), 8,55 (1H, d).
MS m/z: 275 (M&spplus;)
(2) In 1 ml N,N-Dimethylformamid wurden 62 mg 2-Pyrrolidinon gelöst und 35 mg Natriumhydrid (60%) unter einem Stickstoffstrom zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 90 mg 4-Chlor-2,2-bisfluormethyl- 6-nitro-2H-1,3-benzoxazin, gelöst in 2 ml N,N-Dimethylformamid, zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei 45-55ºC gerührt. Nach Zugabe von gesättigter Salzlösung wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatograhie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 99) gereinigt, wobei 50 mg 2,2-Bisfluormethyl-6- nitro-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1,3-benzoxazin der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 195-198ºC erhalten wurden.
NNR(CDCl&sub3;)δ: 1,80-2,70 (4H, m), 3,62 (2H, t), 4,66 (2H, dd), 4,85 (2H, d), 7,12 (1H, d), 8,33 (1H, dd), 8,65 (1H, d).

Beispiel 31

trans-6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyloxy)-2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 31)

Ein Gemisch aus 250 mg 6-Cyano-3,4-epoxy-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-2H- 1-benzopyran, 116 mg 2,4-Dihydroxypyridin, 4 ml Ethylalkohol und 0,084 ml Pyridin wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 99) gereinigt, wobei 71 mg trans-6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-4- (1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyloxy)-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 249-250ºC erhalten wurden.
270 MHz-NNR(DMSO-d&sub6;)δ: 4,17 (1H, brs), 4,49 (1H, d), 4,66- 4,97 (4H, m), 5,38 (1H, d), 5,96 (1H, dd), 6,16 (1H, d), 6,48 (1H, brs), 7,13 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,76 (1H, dd), 7,82 (1H, s).

Beispiel 32

trans-2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-3,4-dihydro-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 32)

(1) Ein Gemisch von 4,4 g 2,2-Bisfluormethyl-6-iod-2H-1-benzopyran, 34,3 g Kaliumheptafluorbutyrat, 26,2 g Kupfer(I)-iodid, 40 ml Toluol und 100 ml N,N-Dime thylformamid wurde 1 Stunde unter Erhitzen bei 110ºC gerührt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Erhitzen auf 150ºC gerührt, während Toluol abdestilliert wurde. Zum Reaktionsgemisch wurde ein Gemisch von 2 n Salzsäure und Essigsäureethylester gegeben und das erhaltene Gemisch unter Verwendung von Celite filtriert, um die unlöslichen Substanzen zu entfernen. Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und das Gemisch mit 10%igem Natriumsulfit und gesättigter Salzlösung gewaschen. Das Gemisch wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent Hexan : CH&sub2;Cl&sub2; = 5 : 1) gereinigt, wobei 2,5 g öliges 2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-2H-1-benzopyran der folgenden Formel erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,49 (4H, d), 5,60 (1H, d), 6,55 (1H, d), 6,83 (1H, d), 7,11 (1H, d), 7,28 (1H, dd).
MS m/z: 364(M&spplus;)
(2) Ein Gemisch von 3,1 g 2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-2H-1-benzopyran, 4,20 g m-Chlorperbenzoesäure (70%) und 50 ml Dichlormethan wurde 27 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen der abgeschiedenen Kristalle durch Filtration wurde das Filtrat mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent Hexan : CH&sub2;Cl&sub2; = 5 : 1) gereinigt, wobei 1,44 g öliges 3,4-Epoxy-2,2-bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran der folgenden Formel erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 3,85 (1H, d), 4,06 (1H, d), 4,69 (4H, d), 7,00 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 7,61 (1H, d).
MS m/z: 380(M&spplus;)
(3) Unter Verwendung von 3,4-Epoxy-2,2-bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran wurde trans-2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-3,4-dihydro-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 174-175ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 1,90-2,75 (4H, m), 2,75-3,70 (2H, m), 4,05- 4,50 (1H, m), 4,73 (4H, d), 4,80-5,30 (1H, m), 5,43 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,43 (1H, dd).

Beispiel 33

2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran (Verbindung 33)

Unter Verwendung von trans-2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-3,4-dihydro- 4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol als Ausgangssubstanz wurde öliges 2,2- Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 2,00-2,80 (4H, m), 3,61 (2H, t), 4,54 (4H, d), 5,84 (1H, s), 6,99 (1H, d), 7,13 (1H, d), 7,40 (1H, dd).
MS m/z: 447(M&spplus;)

Beispiel 34

trans-2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)- 2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 34)

(1) Unter Verwendung von 2,2-Bisfluormethyl-6-iod-2H-benzopyran und Kaliumtrifluoracetat wurde öliges 2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-2H-1-benzopyran der folgenden Formel gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 32 (1) erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,48 (4H, d), 5,62 (1H, d), 6,55 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,35 (1H, dd).
MS m/z: 264(M&spplus;)
(2) Unter Verwendung von 2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-2H-1-benzopyran wurde öliges 3,4-Epoxy-2,2-bisfluormethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 32 (2) erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 3,78 (1H, d), 4,00 (1H, d), 4,65 (4H, d), 6,90 (1H, d), 7,33-7,67 (2H, m).
MS m/z: 280(M&spplus;)
(3) Unter Verwendung von 3,4-Epoxy-2,2-bisfluormethyl-6-trifluormethyl- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran wurde trans-2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-3,4- dihydro-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 186-187ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
270 MHz-NMR(CDCl&sub3;)δ: 212-2,14 (2H, m), 2,56-2,64 (2H, m), 3,06-3,25 (1H, m), 3,28-3,36 (2H, m), 4,23- 4,29 (1H, m), 4,63-4,91 (4H, m), 5,47 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,48 (1H, dd).

Beispiel 35

2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran (Verbindung 35)

Unter Verwendung von trans-2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-4- (2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol als Ausgangssubstanz wurde 2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 125-127ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 201-2,78 (4H, m), 3,63 (2H, t), 4,55 (4H, d), 5,55 (1H, s), 6,96 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,43 (1H, dd).
MS m/z: 347 (M&spplus;)

Beispiel 36

trans-2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-3,4-dihydro-4-(2-oxo-1-piperidinyl)- 2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 36)

Unter Verwendung von 3,4-Epoxy-2,2-bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran als Ausgangssubstanz wurde trans-2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-3,4-dihydro-4-(2-oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 156-157ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 1,50-2,20 (4H, m), 2,35-3,55 (4H, m), 4,05-4,65 (1H, m), 4,74 (4H, d), 4,86 (1H, d), 6,05 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,45 (1H, dd).

Beispiel 37

2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-4-(2-oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran (Verbindung 37)

Unter Verwendung von trans-2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-3,4-dihydro- 4-(2-oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol als Ausgangssubstanz wurde öliges 2,2- Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-4-(2-oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 1,60-2,20 (4H, m), 2,30-2,80 (2H, m), 3,20-3,70 (2H, m), 4,59 (4H, d), 5,65 (1H, s), 6,97 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,38 (1H, dd).
MS m/z: 461(M&spplus;)

Beispiel 38

trans-2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-4-(2-oxo-1-piperidinyl)- 2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 38)

Unter Verwendung von 3,4-Epoxy-2,2-bisfluormethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran als Ausgangssubstanz wurde trans-2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-4-(2-oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 184-187ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 1,58-2,11 (4H, m), 2,33-2,71 (2H, m), 2,85- 3,23 (2H, m), 4,72 (4H, d), 4,76-4,94 (1H, m), 5,79-6,17 (1H, m), 6,98 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,39 (1H, dd).

Beispiel 39

2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-4-(2-oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran (Verbindung 39)

Unter Verwendung von trans-2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-4- (2-oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol als Ausgangssubstanz wurde 2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-4-(2-oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 166-168ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 1,62-2,08 (2H, m), 2,32-2,72 (2H, m), 2,81- 3,15 (2H, m), 3,30-3,61 (2H, m), 4,64 (4H, dd), 5,63 (1H, s), 6,81-7,26 (2H, m), 7,40 (1H, dd).
MS m/z: 361(M&spplus;)

Beispiel 40

trans-2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1- pyridyl)-2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 40)

Unter Verwendung von 3,4-Epoxy-2,2-bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran als Ausgangssubstanz wurde trans-2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 111-113ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,20-4,60 (1H, m), 4,79 (4H, d), 5,10-5,50 (1H, m), 6,10-6,75 (3H, m), 6,85-7,15 (2H, m), 7,27 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 7,51 (1H, dd).

Beispiel 41

2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1- benzopyran (Verbindung 41)

Unter Verwendung von trans-2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-3,4-dihydro- 4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran-3-ol als Ausgangssubstanz wurde 2,2- Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo)-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpumkt von 101-104ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,69 (4H, d), 5,84 (1H, s), 6,28 (1H, dt), 6,64 (1H, dd), 6,90 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,10-7,60 (3H, m).
MS m/z: 457(M&spplus;)

Beispiel 42

trans-2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1- pyridyl)-2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung 42)

Unter Verwendung von 3,4-Epoxy-2,2-bisfluormethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran als Ausgangssubstanz wurde trans-2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran-3-ol der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 210-212ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 erhalten.
270 MHz-NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,33 (1H, d), 4,68-4,89 (4H, m), 6,30 (1H, t), 6,49 (1H, d), 6,71 (1H, d), 6,95 (1H, d), 7,04 (1H, bs), 7,16 (1H, d), 7,40-7,47 (2H, m), 7,53 (1H, d).

Beispiel 43

2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran (Verbindung 43)

Unter Verwendung von trans-2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-4- (1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran-3-ol als Ausgangssubstanz wurde 2,2- Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 139-140ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,57 (4H, d), 5,71 (1H, s), 6,16 (1H, dt), 6,51 (1H,d), 6,71-7,02 (2H, m), 7,06-7,50 (3H,m).
MS m/z: 357(M&spplus;)

Beispiel 44

4-(2-Cyanoimino-1-pyrrolidinyl)-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran (Verbindung 44)

(1) Unter Verwendung von 6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4-(2-oxo-1- pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran als Ausgangssubstanz wurde 6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4-(2-thioxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 110-112ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 13 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 1,95-2,57 (2H, m), 3,17 (2H, t), 3,84 (2H, t), 4,59 (4H, brd), 5,72 (1H, s), 6,92 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,35 (1H, dd).
MS m/z: 413(M&spplus;)
(2) Zu einem Gemisch von 0,05 g 6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4-(2- thioxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran, 0,20 g Iodmethan, 0,05 g Cyanamid und 3 ml Tetrahydrofuran wurden 0,06 g Natriumhydrid (60%) unter Eiskühlung unter Rühren gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt und dann 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Eiswasser wurde das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 99) gereinigt, wobei 49 mg 4-(2-Cyanoimino-1-pyrrolidinyl)-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 207-210ºC erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 2,14-2,60 (2H, m), 3,13 (2H, t), 3,80 (2H, t), 4,55 (2H, d), 4,60 (2H, d), 5,6 (1H, s), 6,86-7,13 (2H, m), 7,45 (1H, dd).
MS m/z: 421(M&spplus;)

Beispiel 45

6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4-(2-nitromethylen-1-pyrrolidinyl)-2H-1- benzopyran (Verbindung 45)

(1) Zu einem Gemisch von 0,16 g 6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4-(2- thioxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran, 0,78 g Iodmethan, 0,41 g Nitromethan und 6 ml Tetrahydrofuran wurden 0,10 g Natriumhydrid (60%) unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Eiswasser wurde das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 99) gereinigt, wobei 0,02 g 6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4- (2-nitromethylen-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 195-197ºC erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 2,03-2,40 (2H, m), 3,32-3,88 (4H, m), 4,53 (2H, d), 4,58 (2H, d), 5,75 (1H, s), 6,49 (1H, s), 6,83- 7,58 (3H, m).
MS m/z: 440 (M&spplus;)

Beispiel 46

4-(2-Cyanoimino-1-piperidinyl)-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran (Verbindung 46)

(1) Unter Verwendung von 6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4-(2-oxo-1- pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran als Ausgangssubstanz wurde 6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4-(2-thioxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 118-120ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 13 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 1,65-2,21 (4H, m), 2,90-3,29 (2H, m), 3,35- 3,70 (2H, m), 4,65 (4H, brd), 5,65 (1H, s) 6,98 (1H, d), 7,00 (1H, d), 7,41 (1H, dd).
MS m/z: 427 (M&spplus;)
(2) Unter Verwendung von 6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4-(2-thioxo- 1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran als Ausgangssubstanz wurde 4-(2-Cyanoimino-1-piperidinyl)-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 196-197ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 44 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 1,75-2,20 (4H, m), 2,80-3,20 (2H, m), 3,32- 3,70 (2H, m), 4,60 (4H, brd), 5,70 (1H, s), 6,89 (1H, d), 7,01 (1H, d), 7,44 (1H, dd).
MS m/z: 435(M&spplus;)

Beispiel 47

4-(2-Cyanoimino-1,2-dihydro-1-pyridyl)-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl- 2H-1-benzopyran (Verbindung 47)

(1) Unter Verwendung von 6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran als Ausgangssubstanz wurde 6-Pentafluorethyl- 2,2-bisfluormethyl-4-(1,2-dihydro-2-thioxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 122-123ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 13 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,65 (2H, d), 4,69 (2H, d), 5,79 (1H, s), 6,50- 6,84 (2H, m), 7,03 (1H, d), 7,17-7,79 (4H, m).
MS m/z: 423 (M&spplus;)
(2) Unter Verwendung von 6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4-(1,2-dihydro-2-thioxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyran als Ausgangssubstanz wurde 4-(2-Cyanoimino- 1,2-dihydro-1-pyridyl)-6-pentaftuorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 196-198ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 44 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,58 (2H, d), 4,61 (2H, d), 5,85 (1H, s), 6,43- 6,75 (2H, m), 7,03 (1H, d), 7,18-7,80 (4H, m).
MS m/z: 431(M&spplus;)

Beispiel 48

2-(6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid (Verbindung 48)

(1) Ein Gemisch von 6,2 g 2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-4-(2-pyridyl)-2H-1- benzopyran, 11,7 g Zinndichlorid und 80 ml Ethanol wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und Natriumhydroxidlösung zugegeben, wobei eine alkalische Lösung gebildet wurde. Die Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht mit 2 n Salzsäure extrahiert. Zur wäßrigen Schicht wurde 2 n Natriumhydroxid gegeben, wobei eine stark alkalische Lösung gebildet wurde, die dann mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 4,8 g 6- Amino-2,2-bisfluormethyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyran erhalten wurden. Zu einem Gemisch von 4,8 g des vorstehend erhaltenen 6-Amino-2,2-bisfluormethyl-4-(2-pyridyl)- 2H-1-benzopyrans, 1,0 ml konzentrierter Schwefelsäure und 80 ml Wasser wurden 1,20 g Natriumnitrit, gelöst in 10 ml Wasser, unter Rühren unter Eiskühlung gegeben. Nachdem das Gemisch 20 Minuten gerührt worden war, wurden 3,31 g Kaliumiodid, gelöst in 10 ml Wasser, zugegeben. Nach Zugabe von 100 ml Dichlormethan wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumhydroxidlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 99) gereinigt, wobei 4,50 g öliges 2,2-Bisfluormethyl-6-iod-4-(2- pyridyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,56 (4H, brd), 5,86 (1H, s), 6,68 (1H, brd), 7,09-7,88 (5H, m), 8,62(1H, brd).
MS m/z: 399(M&spplus;)
(2) Ein Gemisch von 1,11 g 2,2-Bisfluormethyl-6-iod-4-(2-pyridyl)-2H-1- benzopyran, 1,17 g Kaliumpentafluorpropionat, 1,18 g Kupfer(I)-iodid, 20 ml N,N-Dimethylformamid und 7 ml Toluol wurde bei 160ºC unter einer Stickstoffgasatmosphäre unter Erhitzen für 3 Stunden gerührt, während das Toluol abdestilliert wurde. Ether und Wasser wurden zugegeben und das Gemisch unter Verwendung von Celite filtriert. Die Mutterlauge wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 99) gereinigt, wobei 0,86 g öliges 6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4-(2-pyridyl)- 2H-1-benzopyran der folgenden Formel erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,59 (4H, brd), 5,90 (1H, s), 6,98 (1H, d), 7,08-7,82 (5H, m), 8,59 (1H, brd).
MS m/z: 391 (M&spplus;)
(3) Zu einem Gemisch von 0,50 g 6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4-(2- pyridyl)-2H-1-benzopyran und 15 ml Dichlormethan wurden 0,70 g m-Chlorperbenzoesäure (70%) unter Rühren unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Kaliumcarbonatlösung wurde zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 99) gereinigt, wobei aus der zuerst eluierten Fraktion 0,50 g 2-(3,4-Epoxy-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 125 - 128ºC erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 3,80 (1H, s), 4,81 (2H, d), 4,85 (2H, d), 6,94 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,24-7,83 (4H, m), 8,18-8,45 (1H, m).
MS m/z: 423(M&spplus;).
Aus der nachfolgend eluierten Fraktion wurden 0,04 g 2-(6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 105-107ºC erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,63 (4H, d), 5,88(1H, s), 6,87 (1H, d), 6,99 (1H, d), 7,12-7,56 (4H, m), 8,06-8,41 (1H, m).
MS m/z: 407(M&spplus;)
(4) Ein Gemisch von 0,50 g 2-(3,4-Epoxy-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid, 0,10 g 10% Palladium auf Aktivkohle und 15 ml Methanol wurde unter einem Wasserstoffstrom bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Vakuumfiltration unterzogen, um den Katalysator zu entfernen, und die Mutterlauge wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Dioxan gelöst und 0,82 g Natriumtalk zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und einer Vakuumfiltration unterzogen, um die unlöslichen Substanzen zu entfernen. Wasser wurde zur Mutterlauge gegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 99) gereinigt, wobei 0,18 g 2-(6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid erhalten wurden.

Beispiel 49

2-(6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid (Verbindung 49)

(I) Zu einem Gemisch von 1,04 g 2,2-Bisfluormethyl-6-iod-4-(2-pyridyl)-2H- 1-benzopyran und 20 ml Dichlormethan wurden 0,78 g m-Chlorperbenzoesäure (70%) unter Rühren unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt und dann 25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Kaliumcarbonatlösung wurde zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 99) gereinigt, wobei 0,25 g öliges 2-(2,2-Bisfluormethyl-6-iod-2H- 1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid der folgenden Formel erhalten wurden.
NNR(CDCl&sub3;)δ: 4,58 (4H, brd), 5,80 (1H, s), 6,65 (1H, d), 6,92 (1H, d), 7,17-7,57 (4H, m), 8,10-8,40 (1H, m).
MS m/z: 415(M&spplus;)
(2) Unter Verwendung von 2-(2,2-Bisfluormethyl-6-iod-2H-1-benzopyran-4- yl)pyridin-N-oxid wurde das in Beispiel 48 (3) gezeigte 2-(6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 48 (2) erhalten.

Beispiel 50

2-(2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid (Verbindung 50)

(1) Unter Verwendung von 2,2-Bisfluormethyl-6-iod-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyran und Kaliumtrifluoracetat wurde öliges 2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-4-(2- pyridyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 48 (2) erhalten.
NNR(CDCl&sub3;)δ: 4,63 (4H, d), 5,96 (1H, s), 7,03 (1H, d), 7,23-7,68 (5H, m), 8,60-8,83 (1H, m).
MS m/z: 341(M&spplus;)
(2) Unter Verwendung von 2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-4-(2-pyridyl)- 2H-1-benzopyran wurde öliges 2-(3,4-Epoxy-2,2-bisfluormethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid der folgenden Formel gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 48 (3) erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 3,75 (1H, s), 4,77 (4H, d), 6,88-7,13 (2H, m), 7,20-7,72 (4H, m), 8,12-8,30 (1H, m).
MS m/z: 373 (M&spplus;)
(3) Unter Verwendung von 2-(3,4-Epoxy-2,2-bisfluormethyl-6-trifluormethyl- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid wurde 2-(2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 169-170ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 48 (4) erhalten.
270MHZ-NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,51-4,84 (4H, m), 5,91 (1H, s), 6,95 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,34-7,42 (3H, m), 7,46(1H, dd), 8,32-8,35 (1H, m).
MS m/z: 357(M&spplus;)

Beispiel 51

2-(2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid (Verbindung 51)

(1) Unter Verwendung von 2,2-Bisfluormethyl-6-iod-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyran und Kaliumheptafluorbutyrat wurde öliges 2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 48 (2) erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,68 (4H, d), 6,05 (1H, s), 7,11 (1H, d), 7,33-8,00 (5H, m), 8,55-9,00 (1H, brs).
MS m/z: 441(M&spplus;)
(2) Unter Verwendung von 2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyran wurde öliges 2-(2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid der folgenden Formel gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 28 (3) erhalten.
270 MHz-NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,51-4,84 (4H, m), 5,95 (1H, s), 6,90 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,36-7,43 (4H, m), 8,38-8,41 (1H, m).
MS m/z: 457(M&spplus;)

Beispiel 52

2-(2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-cyanoimin (Verbindung 52)

Zu einem Gemisch von 200 mg 2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-4-(2-pyridyl)-2H-1- benzopyran und 2 ml Dichlormethan wurde ein Gemisch von 135 mg (O-Mesitylensulfonyl)hydroxylamin und 3 ml Dichlormethan unter Rühren bei Raumtemperatur getropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und Ether zugegeben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, wobei 240 mg N-Amino-2-(2,2-bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridiniummesitylensulfonat erhalten wurden. Zu einem Gemisch von 60 mg des vorstehend erhaltenen N-Amino-2-(2,2-bisfluormethyl-6- nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridiniummesitylensulfonat und 1 ml Dimethylformamid wurden 5 mg Natriumhydrid und 36 mg Cyanobromid unter Eiskühlung unter Rühren gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 5 : 95) gereinigt, wobei 11 mg 2-(2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-cyanoimin der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 212- 214ºC erhalten wurden.
270 MHz-NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 4,58-4,92 (4H, m), 6,22 (1H, s), 7,20 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,75-7,83 (1H, m), 7,89-7,97 (2H, m), 8,13 (1H, dd), 9,00-9,09(1H, m).
MS m/z: 358 (M&spplus;)

Beispiel 53

2-(6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-cyanoimin (Verbindung 53)

Unter Verwendung von 6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyran als Ausgangssubstanz wurde 2-(6-Cyano-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4- yl)pyridin-N-cyanoimin der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 251-253ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 52 erhalten.
270 MHz-NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 4,73 (4H, brd), 5,11 (1H, s), 7,12 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,66-7,91 (4H, m), 8,96-8,99 (1H, m).
MS m/z: 338(M&spplus;)

Beispiel 54

2-(2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-cyanoimin (Verbindung 54)

Unter Verwendung von 2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-4-(2-pyridyl)-2H-1- benzopyran als Ausgangssubstanz wurde 2-(2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-2H-1- benzopyran-4-yl)pyridin-N-cyanoimin der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 228-230ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 52 erhalten.
270 MHz-NNR(DMSO-d&sub6;)δ: 4,61-4,88 (4H, m), 6,12 (1H, s), 5,88 (1H, d), 7,16 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 7,75- 7,78 (1H, m), 7,88-7,91 (2H, m), 9,00-9,03 (1H, m).
MS m/z: 381(M&spplus;)

Beispiel 55

2-(6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-cyanoimin (Verbindung 55)

Unter Verwendung von 6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-4-(2-pyridyl)-2H-1- benzopyran als Ausgangssubstanz wurde 2-(6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1- benzopyran-4-yl)pyridin-N-cyanoimin der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 190-191ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 52 erhalten.
270MHz-NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 4,48-4,94 (4H, m), 5,88 (1H, s), 5,70 (1H, d), 7,08 (1H, d), 7,41-7,76 (4H, m), 9,01-9,11 (1H, m).
MS m/z: 431 (M&spplus;)

Beispiel 56

2-(2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N- cyanoimin (Verbindung 56)

Unter Verwendung von 2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-4-(2-pyridyl)-2H- 1-benzopyran als Ausgangssubstanz wurde 2-(2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl- 2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-cyanoimin der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 162-163ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 52 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,05 (4H, d), 5,90 (1H, s), 6,68 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,33-7,82 (4H, m), 8,94-9,13 (1H, m).
MS m/z: 481(M&spplus;)

Beispiel 57

2-(2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)thiazol-N-cyanoimin (Verbindung 57)

(1) Ein Gemisch aus 3 g 4-Cyano-2,2-bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran und 20 ml Schwefelsäure wurde 36 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt. Die vorstehend erhaltenen Kristalle wurden mit Essigsäureethylester verdünnt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 3 g 2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-carbonamid der folgenden Formel erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;-CD&sub3;OD)δ: 4,59 (4H, dd), 6,18 (1H, s), 6,97 (1H, d), 8,09 (1H, dd), 8,46(1H, d).
MS m/z: 284 (M&spplus;)
(2) Unter Verwendung von 2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-2H-2-benzopyran-4- carbonamid als Ausgangssubstanz wurde 2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4- carbothioamid der folgenden Formel gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 13 erhalten.
NMR(CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;)δ: 4,64 (4H, d), 5,92 (1H, s), 7,03 (1H, d), 8,09 (1H, dd), 8,42 (1H, d), 9,80 (2H, brd).
MS m/z: 300(M&spplus;)
(3) Ein Gemisch von 600 mg 2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4- carbothioamid, 1,2 ml Bromacetaldehyd-Dimethylacetal, 11 mg Kaliumhydroxid und 3 ml Benzol wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent Hexan : Essigsäureethylester = 2 : 1) gereinigt, wobei 380 mg 2-(2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)thiazol der folgenden Formel erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,63 (4H, dd), 6,22 (1H, s), 6,98 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,89 (1H, d), 8,06 (1H, dd), 8,96 (1H, d).
MS m/z: 324(M&spplus;)
(4) Unter Verwendung von 2-(2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4- yl)thiazol als Ausgangssubstanz und Kaliumcarbonat als Base statt Natriumhydrid, das in Beispiel 52 verwendet wurde, wurde 2-(2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4- yl)thiazol-N-cyanoimin der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 193-194ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 52 erhalten.
270 MHz-NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 4,60-4,92 (4H, m), 6,56 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,70 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 8,31 (1H, d), 8,53 (1H, d).
MS m/z: 364(M&spplus;)

Beispiel 58

2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-4-(1-oxid-2-pyridyl)-2H-1,3-benzoxazin-3-oxid (Verbindung 58)

(1) Zu 1,0 g 2, 2-Bisfluormethyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-4-on wurden 50 ml Dichlormethan gegeben. Zum Gemisch wurden unter Eiskühlung 0,98 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid und dann 0,98 ml 2,6-Lutidin gegeben. Das Gemisch wurde 23 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, wobei 1,48 g öliges 4-Trifluormethansulfonyloxy-2,2-bisfluormethyl-6-nitro- 2H-1,3-benzoxazin der folgenden Formel erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,68 (4H, d), 7,09 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,36 (1H, dd).
MS m/z: 390(M&spplus;)
(2) Zu 3 ml wasserfreier Tetrahydrofuranlösung von 0,21 ml 2-Brompyridin wurden 1,38 ml 1,68 mol/l n-Butyllithium/Hexan-Lösung bei -78ºC unter Stickstoffatmosphäre getropft. Nach 30 Minuten wurden 4,26 ml Lösung von 0,5 mol/l Zinkchlorid in trockenem Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch 15 Minuten bei -78ºC und 15 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Zum Gemisch wurden unter Eiskühlung 65 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 330 mg 4-Trifluormethansulfonyloxy-2,2- bisfluormethyl-6-nitro-2H-1,3-benzoxazin gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 36 Stunden gerührt. Wasser wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, das dann mit Essigsäureethylester extrahiert und getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Säulenchromatographie (Eluent AcOEt : Hexan = 1 : 5) gereinigt, wobei 110 mg öliges 2,2- Bisfluormethyl-6-nitro-4-(2-pyridyl)-2H-1,3-benzoxazin der folgenden Formel erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,73 (4H, d), 7,03 (1H, d), 7,25-8,03 (3H, m), 8,29 (1H, dd), 8,68-8,85 (1H, m), 9,00-9,13 (1H, m).
MS m/z: 319(M&spplus;)
(3) In Dichlormethan wurden 110 mg 2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-4-(2-pyridyl)-2H-1,3-benzoxazin gelöst. Zur Lösung wurden 116 mg m-Chlorperbenzoesäure (67 %) unter Eiskühlung unter Rühren gegeben und das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Säulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 99) gereinigt und aus einem gemischten Lösungsmittel von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert, wobei 9 mg 2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-4-(1-oxid-2- pyridyl)-2H-1,3-benzoxazin-3-oxid der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 197-200ºC erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,78 (4H, d), 7,06 (1H, d), 7,43-7,54 (3H, m), 7,84 (1H, d), 8,27 (1H, dd), 8,29-8,32 (1H, m).
MS m/z: 351(M&spplus;)

Beispiel 59

N-Actylimino-2-(2,2-bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin (Verbindung 59)

Ein Gemisch von 200 mg in Beispiel 52 erhaltenem N-Amino-2-(2,2-bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridinium-Mesitylensulfonat, 2 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Essigsäurechlorid wurde 10 Stunden bei 40ºC gerührt. Das Gemisch würde unter Vakuum konzentriert und mit Dichlormethan verdünnt. Das Gemisch wurde mit 10%iger Natriumhydroxidlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionslösung wäßr. NH&sub3; : MeOH : CHCl&sub3; = 1 : 10 : 100) gereinigt, wobei 96 mg N-Acetylimino-2-(2,2-bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 202-204ºC erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 1,83 (3H, s), 4,12-5,20 (4H, m), 6,02 (1H, s), 7,02 (1H, d), 7,48-3,28 (5H, m), 8,63 (1H, dd).

Beispiel 60

N-Methansulfonylimino-2-(2,2-bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4- yl)pyridin (Verbindung 60)

Ein Gemisch von 100 mg in Beispiel 52 erhaltenem N-Amino-2-(2,2-bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridinium-Mesitylensulfonat und 2 ml Methansulfonylchlorid wurde 3 Stunden bei 40ºC gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan verdünnt. Das Gemisch wurde mit 20%iger Natriumhydroxidlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 3 : 97) gereinigt, wobei 20 mg N-Methansulfonylimino-2-(2,2-bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 197-198ºC erhalten wurden.
270 MHz-NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 2,58 (3H, s), 4,60-4,95 (4H, m), 6,37 (1H, s), 7,20 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,96-8,07 (2H, m), 8,14 (1H, dd), 8,30-8,38 (1H, m), 9,01 (1H, d).

Beispiel 61

N-Benzoylimino-2(2,2-bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin (Verbindung 61)

Zu einem Gemisch von 350 mg in Beispiel 52 erhaltenem N-Amino-2-(2,2-bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridinium-Mesitylensulfonat und 1 ml 20 %iger Natriumhydroxidlösung wurden unter Eiskühlung 0,2 ml Benzoylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Produkt wurde durch Filtration abgetrennt und unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 5 : 95) gereinigt, wobei 40 mg N-Benzoylimino-2-(2,2- bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 189-190ºC erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 3,70-5,10 (4H, m), 5,98 (1H, s), 6,90 (1H, d), 7,05-8,12 (10H, m), 8,79(1H, dd).

Beispiel 62

N-Nitroimino-2-(2,2-bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin (Verbindung 62)

Zu einem Gemisch von 200 mg in Beispiel 52 erhaltenem N-Amino-2-(2,2-bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridinium-Mesitylensulfonat, 1 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 ml Essigsäure wurde unter Eiskühlung ein Gemisch von 0,09 ml Salpetersäure und 1 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert und mit Dichlormethan verdünnt. Das Gemisch wurde mit 10%iger Natriumhydroxidlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand durch Umkristallisation (Umkristallisationslösungsmittel EtOH) gereinigt, wobei 14 mg N-Nitroimino-2-(2,2-bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 262-264ºC erhalten wurden.
270 MHz-NMR (DMSO-d&sub6;)δ: 4,50-4,90 (4H, m), 6,22 (1H, s), 7,22 (1H, d), 7,45 (1H, d), 8,14-8,30 (3H, m), 8,66 (1H, t), 9,10 (1H, d).

Beispiel 63

N-Phenylcarbamoylimino-2-(2,2-bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4- yl)pyridin (Verbindung 63)

Zu einem Gemisch von 100 mg in Beispiel 52 erhaltenem N-Amino-2-(2,2-bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridinium-Mesitylensulfonat und 4 ml Dichlormethan wurden 0,03 ml Phenylisocyanat unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 5 : 95) gereinigt, wobei 40 mg N-Phenylcarbamoylimino-2-(2,2-bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 103-105ºC erhalten wurden.
270 MHz- NMR(Aceton-d&sub6;)δ: 4,45-4,96 (4H, m), 6,18 (1H, s), 6,71 (1H, t), 6,95-7,18 (3H, m), 7,22-7,48 (3H, m), 7,59 (1H, d), 7,81-8,19 (4H, m), 9,11 (1H, d).

Beispiel 64

6-Brom-7-chlor-2,2-bisfluormethyl-4-(1-oxid-2-pyridyl)-2H-1,3-benzoxazin-3- oxid (Verbindung 64)

(1) Unter Verwendung von 1,60 g 6-Brom-7-chlor-2,2-bisfluormethyl-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-4-on, 60 ml Dichlormethan, 1,61 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid und 1,72 ml 2,6-Lutidin wurden 1,16 g 6-Brom-7-chlor-4-trifluormethansulfonyloxy-2,2-bisfluormethyl-2H-1,3-benzoxazin der folgenden Formel gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 58 (1) erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,62 (4H, d), 7,06 (1H, s), 7,58 (1H, s).
MS m/z: 457(M&spplus;)
(2) Unter Verwendung von 9 ml trockener Tetrahydrofuranlösung von 0,63 ml 2-Brompyridin, 4,32 ml 1,61 mol/l n-Butyllithium-Hexan-Lösung, 12,8 ml Lösung von 0,5 mol/l Zinkchlorid in trockenem Tetrahydrofuran, 193 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) und 1,16 g 6-Brom-7-chlor-4-trifluormethansulfonyloxy-2,2-bisfluormethyl-2H-1,3-benzoxazin wurden 230 mg 6-Brom-7-chlor-2,2-bisfluormethyl-4-(2- pyridyl)-2H-1,3-benzoxazin der folgenden Formel gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 58 (2) erhalten.
NMR(Aceton -d&sub6;)δ: 4,73 (4H, d), 7,08 (1H, s), 7,31-7,60 (1H, m), 7,76-8,00 (2H, m), 8,41 (1H, s), 8,51-8,68 (1H, m).
MS m/z: 386(M&spplus;)
(3) Unter Verwendung von 50 mg 6-Brom-7-chlor-2,2-bisfluormethyl-4-(2- pyridyl)-2H-1,3-benzoxazin und 32 mg m-Chlorperbenzoesäure (67%) wurden 5 mg 6- Brom-7-chlor-2,2-bisfluormethyl-4-(1-oxid-2-pyridyl)-2H-1,3-benzoxazin-3-oxid der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 146-148ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 58 (3) erhalten.
270 MHz-NMR(CDCl&sub3;)δ: 4,74 (4H, d), 7,10 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,39-7,48 (3H, m), 8,27-8,30 (1H, m).
MS m/z: 48(M&spplus;)

Beispiel 65

2-(2,2-Bistrifluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid (Verbindung 65)

(1) Unter Verwendung von 2,2-Bistrifluormethyl-3,4-dihydro-6-nitro-2H-1- benzopyran-4-on als Ausgangssubstanz wurde 4-Trifluormethansulfonyloxy-2,2-bistrifluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 60-61ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 28 (1) erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 5,87 (1H, s), 7,13 (1H, d), 8,14-8,39 (2H, m).
MS m/z: 461(M&spplus;)
(2) Zu 5 ml trockener Tetrahydrofuranlösung, die 0,16 ml 2-Brompyridin enthielt, wurde 1,0 ml 1,61 mol/l n-Butyllithium-Hexan-Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre bei -78ºC getropft. Nach 30 Minuten wurden 3,2 ml einer Lösung von 0,5 mol/l Zinkchlorid in trockenem Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch 15 Minuten bei -78ºC und 15 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Dann wurde eine Lösung von 50 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) und 300 mg 4-Trifluormethansulfonyloxy-2,2-bistrifluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran, gelöst in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran, unter Eiskühlung zum vorstehend erhaltenen Gemisch gegeben. Das entstandene Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 15 Stunden gerührt. Wasser wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, das dann mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent CH&sub2;Cl&sub2; : Hexan = 1 : 1) gereinigt, wobei 200 mg 2,2-Bistrifluormethyl-6-nitro-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 105-107ºC erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 5,91 (1H, s), 7,06 (1H, d), 7,04-8,41 (5H, m), 8,58-8,77 (1H, m).
MS m/z: 390(M&spplus;)
(3) In 4 ml Dichlormethan wurden 200 mg 2,2-Bistrifluormethyl-6-nitro-4-(2- pyridyl)-2H-1-benzopyran gelöst und 210 mg m-Chlorperbenzoesäure (67%) unter Rühren unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Kaliumcarbonatlösung wurde zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter Verwendung von Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; = 1 : 99) gereinigt, wobei 140 mg 2-(2,2-Bistrifluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 208-210ºC erhalten wurden.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 5,96 (1H, s), 7,15 (1H, d), 7,33-7,60 (3H, m), 8,16 (1H, dd), 8,25-8,46 (1H, m).
MS m/z: 406 (M&spplus;)

Beispiel 66

2-(6-Trifluormethyl-2,2-bistrifluormethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid (Verbindung 66)

(1) Unter Verwendung von 2,2-Bistrifluormethyl-6-nitro-4-(2-pyridyl)-2H-1- benzopyran wurde öliges 2,2-Bistrifluormethyl-6-iod-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 48 (1) erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 5,74 (1H, s), 6,66 (1H, d), 7,06-7,80 (5H, m), 8,45-8,68 (1H, m).
MS m/z: 471 (M&spplus;)
(2) Unter Verwendung von 2,2-Bistrifluormethyl-6-iod-4-(2-pyridyl)-2H-1- benzopyran und Kaliumtrifluoracetat wurde öliges 6-Trifluormethyl-2,2-bistrifluormethyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 48 (2) erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 5,81 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,01-7,90 (5H, m), 8,52-8,73 (1H, m).
MS m/z: 413(M&spplus;)
(3) Unter Verwendung von 6-Trifluormethyl-2,2-bistrifluormethyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyran wurde öliges 2-(6-Trifluormethyl-2,2-bistrifluormethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid der folgenden Formel gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 65 (3) erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 5,87 (1H, s), 6,93-7,65 (6H, m), 8,22-8,40 (1H, m).
MS m/z: 429(M&spplus;)

Beispiel 67

2-(6-Pentafluorethyl-2,2-bistrifluormethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid (Verbindung 67)

(1) Unter Verwendung von 2,2-Bistrifluormethyl-6-iod-4-(2-pyridyl)-2H-1- benzopyran und Kaliumpentafluorpropionat wurde 6-Pentafluorethyl-2,2-bistrifluorme thyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyran der folgenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 92-93ºC gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 48 (2) erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 5,95 (1H, s), 7,16 (1H, d), 7,19-8,01 (5H, m), 8,61-8,87 (1H, m).
MS m/z: 463(M&spplus;)
(2) Unter Verwendung von 6-Pentafluorethyl-2,2-bistrifluormethyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyran wurde öliges 2-(6-Pentafluorethyl-2,2-bistrifluormethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid der folgenden Formel gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 65(3) erhalten.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 5,83 (1H, s), 6,81-7,52 (6H, m), 8,04-8,29 (1H, m).
MS m/z: 479 (M&spplus;)
Die ausgezeichneten Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Verbindung auf den K&spplus;-Kanal werden nachstehend durch die Testbeispiele gezeigt.

Testbeispiel 1

Test mit entnommener Aorta der Ratte

Die Thoraxaorta wurde aus einer männlichen Sprague-Dawley-Ratte (450 bis 600 g) entnommen und in 2 mm breite Ringpräparate geschnitten. Jedes Präparat wurde in 10 ml eines Organbads, das eine Krebs-Henseleit-Lösung (NaCl: 119; KCl: 4,8; CaCl&sub2; · H&sub2;O: 2,53; KH&sub2;PO&sub4;: 1,2; MgSO&sub4; · 7H&sub2;O: 1,2; NaHCO&sub3;: 24,8; Glucose: 10 (mmol/l); 37ºC) enthielt, unter einer Spannung von 2 g aufgehängt, und ein gemischtes Gas von 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; durchgeblasen. Die Kontraktionsreaktionen des Präparats wurden isometrisch mit einem FD-Aufnehmer aufgezeichnet. Nachdem innerhalb 1 bis 1,5 Stunden ein Gleichgewicht erreicht war, wurde 30 mmol/l KCl zugegeben, um eine Gewebekontraktion zu bewirken. Die Wirksamkeit einer Testverbindung, eine durch Zugabe von KCl andauernde Kontraktion zu entspannen, wurde durch Erhalten einer 50%igen Inhibitorkonzentration (IC&sub5;&sub0;) bestimmt.
Die in den vorstehenden Beispielen erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen und Cromakalim wurde als Testverbindung zum Vergleich verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt.

Testbeispiel 2

Test mit Luftröhrenmuskel vom Meerschweinchen

Die Luftröhre wurde aus einem männlichen Hartley-Meerschweinchen (450 bis 550 g) entnommen, um Kettenpräparate herzustellen. Das Präparat wurde in einem Bad aufgehängt, das die vorstehend erwähnte Krebs-Henseleit-Lösung enthielt (37ºC), durch das ein gemischtes Gas von 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; geblasen wurde. Die Kontraktionsreaktionen des Präparats wurden isometrisch unter einer Spannung von 1 g aufgezeichnet. Die Entspannungswirkung von 1 mmol/l Aminophyllin auf die spontane Spannung wurde als 100% verwendet, und eine Konzentration der Testverbindung, die 50% Entspannungswirkung (IC&sub5;&sub0;) zeigte, erhalten.
Die gleichen Testverbindungen, wie in Testbeispiel 1 verwendet, wurden verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1

[Industrielle Anwendbarkeit]

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ausgezeichnete K&spplus;-Kanalöffnungswirkung auf, und daher wird erwartet, daß sie auf dem Fachgebiet einen großen Beitrag liefern, wie z. B. ein Arzneimittel unter Verwendung der K&spplus;-Kanalöffnungswirkung (z. B. Mittel gegen Asthma).

Claims

1. Benzopyran- oder Benzoxazinderivat der allgemeinen Formel:

in der R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, einen C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylrest bedeuten,

R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet oder als Einfachbindung direkt an X gebunden ist,

R&sub4; eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest oder den Rest A-O- bedeutet, wobei A einen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Rest oder einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest bedeutet,

R&sub5; und R&sub6;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, einen C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylrest, eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe darstellen und

X den Rest =N- oder

darstellt, wobei R&sub7; und R&sub8;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen C&sub1;-C&sub6;-Acyloxyrest bedeuten oder R&sub7; als Einfachbindung direkt an R&sub3; gebunden ist.

2. Benzopyran- oder Benzoxazinderivat der allgemeinen Formel:

R&sub5; und R&sub6;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, einen C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylrest, eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe darstellen und X den Rest N&spplus;-O&supmin; darstellt.

3. Derivat nach Anspruch 1, wobei die Reste R&sub1; und R&sub2; einen gleichen C&sub1;-C&sub6;- Halogenalkylrest darstellen, R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet oder als Einfachbindung direkt an X gebunden ist, R&sub4; einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest bedeutet, R&sub5; einen C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylrest, eine 6-Nitrogruppe oder eine 6-Cyanogruppe bedeutet, R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt, X den Rest

darstellt, wobei R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet oder als Einfachbindung direkt an R&sub3; gebunden ist und R&sub8; ein Wasserstoffatom wiedergibt.

4. Derivat nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei R&sub1; und R&sub2; CH&sub2;F bedeuten.

5. Derivat nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei R&sub5; ein Halogenatom, einen C&sub1;-C&sub6;- Alkylrest, einen C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylrest, eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe, gebunden in der 6-Stellung, bedeutet.

6. K&spplus;-Kanalaktivator, umfassend ein Benzopyran- oder Benzoxazinderivat nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

7. K&spplus;-Kanalaktivator, umfassend ein Benzopyran- oder Benzoxazinderivat nach Anspruch 2 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels mit K&spplus;-Kanal öffnender Wirkung.

9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Arzneimittels mit K&spplus;-Kanal öffnender Wirkung.