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DE69831506T2 - 4-hydroxychinolin-3-carboxamide und hydrazide als antivirale wirkstoffe - Google Patents

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DE69831506T2
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A. Valerie VAILLANCOURT
Walter Joseph STROHBACH
Rene Karen ROMINES
E. Mark SCHNUTE
M. Michele CUDAHY
Suvit Thaisrivongs
R. Steven TURNER
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Pharmacia and Upjohn Co LLC
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt 4-Hydroxychinolin-3-carboxamidderivate, insbesondere N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid der Formel I bereit. Diese Verbindungen sind als antivirale Mittel, insbesondere Mittel gegen Viren der Herpesfamilie verwendbar.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Herpesviren umfassen eine große Familie von Viren mit doppelsträngiger DNA. Sie sind die Quelle der häufigsten Viruserkrankungen bei Menschen. Von acht der Herpesviren, Herpex-simplex-Virus Typ 1 und 2 (HSV-1 und HSV-2), Varicella-Zoster-Virus (VZV), humanem Cytomegalovirus (HCMV), Epstein-Barr-Virus (EBV) und Human Herpes Virus 6, 7 und 8 (HHV-6, HHV-7 und HHV-8) wurde gezeigt, dass sie Menschen infizieren.
  • HSV-1 und HSV-2 verursachen Herpesläsionen an den Lippen bzw. Genitalien. Sie verursachen gelegentlich auch Infektionen des Auges und Enzephalitis. HCMV verursacht konnatale Defekte bei Kindern und eine Vielzahl von Erkrankungen bei immungeschwächten Patienten, wie Retinitis, Pneumonie und eine gastrointestinale Erkrankung. VZV ist der Verursacher von Windpocken und Gürtelrose. EBV verursacht Pfeiffersches Drüsenfieber. Es kann auch Lymphome bei immungeschwächten Patienten verursachen und es wurde mit Burkitt-Lymphom, nasopharyngealem Karzinom und Hodgkin-Krankheit in Verbindung gebracht. HHV-6 ist der Verursacher von Röteln und es kann mit multipler Sklerose und chronischem Erschöpfungssyndrom in Verbindung stehen. Die Verbindung von HHV-7 mit einer Erkrankung ist unklar, doch kann es an einigen Fällen von Röteln beteiligt sein. HHV-8 wurde mit Kaposi-Sarkom, Lymphomen auf der Basis der Körperhöhle und multiplem Myelom in Verbindung gebracht.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von allen anderen Hydroxychinolin-Pharmazeutika insofern, als die singuläre Position des Chlorsubstituenten am N-Phenylmethyl der Formel I für das Vorhandensein verwendbarer antiviraler Aktivitäten entscheidend ist. Diese Verbindungen sind zur Behandlung oder Prävention der im Vorhergehenden angegebenen Herpesvirusinfektionen, insbesondere einer humanen Cytomegalovirusinfektion verwendbar.
  • Offenbarte Informationen
  • Das US-Patent 4 959 363 offenbart Chinolone der Struktur 3, die als Antiherpesvirusmittel verwendbar sind:
    Figure 00020001
    worin R Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder Niederalkyl bedeutet; R1 Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Pyridinyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet; R2 Wasserstoff, Amino oder Hydroxy bedeutet; R6 H oder F bedeutet und R7 Phenyl, Pyridyl oder ausgewählte andere Hydrocyclen bedeutet. Es offenbart keine Verbindungen, worin R (substituiertes) Alkylaryl ist und R1 Wasserstoff ist.
  • Verwandte Verbindungen, in denen die NHR-Gruppe von Struktur 3 durch Gruppen wie N(CH3)2, NHOCH3 oder N(CH3)OH ersetzt ist, sind in Journal of Medicinal Chemistry 36, 1580–1596 (1993) und Book of Abstracts, 211th National ACS meeting, New Orleans, LA (1996) beschrieben.
  • Die deutsche Patentanmeldung 1 908 548 offenbart antivirale Mittel der Struktur 4:
    Figure 00030001
    worin R1 H, -OH, Halogen, -SH oder Niederalkylsulfid bedeutet; R2 H, -COOH, -CN, -CHO, einen Niederalkylcarboxylrest, -CONHR4 oder -CON(R4)2 bedeutet; R3 eine breite Vielzahl von Substituentengruppen bedeutet; und R4 Niederalkyl, Aryl, Arylalkyl oder Niederalkylamin bedeutet. Jedoch offenbart diese Anmeldung weder die Herstellung noch das Testen spezieller Carboxamid-chinolin-verbindungen.
  • Das US-Patent 5 175 151 offenbart Verbindungen der Strukturen 5 und 6 mit antiviralen und antihypotonischen Eigenschaften. Eine große Zahl von Chinolinverbindungen wird generisch offenbart, wobei diese die Strukturen 5 und 6 umfassen. Als bevorzugte Verbindungen dieses Patents werden Carbonsäureester offenbart:
  • Figure 00030002
  • Unter den für diese Verbindungen offenbarten Gruppen sind die folgenden: R1 bedeutet Alkyl, Alkenyl, Acyl und andere Gruppen; R2 bedeutet Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Halogen und eine breite Vielzahl polarer und/oder saurer funktioneller Gruppen; R3 bedeutet H, Alkyl, Aryl, Aralkyl und andere Gruppen; R4 und R5 bedeuten H, Alkyl, Aryl, Alkaryl, Alkenyl, Heteroalkyl, Heteroaryl und andere Gruppen und diese sind gleich oder verschieden. Alle diese Verbindungen besitzen an der 2-Position des Chinolinrings einen Sauerstoffsubstituenten oder eine Imidazolylgruppe.
  • Das japanische Patent JP 08151368 offenbart Verbindungen der Struktur 7 mit Aktivität gegen Herpesviren:
    Figure 00040001
    worin R1 Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen Heterocyclus bedeutet; R2 optional substituiertes Aryl oder einen Heterocyclus bedeutet; und X H oder Halogen bedeutet; und A N oder CH bedeutet.
  • Das japanische Patent 02264724 offenbart antivirale Mittel der Struktur 8:
    Figure 00040002
    worin R1 Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen Heterocyclus bedeutet; R2 H, Halogen, Alkoxy, OH, geschütztes OH oder Mono- oder Dialkylamino bedeutet; R3 optional substituiertes Cycloalkyl oder Vinyl bedeutet; A N oder C(R4) bedeutet; und R4 H oder Halogen bedeutet.
  • Das japanische Patent 02152966 offenbart Verbindungen der Struktur 9, die als Antiasthma- und Antiallergiemittel verwendbar sind:
    Figure 00040003
    worin R1 H, Niederalkyl, Phenyl oder Phenyl-niederalkyl bedeutet; R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet; und R3 Alkyl (optional mit Niederalkoxy oder einer heterocyclischen Gruppe substituiert), Phenyl-niederalkyl (optional am Phenylring mit Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy oder Sulfamoyl substituiert) oder Naphthyl-niederalkyl bedeutet.
  • Die Kombination von R2 und R3 zu einem den Amidstickstoff umfassenden Heterocyclus ist ebenfalls offenbart.
  • Phenethylverbindungen, beispielsweise die Strukturen 10–14, wurden als Synthesezwischenprodukte bei der Synthese von Antimalariaverbindungen beschrieben (Indian J. of Chemistry, 1010 (1969); Indian J. of Chemistry, Band 24B, 737 (1985)).
  • Figure 00050001
  • Das US-Patent 4 450 167 offenbart Verbindungen der Struktur 15, die als Anxiolytika verwendbar sind.
    Figure 00050002
    R1 = H, Alkyl, Phenyl, PhCH2
    R4 = Alkyl, Aryl, Heteroaryl
    R3 = H, OH
    R = 6- oder 7-H, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl und dergleichen.
  • Diese Verbindungen sind Derivate von Arylaminen oder Alkylaminen im Gegensatz zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Derivate von Benzylamin (einem Arylalkylamin) sind.
  • Das US-Patent 4 786 644 offenbart Chinolincarboxamide der Struktur 16, die als Analgetika verwendbar sind:
    Figure 00060001
    R1, R2 = Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, gleich oder verschieden
    R3 = Phenyl oder Heteroaryl, optional substituiert.
    m, n = 0 oder 1
  • Das US-Patent 4 397 856 offenbart Strukturvariationen von 4-Hydroxychinolinen, beispielsweise Struktur 17, die analgetische Aktivität besitzen.
    Figure 00060002
    X = H, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, OCF3, SCF3 oder CF3
    R1 = H, Niederalkyl
    R2 = H oder ein Ring, der optional ungesättigt, optional heterocyclisch, optional substituiert ist,
    R3 = H, Niederalkyl, Halogen
    R4 = H oder Halogen
    R5 = Halogen
  • DE 38038118 offenbart Synthesezwischenprodukte der allgemeinen Struktur 18.
    Figure 00060003
    R = Niederalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl
    R5, R6 = H, N, NO2 oder Halogen, gleich oder verschieden
    R7 = H, Niederalkyl, Halogen, Amino oder substituiertes Amino
    R8 = H, Niederalkyl, Aloxy (1–3 Kohlenstoffe), Alkylmercapto (1–3 Kohlenstoffe), Halogen, Nitro, Alkoxycarbonyl oder Cyano.
  • Diese Verbindungen sind Derivate von Arylaminen oder Alkylaminen im Gegensatz zu den Verbindungen der vorliegenden Er findung, die Derivate von Benzylamin (einem Arylalkylamin) sind.
  • Die Verwendung von Chinolinen, beispielsweise der allgemeinen Struktur 19, als Synthesezwischenprodukte bei der Synthese von Antibiotika, beispielsweise der allgemeinen Struktur 20, ist in mehreren Quellen beschrieben, beispielsweise in US-Patent 3 864 329, US 3 951 955, EP 736531 (die α-substituierte Pyridazinochinolinverbindungen offenbart) und DD 279887 . In einigen dieser Literaturstellen sind die folgenden Strukturen, die Phenylglycinderivate sind, als Chinolontautomere gezeichnet.
  • Figure 00070001
  • Hydroxychinolin-β-Lactam-Konjugate, wie die Struktur 21, wurden auch in beispielsweise US-Patent 5 019 570 (und dessen Äquivalent EP 304158 ) und US-Patent 5 491 139 beschrieben.
  • Das US-Patent 3 496 184 (und dessen Äquivalente GB 1270412 und DE 1929165 ) offenbart Carbonsäureester der allgemeinen Struktur 22 als wachstumsfördernde Mittel von Nutztieren. Die entsprechenden Carbonsäuren, Amide, Nitrile und Hydrazide werden generisch beansprucht. Die Amide und Hydrazide werden als am Stickstoff mit einer oder mehreren Alkyl- oder Aralkylgruppen optional substituiert beschrieben. Ein Amid, 23, und ein Hydrazid, 24, sind in den Beispielen beschrieben.
    Figure 00080001
    Mindestens einer der Reste von R1, R2, R3 oder R4 ist (Cycloalkyl-A-X-), wobei X = S oder O und A = -(CH2)n- oder eine Einfachbindung zwischen der Alkyl- oder Cycloalkylgruppe und A.
  • Figure 00080002
  • Das US-Patent 3 960 868 offenbart Säuren, Ester und Amide der Struktur 25 mit entzündungshemmenden, analgetischen, antimikrobiellen und die Histaminfreisetzung hemmenden Aktivitäten.
    Figure 00080003
    Rx = OH, Niederalkoxy, -NH2, Niederalkylamino, Niederdialkylamino, cyclische Amine, Phenylamine (Aniline) und Arylalkylamine, wie Benzyl, optional substituiert.
    R0 = H, Alkyl, OH oder Niederalkoxy.
    R1 = Alkyl oder Cycloalkyl, optional substituiert.
    R2 = Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder 1-Adamentyl.
    R3 = Alkyl, Halogen oder Wasserstoff.
  • Das US-Patent 5 563 141 offenbart Verbindungen der Struktur 26, die eine saure und eine basische funktionelle Gruppe durch einen geeigneten Linker getrennt enthalten, als Antagonisten von Adhäsionsmolekülen.
    Figure 00090001
    R = H, Alkyl oder Phenyl-(CH2)–n-
    X = ein aminosubstituierter aromatischer Heterocyclus
    Y = eine saure funktionelle Gruppe
  • Diese Verbindungen enthalten einen aminosubstituierten Heterocyclus, der über einen geeigneten Linker an den Carboxamidstickstoff gebunden ist.
  • Die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 96/16046 offenbart Pyrimidinderivate, die die Strukturen 27 und 28 umfassen, als antibakterielle Mittel.
    Figure 00090002
    R1 = OH, Alkoxy, Amino oder (Hydroxyalkyl)amino
    R2 und R3 = H, F, OH oder OMe, gleich oder verschieden
    R4 = Br oder Niederalkoxy
    R5 = Niederalkoxy
  • Die durch die Strukturen 27 und 28 beschriebenen Verbindungen enthalten alle eine Diaminopyrimidingruppe, die durch einen Piperazin- oder Phenylring-Abstandshalter an den Chinolinring gebunden ist.
  • Die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 95/11592 offenbart substituierte Chinoline 29 als Seeverwitterungsschutzmittel. Die WO 96/32015 beansprucht eine ebenso breite Gruppe von Chinolinen als Antipilzmittel.
    Figure 00100001
    X1, X2, X4, X5, X6 und X7 sind unabhängig voneinander Substituenten aus einem extrem breiten Bereich von Substituenten, die OH, (C=O)NHR, wobei R C1-C12-Alkyl ist, umfassen.
  • Die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 97/15557 offenbart ein Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Bibliotheken substituierter Chinoline der Struktur 29. Gemäß den breiten Definitionen von X1–X6 kann einer der Chinolinringsubstituenten unabhängig voneinander OH oder (C=O)NHR7, wobei R7 eine Arylalkylgruppe ist, sein. "Nuc" ist als eine chemische Einheit mit einem reaktiven Elektronenpaar definiert, wobei diese, ohne hierauf beschränkt zu sein, Amine, Enolate, Grignard-Reagenzien, Alkoxide und Cyanid umfasst.
  • Mehrere Quellen beschreiben die Synthese von Hydraziden, deren Umwandlung in Acylhydrazone 30, beispielsweise die folgenden: J. Indian Chem. Soc., Band 68, 138–141 (1991); J. Sci Ind. Res., Band 14c, 228–230 (1955) und J. Sci Ind. Res., Band 14b, 261–263 (1955).
  • Figure 00100002
  • Die Verbindungen der Struktur 30 sind am äußeren Hydrazidstickstoff über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung substituiert.
  • Die Acylthiosemicarbazide 31 bei einer chemischen Synthese wurden in Indian J. Chem., Band 16B, 231–234 (1978), beschrieben. Die Strukturen 32 sind in der CAS Registry-Datei aufgelistet, scheinen jedoch keine entsprechenden Literaturstellen zu besitzen.
  • Figure 00110001
  • Die durch diese zwei Strukturen beschriebenen Verbindungen weisen eine an das äußere Hydrazinstickstoffatom gebundene Carbonyl (C=O)- oder Thiocarbonyl(C=S)-Gruppe auf.
  • Das US-Patent 5 318 96, US-Patent 4 777 252 und die kanadische Patentanmeldung 2 024 282 offenbaren Verbindungen der Strukturen 33 und 34.
  • Figure 00110002
  • Das US-Patent 5 610 192 offenbart Verbindungen der Struktur 35, die als Metazoen-Proteaseinhibitoren verwendbar sind, wobei X eine planare Linkergruppe ist, die Amid, Harnstoff, Fumaratbisamide und N-Acyl-hydrazone umfasst.
    Figure 00110003
    R = Aryl oder Heteroaryl Chinolinring optional substituiert mit OH oder einer Vielzahl anderer Gruppen in einem der beiden oder beiden Ringen.
  • Die Verbindungen der Struktur 35 besitzen einen Substituenten, der durch eine Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung an den äußeren Hydrazinstickstoff gebunden ist.
  • Die japanische Patentanmeldung JP-A-8301849 offenbart eine heterocyclische Verbindung der Struktur 36 als Tachykininrezeptorantagonisten:
    Figure 00120001
    worin der Ring A einen optional substituierten homocyclischen oder heterocyclischen Ring bedeutet; B eine optional substituierte Aminogruppe oder optional substituierte Hydroxylgruppe bedeutet; der Ring C einen optional substituierten homocyclischen oder heterocyclischen Ring bedeutet; -X-Y- eine Einheit bedeutet, wobei (1) ein Element -NR1- (R1 ist H oder eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe) oder -O- ist und das zweite Element -CO- oder CS- ist, oder (2) ein Element -N= und das andere Element =CR2- ist (R2 ist H, Halogen, eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, optional substituierte Aminogruppe oder optional substituierte Hydroxylgruppe); R H oder eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet; und n 1–3 bedeutet.
  • Die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 98/12180 offenbart Verbindungen der Struktur 37 zur Kontrolle unerwünschter Pflanzen:
    Figure 00120002
    worin R1, R2 Wasserstoff, Nitro, Halogen, Nitril, SCN, Hydroxyl, Thiol, optional substituiertes Alkyl(1-6), Alkoxy(1-6), Alkylthio(C1-6), Alkylsulfinyl(C1-6), Alkylsulfo nyl(C-6), Alkoxysulfonyl(C1-6) oder optional substituiertes Phenyl, Phenylthio, Phenoxy, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl bedeuten; Z eine optional substituierte 4-gliedrige ungesättigte, partiell oder vollständig gesättigte Kette mit drei Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom bedeutet; Q ein an Position 2 gebundenes, optional substituiertes Cyclohexan-1,3-dion bedeutet.
  • Die WO 97/48694 offenbart Verbindungen der Struktur 38, die zur Behandlung von Knochenwachstum verwendbar sind:
    Figure 00130001
    worin R1-4 eine Vielzahl von Substituenten bedeuten, die optional mit Halogen substituiertes Alkyl und Alkenyl umfassen. R5 ist ein optional substituierter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring.
  • Die DE 19642290 offenbart Verbindungen der Struktur 39, die zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit verwendbar sind:
    Figure 00130002
    worin R1 Wasserstoff, Halogen, Alkyl(1-4) oder Alkoxy(1-4) bedeutet. R2 bedeutet Wasserstoff, Halogen, optional mit Fluor substituiertes Alkyl(1-4), optional mit Fluor substituiertes Alkylthio(1-4), optional mit Fluor substituiertes Alkoxy(1-4), O(CH2)0-3(Aryl)amino. R3 und R4 bedeuten Wasserstoff, Alkyl(1-4), (CH2)0-N(alkyl)1-2, Alkylamino-verknüpfte Amide, -C5HN(CH2)0-9Ph(OS).
  • Das US-Patent 4870182 offenbart Verbindungen der Struktur 40, die als Antiallergika verwendbar sind.
    Figure 00140001
    worin Y CONR'R'' bedeutet, R' und R'' Wasserstoff oder Alkyl(1-4) bedeuten, R'' auch Phenyl sein kann; X2 Nitro, Amino, Cyano, Alkyl(1-3), Alkoxy(1-3), Alkylmercapto(1-3), Alkylsulfonyl(1-3) oder Phenylsulfonyl bedeuten kann; X3, X4 und X5 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl(1-3), Alkoxy(1-3), Alkylmercapto(1-3), Alkylsulfonyl(1-3) oder eine Phenylsulfonylgruppe, die optional im Arylrest substituiert ist, bedeuten.
  • Das US-Patent 4965266 offenbart Verbindungen der Struktur 41, die als Antiallergika verwendbar sind:
    Figure 00140002
    worin A eine Alkylengruppe bedeutet; X NCHPh2 oder C=CPh2 bedeutet; R1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl(1-6), Alkoxy(1-6), Nitro oder Cyano bedeutet.
  • Die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 97/04779 offenbart Verbindungen der Struktur 42, die als Inhibitoren von Phosphodiesterase-IV-esterase- und/oder Tumornekrosefaktoraktivität verwendbar sind.
  • Figure 00140003
  • In der Struktur 42 bedeutet R1 optional substituiertes Alkyl(1-6), Alkylcycloalkyl(1-6), Alkylaryl(1-6), Alkylheterocyclo(1-6) oder Alkylheteroaryl(1-6) im Gegensatz zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin R1 Wasserstoff bedeutet.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I
    Figure 00150001
    oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben bereit,
    worin
    A
    • a) -CH2- oder
    • b) -NH- bedeutet;
    R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander
    • a) -H,
    • b) Halogen,
    • c) -CN,
    • d) -NO2,
    • e) Aryl,
    • f) Het,
    • g) -OR5,
    • h) C1-12-Alkyl,
    • i) C1-12-Alkyl, das mit einem bis drei Resten von -CN, Halogen, -NO2, OR5, -C(=O)R5, -COOR5, Het, Aryl, -SR5, -OR6, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2, -OPH(=O)R9, -OC(=O)R10 -O-Glycyl, -O-Valyl oder -O-Lysyl substituiert ist,
    • j) -C≡CR11,
    • k) -CH=CH-R12,
    • l) -(CH2)m-C(=O)R13,
    • m) -SR14,
    • n) -C(=S)R15
    • o) -(CH2)m-SOiR13,
    • p) -NR7R8,
    • q) -NHSOiR13 bedeuten,
    • r) R1 und R2 zusammengenommen Het oder C4-6-Cycloalkyl bedeuten oder
    • s) R2 und R3 zusammengenommen Het oder C4-6-Cycloalkyl bedeuten;
    R5
    • a) H,
    • b) C1-8-Alkyl, das optional mit einem bis drei Resten von -OH, CN, C1-4-Alkoxy, Halogen, -NO2, Het oder Aryl substituiert ist,
    • c) Aryl oder
    • d) Het bedeutet;
    R6
    • a) -SO2-C1-6-Alkyl,
    • b) -SO2-(CH2)m-Aryl oder
    • c) -SO2-(CH2)m-Het bedeutet;
    R7 und R8 unabhängig voneinander
    • a) H,
    • b) C1-8-Alkyl, das optional mit einem bis drei Resten von -NO2, Halogen, -CN, OR5, Aryl, Het, C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Alkinyl, C1-6-Alkenyl, -SR14 oder -NR16R17 substituiert ist,
    • c) Aryl,
    • d) Het,
    • e) -(CH2)m-C(=O)OR5,
    • f) -(CH2)m-C(=O)R5 bedeuten oder
    • g) R7 und R8 zusammengenommen Het bilden;
    R9
    • a) -OH oder
    • b) -O-C1-8-Alkyl bedeutet;
    R10
    • a) H,
    • b) C1-8-Alkyl,
    • c) -NR7R8,
    • c) C1-8-Alkyl, das mit einem bis zwei Resten von Halogen, Het, -NR7R8, -COOH -O(CH2)mCOOH oder -C(=O)N(C1-4-Alkyl) (CH2)nS(=O)2O–M+ substituiert ist, bedeutet;
    R11
    • a) C1-8-Alkyl,
    • b) C1-8-Alkyl, das mit einem bis drei Resten von -CN, Halogen, -NO2, -COOR5, -C(=O)R5, -SR5, Aryl, -OR5, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2, -OPH(=O)R9, -OC(=O)R10, -O-Glycyl, -O-Valyl, -O-Lysyl oder -O-Seluptamatyl substituiert ist, oder
    • c) -(CH2)m-Het bedeutet;
    R12
    • a) -H,
    • b) -CN,
    • c) C1-8-Alkyl,
    • d) C1-8-Alkyl, das mit einem bis drei Resten von -CN, Halogen, -NO2, -C(=O)R5, -COOR5, Aryl, Het, -SR5, -OR5, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2 oder -OPH(=O)R9 substituiert ist,
    • e) -C(=O)R5 oder
    • f) -COOR5 bedeutet;
    R13
    • a) C1-8-Alkyl,
    • b) C1-8-Alkyl, das mit einem bis drei Resten von -CN, Halogen, -NO2, -C(=O)R5, Het, Aryl, -COOR5, -SR5, -OR5 oder -NR7R8 substituiert ist,
    • c) Het,
    • d) Aryl,
    • e) -NR7R8,
    • f) OR5 oder
    • h) Halogen bedeutet;
    R14
    • a) C1-8-Alkyl oder
    • b) C1-8-Alkyl, das mit einem bis drei Resten von -CN, Halogen, -NO2, -C(=O)R5, -COOR5, Het, Aryl, -OR5 oder -NR7R8 substituiert ist, bedeutet;
    R15
    • a) -NH2 oder
    • b) -NHNH2 bedeutet;
    R16 und R17 unabhängig voneinander
    • a) H,
    • b) C1-4-Alkyl,
    • b) -C(=O)-C1-4-Alkyl oder
    • c) -C(=O)-(CH)m-Aryl bedeuten;
    wobei Aryl Phenyl oder Naphthyl, optional substituiert mit R18, bedeutet;
    Het einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit 1–3 Heteroatomen, die aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bedeutet, wobei der heterocyclische Ring optional mit einem Benzolring kondensiert ist, wobei Aryl, Het und ein Benzolring optional mit R18 substituiert sind;
    R18
    • a) Halogen,
    • b) -NO2,
    • c) Phenyl, das optional mit einem bis fünf Resten von -OH, -CN, Halogen, -NO2, C1-6-Alkyl, Het oder O-C1-4-Alkyl substituiert ist,
    • d) C1-8-Alkyl, das optional mit einem bis drei Resten von Halogen, -CN, -NO2, Aryl, -SR5, -OR5 oder -NR7R8 substituiert ist,
    • e) OR5 oder
    • f) -SO2NH2 bedeutet;
    M ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumatom bedeutet;
    i 1 oder 2 ist;
    m 0, 1, 2 oder 4 ist;
    n 1, 2, 3 oder 4 ist;
    und mit den folgenden Vorbehalten:
    • (a) wenn R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind, dann ist R1 von Methoxy verschieden,
    • (b) wenn R4 Cl ist und R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind, dann ist R1 von Methyl verschieden,
    • (c) wenn R1 Wasserstoff ist, R2 und R4 jeweils Fluor sind, R3 Het ist, dann ist Het von substituiertem Piperazinyl verschieden,
    • (d) wenn R1 und R3 jeweils Wasserstoff sind, R2 Fluor ist, dann ist R4 von Fluor verschieden,
    • (e) wenn R2 und R4 jeweils Wasserstoff sind, R1 Fluor ist, dann ist R3 von Fluor verschieden,
    • (f) wenn R1 und R3 jeweils Wasserstoff sind, R2 Chlor ist, dann ist R4 von Chlor verschieden,
    • (g) wenn R1, R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind, dann ist R4 nicht Brom,
    • (h) wenn R1, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind, dann ist R2 nicht Trifluormethoxy,
    • (i) wenn R1, R2 und R4 jeweils Wasserstoff sind, dann ist R3 nicht Trifluormethoxy, und
    • (j) wenn R1, R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind, dann ist R4 nicht Morpholinyl.
  • In einem weiteren Aspekt stellte die vorliegende Erfindung ferner bereit:
    eine antivirale pharmazeutische Zusammensetzung, die ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I umfasst, und
    die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Prävention von Herpesvirusinfektionen bei einem Säuger einschließlich Menschen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird der Kohlenstoffatomgehalt verschiedener kohlenwasserstoffhaltiger Einheiten durch ein Präfix angegeben, das die minimale und maximale Zahl an Kohlenstoffatomen in der Einheit bezeichnet, d. h, das Präfix Ci-j gibt eine Einheit mit der ganzen Zahl "i" bis einschließlich der ganzen Zahl "j" Kohlenstoffatomen an. Daher bezeichnet beispielsweise (C1-3)Alkyl Alkyl mit einem bis einschließlich drei Kohlenstoffatomen oder Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl, gerade und verzweigte Formen derselben.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach dem IUPAC- oder CAS-Nomenklatursystem benannt.
  • Der Ausdruck "C1-8"-, "C1-6" und "C1-4"-Alkyl bezeichnet eine Alkylgruppe mit einem bis acht, einem bis sechs bzw. einem bis vier Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und die isomeren Formen derselben.
  • Der Ausdruck "C1-6-Alkinyl" bezeichnet eine Alkinylgruppe mit mindestens einer Dreifachbindung und zwei bis sechs Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "C1-6-Alkenyl" bezeichnet eine Alkenylgruppe mit mindestens einer Doppelbindung mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "C3-6-Cycloalkyl" bezeichnet einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit drei bis sechs Atomen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und die isomeren Formen derselben.
  • Der Ausdruck "C1-4-Alkoxy" bezeichnet eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, die an ein Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe gebunden ist, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy und die isomeren Formen derselben.
  • Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet Phenyl oder Naphthyl, das optional mit einem bis fünf passenden Substituenten substituiert ist.
  • Der Ausdruck "Het" bezeichnet einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit 1–3 Heteroatomen, die aus der Gruppe von Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind. Das Stickstoffatom kann in der geschützten Form sein. Das "Het" ist optional mit einem bis drei passenden Substituenten substituiert. Beispiele für "Het" sind Thiadiazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Pyridinyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Indolyl, Pyrrolyl, Morpholinyl, Thiophenyl und 2-Oxo-oxazolyl.
  • Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Durchgängig in dieser Anmeldung können Abkürzungen, die dem Fachmann bekannt sind, verwendet werden, beispielsweise "Ph" für Phenyl, "Me" für Methyl, "Et" für Ethyl, "h" für Stunde oder Stunden und "rt" für Raumtemperatur.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Form von pharmazeutisch akzeptablen Salzen sein.
  • "Pharmazeutisch akzeptable Salze" bezeichnet die Salze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der Stammverbindung besitzen und nicht biologisch oder in anderer Weise ungünstig sind.
  • "N-Oxid" bezeichnet die oxidierte Form des Stickstoffs im Ring der 4-Hydroxy-chinolinverbindungen der vorliegenden Erfindung. Die Herstellung derartiger Verbindungen ist dem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannt, wobei dies Verfahren wie die Oxidation mit m-Chlor-peroxybenzoesäure umfasst.
  • "Elektronenziehende Gruppe" bedeutet einen Substituenten am Ring, der dazu tendiert, Elektronendichte aus dem Ring abzuziehen. Beispiele für derartige Gruppen umfassen Halogen, Nitro, Cyano, Carbonsäuren, Carbonsäureester, Sulfoxide, Sulfone, Sulfonamide, Ketone und Aldehyde.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können alternativ durch die tautomere Struktur der Formel II bezeichnet werden, wobei die Variablen wie in Formel I definiert sind.
  • Figure 00220001
  • Die im Folgenden angegebenen Reaktionsschemata A–V beschreiben die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Alle Ausgangsmaterialien werden durch in diesen Reaktionsschemata beschriebene Verfahren oder durch dazu analoge Verfahren, die einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannt sind, hergestellt. Alle Endverbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch in diesen Reaktionsschemata beschriebene Verfahren oder hierzu analoge Verfahren, die einem Fachmann üb licher Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannt sind, hergestellt. Alle in den Reaktionsschemata beschriebenen Variablen sind wie im Folgenden oder in den Ansprüchen definiert.
  • In Reaktionsschema A können die Verbindungen dieser Erfindung durch eines von mehreren Verfahren ausgehend von passenden 4-Hydroxychinolin-3-carbonsäureestern a-1 hergestellt werden. Bei dem ersten Verfahren A-1 wird der Ester a-1 in 5–10 Teilen eines Amins suspendiert und das Gemisch auf 190–200°C während eines Zeitraums von 30 min bis 4 h erhitzt. Das Produkt a-2 wird durch Verdünnen des gekühlten Reaktionsgemischs mit Hexanen oder Toluol und Gewinnen des festen Niederschlags durch Filtration isoliert. In einigen Fällen ist es notwendig, dieses Anfangsprodukt durch Chromatographie oder Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösemittelgemisch, typischerweise Essigsäure/Wasser, weiter zu reinigen.
  • Bei dem zweiten Verfahren A-2 wird der Ester a-1 mit zwei oder mehr Äquivalenten des Dimethylaluminiumsalzes eines passenden Amins behandelt, wobei das gewünschte Amid produziert wird. Das Produkt a-2 wird von Aluminiumsalzen, die in dem Reaktionsgemisch vorhanden sind, durch eine Behandlung mit Salzsäure abgetrennt und durch Umkristallisieren oder Chromatographie weiter gereinigt. Dieses letztere Verfahren hat den Vorteil, dass geringeres Erwärmen der Reaktionsteilnehmer als bei dem ersten Verfahren erforderlich ist, und es ist infolgedessen in einigen Fällen, in denen das erste Verfahren nicht anwendbar ist, erfolgreich.
  • Bei dem dritten Verfahren A-3 wird der Ester a-1 durch die Wirkung von Natrium- oder Lithiumhydroxid zu der entsprechenden Carbonsäure a-3 hydrolysiert, worauf eine Neutralisation folgt. Die Carbonsäure a-3 wird dann durch die Wirkung von 1,1'-Carbonyldiimidazol in das Imidazolid a-4 umgewandelt. Das Imidazolid, das entweder isoliert oder in situ verwendet werden kann, wird durch Behandlung mit dem erforderlichen Amin in das gewünschte a-2 umgewandelt. Das Produkt wird typischerweise durch Abdampfen des Lösemittels und anschließende Chromatographie oder Umkristallisation oder durch Fällung des Produkts aus dem Reaktionsgemisch durch Verdünnen mit mehreren Volumina Wasser aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
  • Bei dem vierten Verfahren A-4 wird die Carbonsäure a-3 durch die Wirkung von Thionylchlorid in das Säurechlorid a-5 umgewandelt und dann auf eine der für das Imidazolid a-4 beschriebenen ähnliche Weise in das gewünschte Amid a-2 umgewandelt. Die bei diesem Reaktionsschema verwendeten Ausgangsmaterialien a-1 werden durch ein bekanntes Verfahren, die Umsetzung eines passend substituierten Anilins mit Diethylethoxymethylenmalonat und anschließende Pyrolyse des gebildeten Addukts (J. Amer. Chem. Soc., 68, 1264 (1946) und im Folgenden angegebene weitere Literaturstellen), hergestellt.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch gemäß den in Reaktionsschema B beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Dieses Verfahren ist in den Beispielen 38–47 in weiteren Einzelheiten angegeben.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch gemäß den in Reaktionsschema C beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Dieses Verfahren ist in den Beispielen 48–49 in weiteren Einzelheiten angegeben.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch gemäß den in Reaktionsschema D beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Dieses Verfahren ist in den Beispielen 54–55 in weiteren Einzelheiten angegeben.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, indem den in Reaktionsschema E beschriebenen Verfahren gefolgt wird. Die Kondensation des Anilins der Struktur e-1 mit Diethylethoxyethylenmalonat (pur, 140°C, 1,5 h) ergibt ein Enaminzwischenprodukt. Die Zugabe von Diphenylether zu dem Reaktionsgemisch, das dieses Zwischenprodukt enthält, und anschließendes Erhitzen auf 250°C während 2 h ergeben das Chinolinzwischenprodukt e-2. Dieser Ester wird durch Erhitzen in purem Zustand in p-Chlorbenzylamin bei 190°C während 1,5 h in das gewünschte Amid der Formel e-3 umgewandelt.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, in dem den in Reaktionsschema F beschriebenen Verfahren gefolgt wird. Im Handel erhältliches 2-Fluoranilin (f-1) wird in das Ethyl-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat (f-2) durch eine Behandlung mit Diethylethoxymethylenmalonat und Erhitzen bei 135°C während 1 h und anschließendes Verdünnen mit Diphenylether und Erhitzen bei 260°C während weiteren 3 h umgewandelt. Der gebildete Ester wird mit wässrigem Lithiumhydroxid verseift, wobei die Säure f-3 erhalten wird, die dann mit 1,1'-Carbonyldiimidazol aktiviert wird, wobei das Imidazolid f-4 erhalten wird. Die Umsetzung mit verschiedenen Aminen ergibt die gewünschten Amide der Formel f-5. Die Amide werden entweder als diskrete Analoga oder als Teil paralleler Synthesearbeiten hergestellt.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, indem den in Reaktionsschema G beschriebenen Verfahren gefolgt wird. In Reaktionsschema G werden eine Lösung aus der Verbindung g-1 und einem pimären Amin über Nacht auf 90°C erhitzt, wobei die Verbindung g-2 erhalten wird.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, indem den in Reaktionsschema H beschriebenen Verfahren gefolgt wird. In Reaktionsschema H werden die Acetylene h-2 mit den Iodchinolinen h-1 unter Palladiumkata lyse gekoppelt. Die gebildeten Chinolinyl-acetylene h-3 werden durch Wasserstoff über einem vergifteten Palladiumkatalysator partiell reduziert, wobei die cis-Alkene h-4 erhalten werden. Alternativ werden die Chinolinyl-acetylene h-3 durch Wasserstoff und einen aktiven Palladiumkatalysator vollständig reduziert, wobei die entsprechenden Alkane h-5 erhalten werden.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, indem den in Reaktionsschema I beschriebenen Verfahren gefolgt wird. In Reaktionsschema I werden heterocyclussubstituierte Chinoline h-2 durch eine Palladium-katalysierte Kopplung des entsprechenden Tributylstannyl-Heterocyclus an das Iodchinolin h-1 hergestellt.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, indem den in Reaktionsschema J beschriebenen Verfahren gefolgt wird. In Reaktionsschema J werden cyanosubstituierte Chinoline j-2 aus den Iodchinolinen j-1 über eine Palladium-katalysierte Kopplung von Kaliumcyanid hergestellt. Die Cyanochinoline j-2 werden dann mit Schwefelwasserstoff behandelt, wobei die entsprechenden Thioamide j-3 erzeugt werden. Die Thioamide j-3 sind vielseitige Zwischenprodukte zur Synthese verschiedener Heterocyclen. Beispielsweise führte eine Behandlung des Thioamids j-3 mit Bromacetaldehyddiethylacetal zu dem Thiazol j-4. Alternativ wird das Thioamid j-3 mit Methyltriflat und anschließend Schwefelwasserstoff und Hydrazin behandelt, wobei das Thiocarbonylhydrazid j-5 erhalten wird. Dies ist ebenfalls ein vielseitiges Zwischenprodukt zur Heterocyclussynthese. Beispielsweise ergibt eine Behandlung mit Acetylchlorid das Methylthiadiazol j-6.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, indem den in Reaktionsschema K beschriebenen Verfahren gefolgt wird. In Reaktionsschema K werden die Thiocyanate k-1 durch elektrophile aromatische Substituti onsreaktionen an Anilinen unter Verwendung von Ammoniumthiocyanat und Brom hergestellt. Die Umwandlung des Thiocyanats in ein Benzylsulfid wird durch alkalische Hydrolyse und anschließende Alkylierung des Thiolzwischenprodukts mit Benzylchlorid durchgeführt, wobei die Verbindungen k-2 erhalten werden. Die Umarbeitung des Anilins zu dem 4-Hydroxychinolinringsystem, das durch k-3 dargestellt wird, wird durch Erhitzen mit Diethylethoxymethylenmalonat zunächst bei 130–150°C und dann in refluxierendem Diphenylether erreicht. Die Behandlung der Ester von k-3 mit 4-Chlorbenzylamin bei erhöhter Temperatur bewirkt eine Aminolyse, die zu Verbindungen der Formel k-4 führt. Die Oxidation des Sulfids zu Sulfonylchlorid wird durch eine Behandlung mit Chlor in wässriger Essigsäure bewirkt. Die gebildeten Sulfonylchloride der Formel k-5 werden durch eine Behandlung mit Aminen in Pyridinlösung in die Sulfonamide k-6 umgewandelt.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, indem den in Reaktionsschema L beschriebenen Verfahren gefolgt wird. In Reaktionsschema L werden die Verbindungen l-1 mit Di-tert-butyl-diethyl-phosporamidit phosphityliert, wobei ein Phosphitzwischenprodukt erhalten wird, das in situ mit m-Chlorperbenzoesäure oxidiert wird, wobei die Di-tert-butylphosphate l-2 erhalten werden. Die Behandlung der Phosphate mit Trifluoressigsäure spaltet die tert-Butylgruppen, wobei die Phosphorsäuren l-3 erhalten werden. Wenn die Stufe der Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure bei der Phosphitylierungsreaktion weggelassen wird, können die Mono-tert-butylphosphite l-4 isoliert werden. Die Behandlung derselben mit Trifluoressigsäure ergibt die Phosphite l-5.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, indem den in Reaktionsschema M beschriebenen Verfahren gefolgt wird. In Reaktionsschema M werden die Alkohole m-1 mit Suleptansäuretriethylammoniumsalz (Triethylammonium-2-[(7-carboxyheptanoyl)-(methyl)amino]-1- ethansulfonat) unter Verwendung von Diisopropylcarbodiimid und 4-Dimethylaminopyridin gekoppelt, wobei die entsprechenden Ester erhalten werden. Der Austausch des Triethylammoniumsalzes durch Natriumionen ergibt die Natriumsalze m-2.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, indem den in Reaktionsschema N beschriebenen Verfahren gefolgt wird. In Reaktionsschema N ergibt die Alkylierung von 3-Mercaptoanilin mit Benzylchlorid und Natriumhydrid das Benzylsulfid n-1. Die Umarbeitung des Anilins zu dem 4-Hydroxychinolinringsystem n-2 wird durch Erhitzen mit Diethylethoxymethylenmalonat zunächst bei 135°C und dann in refluxierendem Diphenylether durchgeführt. Die Behandlung des Esters n-2 mit 4-Chlorbenzylamin bei erhöhter Temperatur bewirkt eine Aminolyse, die zu dem Amid n-3 führt. Die Oxidation des Sulfids zu Sulfonylchlorid wird durch eine Behandlung mit Chlor in wässriger Essigsäure bewirkt. Das gebildete Sulfonylchlorid der Formel n-4 wird durch eine Behandlung mit Aminen in Pyridinlösung in die Sulfoanmide n-5 umgewandelt.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, indem den in Reaktionsschema 0 beschriebenen Verfahren gefolgt wird. In Reaktionsschema 0 wird das Zwischenprodukt o-2 durch Behandlung des Phenols o-1 mit Chlorethanol und Natriumhydroxid hergestellt. Hydrieren von o-2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators ergibt o-3, das bei Rühren in purem Zustand mit Diethylethoxymethylenmalonat das Zwischenprodukt o-4 ergibt. Selektive Acetylierung der Hydroxylgruppe von o-4 mit einem Gemisch aus Essigsäure und Essigsäureanhydrid ergibt das Zwischenprodukt o-5, das in refluxierendem Diphenylether cyclisiert wird, wobei das Hydroxychinolin o-6 erhalten wird. Die Behandlung dieser Verbindung mit einem Benzylaminderivat bei 190°C ergibt das gewünschte Produkt o-7.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, indem den in Reaktionsschema P beschriebenen Verfahren gefolgt wird. In Reaktionsschema P ergibt die Behandlung des 4-Cycanobenzylbromids p-1 mit Natriumazid in Dimethylformamid das Benzylazid p-2. Dieses Zwischenprodukt wird durch die Wirkung von Triphenylphosphin in feuchtem Tetrahydrofuran reduziert, wobei das gewünschte Amin p-3 erhalten wird. Das Amin p-3 wird als die Aminkomponente in Amidbindungsreaktionen, wie die in den Reaktionsschemata A, B, C, D und F angegebenen, verwendet.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, indem den in Reaktionsschema Q beschriebenen Verfahren gefolgt wird. In Reaktionsschema Q wird das Anilin q-1 mit Diethylethoxymethylenmalonat bei 135°C behandelt und das gebildete Addukt in refluxierendem Diphenylether erhitzt, wobei das Chinolin q-2 erhalten wird. Die Behandlung von q-2 mit Dithiothreit ergibt das Thiol q-3, das mit einem passenden Alkylhalogenid alkyliert wird, wobei q-4 erhalten wird. Die Behandlung von q-4 mit 4-Chlorbenzylamin bei 190°C ergibt das Amid q-5. Die Behandlung dieses Amids mit einem einzigen Äquivalent von meta-Chlorperbenzoesäure ergibt das Sulfoxid q-7, während die Verwendung von zwei oder mehr Äquivalenten des Sulfons q-6 ergibt.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, indem den in Reaktionsschema R beschriebenen Verfahren gefolgt wird. In Reaktionsschema R wird N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid von r-1 in das 6-Carboxamid r-2 durch eine Behandlung mit Palladium(II)acetat, 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan und verschiedenen Aminen unter Kohlenmonoxidatmosphäre unter Erhitzen umgewandelt.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, indem den in Reaktionsschema S beschriebenen Verfahren gefolgt wird. In Reaktionsschema S wird N-[(4- Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid von s-1 in die 6-Carbonsäure s-2 durch eine Behandlung mit Palladium(II)acetat, 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan und Wasser unter Kohlenmonoxidatmosphäre unter Erhitzen umgewandelt. Die Säure s-2 wird mit Thionylchlorid behandelt, wobei das Säurechlorid erhalten wird, und dann in das 6-Carboxamid s-3 durch eine Behandlung mit p-Chlorbenzylamin in Pyridin umgewandelt.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, indem den in Reaktionsschema T beschriebenen Verfahren gefolgt wird. In Reaktionsschema T wird 3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolincarbonsäure von Beispiel t-1 in das 6-tert-Butyl-carbamat t-2 durch eine Behandlung mit Diphenylphosphorylazid in tert-Butanol unter Erhitzen umgewandelt. Das Carbamat wird mit Trifluoressigsäure entfernt, wobei das 6-Aminochinolin t-3 erhalten wird. Das Amin wird mit 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid in Pyridin sulfonyliert, wobei das 6-Sulfonamid t-4 erhalten wird.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, indem den in Reaktionsschema U beschriebenen Verfahren gefolgt wird. In Reaktionsschema U wird 1-Fluor-4-nitrobenzol u-1 in 2-(4-Nitroanilin)-1-ethanol u-2 (R = H) durch Erhitzen mit dem Ethanolamin in Ethanol umgewandelt. 2-(4-Nitroanilin)-1-ethanol u-2 wird durch eine Behandlung mit Acetylchlorid in 2-(4-Nitroanilin)ethylacetat u-3 umgewandelt. Die Nitrogruppe wird mit Palladium-auf-Kohle und Wasserstoffgas zu dem freien Amin reduziert. Das gebildete Anilin wird mit Diethylethoxymethylenmalonat behandelt, wobei u-4 erhalten wird. Das Enamin wird durch Erhitzen in Diphenylether cyclisiert, wobei das Chinolin u-5 erhalten wird. Die Behandlung mit p-Chlorbenzylamin im Überschuss ergibt das 3-Carboxamid u-6.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, indem den in Reaktionsschema V beschriebenen Verfahren gefolgt wird. In Reaktionsschema V wird 2-(4-Nitroanilino)-1-ethanol v-1 (R = H) mit Palladium-auf-Kohle und Wasserstoffgas reduziert. Das gebildete Anilin wird mit Diethylethoxymethylenmalonat behandelt, wobei v-2 erhalten wird. Die Behandlung mit 1,1'-Carbonyldiimidazol cyclisiert v-2, wobei v-3 erhalten wird. Das Enamin wird dann durch Erhitzen in Diphenylether cyclisiert, wobei das Chinolin v-4 erhalten wird. Die Behandlung mit p-Chlorbenzylamin im Überschuss ergibt das 3-Carboxamid v-5.
  • Dem Fachmann ist klar, dass die beschriebenen Syntheseverfahren lediglich repräsentativer Natur sind und dass alternative Syntheseverfahren dem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Chemie geläufig sind.
  • Die Beispiele der vorliegenden Erfindung sind:
    • (1) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (2) 7-Amino-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (3) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4,6-dihydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (4) 6-Brom-N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-3-chinolincarboxamid;
    • (5) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid;
    • (6) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (7) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolincarboxamid;
    • (8) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-5,7-bis(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (9) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-7-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (10) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (11) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolincarboxamid;
    • (12) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (13) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-nitro-3-chinolincarboxamid;
    • (14) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-5,6,7,8-tetrafluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (15) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6,7,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (16) 6,7,8-Trifluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-2-(4-chlorphenyl)hydrazid;
    • (17) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-5,8-difluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (18) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-7,8-difluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (19) 6-Benzoyl-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (20) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-8-methoxy-3-chinolincarboxamid;
    • (21) 6-Chlor-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (22) N-[4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolincarboxamid;
    • (23) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolincarboxamid;
    • (24) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6-cyano-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (25) 7-(Acetylamino)-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (26) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-[(methylsulfonyl)amino]-3-chinolincarboxamid;
    • (27) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-7-(dimethylamino)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (28) 6-Amino-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (29) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-[(methylsulfonyl)amino]-3-chinolincarboxamid;
    • (30) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6-(dimethylamino)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (31) 6-(Acetylamino)-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (32) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-(1-pyrrolyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (33) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-[(phenylsulfonyl)amino]-3-chinolincarboxamid;
    • (34) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-[[(phenylmethyl)sulfonyl]amino]-3-chinolincarboxamid;
    • (35) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-7-[[(4-chlorphenyl)sulfonyl]amino]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (36) 8-Fluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-2-(4-chlorphenyl)hydrazid;
    • (37) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolincarboxamid;
    • (38) N-(4-Chlorbenzyl)-8-hydroxy[1,3]dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid;
    • (39) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid;
    • (40) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6-(cyanomethyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (41) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4,5-dihydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (42) 7,8-Dichlor-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (43) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4,6-dihydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (44) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4,8-dihydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (45) 8-Chlor-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (46) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-[[(1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]sulfonyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (47) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-cyano-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (48) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-8-nitro-3-chinolincarboxamid;
    • (49) 7-Amino-N-[(4-chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-8-methyl-3-chinolincarboxamid;
    • (50) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6-cyano-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (51) 6-(Aminothioxomethyl)-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (52) N-[(4-Chlorphenyl)methyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (53) 8-Fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarbonsäure-2-(4-chlorphenyl)-hydrazid;
    • (54) 8-Fluor-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolincarbonsäure-2-(4-chlorphenyl)hydrazid;
    • (55) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-7-chlor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (56) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6-brom-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (57) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-6-phenyl-3-chinolincarboxamid;
    • (58) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-8-chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid;
    • (59) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,8-dimethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (60) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,7-dimethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (61) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-5-methyl-3-chinolincarboxamid;
    • (62) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (63) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-7,8-dihydro-4-hydroxy-6H-cyclopenta[g]chinolin-3-carboxamid;
    • (64) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1,4-dihydro-8-(methylthio)-4-oxo-3-chinolincarboxamid;
    • (65) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9-hydroxythiazolo[5,4-f]chinolin-8-carboxamid;
    • (66) Natrium-2-[(8-{[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl]oxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]-1-ethansulfonat;
    • (67) Natrium-2-[(8-{[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl]oxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]-1-ethansulfonat;
    • (68) Natrium-2-[{8-[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooctanoyl}(methyl)amino]-1-ethansulfonat;
    • (69) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-{[(1-naphthylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (70) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(methylsulfanyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (71) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-[(phenylmethyl)thio]-7-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (72) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylhydrogenphosphonat;
    • (73) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-thiazolyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (74) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-thiophenyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (75) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-5-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid;
    • (76) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-methylphenyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (77) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,7-difluor-4-hydroxy-8-(tetrahydro-2H-pyran-4-oxy)-3-chinolincarboxamid;
    • (78) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,7-difluor-4-hydroxy-8-methoxy-3-chinolincarboxamid;
    • (79) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-7,8-dimethoxy-6-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (80) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-(4-(hydroxymethyl)-phenoxy)-3-chinolincarboxamid;
    • (81) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolincarboxamid;
    • (82) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-(2-(methoxy)ethoxy)-3-chinolincarboxamid;
    • (83) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,7-difluor-4-hydroxy-8-(2-(methoxy)ethoxy)-3-chinolincarboxamid;
    • (84) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-7,8-di(2-(methoxy)ethoxy)-6-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (85) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-(1-methylethoxy)-3-chinolincarboxamid;
    • (86) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(1,3-thiazol-2-yl)-3-chinolincarboxamid;
    • (87) N-(4-Chlorbenzyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-[(2-methoxyethyl)amino]-3-chinolincarboxamid;
    • (88) N-(4-Chlorbenzyl)-6-(5-cyano-1-pentinyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (89) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-pyridinyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (90) N'-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarbohydrazid;
    • (91) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[2-(2-pyridinyl)ethinyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (92) N-(4-Chlorbenzyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-[(2-hydroxyethyl)amino]-3-chinolincarboxamid;
    • (93) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-hydroxy-1-butinyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (94) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-methoxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (95) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-butinyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (96) 6-(4-Brom-2-thienyl)-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (97) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-6-(hydrazinocarbothioyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (98) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (99) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-chinolincarboxamid;
    • (100) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (101) 7-(Aminocarbothioyl)-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (102) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-methoxypropyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (103) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-4-hydroxy-1-butenyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (104) N-(4-Chlorbenzyl)-6-(5-cyanopentyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (105) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (106) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-hydroxy-1-pentinyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (107) 6-{3-[Benzyl(methyl)amino]propyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (108) Methyl-3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolincarboxylat;
    • (109) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (110) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (111) Ethyl-(E)-3-(3-{[(4-chlorbenzyl}amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propenoat;
    • (112) Natrium-2-[{8-[3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]-1-ethansulfonat;
    • (113) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-propansäure;
    • (114) 5-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-4-pentinsäure;
    • (115) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9]hydroxy-3H-pyrazolo[4,3-f]chinolin-8-carboxamid;
    • (116) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-iod-8-methoxy-3-chinolincarboxamid;
    • (117) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-8-methoxy-3-chinolincarboxamid;
    • (118) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methoxy-6-(3-methoxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (119) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-methoxy-3-chinolincarboxamid;
    • (120) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-8-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (121) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-8-(trifluormethoxy)-3-chinolincarboxamid;
    • (122) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (123) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-(2-hydroxyethoxy)-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (124) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (125) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[3-(methylsulfanyl)-1-propinyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (126) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[3-{ethylsulfanyl)-1-propinyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (127) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-3-(methylsulfanyl)-1-propenyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (128) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(Z)-3-(ethylsulfanyl)-1-propenyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (129) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[3-(methylsulfanyl)propyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (130) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-formiat;
    • (131) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (132) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(E)-2-cyanoethenyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (133) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (134) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-1-propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
    • (135) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(E)-3-hydroxy-1-propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
    • (136) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-3-hydroxy-1-propenyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (137) N-(4-Chlorbenzyl)-6-(2-cyanoethyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (138) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-oxopropyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (139) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (140) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (141) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylmethansulfonat;
    • (142) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-6-(3-fluor-1-propinyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (143) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (144) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-bromacetat;
    • (145) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoat;
    • (146) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-(4-morpholinyl)acetat;
    • (147) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-(dimethylamino)acetat;
    • (148) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-amino-3-methylbutanoat;
    • (149) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino)carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-phenylcarbamat;
    • (150) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-3-chinolincarboxamid;
    • (151) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-butinyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (152) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(E)-3-oxo-1-butenyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (153) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-hydroxypentyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (154) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]hexanoat;
    • (155) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-diaminohexanoattrifluoressigsäuresalz;
    • (156) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (157) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (158) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylphenylcarbamat;
    • (159) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-oxobutyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (160) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]hexanoat;
    • (161) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-diaminohexanoat-trifluoressigsäuresalz;
    • (162) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (163) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-{[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy)methyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (164) Methyl-3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolincarboxylat;
    • (165) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (166) 6-Chlor-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methyl-3-chinolincarboxamid;
    • (167) N-(4-Chlorbenzyl)-5,6,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (168) N-(4-Chlorbenzyl)-6,7-difluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (169) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfanyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (170) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-3- chinolincarboxamid;
    • (171) 6-[(2-Aminoethyl)sulfanyl]-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid-hydrobromid;
    • (172) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-methoxyethoxy)methyl]sulfanyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (173) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]sulfanyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (174) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfinyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (175) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (176) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)sulfinyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (177) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (178) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-hydroxyethoxy)-3-chinolincarboxamid;
    • (179) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morpholinylcarbonyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (180) N3-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-N6-(2-hydroxyethyl)-3,6-chinolindicarboxamid;
    • (181) N3-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-N6,N~6~-dimethyl-3,6-chinolindicarboxamid;
    • (182) N3-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-N6-(4-hydroxyphenethyl)-3,6-chinolindicarboxamid;
    • (183) N3-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3,6-chinolindicarboxamid;
    • (184) N3,N6-Bis(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3,6-chinolindicarboxamid;
    • (185) 6-Amino-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (186) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-3-chinolincarboxamid;
    • (187) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)amino]-3-chinolincarboxamid;
    • (188) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (189) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-3-chinolincarboxamid;
    • (190) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (191) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(1-naphthylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (192) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (193) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-6-{[(2-furylmethyl)amino]sulfonyl}-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (194) 6-{[Bis(2-hydroxyethyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (195) Ethyl-2-{[(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfonyl]amino}acetat;
    • (196) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-hydroxyethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (197) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morpholinylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (198) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-pyridinylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (199) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (200) N-(4-Chlorbenzyl)-6{[(cyclohexylmethyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (201) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]amino}sulfonyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (202) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino}sulfonyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (203) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-6-{[(2-furylmethyl)amino]sulfonyl}-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (204) N-(4-Chlorbenzyl)-6-({[3-(cyclohexylamino)propyl]amino}sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (205) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(1-naphthylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (206) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}-sulfonyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (207) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(tetrahydro-2-furanylmethyl)amino]-sulfonyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (208) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-thienylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (209) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino}sulfonyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (210) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]amino}sulfonyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (211) 6-{[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (212) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino}-sulfonyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (213) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}-sulfonyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (214) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[({2-[(5-nitro-2-pyridinyl)amino]ethyl}-amino)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (215) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-pyridinylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (216) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}sulfonyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (217) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(3-pyridinylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (218) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(4-pyridinylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (219) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(4-chlorbenzyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (220) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(4-methoxybenzyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (221) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(neopentylamino]sulfonyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (222) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-hydroxypropyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (223) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(2,3-dihydroxypropyl)-amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (224) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(2,2-diphenylethyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (225) 11-{[(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfonyl]amino}undecansäure;
    • (226) 6-({[2-(Acetylamino)ethyl]amino}sulfonyl)-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (227) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]amino}-sulfonyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (228) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-hydroxyethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (229) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(phenethylamino)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (230) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(4-chlorphenethyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (231) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(2-propinylamino)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (232) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(isopentylamino)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (233) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(3-phenylpropyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (234) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(pentylamino)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (235) 6-({[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]amino}sulfonyl)-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (236) N-(4-Chlorbenzyl)-6-({[2-(1-cyclohexen-1-yl)ethyl]amino}sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (237) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(1-naphthylamino)ethyl]amino}-sulfonyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (238) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(methylamino)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (239) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(cyanomethyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (240) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (241) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(3-iodbenzyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (242) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2,2,2-trifluorethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (243) 6-{[(2-Bromethyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (244) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(2-chlorethyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (245) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(3,4-dihydroxyphenethyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (246) N-(4-Chlorbenzyl)-6-({[2-(ethylsulfanyl)ethyl]amino}sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (247) 6-{[(3-Brompropyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (248) 6-({[4-(Aminosulfonyl)benzyl]amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (249) 6-[({2-[bis(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl}amino)sulfonyl]-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (250) N-(4-Chlorbenzyl)-6-({[2-{ethylsulfanyl)ethyl]amino}sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (251) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(3,4-dimethylbenzyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (252) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(cyclopropylmethyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (253) 6-{[(4-Brombenzyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (254) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(2-thienyl)ethyl]amino}sulfonyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (255) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-phenoxyethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (256) tert-Butyl-2-{[(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfonyl]amino}acetat;
    • (257) tert-Butyl-3-{[(3-({[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfonyl]amino}propanoat;
    • (258) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[3-(trifluormethoxy)benzyl]amino}-sulfonyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (259) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-{[2-(hydroxymethyl)phenyl]sulfanyl}-benzyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (260) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)benzyl]amino}sulfonyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (261) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(4-chlor-2-fluorbenzyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (262) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[({2-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]ethyl}-amino)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (263) 6-{[(2-Amino-2-methylpropyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (264) 6-{[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (265) 6-{[(4-Aminobenzyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (266) Di(tert-butyl)-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylphosphat;
    • (267) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenphosphat;
    • (268) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenphosphat;
    • (269) tert-Butyl-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylphosphonat;
    • (270) tert-Butyl-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylphosphonat;
    • (271) (E)-3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propensäure; oder
    • (272) N-((4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-iod-3-chinolincarboamid.
  • Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
    • (1) 7-Amino-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (2) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolincarboxamid;
    • (3) N-(4-Chlorbenzyl)-7-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (4) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (5) 6-Chlor-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (6) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydrozy-6-methyl-3-chinolincarboxamid;
    • (7) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolincarboxamid;
    • (8) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolincarboxamid;
    • (9) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid;
    • (10) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-phenyl-3-chinolincarboxamid;
    • (11) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6,8-dimethoxy-3-chinolincarboxamid;
    • (12) 6-(tert-Butyl)-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (13) N-(4-Chlorbenzyl)-6-(cyanomethyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (14) N-(4-Chlorbenzyl)-9-hydroxy[1,3]thiazolo[5,4-f]chinolin-8-carboxamid;
    • (15) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (16) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(1,3-thiazol-2-yl)-3-chinolincarboxamid;
    • (17) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (18) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-methoxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (19) 6-(4-Brom-2-thienyl)-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (20) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (21) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-4-hydroxy-1-butenyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (22) N-((4-Chlorbenzyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-[4-(hydroxymethyl)phenoxy]-3-chinolincarboxamid;
    • (23) N-((4-Chlorbenzyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolincarboxamid;
    • (24) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-hydroxy-1-pentinyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (25) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinylformiat;
    • (26) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (27) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (28) N-((4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (29) N-((4-Chlorbenzyl)-6-[(E)-2-cyanoethenyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (30) N-((4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-8-methoxy-3-chinolincarboxamid;
    • (31) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (32) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methoxy-6-(3-methoxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (33) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-3-hydroxy-1-propenyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (34) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-oxopropyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (35) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (36) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-iod-8-methoxy-3-chinolincarboxamid;
    • (37) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-6-(3-fluor-1-propinyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (38) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (39) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-bromacetat;
    • (40) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoat;
    • (41) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-amino-3-methylbutanoat;
    • (42) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinylphenylcarbamat;
    • (43) N-((4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-3-chinolincarboxamid;
    • (44) N-((4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-methoxy-3-chinolincarboxamid;
    • (45) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfanyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (46) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-{[(1-naphthylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (47) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(E)-3-oxo-1-butenyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (48) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-8-(trifluormethoxy)-3-chinolincarboxamid;
    • (49) Natrium-2-[{8-[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooctanoyl}(methyl)amino]-1-ethansulfonat;
    • (50) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenphosphat;
    • (51) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]hexanoat;
    • (52) tert-Butyl-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylphosphonat;
    • (53) Natrium-2-[(8-{[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl]oxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]-1-ethansulfonat;
    • (54) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-hydroxyethoxy)-3-chinolincarboxamid;
    • (55) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-diaminohexanoattrifluoressigsäuresalz;
    • (56) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)amino]-3-chinolincarboxamid;
    • (57) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (58) Natrium-2-[(8-{[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl]oxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]-1-ethansulfonat;
    • (59) Natrium-2-[{8-[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooctanoyl}(methyl)amino]-1-ethansulfonat;
    • (60) tert-Butyl-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylphosphonat;
    • (61) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenphosphat;
    • (62) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-(2-hydroxyethoxy)-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (63) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (64) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-oxobutyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (65) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-3-chinolincarboxamid;
    • (66) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]hexanoat;
    • (67) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-1-propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
    • (68) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(E)-3-hydroxy-1-propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
    • (69) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-diaminohexanoattrifluoressigsäuresalz;
    • (70) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-hydrogenphosphonat;
    • (71) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (72) N-((4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (73) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (74) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6{[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy]methyl}-3-chinolincarboxamid;
    • (75) N-((4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (76) Methyl-3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolincarboxylat oder
    • (77) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-chinalincarboxamid.
  • Die noch günstigeren Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
    • (1) N-(4-Chlorben]zyl)-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolincarboxamid;
    • (2) N-(4-Chlorbenzyl)-7-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (3) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid;
    • (4) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolincarboxamid;
    • (5) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (6) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (7) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-4-hydroxy-1-butenyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (8) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (9) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (10) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-8-methoxy-3-chinolincarboxamid;
    • (11) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (12) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methoxy-6-(3-methoxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (13) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (14) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (15) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-bromacetat;
    • (16) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-amino-3-methylbutanoat;
    • (17) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-methoxy-3-chinolincarboxamid;
    • (18) Natrium-2-[{8-[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooctanoyl}(methyl)amino]-1-ethansulfonat;
    • (19) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenphosphat;
    • (20) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]hexanoat;
    • (21) tert-Butyl-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylphosphonat;
    • (22) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-diaminohexanoattrifluoressigsäuresalz;
    • (23) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)amino]-3-chinolincarboxamid;
    • (24) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (25) Natrium-2-[(8-{[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl]oxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]-1-ethansulfonat;
    • (26) Natrium-2-[(8-[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooctanoyl}(methyl)amino]-1-ethanesulfonat;
    • (27) tert-Butyl-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylphosphonat;
    • (28) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenphosphat;
    • (29) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-(2-hydroxyethoxy)-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (30) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (31) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]hexanoat;
    • (32) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-1-propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
    • (33) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(E)-3-hydroxy-1-propenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
    • (34) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-diaminohexanoattrifluoressigsäuresalz;
    • (35) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-hydrogenphosphonat;
    • (36) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (37) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (38) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (39) Methyl-3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl)-4-hydroxy-6-chinolincarboxylat oder
    • (40) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-chinolincarboxamid.
  • Die günstigsten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
    • (1) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (2) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-8-methoxy-3-chinolincarboxamid;
    • (3) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methoxy-6-(3-methoxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (4) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (5) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)methoxy-3-chinolincarboxamid;
    • (6) Natrium-2-[(8-{[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl]oxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]-1-ethansulfonat;
    • (7) Natrium-2-[{8-[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooctanoyl}(methyl)amino]-1-ethansulfonat;
    • (8) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenphosphat;
    • (9) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-1-propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
    • (10) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(E)-3-hydroxy-1-propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
    • (11) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino)carbonyl]-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-diaminohexanoattrifluoressigsäuresalz;
    • (12) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylhydrogenphosphonat;
    • (13) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3-chinolincarboxamid;
    • (14) N-((4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-3-chinolincarboxamid;
    • (15) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-chinolincarboxamid.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben sind als antivirale Mittel verwendbar. Daher sind diese Verbindungen zur Bekämpfung von Virusinfektionen bei tierischen Lebewesen einschließlich Menschen verwendbar. Insbesondere besitzen diese Verbindungen antivirale Aktivität gegenüber dem Herpesvirus, Cytomegalovirus (CMV). Diese Verbindungen sind auch gegenüber anderen Herpesviren, wie dem Varicella-Zoster-Virus, Epstein-Barr-Virus, Herpex-simplex-Virus und Human Herpes Virus Typ 8 (HHV-8) aktiv.
  • Ferner zeigten zwar viele Verbindungen der vorliegenden Erfindung Aktivität gegenüber der CMV-Polymerase, jedoch können diese Verbindungen gegenüber dem Cytomegalovirus durch diesen oder andere Wirkmechanismen aktiv sein. Daher soll die im Folgenden gegebene Beschreibung der Aktivität dieser Verbindungen gegenüber der CMV-Polymerase keine Beschränkung der vorliegenden Erfindung auf einen speziellen Wirkmechanismus bedeuten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten Aktivität bei einem oder mehreren der im Folgenden beschriebenen Tests. Alle diese Tests sind Beweisanzeichen für die Aktivi tät einer Verbindung und daher deren Verwendung als antivirales Mittel.
  • Der HCMV-Polymerasetest wird unter Verwendung eines Scintillation Proximity Assay (SPA) gemäß der Beschreibung in mehreren Literaturstellen, beispielsweise in N. D. Cook et al., Pharmaceutical Manufacturing International, Seiten 49–53 (1992); K. Takeuchi, Laboratory Practice, Septemberausgabe (1992); US-Patent 4 568 649 (1986), die hier als Bezug aufgenommen sind, durchgeführt. Die Reaktionen werden in 96-Vertiefungen-Platten durchgeführt. Der Test wird in einem Volumen von 100 μl mit 5,4 mM HEPES (pH-Wert 7,5), 11,7 mM KCl, 4,5 mM MgCl2, 0,36 mg/ml BSA und 90 nM 3H-dTTP durchgeführt. Tests werden mit ohne CHAPS (3-[(3-Cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propan-sulfonat) mit einer Endkonzentration von 2 mM durchgeführt. HCMV-Polymerase wird in Enzymverdünnungspuffer, der 50% Glycerin, 250 mM NaCl, 10 mM HEPES (pH-Wert 7,5), 100 μg/ml BSA und 0,01% Natriumazid enthält, verdünnt. Die HCMV-Polymerase, die in mit rekombinantem Baculovirus infizierten SF-9-Zellen exprimiert und nach Literaturverfahren gereinigt wird, wird mit 10% (oder 10 μl) des Endreaktionsvolumens, d. h. 100 μl, zugegeben. Verbindungen werden in 50% DMSO verdünnt und 10 μl werden zu jeder Vertiefung gegeben. Kontrollvertiefungen enthalten eine äquivalente Konzentration DMSO. Falls nicht anders angegeben, werden die Reaktionen durch die Zugabe von 6 nM biotinyliertem Poly(dA)-oligo(dT)-Templat/Primer zu Reaktionsgemischen, die das Enzym, Substrat und interessierende Verbindungen enthalten, initiiert. Die Platten werden in einem Wasserbad von 25°C oder 37°C inkubiert und die Termination erfolgt durch die Zugabe von 40 μl/Reaktion von 0,5 M EDTA (pH-Wert 8) pro Vertiefung. Die Reaktionen werden innerhalb des Zeitrahmens, in dem der Substrateinbau linear ist und in Abhängigkeit von dem verwendeten Enzym und den verwendeten Bedingungen variiert, d. h. 30 min für HCMV-Polymerase, beendet. 10 μl Streptavidin-SPA-Perlen (20 mg/ml in PBS/10% Glycerin) werden nach der Beendigung der Reaktion zugegeben. Die Platten werden 10 min bei 37°C inkubiert, dann auf Raumtemperatur equilibriert und auf einer Packard Topcount gezählt. Lineare Regressionen werden durchgeführt und IC50-Werte werden unter Verwendung von Computersoftware berechnet.
  • Eine modifizierte Version des obigen HCMV-Polymerasetests wird wie oben beschrieben, jedoch mit den folgenden Änderungen durchgeführt: die Verbindungen werden in 100% DMSO bis zur Endverdünnung in Testpuffer verdünnt. Bei dem vorherigen Test werden die Verbindungen in 50% DMSO verdünnt. 4,5 mM Dithiotherotol (DTT) wird zu dem Polymerasepuffer gegeben. Auch wird eine unterschiedliche Charge von CMV-Polymerase verwendet, die aktiver zu sein scheint, was zu einer schnelleren Polymerasereaktion führt. Die Ergebnisse der Tests von Verbindungen der vorliegenden Erfindung in diesem Test sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. Andere Viruspolymerasetests werden unter Verwendung von zu den oben beschriebenen ähnlichen Verfahren durchgeführt.
  • Diese Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die die Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Streckmittel enthält, wobei die Zusammensetzung zur Bekämpfung von Virusinfektionen verwendbar ist. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine zur antiviralen Verwendung geeignete Verbindung enthalten, werden durch Verfahren hergestellt und enthalten Streckmittel, die einschlägig bekannt sind. Ein allgemein anerkanntes Kompendium derartiger Verfahren und Bestandteile ist Remington's Pharmaceutical Sciences von E. W. Martin (Mark Publ. Co., 15. Auflage, 1975), das hier als Bezug aufgenommen ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in Abhängigkeit davon, ob die Zubereitung zur Behandlung innerer oder äußerer Virusinfektionen verwendet wird, parenteral (beispielsweise durch intravenöse, intraperitoneale oder in tramuskuläre Injektion), topisch, oral oder rektal verabreicht.
  • Für innere Infektionen werden die Zusammensetzungen oral oder parenteral in Dosismengen – als die freie Base berechnet – von etwa 0,1 bis 300 mg/kg, vorzugsweise 1,0 bis 30 mg/kg des Körpergewichts des Säugers verabreicht und beim Menschen in einer Einheitsdosisform verwendet, die 1- bis 4-mal täglich in einer Menge von 1 bis 1000 mg pro Einheitsdosis verabreicht wird.
  • Zur parenteralen Verabreichung oder zur Verabreichung als Tropfen, beispielsweise für Augeninfektionen, werden die Verbindungen in wässriger Lösung in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10%, vorzugsweise etwa 0,1 bis 7% präsentiert. Die Lösung kann andere Bestandteile, wie Emulgatoren, Antioxidationsmittel oder Puffermittel, enthalten.
  • Der genaue Verabreichungszeitplan für die hier offenbarten Verbindungen und Zusammensetzungen hängt zwangsläufig von den Bedürfnissen des behandelten individuellen Subjekts, der Art der Behandlung und natürlich dem Urteil des behandelnden Arztes ab.
  • Tabelle I
    Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Beispiel 1 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-(trifluormethyl)-3-chinolin-carboxamid
    Figure 00680001
  • Zu einer Lösung von 0,892 g 1,1'-Carbonyldiimidazol in 30 ml Tetrahydrofuran wird 1,29 g 4-Hydroxy-7-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 0,91 ml 4-Chlorbenzylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Dichlormethan aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird unter Elution mit 5% Methanol/Dichlormethan zweimal chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum eingeengt, wobei ein blassgelber Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 0,298 g der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 189–190°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 12,96, 10,28, 8,92, 8,46, 8,08, 7,79, 7,43–7,36, 4,58.
    13C-NMR (DMSO) δ 175,4, 164,0, 145,0, 138,7, 138,5, 131,3, 129,1, 128,3, 127,3, 120,5, 116,7, 111,7, 41,4.
    IR (Nujol) 3185, 3077, 3028, 1647, 1614, 1600, 1570, 1534, 1478, 1319, 1170, 1143 cm–1.
    MS (EI) m/z 380 (M+), 362, 240, 213, 184, 140, 125.
    Anal. gefunden: C, 56,74; H, 3,44; N, 7,35; Cl, 9,04.
  • Beispiel 2 7-Amino-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 00690001
  • Eine Suspension von 0,60 ml 4-Chlorbenzylamin und 0,200 g Ethyl-4-hydroxy-7-nitro-3-chinolincarboxylat wird 1 h auf 180°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt. Ethylacetat wird zugegeben und der gebildete Feststoff wird gewonnen und mit Ethylacetat gewaschen, wobei 0,071 g der Titelverbindung als lohfarbener Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 244–245°C (Zers.)
    1H-NMR (DMSO) δ 12,10, 10,63, 8,44, 7,85, 7,37, 7,31, 6,67, 6,53, 6,13, 4,49.
    13C-NMR (DMSO) δ 175,9, 165,6, 153,4, 142,8, 141,9, 139,3, 131,8, 129,6, 128,8, 127,1, 116,9, 114,8, 109,8, 97,9, 41,7.
    IR (Verreibung) 3480, 3357, 2748, 2726, 1650, 1586, 1553, 1528, 1506, 1494, 1480, 1281, 789, 737, 621 cm–1.
    MS (EI) m/z 327 (M+), 329, 327, 188, 187, 186, 160, 140, 132, 125, 104.
    HRMS (EI) gefunden 327,0778.
  • Beispiel 3 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4,6-dihydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 00690002
  • Zu einem Gemisch von 10% Pd/C und 2,0 g 3-Fluor-4-nitrophenol in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methanol werden 4,817 g Ammoniumformiat gegeben. Nach einstündigem Rühren des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur wird es über Celite filtriert und eingeengt. Zu dem Rückstand werden dann 2,57 ml Diethylethoxymethylenmalonat und 10 ml Xylol gegeben. Das Gemisch wird mit einer Dean-Stark-Falle 1 h auf 135°C erhitzt, um gebildetes Ethanol zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt. Der gebildete Feststoff wird gewonnen, mit Hexan gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird dann in 50 ml Diphenylether gelöst und mit einer Dean-Stark-Falle 3 h auf 250°C erhitzt, um Ethanol zu sammeln. Die Lösung wird gekühlt und mit Hexanen verdünnt. Der gebildete Feststoff wird gewonnen und getrocknet, wobei 0,527 g erhalten werden. Eine Lösung von 0,415 g dieses Feststoffs in 4 ml 4-Chlorbenzylamin wird 1 h auf 180°C erhitzt. Die Lösung wird gekühlt und mit Diethylether verdünnt. Der gebildete Feststoff wird gewonnen und aus Aceton/Hexan umkristallisiert, wobei 0,226 g der Titelverbindung als lohfarbener Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 310–313°C
    1H-NMR (DMSO) δ 12,73, 10,34, 8,51, 7,35, 7,18, 4,52.
    IR (Verreibung) 3195, 3127, 3097, 3068, 1651, 1639, 1612, 1538, 1493, 1399, 1352, 1283, 1193, 1142, 797 cm–1.
    MS (EI) m/z 346 (M+), 348, 346, 207, 206, 179, 151, 150, 142, 140, 125.
  • Beispiel 4 6-Brom-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-8-fluor-3-chinolincarboxamid
    Figure 00700001
  • Ein Gemisch aus 9,50 g 4-Brom-2-fluoranilin und 10,81 g Diethylethoxymethylenmalonat wird in einem zur Gewinnung von gebildetem Ethanol mit einer Dean-Stark-Falle ausgestatteten Kolben auf 130°C erhitzt. Das Gemisch wird dann auf 75°C gekühlt und mit Hexanen verdünnt. Der gebildete Feststoff wird gewonnen und getrocknet. Der Feststoff wird dann in 60 ml Diphenylether gelöst und in einem zur Gewinnung des Ethanols mit einer Dean-Stark-Falle ausgestatteten Kolben 2 h auf 250°C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und der gebildete Feststoff wird gewonnen, mit Hexanen gewaschen und getrocknet, wobei 8,69 g erhalten werden. Dieses Material (0,49 g) und 5 ml 4-Chlorbenzylamin werden 1 h bei 180°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und in 80 ml Diethylether gegossen. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und aus Ethylacetat/Hexanen umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißlicher Feststoff (0,35 g) erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 254–255°C.
    1H-NMR (DMSO) d 10,16, 8,61, 8,11, 8,03 7,38, 7,33, 4,52.
    IR (Verreibung) 3168, 3075, 1650, 1611, 1590, 1572, 1547, 1524, 1489, 1347, 1297, 1283, 1238, 1182, 804 cm–1.
    MS (ES–) 408,9 (M – H+).
    Anal. gefunden: C, 49,84; H, 3,05; N, 6,70; Cl, 8,87.
  • Beispiel 5 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid
    Figure 00710001
  • Ein Gemisch aus 11,85 g 2-Fluor-4-iodanilin und 10,81 g Diethylethoxymethylenmalonat wird in einem zur Gewinnung von gebildetem Ethanol mit einer Dean-Stark-Falle ausgestatteten Kolben auf 130°C erhitzt. Das Gemisch wird dann auf 75°C gekühlt und mit Hexanen verdünnt. Der gebildete Feststoff wird gewonnen und getrocknet. Der Feststoff wird dann in 60 ml Diphenylether gelöst und in einem zur Gewinnung des Ethanols mit einer Dean-Stark-Falle ausgestatteten Kolben 3 h auf 250°C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und der gebildete Feststoff wird gewonnen und getrocknet, wobei 11,73 g erhalten werden. Dieses Material (0,55 g) und 3 ml 4-Chlorbenzylamin werden 1 h bei 180°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und in 75 ml Diethylether gegossen. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und aus Ethylacetat/Hexanen umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißlicher Feststoff (0,45 g) erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 268–270°C
    1H-NMR (DMSO) d 10,17, 8,59, 8,29, 8,05, 7,37, 7,33, 4,51.
    IR (Verreibung) 3180, 3078, 3059, 3004, 1647, 1607, 1551, 1524, 1489, 1344, 1297, 1285, 1240, 1183, 805 cm–1.
    MS (ES–) 454,9 (M – H+).
    HRMS (FAB) gefunden 456,9628.
  • Beispiel 6 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 00720001
  • Ein Gemisch aus 0,50 g Ethyl-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat (J. Amer. Chem. Soc., 68, 1264 (1946)) und 5,0 ml 4-Chlorbenzylamin wird 18 h bei 200°C gerührt. Das Gemisch wird auf 25°C gekühlt und mit 25 ml Hexanen verdünnt. Nach Rühren während einer weiteren Stunde wird der feste Niederschlag durch Filtration gewonnen und mit 10 ml Hexanen gewaschen. Er wird bei 20 Torr und 45°C 18 h getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0,28 g.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 245–48°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 10,58, 8,76, 8,23, 7,74–7,66, 7,45–7,20, 4,53.
    MS (EI) m/z 312 (M+), 173, 172, 145, 142, 140, 125, 117, 116, 89.
    Anal. gefunden: C, 64,42; H, 4,34; N, 8,79.
  • Herstellungsbeispiel 1 Ethyl-4-hydroxy-6-(trifluormethoxy)-3-chinolincarboxylat
    Figure 00730001
  • Ein Gemisch aus 4-(Trifluormethyl)anilin (4,14 g) und 5,2 ml Diethylethoxymethylenmalonat wird 2 h bei 130°C gerührt. Der Feststoff, der sich bei Kühlen auf 25°C bildete, wird Hexanen gewaschen und in einem Luftstrom getrocknet. Er wird ferner bei 20 Torr und 34°C 18 h getrocknet, wobei als Kondensationsprodukt 5,09 g eines Feststoffs erhalten werden. Dieser Feststoff (5,0 g) wird in 20 ml Diphenylether suspendiert und das Gemisch wird 1 h refluxiert. Das Gemisch wird auf 25°C gekühlt und mit 100 ml Hexanen verdünnt. Nach Rühren während 20 min wird der Feststoff durch Filtration gewonnen und bei 20 Torr und 45°C 18 h getrocknet. Der Ester wird als 1,8 g eines Feststoffs erhalten.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS (EI) m/z 301 (M+), 302, 256, 255, 254, 228, 227, 186, 158, 69.
    Anal. gefunden: C, 51,83; H, 3,38; N, 4,66.
  • Beispiel 7 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 00730002
  • Ein Gemisch aus 0,50 g Ethyl-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolincarboxylat (J. Amer. Chem. Soc., 68, 1268 (1946)) und 3,0 ml 4-Chlorbenzylamin wird 1 h bei 200°C gerührt. Das Gemisch wird auf 25°C gekühlt und mit 25 ml Hexanen verdünnt. Nach Rühren während einer weiteren Stunde wird der feste Niederschlag der Filtration gewonnen und mit 10 ml Hexanen gewaschen. Er wird in einem Luftstrom getrocknet und dann in 20 ml Eisessig suspendiert. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Auflösung des Feststoffs erhitzt und die gebildete Lösung wird mit 200 ml destilliertem Wasser verdünnt. Das Gemisch wird auf 25°C abkühlen gelassen und der Feststoff wird durch Filtration gewonnen. Er wird mit einem kleinen Volumen 10%iger wässriger Essigsäure gewaschen und dann bei 20 Torr und 45°C 18 h getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0,39 g.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 230–35°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 12,5, 10,48, 8,67, 8,12, 7,42–7,31, 7,06–7,03, 4,51, 3,86.
    MS (EI) m/z 342 (M+), 344, 203, 202, 201, 176, 175, 140, 132, 125.
    Anal. gefunden: C, 62,45; H, 4,55; N, 8,00.
  • Beispiel 8 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-5,7-bis(trifluor-methyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 00740001
  • Ein Gemisch aus 0,35 g Ethyl-4-hydroxy-5,7-bis(trifluormethyl)-3-chinolincarboxylat ( FR 25347140 ) und 3,0 ml 4-Chlorbenzylamin wird 1 h bei 200°C gerührt. Das Gemisch wird auf 25°C gekühlt und mit 25 ml Hexanen verdünnt. Nach Rühren während einer weiteren Stunde wird der feste Niederschlag durch Filtration gewonnen und mit 10 ml Hexanen gewaschen. Er wird in einem Luftstrom getrocknet und dann in 20 ml Eisessig suspendiert. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Auflösung des Feststoffs erhitzt und die gebildete Lösung wird mit 200 ml destilliertem Wasser verdünnt. Das Gemisch wird auf 25°C abkühlen gelassen und der Feststoff wird durch Filtration gewonnen. Er wird mit einem kleinen Volumen 10%iger wässriger Essigsäure gewaschen und dann bei 20 Torr und 45°C 18 h getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0,23 g.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 115–118°C
    1H-NMR (DMSO) δ 13,09, 10,10, 8,93, 8,38, 8,02, 7,40–7,32, 4,53.
    MS (EI) m/z 448 (M+), 450, 449, 288, 281, 142, 141, 140, 127, 125.
    Anal. gefunden: C, 50,08; H, 2,75; N, 5,94; Cl, 7,43.
  • Beispiel 9 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-7-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 00750001
  • Zu einer Lösung von 4-Chlorbenzylamin (0,52 ml) in 5 ml Toluol von 0°C werden 2,13 ml einer 2,0 M Lösung von Trimethylaluminium in Toluol gegeben. Die Lösung wird 5 min bei 0°C gerührt und dann wird eine Suspension von 0,50 g Ethyl-7-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat (J. Med. Chem., 20, 1001 (1977)) in 5 ml Toluol zugegeben. Die Lösung wird weitere 10 min bei 0°C gerührt und dann 18 h bei 90°C gerührt. Das Gemisch wird auf 25°C gekühlt und auf ein Gemisch eines großen Überschusses von 3 M Salzsäure und Eis gegossen. Nach kräftigem Rühren des Gemischs während 30 min wird es filtriert. Der Feststoff wird in 50 ml warmem Eisessig gelöst und destilliertes Wasser wird zugegeben, bis die gebildete Lösung trüb ist. Das Gemisch wird dann mehrere Stunden bei 5°C stehengelassen. Filtration dieses Gemischs ergibt das gewünschte Amid als 150 mg eines Feststoffs.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 248–59°C
    1H-NMR (DMSO) δ 12,79, 10,30, 8,78, 8,29, 7,47, 7,41–7,32, 4,54.
    MS (EI) m/z 330 (M+), 332, 190, 163, 142, 140, 135, 127, 125, 107.
    Anal. gefunden: C, 61,89; H, 3,79; N, 8,38.
  • Beispiel 10 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 00760001
  • Zu einer Lösung von 0°C von 4-Chlorbenzylamin (0,52 ml) in 5 ml Toluol werden 2,13 ml einer 2,0 M Lösung von Trimethylaluminium in Toluol gegeben. Die Lösung wird 5 min bei 0°C gerührt und dann wird eine Suspension von 0,50 g Ethyl-7-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat (J. Amer. Chem. Soc., 69, 371 (1947)) in 5 ml Toluol zugegeben. Die Lösung wird bei 0°C weitere 10 min gerührt und dann 18 h bei 90°C gerührt. Das Gemisch wird auf 25°C gekühlt und auf ein Gemisch eines großen Überschusses von 3 M Salzsäure und Eis gegossen. Nach kräftigem Rühren des Gemischs während 30 min wird es filtriert. Der Feststoff wird in 50 ml warmem Eisessig gelöst und destilliertes Wasser wird zu der gebildeten Lösung gegeben, bis diese trüb ist. Das Gemisch wird dann mehrere Stunden bei 5°C stehengelassen. Filtration dieses Gemischs ergibt das gewünschte Amid als 390 mg eines Feststoffs.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 264°C
    1H-NMR (DMSO) δ 12,95, 10,35, 8,76, 7,86, 7,81–7,76, 7,70–7,63, 7,39–7,32, 4,53.
    MS (EI) m/z 330 (M+), 332, 190, 163, 142, 140, 134, 127, 125, 107.
    Anal. gefunden: C, 61,77; H, 3,75; N, 8,39; Cl, 10,70.
  • Beispiel 11 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolincarboxamid
    Figure 00770001
  • Ein Gemisch aus 0,50 g Ethyl-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolincarboxylat (J. Indian. Chem. Soc., 31, (1954)) und 5,0 ml 4-Chlorbenzylamin wird 1 h bei 200°C gerührt. Das Gemisch wird auf 25°C gekühlt und mit 25 ml Hexanen verdünnt. Nach Rühren während einer weiteren Stunde wird der feste Niederschlag durch Filtration gewonnen und mit 10 ml Hexanen gewaschen. Er wird in einem Luftstrom getrocknet und dann in 20 ml Eisessig suspendiert. Das Gemisch wird erhitzt, bis der Feststoff vollständig gelöst ist, und die gebildete Lösung wird mit 200 ml destilliertem Wasser verdünnt. Das Gemisch wird auf 25°C abkühlen gelassen und der Feststoff wird durch Filtration gewonnen. Er wird mit einem kleinen Volumen 10%iger wässriger Essigsäure gewaschen und dann bei 20 Torr und 45°C 18 h getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0,23 g.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 255°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 12,55, 10,45, 8,70, 8,12, 7,44, 7,42–7,32, 7,29, 4,53, 2,46.
    MS (EI) m/z 326 (M+), 328, 187, 186, 160, 159, 140, 130, 125, 77.
    Anal. gefunden: C, 65,96; H, 4,66; N, 8,55.
  • Beispiel 12 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 00770002
  • Ein Gemisch aus 0,50 g Ethyl-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat (J. Med. Chem., 22, 816 (1979)) und 3,0 ml 4-Chlorbenzylamin wird 1 h bei 200°C gerührt. Das Gemisch wird auf 25°C gekühlt und mit 25 ml Hexanen verdünnt. Nach Rühren während einer weiteren Stunde wird der feste Niederschlag durch Filtration gewonnen und mit 10 ml Hexanen gewaschen. Er wird in einem Luftstrom getrocknet und dann in 20 ml Eisessig suspendiert. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Auflösung des Feststoffs erhitzt und die gebildete Lösung wird mit 200 ml destilliertem Wasser verdünnt. Das Gemisch wird auf 25°C abkühlen gelassen und der Feststoff wird durch Filtration gewonnen. Er wird mit einem kleinen Volumen 10%iger wässriger Essigsäure gewaschen und dann bei 20 Torr und 45°C 18 h getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0,52 g.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 226–28°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 12,90, 10,28, 8,63, 8,05, 7,73–7,68, 7,49– 7,45, 7,40–7,34, 4,54.
    MS (EI) m/z 330 (M+), 332, 331, 190, 163, 142, 141, 140, 135, 134.
    Anal. gefunden: C, 61,75; H, 3,63; N, 8,45.
  • Beispiel 13 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-nitro-3-chinolincarboxamid
    Figure 00780001
  • Ein Gemisch aus 0,65 g Ethyl-4-hydroxy-6-nitro-3-chinolincarboxylat (J. Amer. Chem. Soc., 68, 1264 (1946)) und 5,0 ml 4-Chlorbenzylamin wird 1 h bei 200°C gerührt. Das Gemisch wird auf 25°C gekühlt und mit 25 ml Hexanen verdünnt. Nach Rühren während einer weiteren Stunde wird der feste Niederschlag durch Filtration gewonnen und mit 10 ml Hexanen gewaschen. Er wird in einem Luftstrom getrocknet und dann in 20 ml Eisessig suspendiert. Das Gemisch wird bis zur vollstän digen Auflösung des Feststoffs erhitzt und die gebildete Lösung wird mit 200 ml destilliertem Wasser verdünnt. Das Gemisch wird auf 25°C abkühlen gelassen und der Feststoff wird durch Filtration gewonnen. Er wird mit einem kleinen Volumen 10%iger wässriger Essigsäure gewaschen und dann bei 20 Torr und 45°C 18 h getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0,41 g.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 250°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 13,10, 10,11, 8,96, 8,87, 8,51, 7,89, 7,41–7,35, 4,56.
    MS (EI) m/z 357 (M+), 359, 190, 171, 144, 142, 140, 127, 128, 89.
    Anal. gefunden: C, 57,14; H, 3,50; N, 11,64.
  • Beispiel 14 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-5,6,7,8-tetrafluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 00790001
  • Zu einer Lösung von 0°C von 4-Chlorbenzylamin (0,080 ml) in 5 ml Toluol werden 0,70 ml einer 2,0 M Lösung von Trimethylaluminium in Toluol gegeben. Die Lösung wird 5 min bei 0°C gerührt und dann wird eine Suspension von 0,20 g Ethyl-5,6,7,8-tetrafluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat (US-Patent 4 940 710) in 5 ml Toluol zugegeben. Die Lösung wird weitere 10 min bei 0°C gerührt und dann 3 h bei 90°C gerührt. Das Gemisch wird auf 25°C gekühlt und auf ein Gemisch aus 10 ml 3 M Salzsäure und 10 ml gestoßenem Eis gegossen. Nach kräftigem Rühren des Gemischs während 20 min wird es filtriert. Der Feststoff wird in 50 ml warmem Eisessig gelöst und destilliertes Wasser wird zu der gebildeten Lösung gegeben, bis diese trüb ist. Das Gemisch wird dann mehrere h bei 5°C stehengelassen. Filtration dieses Ge mischs ergibt das gewünschte Amid als 0,12 g eines Feststoffs.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 241–43°C
    1H-NMR (DMSO) δ 13,13, 8,58, 7,42–7,31, 4,52.
    MS (EI) m/z 384 (M+), 386, 244, 217, 189, 188, 142, 140, 127, 125, 77.
    Anal. gefunden: C, 52,70; H, 2,51; N, 7,10.
  • Beispiel 15 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6,7,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 00800001
  • Zu einer Lösung von 0°C von 4-Chlorbenzylamin (0,45 ml) in 5 ml Toluol werden 1,84 ml einer 2,0 M Lösung von Trimethylaluminium in Toluol gegeben. Die Lösung wird 5 min bei 0°C gerührt und dann werden 0,20 g Ethyl-6,7,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat (Tetrahedron 48, 29 (1992)) zugegeben. Die Lösung wird bei 0°C weitere 30 min gerührt und dann 18 h bei 25°C gerührt. Das Gemisch wird auf ein Gemisch aus 50 ml 3 M Salzsäure und 50 ml gestoßenem Eis gegossen. Das Gemisch wird mit 3 aufeinander folgenden 75 ml-Portionen von Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in einem kleinen Volumen Ethylacetat gelöst und Hexane werden zugegeben, bis die Lösung trüb wird. Das Gemisch wird dann 1 h stehengelassen. Filtration dieses Gemischs ergibt das gewünschte Amid als 0,25 eines Feststoffs.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 245–50°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 13,20, 10,10, 8,64, 8,03–7,90, 7,44–7,31, 4,54.
    MS (EI) m/z 366 (M+), 368, 226, 199, 171, 170, 143, 142, 141, 140, 125.
    Anal. gefunden: C, 55,47; H, 2,91; N, 7,53.
  • Herstellungsbeispiel 2 6,7,8-Trifluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure
    Figure 00810001
  • Ein Gemisch aus 5,0 g Ethyl-6,7,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat (Tetrahedron 48, 6135–6150 (1992)), 146 ml Tetrahydrofuran, 146 ml Methanol und 74 ml einer 1,0 M wässrigen Lithiumhydroxidlösung wird 4 Tage bei 25°C gerührt. Die Lösung wird mit 16 ml von 3 M Salzsäure neutralisiert und das Volumen des gebildeten Gemischs wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf 30 ml verringert. Der feste Niederschlag, der sich bildet, wird durch Filtration gewonnen und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird mehrere Male mit Ethylacetat gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und das Lösemittel wird durch Abdampfen unter vermindertem Druck von dem Filtrat entfernt. Die Titelverbindung wird als 3,22 g eines Feststoffs erhalten.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,72, 7,75.
    MS (ES–) m/z 242 (M – H+).
  • Beispiel 16 6,7,8-Trifluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-2-(4-chlorphenyl)hydrazid
    Figure 00810002
  • Zu einer Lösung von 1,0 g von 6,7,8-Trifluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure (J. Amer. Chem. Soc., 68, 1264 (1946)) (Für die bei diesem Verfahren verwendete Probe wurde durch Karl-Fischer-Titration gezeigt, dass sie ein 0,4 Äquivalente Wasser enthaltendes Hydrat ist.) in 15 ml eines 99:1 (V/V)-Gemischs von Dimethylformamid und Triethylamin werden 1,01 g Carbonyldiimidazol gegeben. Das Gemisch wird 3 Tage gerührt und dann in einen volumetrischen Kolben überführt und mit Dimethylformamid auf ein Gesamtvolumen von 25 ml verdünnt. Zu 1,22 ml dieser Lösung werden 39 mg 4-Chlorphenylhydrazinhydrochlorid gegeben. Das Gemisch wird 18 h bei 25°C gerührt und dann mit 15 ml destilliertem Wasser versetzt. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und in einem Luftstrom getrocknet. Dieses Verfahren ergibt die Titelverbindung als 45 mg eines Feststoffs.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 210–216°C (Zers.)
    1H-NMR (DMSO) δ 13,36, 11,03, 8,63, 8,19, 8,04, 7,17, 6,75.
    MS (ES–) m/z 366, 1 (M – H+).
    Anal. gefunden: C, 50,62; H, 2,87; N, 11,24.
  • Herstellungsbeispiel 3 4-(Phenylmethyl)thio-3-trifluormethylanilin
    Figure 00820001
  • Eine Lösung von 338 g Zinn(II)-chloriddihydrat in 340 ml konzentrierter Salzsäure wird zu einer gerührten Aufschlämmung von 104 g 4-(Phenylmethyl)thio-3-trifluormethylnitrobenzol (J. Med. Chem., 845 (1978)) in 100 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird während der Zugabe und 1 h nach der Beendigung der Zugabe auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird in Eis gekühlt und der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Luftstrom getrocknet. Der Feststoff wird in einem Gemisch von 500 ml von 0°C einer 6 M wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und in Diethylether extrahiert. Der Ether extrakt wird mit destilliertem Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Er wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wird abgedampft, wobei 91 g eines Feststoffs erhalten werden. Dieser Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 39,7 g der Titelverbindung erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 75–76,5°C.
    Anal. gefunden: C, 59,59; H, 4,16; N, 4,79.
  • Herstellungsbeispiel 4 4-Hydroxy-6-[(phenylmethyl)thio]-7-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure
    Figure 00830001
  • Ein Gemisch aus 54 g Diethylethoxymethylenmalonat und 71,0 g 4-(Phenylmethyl)-3-trifluormethylanilin wird bei 100–160°C gerührt, bis keine weitere Entwicklung von Methanol beobachtet wird. Das Gemisch wird mit 750 ml Phenylether verdünnt und das Gemisch wird 1 h refluxiert. Die Lösung wird auf 25°C gekühlt und mit einem gleichen Volumen Petrolether verdünnt. Das Gemisch wird filtriert und der Feststoff wird mit Petrolether gewaschen, wobei 95 g eines hellbraunen Feststoffs erhalten werden. Ein Gemisch aus 81,5 g dieses Feststoffs und 1,0 l einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung wird 4 h refluxiert. Das gekühlte Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Der Feststoff wird durch Filtration gewonnen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 65,7 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 225–235°C.
    Anal. gefunden: C, 57,20; H, 3,43; N, 3,58; S, 8,33.
  • Herstellungsbeispiel 5 5,8-Difluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure
    Figure 00840001
  • Zu einer Suspension von 6,0 g Ethyl-5,8-difluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat (Magn. Reson. Chem., 34, 972–978 (1996)) in 400 ml eines 1:1 (V/V)-Gemischs von Methanol und Tetrahydrofuran werden 100 ml einer 1,0 M wässrigen Lithiumhydroxidlösung gegeben. Nach 3 Tagen werden weitere 20 ml einer 1,0 M wässrigen Lithiumhydroxidlösung zugegeben und das Gemisch auf 50°C erwärmt. Nach weiteren 3 Tagen wird die Lösung auf 25°C gekühlt und mit 15 ml Eisessig verdünnt. Das Volumen der Lösung wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck um 2/3 verringert. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und mit 4 aufeinander folgenden 150-ml-Portionen destilliertem Wasser gewaschen. Der Feststoff wird bei 80°C und 20 Torr 24 h getrocknet. Dieses Verfahren ergibt die Titelverbindung als 4,96 g eines weißlichen Feststoffs.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 240°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 8,61, 7,87–7,79, 7,37–7,26.
    MS (ES–) m/z 224 (M – H+).
  • Beispiel 17 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-5,8-difluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 00840002
  • Zu einem Gemisch aus 0,25 g 5,8-Difluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure und 10 ml Dimethylformamid werden 0,20 g Carbonyldiimidazol gegeben. Das Gemisch wird 18 h bei 50°C gerührt und dann auf 25°C gekühlt. Das Gemisch wird mit 0,10 ml destilliertem Wasser behandelt und 5 min gerührt. Zu der gebildeten Lösung werden 0,15 ml 4-Chlorbenzylamin gegeben. Nach Rühren während 18 h wird das Lösemittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 10 ml refluxierendem Eisessig gelöst. Heißes (100°C) Wasser wird tropfenweise zugegeben, bis die Lösung trüb wird, und das Gemisch wird auf 25°C abkühlen gelassen. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und mit zwei aufeinander folgenden 5-ml-Portionen 50%iger wässriger Essigsäure gewaschen. Es wird 18 h bei 20 Torr und 90°C getrocknet. Dieses Verfahren ergibt die Titelverbindung als 173 mg eines weißen Pulvers.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 259–260°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,56, 7,70, 7,39, 7,35, 7,17, 4,52.
    HRMS (FAB) gefunden 349,0564.
    Anal. gefunden: C, 57,89; H, 3,23; N, 7,85.
  • Herstellungsbeispiel 6 7,8-Difluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure
    Figure 00850001
  • Zu einer Suspension von 2,0 g Ethyl-7,8-difluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat (Magn. Reson. Chem., 34, 972–978 (1996)) in 160 ml eines 1:1 (V/V)-Gemischs von Methanol und Tetrahydrofuran werden 40 ml einer 1,0 M wässrigen Lithiumhydroxidlösung gegeben. Nach 3 Tagen wird das Volumen der Lösung durch Eindampfen unter vermindertem Druck um 2/3 vermindert. 20%ige wässrige Essigsäure wird zu der Lösung gegeben, bis eine weitere Zugabe keine Bildung eines weiteren Niederschlags verursacht. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und mit 3 aufeinander folgenden 50-ml- Portionen destilliertem Wasser gewaschen. Der Feststoff wird bei 75°C und 20 Torr 18 h getrocknet. Dieses Verfahren ergibt die Titelverbindung als 1,54 g eines weißen Feststoffs.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 240°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 8,69, 8,38–8,20, 9,62–8,73.
    MS (ES–) m/z 224 (M – H+).
  • Beispiel 18 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-7,8-difluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 00860001
  • Zu einem Gemisch von 0,25 g 7,8-Difluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure und 10 ml Dimethylformamid werden 0,20 g Carbonyldiimidazol gegeben. Das Gemisch wird 18 h bei 50°C gerührt und dann auf 25°C gekühlt. Das Gemisch wird mit 0,10 ml destilliertem Wasser behandelt und 5 min gerührt. Zu der gebildeten Lösung werden 0,15 ml 4-Chorbenzylamin gegeben. Nach Rühren während 18 h wird das Lösemittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 10 ml refluxierendem Eisessig gelöst. Heißes (100°C) Wasser wird tropfenweise zugegeben, bis die Lösung trüb wird, und das Gemisch wird sich auf 25°C abkühlen gelassen. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und mit zwei aufeinander folgenden 5-ml-Portionen von 50%iger wässriger Essigsäure gewaschen. Er wird 18 h bei 20 Torr und 90°C getrocknet. Dieses Verfahren ergibt die Titelverbindung als 280 mg eines weißen Pulvers.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 247–248°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 8,62, 8,12–8,03, 7,53, 7,38, 7,34, 4,53.
    HRMS (FAB) gefunden 349,0561.
    Anal. gefunden: C, 56,35; H, 3,45; N, 7,31.
  • Herstellungsbeispiel 7 5,7-Difluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure
    Figure 00870001
  • Zu einer Suspension von 8,0 g Ethyl-5,7-difluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat (Magn. Reson. Chem., 34, 972–978 (1996)) in 600 ml eines 1:1 (V/V)-Gemischs von Methanol und Tetrahydrofuran werden 150 ml einer 1,0 M wässrigen Lithiumhydroxidlösung gegeben. Nach 3 Tagen werden weitere 35 ml einer 1,0 M wässrigen Lithiumhydroxidlösung zugegeben und das Gemisch auf 50°C erwärmt. Nach weiteren 3 Tagen wird die Lösung auf 25°C gekühlt und mit 20 ml Eisessig verdünnt. Das Volumen der Lösung wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck um 2/3 verringert. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und mit 4 aufeinander folgenden 150-ml-Portionen destilliertem Wasser gewaschen. 1H-NMR-Analyse dieses Materials ergab das Vorhandensein einer kleinen Menge des Methylesters der gewünschten Säure, weshalb es in einem Gemisch aus 260 ml Tetrahydrofuran, 260 ml Methanol und 130 ml einer 1,0 N wässrigen Lithiumhydroxidlösung erneut gelöst wird. Das Gemisch wird 48 h bei 50°C gerührt und dann auf 25°C gekühlt. Es wird mit 25 ml Eisessig behandelt und das Volumen der Lösung wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck um 2/3 vermindert. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und mit 4 aufeinander folgenden 150-ml-Portionen destilliertem Wasser gewaschen. Er wird bei 80°C und 20 Torr 3 Tage getrocknet. Dieses Verfahren ergibt die Titelverbindung als 4,82 g eines weißlichen Feststoffs.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (DMSO) δ 8,89, 7,50–7,37.
    MS (ESI–) m/z 224 (M – H+).
  • Herstellungsbeispiel 8 6,8-Difluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure
    Figure 00880001
  • Zu einer Suspension von 5,0 g Ethyl-6,8-difluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat (Magn. Reson. Chem., 34, 972–978 (1996)) in 400 ml eines 1:1 (V/V)-Gemischs von Methanol und Tetrahydrofuran werden 100 ml einer 1,0 M wässrigen Lithiumhydroxidlösung gegeben. Nach 3 Tagen werden weitere 25 ml einer 1,0 M wässrigen Lithiumhydroxidlösung zugegeben und das Gemisch auf 50°C erwärmt. Nach weiteren 2 Tagen wird die Lösung auf 25°C gekühlt und einen weiteren Tag gerührt. Sie wird mit 25 ml Eisessig verdünnt. Das Volumen der Lösung wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck um 2/3 vermindert. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und mit 4 aufeinander folgenden 150-ml-Portionen destilliertem Wasser gewaschen. Er wird bei 80°C und 20 Torr 3 Tage getrocknet. Dieses Verfahren ergibt die Titelverbindung als 4,0 g eines weißen Feststoffs.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (DMSO) δ 8,64, 8,00, 7,80.
    MS (ESI–) m/z 224 (M – H+).
  • Beispiel 20 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-8-methoxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 00880002
  • Zu einem Gemisch von 0,50 g 4-Hydroxy-8-methoxy-3-chinolincarbonsäure (J. Amer. Chem. Soc., 68, 1268 (1946)) und 10 ml Dimethylformamid werden 0,41 g Carbonyldiimidazol gegeben. Das Gemisch wird 20 h bei 37°C gerührt undann auf 25°C gekühlt. Das Gemisch wird mit 0,25 ml destil liertem Wasser behandelt und 5 min gerührt. Zu der gebildeten Lösung werden 0,31 ml 4-Chorbenzylamin gegeben. Nach Rühren während 18 h wird das Gemisch auf 40°C erwärmt und weitere 24 h gerührt. Die Lösung wird dann auf 25°C gekühlt und mit 10 ml destilliertem Wasser verdünnt. Nach 30 min wird der Niederschlag durch Filtration gewonnen und mit 2 aufeinander folgenden 5-ml-Portionen 10%iger wässriger Essigsäure gewaschen. Er wird 18 h in einem Luftstrom bei 25°C getrocknet. Dieses Verfahren ergibt die Titelverbindung als 485 mg eines lohfarbenen Feststoffs.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 240°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 8,59, 7,86, 7,54–7,32, 4,53, 4,02.
    MS (ES–) m/z 341 (M – H+, 70%), 343 (M + 2 – H+, 25%).
    Anal. gefunden: C, 62,45; H, 4,53 N, 8,09.
  • Beispiel 21 6-Chlor-N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 00890001
  • Zu einem Gemisch von 0,365 g 6-Chlor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure (J. Amer. Chem. Soc., 68, 1264 (1946)) und 5 ml Dimethylformamid werden 0,29 g Carbonyldiimidazol gegeben. Das Gemisch wird 18 h bei 60°C gerührt und dann auf 25°C gekühlt. Zu der gebildeten Lösung werden 0,22 ml 4-Chlorbenzylamin gegeben. Nach Rühren während 18 h wird das Gemisch mit 10 ml destilliertem Wasser verdünnt. Nach 30 min wird der Niederschlag durch Filtration gewonnen und mit 2 aufeinander folgenden 10-ml-Portionen Wasser gewaschen. Er wird dann mit 5 ml Diethylether gewaschen. Er wird 48 h bei 85°C und 20 Torr getrocknet. Dieses Verfahren ergibt die Titelverbindung als 251 mg eines weißlichen Feststoffs.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 245°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 8,78, 8,16, 7,80, 7,74, 7,42–7,32, 4,54.
    MS (ES–) m/z 345 (M – H+).
    HRMS (FAB) gefunden 346,0265.
    Anal. gefunden: C, 58,02; H, 3,54; N, 7,94; Cl, 20,33.
  • Beispiel 22 N-[4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolincarboxamid
    Figure 00900001
  • Ein Gemisch von 230 mg Ethyl-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolincarboxylat (J. Chem. Soc., 893 (1948)) und 0,7 ml 4-Chlorbenzylamin wird 1 h bei 210°C gerührt. Das Gemisch wird auf 25°C gekühlt und mit 1,5 ml Toluol verdünnt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrans wird in einem minimalen Volumen von refluxierendem Eisessig gelöst. Die heiße Lösung wird tropfenweise mit destilliertem Wasser behandelt, bis sie trüb wird und sie wird auf 25°C abkühlen gelassen. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und mit einer kleinen Menge verdünnter wässriger Essigsäure gewaschen. Der Feststoff wird 48 h bei 20 Torr und 85°C getrocknet. Dieses Verfahren ergibt die Titelverbindung als 47 mg eines helllohfarbenen Feststoffs.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 245°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 8,71, 8,02, 7,59, 7,39, 7,35, 4,54, 2,43.
    HRMS (EI) gefunden 326,0829.
    Anal. gefunden: C, 65,50; H, 4,71; N, 8,55.
  • Beispiel 23 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 00900002
  • Ein Gemisch aus 320 mg Ethyl-4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolincarboxylat (J. Amer. Chem. Soc., 68, 1204 (1946)) und 1,0 ml 4-Chlorbenzylamin wird 1 h bei 210°C gerührt. Das Gemisch wird auf 25°C gekühlt und mit 2,0 ml Toluol verdünnt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrans wird in einem minimalen Volumen von refluxierendem Eisessig gelöst. Die heiße Lösung wird tropfenweise mit destilliertem Wasser behandelt, bis sie trüb wird, und sie wird auf 25°C abkühlen gelassen. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und mit einem kleinen Volumen verdünnter wässriger Essigsäure gewaschen. Er wird in einem Luftstrom getrocknet und in 7 ml refluxierendem Acetonitril gelöst. Die Lösung wird auf 25°C abkühlen gelassen und nach weiteren 2 h wird der Niederschlag durch Filtration gewonnen. Der Feststoff wird 48 h bei 20 Torr und 85°C getrocknet. Dieses Verfahren ergibt die Titelverbindung als 64 mg eines helllohfarbenen Feststoffs.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 221–222°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 8,64, 7,69–7,61, 7,43–7,30, 4,54, 3,85.
    MS (ES–) m/z 341 (M – H+).
    HRMS (EI) gefunden 342,0772.
    Anal. gefunden: C, 62,60; H, 4,44; N, 8,10.
  • Herstellungsbeispiel 9 6-Cyano-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure
    Figure 00910001
  • Zu einer Suspension von 5,15 g Ethyl-6-cyano-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat ( FR 2002888 ) in 212 ml eines 1:1 (V/V)-Gemischs von Methanol und Tetrahydrofuran werden 53 ml einer wässrigen 1,0 M Lithiumhydroxidlösung gegeben. Nach 24 h werden weitere 50 ml einer wässrigen 1,0 M Lithiumhydroxidlösung zugegeben und das Gemisch wird weitere 24 h gerührt.
  • Es wird durch tropfenweise Zugabe von 3,0 N Salzsäure neutralisiert. Das Volumen der Lösung wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck um 2/3 vermindert. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und mit mehreren Portionen destilliertem Wasser gewaschen. Dieses Verfahren ergibt die Titelverbindung als 3,39 g eines weißen Feststoffs.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (DMSO) δ 8,85, 8,55, 7,97, 7,79.
    MS (ES–) m/z 213 (M – H+, 100%).
  • Beispiel 24 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6-cyano-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 00920001
  • Eine Suspension von 0,25 g 6-Cyano-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure in 5 ml Thionylchlorid wird mit einem Tropfen Dimethylformamid behandelt. Das Gemisch wird 24 h bei 25°C gerührt und dann wird das überschüssige Thionylchlorid in einem Stickstoffstrom abgedampft. Die letzten Spuren von Thionylchlorid werden unter Hochvakuum (0,05 Torr) entfernt und der Feststoff wird in 5 ml Dichlormethan suspendiert. Die Suspension wird mit 0,46 ml 4-Chlorbenzylamin behandelt und das gebildete Gemisch wird 2 Wochen bei 25°C gerührt. Das Gemisch wird zwischen 50 ml Ethylacetat und 50 ml einer Lösung, die durch Verdünnen einer gesättigten wässrigen Natriumdihydrogenphosphatlösung mit einem gleichen Volumen destillierten Wassers hergestellt wurde, verteilt. Die organische Phase wird mit weiteren 50 ml dieses Puffers gewaschen und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das verbliebene Öl wird mit 10 ml Diethylether behandelt, was eine Kristallisation des Öls bewirkt. Der Feststoff wird durch Filtration gewonnen und mit einem minimalen Volumen Ethylacetat gewaschen. Der Feststoff wird in 1,5 ml von refluxierendem Eisessig gelöst und die gebildete Lösung wird mit 3 ml destilliertem Wasser verdünnt. Das Gemisch wird auf 25°C abkühlengelassen und der blassgelbe Feststoff, der ausfiel, wird durch Filtration gewonnen. Der Feststoff wird mit 1,0 ml 50%iger wässriger Essigsäure gewaschen und in einem Luftstrom getrocknet. Die Titelverbindung wird auf diese Weise als 50 mg eines blassgelben Feststoffs erhalten.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 265°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 8,84, 8,59, 8,11, 7,84, 7,39, 7,35, 4,55
    MS (ES–) m/z 337 (M – H+).
    HRMS (EI) gefunden 337,0621.
    Anal. gefunden: C, 60,76; H, 3,83; N, 11,84.
  • Beispiel 25 7-(Acetylamino)-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 00930001
  • Eine Lösung von 100 mg 7-Amino-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid in 1 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 0,032 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Nach 24 h werden weitere 0,005 ml Essigsäureanhydrid zugegeben und das Gemisch wird weitere 48 h gerührt. Das Gemisch wird mit 2 ml destilliertem Wasser verdünnt und der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen. Er wird mit 2 1-ml-Portionen destilliertem Wasser gewaschen und in einem Luftstrom getrocknet. Er wird mit 20 Torr/75°C/16 h getrocknet. Das Produkt wird als 78 mg eines lohfarbenen Feststoffs erhalten.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 250°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 12,65, 10,42, 10,45, 8,61, 8,27, 8,12, 7,42–7,28, 4,52, 2,10.
    HRMS (EI) gefunden 369 (M+), 371, 230, 229, 203, 202, 186, 160, 140, 125.
    HRMS (EI) gefunden 369,0878.
  • Beispiel 26 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-[(methylsulfonyl)amino]-3-chinolincarboxamid
    Figure 00940001
  • Methansulfonylchlorid wird zu einer Lösung von 200 mg 7-Amino-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid in 1,0 ml wasserfreiem Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 20 h gerührt und dann mit 2 ml destilliertem Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und mit 2 2-ml-Portionen destilliertem Wasser gewaschen. Er wird in einem Luftstrom getrocknet und dann weiter mit 70°C/20 Torr/2 h getrocknet. Das Produkt wird als 225 mg eines dunkelorangefarbenen Feststoffs erhalten.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 220°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,63, 10,50, 10,41, 8,64, 8,15, 7,51, 7,40–7,29, 7,22, 4,52, 3,13.
    MS (EI) m/z 405 (M+), 266, 265, 238, 187, 186, 159, 142, 140, 125.
    Anal. gefunden: C, 57,02; H, 4,19; N, 11,24. (Das Vorhandensein von 1,0 Äquivalent Pyridin wurde durch 1H-NMR festgestellt.)
  • Beispiel 27 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-7-(dimethylamino)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 00940002
  • Natriumcyanoborhydrid (96 mg) wird zu einem Gemisch von 100 mg 7-Amino-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid und einer 90 mg Paraformaldehyd in 5 ml Essigsäure gegeben. Nach 2 Tagen wird das Gemisch mit 5 ml destilliertem Wasser verdünnt (Die Verwendung von mehr Wasser bewirkt die Ausfällung des Produkts als Öl). Das Gemisch wird weitere 10 min gerührt und das Produkt wird dann durch Filtration gewonnen. Es wird mit 3 1-ml-Portionen von 50%iger wässriger Essigsäure gewaschen und in einem Luftstrom getrocknet. Es wird mit 20 Torr/24 h/75°C getrocknet. Das Produkt wird als 25 mg eines weißlichen Pulvers erhalten.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 240°C.
    HRMS (EI) m/z 355 (M+), 357, 216, 215, 214, 189, 188, 187, 159, 132.
    Anal. gefunden: C, 63,56; H, 5,13; N, 11,57.
  • Beispiel 28 6-Amino-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 00950001
  • N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-nitro-3-chinolincarboxamid (500 mg) wird in 50 ml frisch entgastem Dimethylformamid suspendiert und mit 0,5 ml 50% Raney-Nickel in Wasser (Aldrich) behandelt. Das Gemisch wird 24 h unter 45 psi Wasserstoffdruck gerührt und dann über Celite filtriert. Das Lösemittel wird durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in 5 ml absolutem Ethanol suspendiert und durch Filtration gewonnen. Nach Trocknen mit 0,1 Torr/100°C/1,5 h wird das Produkt als 387 mg eines blassgelben Pulvers erhalten.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 225°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 8,51, 7,43–7,27, 7,30, 7,07, 5,52, 4,53.
    HRMS (EI) 327 (M+), 329, 188, 187, 186, 161, 160, 140, 131, 104.
    HRMS (EI) gefunden 327,0787.
    Anal. gefunden: C, 61,55; H, 4,53; N, 12,71.
  • Beispiel 29 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-[(methylsulfonyl)amino]-3-chinolincarboxamid
    Figure 00960001
  • Diese Verbindung wird aus 6-Amino-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid unter Verwendung eines dem zur Herstellung von N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-[(methylsulfonyl)amino]-3-chinolincarboxamid aus 7-Amino-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid verwendeten ähnlichen Verfahrens hergestellt. Das Produkt wird als lohfarbenes Pulver erhalten.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 200°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 10,42, 8,71, 8,07, 7,70, 7,62, 7,39, 7,35, 4,54, 3,00.
    MS (EI) m/z 405 (M+), 265, 264, 238, 186, 185, 159, 142, 140, 125.
    HRMS (EI) gefunden 405,0541.
    Anal. gefunden: C, 52,31; H, 4,24; N, 9,97.
  • Beispiel 30 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6-(dimethylamino)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 00960002
  • Diese Verbindung wird aus 6-Amino-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid unter Verwendung eines dem zur Herstellung von N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-7-(dimethylamino)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid aus 7-Amino-N-[(4- chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid (29805JT118) verwendeten ähnlichen Verfahrens hergestellt. Das Produkt wird als lohfarbenes Pulver erhalten.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 225°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 8,58, 7,57, 7,43–7,28, 4,53, 2,98.
    MS (EI) m/z 355 (M+), 357, 216, 215, 214, 188, 187, 173, 159, 145.
    HRMS (EI) gefunden 355,1093.
    Anal. gefunden: C, 61,03; H, 5,03; N, 10,85.
  • Beispiel 31 6-(Acetylamino)-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 00970001
  • Diese Verbindung wird aus 6-Amino-N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid unter Verwendung eines dem zur Herstellung von 7-(Acetylamino)-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid aus 7-Amino-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid verwendeten ähnlichen Verfahrens hergestellt. Das Produkt wird als lohfarbenes Pulver erhalten.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 220°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 8,67, 8,48, 7,96, 7,64, 7,41–7,32, 4,54, 2,07.
    MS (EI) m/z 369 (M+), 230, 229, 228, 203, 202, 186, 160, 140, 125.
    Anal. gefunden: C, 61,38; H, 4,47; N, 11,06.
  • Beispiel 32 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-(1-pyrrolyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 00980001
  • Ein Gemisch von 100 mg 7-Amino-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid und 0,043 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 1 ml Essigsäure wird 4 h refluxiert. (Das Gemisch wird rasch sehr dunkel.) Es wird auf 25°C gekühlt und der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen. Er wird mit 3 1-ml-Portionen Essigsäure gewaschen und in einem Luftstrom getrocknet. Nach Trocknen bei 75°C wird das Produkt als 20 mg eines braunen Pulvers erhalten.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 200°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,77, 8,27, 7,74, 7,73, 7,48, 7,42– 7,32, 6,37, 4,54.
    MS (EI) m/z 377 (M+), 238, 237, 236, 211, 210, 154, 142, 140, 125.
    HRMS (EI) gefunden 377,0918.
    Anal. gefunden: C, 65,15; H, 4,42; N, 10,51.
  • Beispiel 33 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-[(phenylsulfonyl)amino]-3-chinolincarboxamid
    Figure 00980002
  • Eine Lösung von 40 mg von 6-Amino-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid in 1 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 16,9 μl Benzolfulfonylchlorid behandelt. Das Gemisch wird 3 h bei 25°C und dann 24 h bei 50°C gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wird mit 2 ml destilliertem Wasser verdünnt und der Feststoff, der ausfiel, wird durch Filtration gewonnen. Er wird mit 2 1-ml-Portionen destilliertem Wasser gewaschen und 16 h bei 20 Torr und 75°C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 36 mg.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 200°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 8,62, 8,06, 8,87, 7,67–7,52, 7,46, 7,40–7,30, 7,15, 4,52.
    MS (EI) m/z 467 (M+), 327, 301, 300, 187, 186, 159, 142, 140, 125, 77.
    Anal. gefunden: C, 59,91; H, 4,24; N, 9,79. (Das Vorhandensein von 0,4 Äquivalenten Pyridin wurde durch 1H-NMR festgestellt.)
  • Beispiel 34 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-[[(phenylmethyl)sulfonyl]amino]-3-chinolincarboxamid
    Figure 00990001
  • Die Verbindung wird durch das zur Herstellung der Titelverbindung des obigen Beispiels 33 verwendete Verfahren hergestellt, wobei jedoch 25 mg α-Toluolsulfonylchlorid anstelle des Benzolsulfonylchlorids verwendet werden. Die Ausbeute beträgt 48 mg.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 200°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 8,65, 8,13, 7,52, 7,42–7,22, 7,19, 4,61, 4,54.
    MS (EI) m/z 481 (M+), 314, 187, 186, 160, 159, 140, 125, 106, 91, 77.
    Anal. gefunden; C, 61,11; H, 4,50; N, 9,73. (Das Vorhandensein von 0,5 Äquivalenten Pyridin wurde durch 1H-NMR festgestellt.)
  • Beispiel 35 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-7-[[(4-chlorphenyl)sulfonyl]amino]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01000001
  • Diese Verbindung wird durch das zur Herstellung der Titelverbindung des obigen Beispiels 33 verwendete Verfahren hergestellt, wobei jedoch 28 mg 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid anstelle des Benzolsulfonylchlorids verwendet werden. Die Ausbeute beträgt 52 mg.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 200°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 8,57, 8,08, 7,85, 7,66, 7,46, 7,42–7,27, 7,16, 4,51.
    MS (EI) m/z 501 (M+), 336, 334, 187, 186, 159, 142, 140, 131, 125, 111.
  • Herstellungsbeispiel 10 8-Fluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure
    Figure 01000002
  • Zu einer Suspension von 3,53 g Ethyl-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat (J. Med. Chem., 22, 816 (1979)) in 150 ml Tetrahydrofuran und 150 ml Methanol werden 3,14 g Lithiumhydroxidhydrat als Lösung in 75 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird bei 55°C über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt, um flüchtige Stoffe zu entfernen. Die wässrige Phase wird auf 0°C gekühlt und bis zu einem pH-Wert von 4 tropfenweise mit 6 N Salzsäure behandelt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration gewonnen, mit verdünntem Phosphatpuffer von pH-Wert 4 gewaschen und an der Luft getrocknet. Der Rückstand wird aus Dimethylformamid-Wasser kristallisiert und unter Vakuum getrocknet, wobei 2,75 g der Titelverbindung erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (DMSO) δ 14,9, 13,6, 8,6, 8,1, 7,8, 7,6.
    MS (ES–) m/z 206 (M – H+).
  • Herstellungsbeispiel 11 (8-Fluor-4-hydroxy-3-chinolinoyl)-1H-imidazol
    Figure 01010001
  • In einem flammgetrockneten Kolben unter Argonatmosphäre werden 1,04 g 8-Fluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure, 0,9 g 1,1'-Carbonyldiimidazol und 50 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird über Nacht auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit weiteren 0,15 g 1,1'-Carbonyldiimidazol behandelt und das Erhitzen wird wieder aufgenommen. Nach Refluxieren über Nacht wird die Suspension auf Raumtemperatur gekühlt und der gebildete Niederschlag durch Filtration gewonnen. Der Feststoff wird mit Tetrahydrofuran, Diethylether und Hexanen gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 1,34 g der rohen Titelverbindung erhalten werden, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (DMSO) δ 8,4, 8,2, 8,0, 7,7, 7,6, 7,4, 7,0.
    MS (EI) m/z 256 (M+).
  • Beispiel 36 8-Fluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-2-(4-chlorphenyl)hydrazid
    Figure 01010002
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (DMSO) δ 13,0, 11,2, 8,6, 8,2, 8,1, 7,7, 7,5, 7,2, 6,7.
    MS (ES–) m/z 330 (M – H+).
  • Beispiel 38 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolincarboxamid
    Figure 01020001
  • Ein Gemisch von 2-Fluor-4-methylanilin (5,0 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (8,64 g) wird 2 h auf 130°C unter Entfernen von Ethanol durch eine Dean-Stark-Falle erhitzt. Das Gemisch wird auf 75°C gekühlt und mit Diphenylether (50 ml) versetzt. Die Lösung wird 2 h auf 250°C unter Entfernen von Ethanol durch eine Dean-Stark-Falle erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Der gebildete Feststoff wird gewonnen, mit Hexanen gewaschen und getrocknet, wobei 5,564 g Ethyl-8-fluor-4-hydroxy-6-methylchinolin-3-carboxylat erhalten werden. Ein Gemisch aus diesem Ester (0,50 g) und 4-Chlorbenzylamin (3,0 ml) wird 1 h bei 180°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und in 50 ml Diethylether gegossen. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und durch Verreiben mit Aceton gereinigt, wobei das gewünschte Produkt (0,54 g) erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 278–279°C Zers.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,37, 10,30, 8,57, 7,82, 7,55, 7,37, 7,33, 4,53, 2,43.
    IR (Verreibung) 3086, 3008, 1665, 1614, 1580, 1543, 1512, 1493, 1484, 1432, 1268, 991, 796, 661, 651 cm–1.
    MS (Elektrospray) 345,1 (M + H), 367,1 (M + Na), 343,1 (M – H).
    Anal. gefunden: C, 62,38; H, 4,05; N, 8,04; Cl, 10,35.
  • Beispiel 39 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-iod-3-chinolincarboxamid
    Figure 01030001
  • 3-Iodanilin (8,50 ml) und Diethylethoxymethylenmalonat (14,30 ml) werden 1 h bei 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 70 ml Diphenylether versetzt. Die Lösung wird 1,5 h bei 250°C unter Entfernen von Ethanol durch eine Dean-Stark-Falle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Hexanen gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird in Ethylacetat verrieben, wobei 12,82 g Ethyl-4-hydroxy-7-iodchinolin-3-carboxylat erhalten werden. Ein Gemisch aus diesem Ester (0,35 g) und 4-Chlorbenzylamin (3,0 ml) wird 1 h bei 180°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 70°C gekühlt und in 50 ml Diethylether gegossen. Ein lohfarbener Feststoff, der aus Diethylether langsam auskristallisiert, wird erhalten. Der Feststoff wird aus Ethylacetat/Hexanen umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt (0,22 g) erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 248–250°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,60, 10,29, 8,74, 8,07, 7,95, 7,76, 7,38, 7,33, 4,52.
    IR (Verreibung) 3343, 3245, 3200, 3149, 3064, 1640, 1623, 1603, 1552, 1530, 1513, 1492, 1352, 1191, 791 cm–1.
    MS (Elektrospray) 438,9 (M + H).
    HRMS (EI) gefunden 437,9637.
  • Beispiel 40 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid
    Figure 01030002
  • 4-Iodanilin (8,60 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (7,90 ml) werden 1 h bei 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 60 ml Diphenylether versetzt. Die Lösung wird 1,5 h bei 250°C unter Entfernen von Ethanol durch eine Dean-Stark-Falle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Hexanen gewaschen und getrocknet, wobei 11,20 g Ethyl-4-hydroxy-6-iodchinolin-3-carboxylat erhalten werden. Ein Gemisch aus diesem Ester (0,58 g) und 4-Chlorbenzylamin (4,0 ml) wird 1,5 h bei 180°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und in 50 ml Diethylether gegossen. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, in Ethylacetat verrieben und erneut filtriert, wobei das gewünschte Produkt (0,50 g) erhalten wird
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 297–299°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,71, 10,27, 8,76, 8,50, 8,02, 7,50, 7,38, 7,33, 4,52.
    IR (Verreibung) 3151, 3078, 3039, 1631, 1610, 1572, 1563, 1545, 1527, 1512, 1491, 1433, 1351, 1303, 799 cm–1.
    MS (Elektrospray) 438,9 (M + H), 460,9 (M + Na), 436,9 (M – H).
    Anal. gefunden: C, 46,61; H, 2,81; N, 6,34; Cl, 8,19.
  • Beispiel 41 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6-(cyanomethyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01040001
  • Eine Suspension von 4-Aminobenzylcyanid (6,61 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (10,1 ml) wird 1 h auf 95°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und in 50 ml Hexane gegossen, um Verunreinigungen wegzuwaschen. Da gewünschte Enaminzwischenprodukt bildete sich beim Kühlen und wird abfiltriert und gewonnen. In einem mit einer Dean-Stark-Falle verbundenen Dreihalsrundkolben werden 75 ml Diphenylether zu dem Enamin gegeben und die Lösung 2 h bei 250°C erhitzt. Das rohe Produkt wird mit heißem MeOH gewaschen und getrocknet, wobei 3,40 g Ethyl-6-cyanomethyl-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat als orangefarbener Feststoff erhalten werden. Ein Gemisch aus diesem Ester (0,50 g) und p-Chlorbenzylamin (3,5 ml) wird 1 h bei 180°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit CH2Cl2 und Ether verdünnt. Die Lösemittel werden abgedampft. Der Rückstand wird auf Silica unter Elution mit 3% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und mit EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei 0,162 g des gewünschten Produkts als hellgelber Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 244–246°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,39, 8,75, 8,22, 7,73, 7,39, 7,34, 4,54, 4,21.
    IR (Verreibung) 3084, 3060, 3039, 3018, 1644, 1626, 1616, 1578, 1548, 1530, 1490, 1294, 804, 800, 723 cm–1.
    MS (EI) m/z 351 (M+), 353, 351, 211, 184, 156, 155, 142, 140, 127, 125.
    HRMS (FAB) gefunden 352,0863.
  • Beispiel 42 N-[(4-Chlorphenyl)methyl)-4,5-dihydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01050001
  • Ein Gemisch von 3-Aminophenol (5,457 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (10,81 g) wird 2 h auf 130°C unter Entfernen von Ethanol durch eine Dean-Stark-Falle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 80°C gekühlt und mit 50 ml Diphenylether versetzt. Das Gemisch wird 30 min auf 250°C unter Entfernen von Ethanol durch eine Dean-Stark-Falle erhitzt. Die Lösung wird auf 80°C gekühlt und der gebildete Feststoff wird gewonnen und mit Hexanen gewaschen. Ein Teil dieses Feststoffs wird auf Silica adsorbiert und unter Elu tion mit 5% MeOH/CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum eingeengt, wobei Ethyl-4,5-dihydroxychinolin-3-carboxylat als goldfarbener Feststoff erhalten wird. Ein Gemisch aus diesem Ester (0,125 g) und 4-Chlorbenzylamin (0,379 g) wird 1 h auf 180°C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt. Das rohe Reaktionsgemisch wird auf Silica unter Elution mit 2% MeOH/CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit CH2Cl2/Hexanen ultraschallbehandelt. Der gebildete Feststoff wird gewonnen und getrocknet, wobei 0,050 g des gewünschten Produkts als blassgelber Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 235–238°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,71, 13,04, 9,72, 8,87, 7,59, 7,38, 7,34, 7,08, 6,71, 4,52.
    13C-NMR (75 MHz, DMSO) d 181,0, 164,1, 161,4, 145,3, 140,6 139,1, 135,3, 131,8, 129,7, 128,8, 113,5, 110,4, 110,2, 108,5, 42,0.
    IR (Verreibung) 3184, 3118, 3042, 1654, 1630, 1561, 1531, 1493, 1328, 1286, 1248, 1210, 819, 740, 604 cm–1.
    MS (EI) m/z 328 (M+), 330, 328, 188, 161, 142, 140, 133, 125, 104, 77.
    Anal. gefunden: C, 61,75; H, 4,07; N, 8,21; Cl, 11,04.
  • Beispiel 43 7,8-Dichlor-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01060001
  • 2,3-Dichloranilin (7,83 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (9,76 g) werden 1,5 h bei 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 60°C gekühlt und die Lösung wird in Hexane gegossen. Das Enaminzwischenprodukt wird gewonnen und ge trocknet. Der Feststoff wird zu 70 ml Diphenylether gegeben und 1,5 h auf 250°C unter Entfernen von Ethanol mit einer Dean-Stark-Falle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt. Das Produkt wird durch Filtration gewonnen, sorgfältig mit Hexanen gewaschen und getrocknet, wobei 11,32 g Ethyl-7,8-dichlor-4-hydroxychinolin-3-carboxylat erhalten werden. Ein Gemisch aus diesem Ester (0,48 g) und 4-Chlorbenzylamin (1,0 ml) wird 1 h bei 180°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit Diethylether versetzt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, zweimal mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird auf Silica adsorbiert und durch Biotage Flash 40S-Chromatographie gereinigt (Elutionsmittel 2% MeOH:CH2Cl2). Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird (0,12 g).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 295–297°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,43, 10,12, 8,65, 8,18, 7,68, 7,37, 7,34, 4,52.
    IR (Verreibung) 3204, 3094, 3077, 3026, 1663, 1603, 1586, 1553, 1526, 1492, 1443, 1330, 1272, 1095, 786 cm–1.
    MS (EI) m/z 380 (M+), 382, 380, 242, 240, 215, 213, 142, 141, 140, 125.
    HRMS (EI) gefunden 379,9857.
  • Beispiel 44 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4,6-dihydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01070001
  • Ein Gemisch von 4-Aminophenol (5,457 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (10,81 g) wird 2 h auf 130°C unter Entfernen von Ethanol durch eine Dean-Stark-Falle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt. Diphenylether (50 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird 45 min auf 250°C unter Entfernen von Ethanol durch eine Dean-Stark-Falle erhitzt. Die Lösung wird auf 80°C gekühlt und der gebildete Feststoff wird gewonnen und mit Hexanen gewaschen. Der Feststoff wird in 250 ml MeOH suspendiert und zum Sieden gebracht. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat wird auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 5% MeOH/CH2Cl2, dann 10% MeOH/CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum eingeengt, wobei 0,644 g Ethyl-4,6-dihydroxychinolin-3-carboxylat erhalten werden. Ein Gemisch aus diesem Ester (0,500 g) und 4-Chlorbenzylamin (1,518 g) wird 1 h auf 180°C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit CH2Cl2 verdünnt. Der gebildete Feststoff wird gewonnen und auf Silica unter Elution mit 3% MeOH/CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit CH2Cl2/Hexanen ultraschallbehandelt. Der gebildete Feststoff wird gewonnen und getrocknet, wobei 0,372 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 319–320°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,58, 10,52, 9,97, 8,63, 7,54, 7,38, 7,33, 7,23, 4,53.
    13C-NMR (75 MHz, DMSO) d 175,9, 165,4, 155,4, 142,4, 139,3, 133,0, 131,8, 129,7, 128,8, 128,1, 123,2, 121,1, 109,7, 108,3, 41,8.
    IR (Verreibung) 3214, 3114, 3084, 3062, 3042, 1634, 1618, 1540, 1493, 1444, 1356, 1296, 1233, 1223, 800 cm–1.
    MS (EI) m/z 328 (M+), 330, 328, 189, 188, 187, 161, 142, 140, 133, 125.
    Anal. gefunden: C, 61,92; H, 3,82; N, 8,44; Cl, 10,78.
  • Beispiel 45 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4,8-dihydroxy-3-chinolin-carboxamid
    Figure 01090001
  • Ein Gemisch von 2-Aminophenol (5,457 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (10,81 g) wird 2 h auf 130°C unter Entfernen von Ethanol durch eine Dean-Stark-Falle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt. Diphenylether (50 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird 90 min auf 240°C unter Entfernen von Ethanol durch eine Dean-Stark-Falle erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und der gebildete Feststoff wird gewonnen und mit Hexanen gewaschen. Der rohe Feststoff wird aus Aceton umkristallisiert, wobei 0,650 g Ethyl-4,8-dihydroxychinolin-3-carboxylat erhalten werden. Ein Gemisch aus diesem Ester (0,500 g) und 4-Chlorbenzylamin (1,518 g) wird 1 h auf 180°C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit CH2Cl2 verdünnt. Der gebildete Feststoff wird gewonnen und auf Silica unter Elution mit 3% MeOH/CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit CH2Cl2/Hexanen ultraschallbehandelt. Der gebildete Feststoff wird gewonnen und getrocknet, wobei 0,349 g des gewünschten Produkts als weißlicher Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 319–320°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,46, 8,57, 7,65, 7,38, 7,33, 7,26, 7,15, 4,52.
    13C-NMR (75 MHz, DMSO) d 176,6, 165,2, 147,7, 143,1, 139,2, 131,8, 129,8, 129,7, 128,8, 127,9, 125,5, 115,9, 155,5, 111,0, 41,8.
    IR (Verreibung) 3144, 3080, 3041, 1651, 1624, 1606, 1538, 1490, 1479, 1359, 1280, 1211, 1194, 1016, 772 cm–1.
    MS (EI) m/z 328 (M+), 330, 328, 188, 187, 161, 140, 127, 125, 104, 89.
    HRMS (EI) gefunden 328,0627.
  • Beispiel 46 8-Chlor-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01100001
  • Ethyl-8-chlor-4-hydroxychinolin-3-carboxylat (1,21 g) und 4-Chlorbenzylamin (1,8 ml) werden 2 h bei 180°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und der gebildete Feststoff wird abfiltriert, sorgfältig mit Diethylether und Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird (1,44 g).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 279–281°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,25, 10,20, 8,65, 8,20, 7,94, 7,45, 7,37, 7,34, 4,52.
    IR (Verreibung) 3217, 3190, 1660, 1558, 1551, 1527, 1492, 1442, 1433, 1331, 1281, 803, 749, 726 cm–1.
    MS (EI) m/z 346 (M+), 348, 346, 206, 181, 179, 151, 142, 140, 125, 89.
    Anal. gefunden: C, 58,86; H, 3,61; N, 8,05; Cl, 18,81.
  • Beispiel 47 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-[[(1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]sulfonyl]-3-chinolincarboxamid
    Figure 01100002
  • Eine Lösung von Sulfapyridin (6,23 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (5,406 g) wird 1 h auf 135°C erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt. Diphenylether (50 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird 30 min auf 250°C erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und in 250 ml Hexane gegossen. Ein öliger Rückstand wird gebildet und die Lösemittel werden abdekantiert. Der Rückstand wird in CH2Cl2 aufgenommen. Hexane werden zugegeben und ein Feststoff wird gebildet, der gewonnen und getrocknet wird. Der Feststoff wird auf Silica unter Elution mit 5% MeOH/CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum eingeengt, wobei 0,254 g des gewünschten Esters als blassgelber Feststoff erhalten werden. Ein Gemisch aus diesem Ester (0,200 g) und 4-Chlorbenzylamin (0,28 ml) wird 1 h auf 180°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und CH2Cl2 verdünnt. Der gebildete Feststoff wird gewonnen, getrocknet und auf Silica unter Elution mit 5% MeOH/CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum eingeengt. Der gebildete Feststoff wird aus Aceton/Hexanen umkristallisiert, wobei 0,031 g des gewünschten Produkts als lohfarbener Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 185–187°C.
    IR (Verreibung) 3251, 3089, 3066, 1652, 1624, 1612, 1598, 1553, 1521, 1502, 1338, 1166, 760, 692, 683 cm–1.
    MS (FAB) m/z 534 (M+), 536, 535, 534, 160, 142, 139, 125, 123, 105, 103.
    HRBS (FAB) gefunden 534,1023.
  • Beispiel 48 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-cyano-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01110001
  • Anthranilonitril (8,23 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (14 ml) werden 1 h bei 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 60°C gekühlt, in 50 ml Hexane gegossen und das gebildete Enaminzwischenprodukt wird abfiltriert und getrocknet. Das Enamin wird zu 60 ml Diphenylether gegeben und 1 h auf 250°C unter Entfernen von Ethanol durch eine Dean-Stark-Falle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtem peratur gekühlt und der orangebraune Feststoff wird abfiltriert, sorgfältig mit Hexanen gewaschen und getrocknet, wobei Ethyl-8-cyano-4-hydroxychinolin-3-carboxylat (5,69 g) erhalten wird. Ein Gemisch von diesem Ester (1,00 g) wird zu 60 ml 1:1 THF:MeOH gegeben. Lithiumhydroxid (1,0 M Lösung, 16 ml) wird tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 40°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 20 ml Essigsäure gegossen. Das Volumen wird am Rotationsverdampfer um die Hälfte vermindert, wonach ein Feststoff ausfiel. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine weitere Charge der gewünschten Säure wird durch weitere Verringerung des Volumens des Filtrats erhalten. Die Chargen werden vereinigt, wobei 0,72 g 8-Cyano-4-hydroxychinolin-3-carbonsäure erhalten werden. Die Säure (0,24 g) und Carbonyldiimidazol (0,20 g) werden zu 10 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran gegeben und über Nacht unter Refluxieren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 4-Chlorbenzylamin (0,13 ml) tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 6 h unter Refluxieren gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und ein weißer Feststoff wird abfiltriert und getrocknet, wobei das gewünschte Produkt (0,17 g) erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 287–289°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,76, 10,13, 8,64, 8,51, 8,30, 7,58, 7,37, 7,34, 4,52.
    IR (Verreibung) 3193, 1666, 1615, 1606, 1594, 1573, 1556, 1521, 1487, 1435, 1327, 1287, 805, 755, 737 cm–1.
    MS (Elektrospray) 338,1 (M + H), 336,1 (M – H).
    HRBS (EI) gefunden 337,0639.
    Anal. gefunden: C, 61,52; H, 3,56; N, 12,13; Cl 10,08.
  • Beispiel 49 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-8-nitro-3-chinolincarboxamid
    Figure 01130001
  • Ein Gemisch von 2-Nitroanilin (6,907 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (10,812 g) wird 2 h auf 130°C unter Entfernen von Ethanol durch eine Dean-Stark-Falle erhitzt. Das Gemisch wird auf 80°C gekühlt. Diphenylether (60 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird 2 h auf 250°C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt. Der gebildete Feststoff wird gewonnen, mit Hexanen gewaschen und getrocknet, wobei 3,447 g Ethyl-4-hydroxy-8-nitrochinolin-3-carboxylat als goldfarbener Feststoff erhalten werden. Zu einem Gemisch aus diesem Ester (1,2 g) in 66 ml 1:1 MeOH:THF werden 18 ml 1 M LiOH gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 40°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit 35 ml Eisessig verdünnt. Der gebildete Niederschlag wird gewonnen, mit H2O und heißem Isopropanol gewaschen und getrocknet, wobei 0,639 g 4-Hydroxy-8-nitrochinolin-3-carbonsäure als gelber Feststoff erhalten werden. Ein Gemisch aus dieser Säure (0,20 g) und p-Chlorbenzylamin (0,10 ml) wird in 25 ml Xylolen gelöst und auf Rückflusstemperatur erhitzt. PCl3 (0,037 ml) wird tropfenweise zugegeben und das Gemisch wird 4 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit H2O versetzt, um überschüssiges PCl3 zu quenchen. Ein oranger Feststoff fällt aus, der gewonnen, mit Ether gewaschen und getrocknet wird. Das rohe Produkt wird mit heißem MeOH umkristallisiert, wobei 0,0367 g des gewünschten Produkts als gelber Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 275–278°C (Zers.).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,08, 8,82, 8,70, 7,65, 7,39, 7,35, 4,54.
    IR (Verreibung) 3261, 3231, 1667, 1592, 1567, 1550, 1502, 1434, 1321, 1267, 1260, 1182, 782, 745, 725 cm–1.
    MS (EI) m/z 357 (M+), 357, 217, 200, 190, 171, 144, 142, 140, 89, 53.
    HRBS (EI) gefunden 358,0600.
  • Beispiel 50 7-Amino-N-[(4-chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-8-methyl-3-chinolincarboxamid
    Figure 01140001
  • 2-Methyl-3-nitroanilin (10,17 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (13,65 ml) werden 2 h bei 130°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 80 ml Diphenylether versetzt. Die Lösung wird 1 h bei 250°C unter Entfernen von Ethanol durch eine Dean-Stark-Falle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und das gebildete Ethyl-4-hydroxy-8-methyl-7-nitrochinolin-3-carboxylat wird abfiltriert, sorgfältig mit Hexanen gewaschen und getrocknet (7,82 g). Ethyl-4-hydroxy-8-methyl-7-nitrochinolin-3-carboxylat (0,40 g) und 4-Chlorbenzylamin (2,0 ml) werden 1 h bei 180°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und in 50 ml Diethylether gegossen. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Der Feststoff wird dann in Ethylacetat verrieben, filtriert und getrocknet, wobei das gewünschte Produkt (0,12 g) erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 256–258°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,44, 10,62, 8,42, 7,82, 7,37, 7,32, 6,77, 5,89, 4,49, 2,15.
    IR (Verreibung) 3349, 3234, 3029, 1653, 1523, 1619, 1571, 1553, 1517, 1493, 1422, 1409, 1299, 1273, 800 cm–1.
    MS (EI) m/z 341 (M+), 341, 216, 202, 201, 200, 175, 174, 146, 145, 144.
    HRMS (FAB) gefunden 342,1020.
  • Beispiel 51 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6-cyano-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01150001
  • N-[(4-Chlorphenyl)methyl)]-8-fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid von Beispiel 5 (0,19 g), Pd(PPh3)4 (0,10 g) und KCN (0,06 g) werden in 60 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran bei 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt. Der Feststoff in dem Reaktionsgemisch wird abfiltriert. Dünnschichtchromatographie zeigt das gewünschte Produkt in dem Filtrat und dem Feststoff. Beide werden in einem MeOH:CH2Cl2-Gemisch gelöst und auf Silica adsorbiert. Der Rückstand wird unter Elution mit 3% MeOH:CH2Cl2 (1 l) und anschließend 4% MeOH:CH2Cl2 (1 l) und 5% MeOH:CH2Cl2 (1 l) chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft, wobei ein weißlicher Feststoff erhalten wird (0,08 g).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 300°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,23, 10,03, 8,63, 8,41, 8,26, 7,37, 7,33, 4,53.
    IR (Verreibung) 3079, 3063, 3019, 1653, 1634, 1608, 1597, 1574, 1565, 1520, 1493, 1301, 1287, 1272, 806 cm–1.
    MS (EI) m/z 355 (M+), 355, 215, 188, 160, 159, 142, 141, 140, 132, 125.
    HRBS (EI) gefunden 355,0548.
  • Beispiel 52 6-(Aminothioxomethyl)-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01150002
  • N-[(4-Chlorphenyl)methyl)]-6-cyano-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid (0,32 g) wird in 15 ml Dimethylformamid gelöst. Triethylamin (0,25 ml) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird auf 95°C erhitzt. H2S wird 2,5 h in das Reaktionsgemisch perlen gelassen. Nach diesem Zeitraum wird das Reaktionsgemisch auf 35°C gekühlt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser verdünnt und der gebildete gelbe Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Der Feststoff wird in einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol gelöst und auf Silica adsorbiert. Reinigung durch Biotage Flash 40S-Chromatographie (Elutionsmittel 3% MeOH:CH2Cl2 (1 l) und anschließend 5% MeOH:CH2Cl2 (1 l)) ergibt das gewünschte Produkt als gelben Feststoff (0,17 g).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 247–248°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,0, 10,19, 10,10, 9,78, 8,61, 8,16, 7,37, 7,34, 4,54.
    IR (Verreibung) 3303, 3194, 3084, 3062, 3023, 1653, 1630, 1612, 1555, 1524, 1486, 1435, 1283, 1187, 806 cm–1.
    MS (EI) m/z 389 (M+), 389, 355, 222, 215, 188, 160, 142, 141, 140, 125.
    Anal. gefunden: C, 54,91; H, 3,76; N, 10,17.
  • Beispiel 53 N-[(4-Chlorphenyl)methyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01160001
  • Zu einem Gemisch von N-[(4-Chlorphenyl)methyl)]-8-fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid von Beispiel 5 (0,466 g) in 15 ml Diethylamin werden CuI (0,010 g) und (Ph3P)2PdCl2 (0,035 g) gegeben. Propargylalkohol (0,058 ml) wird dann zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Diethylamin wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und aufbe wahrt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit dem unlöslichen Material vereinigt und auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 3% MeOH/CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei 0,192 g des gewünschten Produkts als lohfarbener Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 277–279°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,02, 10,15, 8,59, 8,00, 7,76, 7,40, 7,33, 5,41, 4,52, 4,32.
    IR (Verreibung) 3137, 3070, 3008, 1661, 1632, 1608, 1577, 1550, 1520, 1495, 1307, 1289, 1198, 1017, 802 cm–1.
    MS (EI) m/z 384 (M+), 386, 384, 271, 244, 217, 142, 141, 140, 125, 60.
    HRBS (EI) gefunden 385,0733.
  • Beispiel 54 8-Fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarbonsäure-2-(4-chlorphenyl)hydrazid
    Figure 01170001
  • Zu einer Lösung von Ethyl-8-fluor-4-hydroxy-6-iodchinolon-3-carboxylat (1,5 g) in 60 ml von 1:1 MeOH:THF werden 16 ml 1 M LiOH gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 40°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit 40 ml Eisessig verdünnt. Der gebildete Niederschlag wird gewonnen, mit H2O gewaschen und getrocknet, wobei 0,890 g 8-Fluor-6-iodchinolin-3-carbonsäure als weißer Feststoff erhalten werden. Diese Säure (0,25 g) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,146 g) werden in 25 ml wasserfreiem THF gelöst und 3 Tage bei 65°C erhitzt. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur werden 4'-Chlorphenylhydrazin (0,161 g) und Diisopropylethylamin (0,16 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 65°C erhitzt, um die Reaktionsteilnehmer zu solubilisieren. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen EtOAc und H2O verteilt. Die wässrige Schicht wird mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung (1×) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das rohe Produkt wird mit EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei 0,13 g des gewünschten Produkts als weißlicher Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 179–182°C.
    1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 13,12, 11,05, 8,58, 8,37, 8,20, 8,12, 7,16, 6,72.
    IR (Verreibung) 3211, 3170, 3075, 1660, 1611, 1598, 1560, 1524, 1491, 1345, 1291, 1243, 868, 823, 802 cm–1.
    MS (EI) m/z 457 (M+), 459, 457, 316, 189, 162, 161, 144, 142, 133, 107.
    HRBS (FAB) gefunden 457,9566.
  • Beispiel 55 8-Fluor-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolincarbonsäure-2-(4-chlorphenyl)hydrazid
    Figure 01180001
  • Zu einer Lösung von Ethyl-8-fluor-4-hydroxy-6-methylchinolon-3-carboxylat (0,50 g) in 30 ml von 1:1 MeOH:THF werden 8 ml 1 M LiOH gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 40°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit 20 ml Eisessig verdünnt. Der gebildete Niederschlag wird gewonnen, mit H2O gewaschen und getrocknet, wobei 0,382 g 8-Fluor-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolincarbonsäure als weißer Feststoff erhalten werden. Zu einer Lösung dieser Säure (0,23 g) und von 4-Chlorphenylhydrazin (0,21 g) in 10 ml DMF werden Triethylamin (0,16 ml), EDC (0,24 g) und HOBT (0,16 g) gegeben. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Bei Verdünnen des Reaktionsgemischs mit 100 ml H2O fällt ein orangefarbener Feststoff aus. Das rohe Produkt wird auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 4% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden eingeengt und aus EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei 0,0181 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 256–258°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,94, 11,20, 8,55, 8,19, 7,90, 7,61, 7,17, 6,73, 2,46.
    HRBS (FAB) gefunden 346,0747.
  • Beispiel 56 7-Chlor-N-((4-chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01190001
  • 7-Chlor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure (500 mg) (Org. Syn. Coll. 3: 272–275 (1955)) wird in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst und das Gemisch wird mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (399 mg) versetzt. Das Gemisch wird 20 h bei 50°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Gemisch wird mit Wasser (200 ml) behandelt und nach 5 min wird 4'-Chlorbenzylamin (300 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser (50 ml) gegossen und der gebildete weiße Niederschlag wird abfiltriert. Das rohe Produkt wird umkristallisiert (Essigsäure, Wasser), wobei 481 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 237,9°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,70, 10,29, 8,79, 8,22, 7,74, 7,49, 7,37, 4,52.
    13C-NMR (100 MHz, DMSO) δ 176,04, 164,73, 144,95, 140,34, 139,09, 137,72, 131,85, 129,65, 128,79, 128,12, 125,72, 125,25, 118,67, 111,74, 41,90.
    IR (Verreibung) 3065, 2954, 2854, 1657, 1625, 1613, 1570, 1536, 1492, 1461, 1356, 1200, 1096, 1079, 1016, 908, 799 cm–1.
    Anal. gefunden: C, 58,50; H, 3,78; N, 7,87.
    MS (ESI–) für C17H12Cl2N2O2 m/z 345 (M – H)–.
  • Beispiel 57 6-Brom-N-((4-chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01200001
  • Ein Gemisch aus 4-Bromanilin (3,44 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (4,0 ml) wird 2 h bei 135°C erhitzt. Das gebildete Gemisch wird mit Diphenylether (40 ml) verdünnt und 1 h auf Rückflusstemperatur mit einer Dean-Stark-Falle erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in Hexan (50 ml) gegossen. Das Lösemittel wird abdekantiert und der Feststoff wird mit Hexan (25 ml) und Diethylether/Hexane (1/1, 2 × 25 ml) verrieben und abfiltriert, wobei 5,52 g des Chinolincarboxylatethylesters erhalten werden. Der Ester (592 mg) und 4-Chlorbenzylamin (2,43 ml) werden 1 h bei 190°C erhitzt. Das gebildete Gemisch wird mit Toluol (5 ml) verdünnt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das rohe Produkt wird abfiltriert, mit Toluol (2 ml) und anschließend Hexan (2 × 5 ml) gewaschen und dann umkristallisiert (Essigsäure, Wasser), wobei 640 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 282–3°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,84, 10,26, 8,78, 8,30, 7,90, 7,66, 7,37, 4,33.
    13C-NMR (100 MHz, DMSO) δ 175,27, 164,70, 144,67, 139,10, 138,53, 135,55, 131,83, 129,67, 128,80, 128,02, 127,95, 122,08, 118,17, 111,54, 41,89.
    IR (Verreibung) 3049, 2924, 2855, 1665, 1632, 1572, 1546, 1515, 1492, 1471, 1352, 1291, 1195, 1090, 1017, 846, 827, 816, 799, 647 cm–1.
    Anal. gefunden: C, 51,85; H, 3,24; N, 7,09; Br, 20,40; Cl, 9,01.
    MS (ESI–) für C17H12BrClN2O2 m/z 389 (M – H)–.
  • Beispiel 58 N-((4-Chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-6-phenyl-3-chinolincarboxamid
    Figure 01210001
  • Ein Gemisch aus 4-Aminobiphenyl (0,846 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (1,0 ml) wird 2 h bei 135°C erhitzt. Das gebildete Gemisch wird mit Diphenylether (25 ml) verdünnt und 0,5 h auf Rückflusstemperatur mit einer Dean-Stark-Falle erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in Hexan (50 ml) gegossen. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Hexan (15 ml) und Hexan/Diethylether (1/1, 2 × 15 ml) gewaschen und umkristallisiert (DMF), wobei 1,35 g des Chinolincarboxylatethylesters erhalten werden. Der gebildete Ester (500 mg) und 4-Chlorbenzylamin (2,07 ml) werden 1 h bei 190°C erhitzt. Das Gemisch wird mit Toluol (5 ml) verdünnt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das rohe Produkt wird abfiltriert, mit Toluol (2 ml) und anschließend Hexan (2 × 5 ml) gewaschen und dann umkristallisiert (Essigsäure, Wasser), wobei 359 mg der Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 255–7°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,79, 10,43, 8,77, 8,45, 8,08, 7,78, 7,73, 7,50, 7,38, 4,55.
    13C-NMR (100 MHz, DMSO) δ 176,59, 165,05, 144,13, 139,51, 139,91, 137,21, 131,85, 129,65, 128,81, 128,28, 127,26, 126,88, 123,12, 120,31, 111,29, 41,91.
    IR (Verreibung) 3336, 3166, 3062, 2924, 1656, 1639, 1625, 1576, 1515, 1479, 1422, 1364, 1305, 1206, 1095, 1017, 822, 789, 763, 701 cm–1.
    Anal. gefunden: C, 70,72; H, 4,54; N, 7,18; Cl, 9,04.
    MS (ESI–) für C23H17ClN2O2 m/z 387 (M – H)–.
  • Beispiel 59 8-Chlor-N-((4-chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-5-trifluor-methyl-3-chinolincarboxamid
    Figure 01220001
  • Ein Gemisch aus 2-Chlor-5-trifluormethylanilin (3,91 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (4,0 ml) wird 2 h bei 190°C erhitzt und dann mit Diphenylether (30 ml) verdünnt, Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, filtriert, und der weiße Feststoff wird mit Hexan (2 × 10 ml) gewaschen, wobei 1,632 g des Diethylaminomethylenmalonats erhalten werden. Das gebildete Zwischenprodukt (2,63 g) wird in Diphenylether (30 ml) suspendiert und 3 h auf Rückflusstemperatur mit einer Dean-Stark-Falle erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in Hexan (50 ml) gegossen. Der Feststoff wird abfiltriert und dann mit Hexan (20 ml) und Hexan/Diethylether (1/1, 20 ml) gewaschen, wobei 1,273 g des Chinolincarboxylatethylesters erhalten werden. Der Ester (400 mg) und 4-Chlorbenzylamin (1,52 ml) werden 1 h bei 190°C erhitzt. Das gebildete Gemisch wird mit Toluol (4 ml) verdünnt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in Hexan (50 ml) gegossen. Das Lösemittel wird abdekantiert und das verbliebene Öl wird kristallisiert (Essigsäure, Wasser), wobei 285 mg der Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 270–1°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,33, 10,06, 8,68, 8,10, 7,86, 7,36, 4,52.
    13C-NMR (100 MHz, DMSO) δ 175,05, 164,07, 144,36, 139,12, 138,20, 132,42, 131,85, 129,84, 128,77, 128,44, 126,70 (q), 125,84, 125,20, 122,22, 113,75, 42,00.
    IR (Verreibung) 3187, 3091, 2925, 2855, 1657, 1604, 1567, 1531, 1462, 1417, 1377, 1366, 1348, 1307, 1272, 1210, 1158, 1139, 1128, 1106, 854, 841, 802, 726 cm–1.
    Anal. gefunden: C, 52,12; H, 2,78; N, 6,70; Cl, 16,85.
    MS (ESI–) für C18H11Cl2F3N2O2 m/z 412 (M – H)–.
  • Beispiel 60 N-((4-Chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-6,8-dimethoxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01230001
  • Ein Gemisch aus 2,4-Dimethoxyanilin (3,06 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (4,0 ml) wird 2 h bei 135°C erhitzt. Das gebildete Gemisch wird mit Diphenylether (40 ml) verdünnt und 1 h auf Rückflusstemperatur mit einer Dean-Stark-Falle erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in Hexan (50 ml) gegossen. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Hexan (25 ml) und Hexan/Diethylether (1/1, 30 ml) gewaschen, wobei 4,68 g des Chinolincarboxylatethylesters erhalten werden. Ein Gemisch aus dem Ethylester (50 mg) und 4-Chlorbenzylamin (2,19 ml) wird 1 h bei 190°C erhitzt. Das gebildete Gemisch wird mit Toluol (5 ml) verdünnt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das rohe Produkt wird abfiltriert, mit Toluol (2 ml) und anschließend Hexan (2 × 5 ml) gewaschen und dann umkristallisiert (Essigsäure, Wasser), wobei 270 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 270–1°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,30, 10,50, 8,49, 7,35, 7,18, 6,98, 4,52, 4,00, 3,84.
    13C-NMR (100 MHz, DMSO) δ 175,61, 165,17, 157,58, 150,50, 141,86, 139,09, 131,85, 129,62, 128,82, 128,18, 125,31, 110,66, 103,91, 96,35, 57,05, 55,97, 41,88.
    IR (Verreibung) 3171, 3129, 3092, 2925, 2855, 1712, 1623, 1551, 1455, 1421, 1396, 1375, 1307, 1287, 1199, 1157, 1146, 1070, 1053, 1032, 801 cm–1.
    Anal. gefunden: C, 60,89; H, 4,72; N, 7,40; Cl, 9,49.
    MS (ESI+) für C19H17BrClN2O2 m/z 373 (M + H)+.
  • Beispiel 61 N-((4-Chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-6,7-dimethoxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01240001
  • Ein Gemisch aus 6,7-Dimethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarboxylatethylester (J. Am. Chem. Soc., 68, 1264 (1946)) (139 mg) und 4-Chlorbenzylamin (0,61 ml) wird 1 h bei 190°C erhitzt. Das gebildete Gemisch wird mit Toluol (1,5 ml) verdünnt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol, 100/1, 100/5) und Umkristallisation (Essigsäure, Wasser) gereinigt, wobei 26 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 184°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,50, 10,62, 8,63, 7,56, 7,37, 7,10, 4,52, 3,88, 3,84.
    IR (Verreibung) 3392, 3223, 3069, 2924, 2854, 1648, 1613, 1544, 1503, 1459, 1408, 1377, 1274, 1220, 1114, 1030, 799 cm–1.
    HRMS (FAB) gefunden 373,0952.
    MS (ESI–) für C19H17ClN2O4 m/z 371 (M – H)–.
  • Beispiel 62 N-((4-Chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-5-methyl-3-chinolincarboxamid
    Figure 01250001
  • Ein Gemisch aus 2-Chlor-5-methylanilin (2,83 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (4,04 ml) wird 2 h bei 135°C erhitzt. Das gebildete Gemisch wird mit Diphenylether (40 ml) verdünnt und 1 h auf Rückflusstemperatur mit einer Dean-Stark-Falle erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in Hexan (50 ml) gegossen. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Hexan (20 ml) und Hexan/Diethylether (1/1, 2 × 30 ml) gewaschen, wobei 4,89 g des 8-Chlor-6-methyl-chinolincarboxylatethylesters erhalten werden. Der Ethylester (2,0 g) wird in Essigsäure (150 ml) zusammen mit NaOAc·3H2O (1,12 g) und 5% Palladium-auf-Kohle (750 mg) gelöst. Das Gemisch wird 3 h in einer Parr-Hydriervorrichtung unter Wasserstoffdruck (28 psi) gesetzt. Das Gemisch wird über einen Celitepfropfen filtriert, unter Vakuum eingeengt und in Wasser (10 ml) suspendiert. Das rohe Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und umkristallisiert (DMF), wobei 964 mg des 5-Methyl-chinolincarboxylatethylesters erhalten werden. Der gebildete Ester (463 mg) und 4-Chlorbenzylamin (2,43 ml) werden 1 h bei 190°C erhitzt. Das gebildete Gemisch wird mit Toluol (5 ml) verdünnt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird. Das rohe Produkt wird abfiltriert, mit Toluol (2 ml) und anschließend Hexan (4 ml) gewaschen und dann nacheinander aus Essigsäure/Wasser und dann Ethylacetat umkristallisiert, wobei 426 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 205–6°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,50, 10,46, 8,64, 7,55, 7,47, 7,37, 7,15, 4,51, 2,83.
    13C-NMR (100 MHz, DMSO) δ 179,47, 165,26, 143,30, 141,17, 140,60, 139,33, 132,26, 131,80, 129,75, 128,77, 127,97, 125,04, 117,56, 112,18, 41,84, 24,21.
    IR (Verreibung) 3404, 2924, 2855, 1645, 1628, 1604, 1574, 1545, 1498, 1467, 1459, 1342, 1224, 1170, 1097, 1016, 816, 783, 75 cm–1.
    HRMS (FAB) gefunden 326,0803.
    MS (ESI–) für C18H15ClN2O2 m/z 325 (M – H)–.
  • Herstellungsbeispiel 12 6-(1,1-Dimethylethyl)-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-ethylester
    Figure 01260001
  • Ein mit einer Dean-Stark-Falle und einem Rückflusskühler ausgestatteter 100-ml-Rundkolben wird mit 4-tert-Butylanilin (5,3 ml) und Diethylethoxymethylenmalonat (6,8 ml) beschickt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 h auf 140°C erwärmt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit 50 ml Diphenylether versetzt. Das gebildete Gemisch wird 1,5 h auf 250°C erwärmt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in Toluol und Hexan gegossen. Ein Feststoff fällt langsam aus und wird durch Filtration gewonnen, wobei 0,678 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 262–64°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,49, 8,11, 7,78, 7,54, 4,19, 1,32, 1,26 ppm.
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 173,6, 165,0, 147,4, 144,6, 137,1, 130,6, 126,9, 120,9, 118,8, 109,6, 59,6, 34,7, 31,1, 14,5 ppm.
    IR (Verreibung) 3182, 3095, 3054, 3019, 1700, 1633, 1584, 1572, 1531, 1493, 1291, 1255, 1119, 606 cm–1.
    HRMS (EI) m/z 273 (M+), 274, 273, 258, 228, 227, 213, 212, 184, 144, 115.
    Anal. gefunden: C, 70,46; H, 7,11; N, 5,03.
  • Beispiel 63 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01270001
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 12 (0,350 g) in 1,6 ml p-Chlorbenzylamin wird 1,5 h auf 190°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in Toluol und Hexan gegossen. Ein Niederschlag wird gebildet, der durch Filtration gewonnen wird, wobei 0,255 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 266°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,50, 8,71, 8,19, 7,85, 7,63, 7,40–7,33, 4,53, 1,33 ppm.
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 176,0, 164,7, 147,4, 143,3, 138,6, 137,2, 131,1, 130,8, 129,1 (2), 128,3 (2), 125,5, 120,3, 118,9, 110,3, 41,3, 34,5, 30,7 (3) ppm.
    IR (Verreibung) 3163, 3054, 3009, 1634, 1616, 1563, 1548, 1523, 1490, 1359, 1351, 1300, 839, 831, 804 cm–1.
    HRMS (EI) m/z 368 (M+), 370, 368, 229, 228, 212, 202, 201, 186, 140, 125.
    Anal. gefunden: C, 68,22; H, 5,60; N, 7,45.
  • Beispiel 64 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-7,8-dihydro-4-hydroxy-6H-cyclopenta[g]chinolin-3-carboxamid
    Figure 01280001
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Herstellungsbeispiel 12 und Beispiel 63 beschriebenen Verfahren unter Austausch von 4-tert-Butylanilin durch 5-Aminoindan hergestellt. Kristallisation aus CH2Cl2/EtOAc/Hexan/Et2O ergibt 0,03 g der Titelverbindung als braunen Feststoff.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 260–261°C (Zersetzung).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,6, 10,51, 8,66, 8,03, 7,49, 7,40–7,32, 4,52, 3,01–2,93, 2,10–2,03 ppm.
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 176,5, 165,3, 150,7, 143,3, 142,3, 139,3, 138,7, 131,8, 129,7, 128,8, 125,6, 120,3, 114,3, 110,6, 41,8, 32,9, 32,2, 25,9 ppm.
    IR (Verreibung) 3243, 3216, 3170, 3089, 3025, 1645, 1620, 1578, 1551, 1531, 1518, 1492, 1436, 1230, 797 cm–1.
    HRMS (ET) m/z 352 (M+), 354, 352, 213, 212, 211, 186, 185, 184, 140, 125.
    Anal. gefunden: Cl, 67,77; H, 4,94; N, 7,96.
  • Beispiel 65 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1,4-dihydro-8-(methylthio)-4-oxo-3-chinolincarboxamid
    Figure 01280002
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Herstellungsbeispiel 12 und Beispiel 63 beschriebenen Verfahren unter Austausch von 4-tert-Butylanilin durch 2-(Methylmercapto)anilin hergestellt. Dieses Verfahren ergibt 0,355 g der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 225–228°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,33, 8,94, 8,38, 7,90, 7,43, 7,33–7,28, 4,64, 2,48 ppm.
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 175,7, 164,7, 145,1, 138,7, 132,1, 131,2, 130,5, 129,1, 128,4, 128,2, 126,6, 124,4, 123,4, 110,6, 41,3, 16,6 ppm.
    IR (Verreibung) 3236, 3210, 3184, 1657, 1609, 1577, 1558, 1529, 1491, 1440, 1329, 1286, 800, 774, 747 cm–1.
    MS (EI) m/z 358 (M+), 360, 358, 219, 218, 203, 192, 191, 176, 142, 140.
    Anal. gefunden: C, 60,28; H, 4,32; N, 7,85; Cl, 9,98; S, 8,81.
  • Beispiel 66 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9-hydroxythiazol[5,4-f]chinolin-8-carboxamid
    Figure 01290001
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Herstellungsbeispiel 12 und Beispiel 63 beschriebenen Verfahren unter Austausch von 4-tert-Butylanilin durch 6-Aminobenzothiazol hergestellt. Dieses Verfahren ergibt 0,342 g des Monohydrats der Titelverbindung als blassgelben Feststoff.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 193°C (Zersetzung).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,44, 9,47, 8,88, 8,42, 7,90, 7,38, 4,57 ppm
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 173,8, 164,5, 158,0, 150,3, 143,9, 138,8, 131,2, 130,3, 129,2, 128,8, 128,4, 128,2, 127,2, 120,8, 118,9, 111,0, 41,3 ppm.
    IR (Verreibung) 3236, 3189, 3156, 3062, 1647, 1618, 1571, 1547, 1492, 1359, 1313, 1292, 1093, 819, 802 cm–1.
    MS (EI) m/z 369 (M+), 371, 369, 229, 202, 174, 173, 146, 142, 140, 125.
    HRMS (EI) 369,0343.
    Anal. gefunden: C, 55,81; H, 3,67; N, 10,64.
  • Beispiel 72 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-[(phenylmethyl)thio]-7-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01300001
  • Ein Gemisch von 0,15 g 4-Hydroxy-6-[(phenylmethyl)thio]-7-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure und 1,2 ml Dimethylformamid wird mit 0,075 g Carbonyldiimidazol behandelt. Das Gemisch wird 20 h bei 35–40°C gerührt. Die Lösung wird auf 25°C gekühlt und mit 0,075 ml destilliertem Wasser behandelt und dann 10 min gerührt. Die Lösung wird mit 0,053 ml 4-Chlorbenzylamin behandelt und 18 h gerührt. Das Gemisch wird mit 1,0 ml destilliertem Wasser verdünnt und dann wird von einem dunklen öligen Niederschlag abdekantiert. Dieser Niederschlag wird mit 1 ml Eisessig behandelt und das Gemisch wird 5 min geschüttelt. Der Feststoff, der gebildet wird, wird durch Filtration gewonnen und mit wenigen ml 50%iger wässriger Essigsäure gewaschen. Der Feststoff wird in einem Luftstrom getrocknet, wobei 48 mg der Titelverbindung erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 185–188°C.
    1H-NMR (DMSO) δ 8,86, 8,33, 8,10, 7,53–7,18, 4,55, 4,39.
    Anal. gefunden: C, 58,63; H, 3,62; N, 5,43.
  • Beispiel 75 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-thiophenyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01310001
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 5 in 12,5 ml Dioxan und 0,5 ml HMPA werden 2-(Tributylstannyl)thiophen (0,64 ml) und PdCl2(PPh3)2 (84,2 mg) gegeben. Das Gemisch wird 2 Tage bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann filtriert, um überschüssiges Palladium zu entfernen. Bei Verdünnen des Filtrats mit CH2Cl2 und H2O fällt ein weißer Feststoff aus. Der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet, wobei 0,262 g des gewünschten Produkts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 298–301°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,26, 8,59, 8,16, 8,10, 7,69, 7,63, 7,37, 7,16.
    IR (Verreibung) 3158, 3073, 3020, 1657, 1612, 1574, 1554, 1531, 1516, 1490, 1303, 1287, 846, 696 cm–1.
    MS (ESI–) für C21H14ClFN2O2S m/z 410,9 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 60,92; H, 3,63; N, 6,86.
  • Beispiel 76 N-((4-Chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-5-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid
    Figure 01310002
  • N-((4-Chlorphenyl)methyl)-8-chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid (2,00 g) von Beispiel 59 wird in Eisessig (100 ml) zusammen mit NaOAc·3H2O (937 mg) und 5 Palladium-auf-Kohle (666 mg) gelöst. Das Gemisch wird 3 h in einer Parr-Hydriervorrichtung unter Wasserstoffdruck (25 psi) gesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über einen Celitepfropfen filtriert, eingeengt, in Wasser (30 ml) suspendiert und filtriert. Der gebildete Feststoff (500 mg) und 4-Chlorbenzylamin (2,13 ml) werden dann 1 h bei 190°C erhitzt. Das rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methan, 50/1) gereinigt, wobei 62 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 224–226°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,92, 10,26, 8,79, 8,00, 7,88 7,36, 4,52.
    13C-NMR (DMSO-d6) δ 175,3, 164,7, 143,9, 141,7, 139,3, 132,4, 131,8, 129,8, 128,8, 127,5, 125,3, 123,5, 122,6, 113,1, 41,9.
    IR (Verreibung) 3072, 1651, 1627, 1611, 1563, 1544, 1492, 1438, 1309, 1288, 1224, 1153, 1131, 1120, 826 cm–1.
    MS (ESI–) für C18H12ClF3N2O2 m/z 379 (M – H)–.
    Anal. gefunden: (C18H12ClF3N2O2·H2O): C, 53,82; H, 3,60; N, 6,91; Cl, 8,82; F, 14,57.
  • Beispiel 77 N-((4-Chlorphenyl)methyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-methylphenyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01320001
  • 6-Iod-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäureethylester (903 mg) von Beispiel 5 und o-Toluolboronsäure (374 mg) werden in DMF (50 ml) gelöst und bei 50°C werden eine Lösung von Bariumhydroxidoctahydrat (1,18 g) in Wasser (5 ml) und anschließend Palladiumtetrakistriphenylphosphin (58 mg) zugegeben. Das Gemisch wird 20 h bei 80°C erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, in Wasser (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Feststoff wird dann mit MTBE verrieben und abfiltriert, wobei 382 mg 6-(2-Methylphenyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäureethylester erhalten werden. Der rohe Ester wird mit 4-Chlorbenzylamin (380 mg) gemischt und 1 h auf 190°C erhitzt. Das Gemisch wird mit Toluol (4 ml) verdünnt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, in ein Gemisch aus 50%iger Essigsäure (10 ml) und 1 N Salzsäure (25 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO4) und kristallisieren gelassen. Umkristallisation aus Essigsäure/Wasser ergibt 166 mg der Titelverbindung.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 259–265°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,99, 10,26, 8,64, 7,93, 7,79, 7,40–7,26, 4,53, 2,25.
    13C-NMR (DMSO-d6) δ 175,8, 164,6, 152, 144,1, 139,1, 138,3, 135,4, 131,9, 131,1, 130,1, 129,7, 128,8, 128,6, 128,2, 127,8, 126,7, 121,4, 118,9, 112,0, 41,9, 20,5.
    IR (Verreibung) 3143, 3060, 3020, 1656, 1612, 1551, 1521, 1490, 1309, 1284, 1206, 1187, 805, 799, 751 cm–1.
    MS (ESI–) für C24H18ClFN2O2 m/z 419 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 68,36; H, 4,47; N, 6,67; Cl, 8,46.
  • Beispiel 78 N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,7-difluor-4-hydroxy-8-(tetrahydro-2H-pyran-4-oxy)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01330001
  • N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,7,8-trifluor-3-chinolincarboxamid (366 mg) von Beispiel 15 und Natriumhydrid (60%ige Dispersion, 40 mg) werden in DMF (10 ml) gelöst und das Gemisch wird mit Tetrahydro-2H-pyran-4-ol (114 μl) versetzt. Weiteres Natriumhydrid (60 mg) wird zugegeben und das Gemisch wird 1 h bei 140°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, in Wasser (30 ml) gegossen, mit 1 N Salzsäure (20 ml) angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der gebildete Feststoff wird mit Heptan (10 ml) verrieben und abfiltriert, wobei 153 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 287°C Zers.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20, 10,21, 8,62, 7,82, 7,39–7,31, 4,62, 4,52, 3,90, 3,35, 2,00–1,70.
    13C-NMR (DMSO-d6) δ 175,2, 164,5, 148,8, 146,09, 144,5, 139,0, 135,3, 132,0, 131,9, 129,6, 128,8, 122,7, 111,2, 106,4, 80,49, 65,34, 41,92, 32,7.
    IR (Verreibung) 3192, 3084, 1649, 1611, 1583, 1576, 1535, 1485, 1306, 1279, 1171, 1108, 1089, 1007, 802 cm–1.
    MS (ESI–) für C22H19ClF2N2O4 m/z 447 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 58,57; H, 4,50; N, 6,16; Cl, 7,67.
  • Beispiel 79 N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,7-difluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01340001
  • N-((4-Chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-6,7,8-trifluor-3-chinolincarboxamid (366 mg) von Beispiel 15 und Natriumhydrid (60%ige Dispersion, 40 mg) werden in DMF (10 ml) gelöst und das Gemisch wird mit Methanol (200 μl) versetzt. Weiteres Natriumhydrid (40 mg) wird zugegeben und das Gemisch wird 1 h bei 140°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, in Wasser (50 ml) gegossen, mit Essigsäure (10 ml) angesäuert und abfiltriert. Das rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie (Hexan/2-Propanol, 95/5) gereinigt, wobei 68 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 248–251°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,60, 10,21, 8,59, 7,78, 7,39–7,31, 4,51, 4,14.
    13C-NMR (DMSO-d6) δ 175,1, 164,5, 150,0, 145,4, 144,2, 139,0, 138,1, 131,9, 131,0, 129,7, 128,8, 122,6, 111,2, 105,7, 62,8, 41,9.
    IR (Verreibung) 1658, 1635, 1617, 1585, 1579, 1560, 1546, 1486, 1439, 1309, 1287, 1117, 1105, 1085, 799 cm–1.
    MS (ESI–) für C18H13ClF2N2O3 m/z 377 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 56,75; H, 3,67; N, 7,30; Cl 9,33.
  • Beispiel 80 N-((4-Chlorphenyl)methyl)-7,8-dimethoxy-6-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01350001
  • N-((4-Chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-6,7,8-trifluor-3-chinolincarboxamid (366 mg) von Beispiel 15 und Natriumhydrid (60%ige Dispersion, 160 mg) werden in DMF (10 ml) gelöst und das Gemisch wird mit Methanol (200 μl) versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei 140°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, in Wasser (40 ml) gegossen, mit Essigsäure (10 ml) angesäuert und filtriert. Das rohe Produkt wird aus Essigsäure/Wasser und anschließend aus Toluol umkristallisiert, wobei 174 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 228–229°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,38, 10,28, 8,56, 7,67, 7,36, 4,51, 4,02.
    13C-NMR (DMSO-d6) δ 175,3, 164,7, 153,7, 143,9, 143,8, 142,4, 139,1, 131,9, 131,3, 129,7, 128,8, 122,1, 110,8, 105,9, 62,3, 62,2, 41,9.
    IR (Verreibung) 1656, 1628, 1610, 1597, 1568, 1544, 1438, 1428, 1307, 1282, 1105, 1081, 1016, 799, 726 cm–1.
    MS (ESI+) für C19H16ClFN2O4 m/z 389 (M + H)+.
    Anal. gefunden: C, 58,19; H, 4,13; N, 7,14; Cl 9,06.
  • Herstellungsbeispiel 13 N-((4-Chlorphenyl)methyl)-1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluor-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl-3-chinolincarboxamid
    Figure 01360001
  • N-((4-Chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-6,7,8-trifluor-3-chinolincarboxamid (6,00 g) von Beispiel 15 wird in DMF (100 ml) suspendiert und mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion, 720 mg) zersetzt. Das Gemisch wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (2,90 ml) versetzt. Nach 3,5 h wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser (200 ml) und gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 100 ml, 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der rohe Feststoff wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei 5,943 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 141–143°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,96, 9,02, 8,10, 7,40–7,32, 5,83, 4,53, 3,57, 0,82, –0,13.
    13C-NMR (DMSO-d6) δ 174,1, 163,7, 151,0, 148,2, 143,2, 142,2, 138,9, 131,9, 129,7, 128,8, 126,5, 124,4, 110,7, 108,7, 85,8, 66,2, 42,1, 17,5, –1,0.
    IR (Verreibung) 1660, 1607, 1591, 1581, 1569, 1542, 1492, 1485, 1418, 1248, 1125, 1104, 1056, 849, 805 cm–1.
    MS (ESI+) für C23H24ClF3N2O3Si m/z 497 (M + H)+.
    Anal. gefunden: C, 55,51; H, 4,84; N, 5,59; Cl, 7,14.
  • Beispiel 81 N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-(4-hydroxymethyl)phenoxy)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01370001
  • N-((4-Chlorphenyl)methyl)-4-oxo-6,7,8-trifluor-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl-3-chinolincarboxamid (1,00 g) von Herstellungsbeispiel 13 und 4-Hydroxymethylphenol (500 mg) werden in DMF (20 ml) gelöst. Natriumhydrid (60%ige Dispersion, 80 mg) wird zugegeben und das Gemisch wird 1 h auf 140°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, in gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Das rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie (Heptan/Ethylacetat, 1/1, 1/5) und anschließende Umkristallisation gereinigt, wobei 145 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 235–240°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,10, 10,20, 8,65, 7,92, 7,41–7,28, 7,05, 5,19, 4,55, 4,46.
    13C-NMR (DMSO-d6) δ 174,8, 164,4, 156,2, 152,6, 146,1, 144,5, 139,0, 138,5, 134,4, 131,9, 129,7, 128,8, 128,6, 127,6, 115,5, 111,5, 107,4, 62,7, 42,0.
    IR (Verreibung) 3056, 1651, 1612, 1579, 1574, 1563, 1557, 1543, 1505, 1483, 1310, 1236, 1200, 1038, 791 cm–1.
    MS (ESI–) für C24H17ClF2N2O4 m/z 469 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 60,82; H, 3,76; N, 5,78; Cl 7,38.
  • Beispiel 82 N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01380001
  • N-((4-Chlorphenyl)methyl)-4-oxo-6,7,8-trifluor-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl-3-chinolincarboxamid (1,00 g) von Herstellungsbeispiel 13 und Methanol (163 μl) werden in DMF (20 ml) gelöst. Natriumhydrid (60%ige Dispersion, 80 mg) wird zugegeben und das Gemisch wird 1 h auf 140°C erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, in gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Das rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie (Heptan/Ethylacetat, 4/1, 3/1) gereinigt, wobei N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,8-difluor-7-methoxy-4-oxo-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl-3-chinolincarboxamid erhalten wird. Das gebildete rohe Amid wird in Ethanol (15 ml) suspendiert, auf 85°C erhitzt und das Gemisch wird mit 50%iger wässriger Salzsäure (5 ml) versetzt. Das Gemisch wird weitere 1,5 h erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert und filtriert. Die Feststoffe werden mit Ethanol (10 ml) und anschließend Ethylacetat (20 ml) gewaschen und die vereinigten Filtrate werden eingeengt, wobei ein lohfarbener Feststoff erhalten wird. Das rohe Produkt wird durch Umkristallisation aus Essigsäure/Wasser und anschließende Säulenchromatographie (Heptan/2-Propanol, 95/5) gereinigt, wobei 27 mg der Titelverbindung erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 217–219°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,94, 10,23, 8,61, 7,79, 7,41–7,33, 4,54, 4,14.
    IR (Verreibung) 3060, 2987, 2956, 1653, 1609, 1568, 1561, 1539, 1488, 1435, 1311, 1290, 1237, 1038, 799 cm–1.
    Anal. gefunden: C, 56,87; H, 3,59; N, 7,56.
    HRMS (FAB) gefunden 379,0655.
  • Beispiele 83–85
  • N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-(2-(methoxy)ethoxy)-3-chinolincarboxamid;
  • N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,7-difluor-4-hydroxy-8-(2-(methoxy)ethoxy)-3-chinolincarboxamid und
  • N-((4-Chlorphenyl)methyl)-7,8-di(2-(methoxy)ethoxy)-6-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
  • N-((4-Chlorphenyl)methyl}-4-hydroxy-6,7,8-trifluor-3-chinolincarboxamid (500 mg) von Beispiel 15 und Natriumhydrid (60%ige Dispersion, 163 mg) werden in DMF (10 ml) gelöst und das Gemisch wird mit 2-Methoxyethanol (536 μl) versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei 140°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, in 20%ige wässrige Essigsäure (25 ml) gegossen und filtriert. Die rohen Produkte werden durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 28 mg des 6,8-Difluor-7-(2-(methoxy)ethoxy)derivats (Beispiel 83), 124 mg des 6,7-Difluor-8-(2-methoxy)ethoxy)derivats (Beispiel 84) und 194 mg des 6-Fluor-7,8-di(2-methoxy)ethoxy)derivats (Beispiel 85) erhalten werden.
  • Beispiel 83 N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-(2-(methoxy)ethoxy)-3-chinolincarboxamid;
    Figure 01390001
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 193–198°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,90, 10,20, 8,58, 7,77, 7,35, 4,52, 4,43, 3,66, 3,27.
    IR (Verreibung) 3196, 3056, 1650, 1608, 1569, 1542, 1485, 1310, 1282, 1237, 1109, 1096, 1034, 1016, 794 cm–1.
    HRMS (FAB) gefunden 423,0915.
  • Beispiel 84 N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,7-difluor-4-hydroxy-8-(2-(methoxy)ethoxy)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01400001
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 167–168°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,30, 10,22, 8,63, 7,79, 7,36, 4,52, 4,46, 3,72, 3,23.
    13C-NMR (DMSO-d6) δ 175,2, 164,5, 148,9, 145,6, 144,4, 139,0, 137,4, 131,9, 131,3, 129,7, 128,8, 122,6, 111,2, 106,0, 74,3, 71,2, 58,5, 41,9.
    IR (Verreibung) 3217, 3067, 2814, 1648, 1617, 1573, 1546, 1488, 1310, 1288, 1130, 1106, 1091, 1070, 807 cm–1.
    HRMS (FAB) gefunden 423,0919.
  • Beispiel 85 N-((4-Chlorphenyl)methyl)-7,8-di(2-(methoxy)ethoxy)-6-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01400002
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 160–161,5°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00, 10,29, 8,61, 7,67, 7,36, 4,51, 4,38, 4,32, 3,70, 3,65, 3,28, 3,24.
    13C-NMR (100 DMSO-d6) δ 175,4, 164,8, 153,8, 143,9, 142,9, 141,6, 139,1, 131,9, 131,6, 129,7, 128,8, 122,1, 110,7, 105,8, 73,6, 73,4, 71,5, 71,3, 58,6, 58,5, 41,9.
    IR (Verreibung) 1660, 1631, 1611, 1574, 1564, 1538, 1495, 1307, 1293, 1195, 1111, 1100, 1062, 1044, 794 cm–1.
    MS (ESI–) für C23H24ClFN2O6 m/z 477 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 57,69; H, 5,02; N, 5,85; Cl, 7,47.
  • Beispiel 86 N-(4-Chlorbenzyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-(1-methylethoxy)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01410001
  • N-((4-Chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-6,7,8-trifluor-3-chinolincarboxamid (500 mg) von Beispiel 15 und Natriumhydrid (60%ige Dispersion, 109 mg) werden in DMF (10 ml) gelöst und das Gemisch wird mit 2-Propanol (115 μl) versetzt. Nach Erhitzen während 1 h wird weiteres Natriumhydrid (50 mg) zugegeben und das Gemisch eine weitere Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, in gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (25 ml) gegossen und filtriert. Das rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol, 100/1) gereinigt, wobei 62 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 207–209°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,90, 10,20, 8,58, 7,78, 7,40–7,31, 4,63, 4,52, 1,32.
    IR (Verreibung) 3240, 3173, 3091, 3037, 1641, 1610, 1573, 1549, 1538, 1311, 1280, 1105, 1024, 797, 723 cm–1.
    MS (ESI–) für C20H17ClF2N2O3 m/z 405 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 59,02; H, 4,13; N, 6,89; Cl, 8,76.
  • Beispiel 87 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(1,3-thiazol-2-yl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01420001
  • Zu einer Suspension der Titelverbindung von Beispiel 52 (0,14 g) und von p-Toluolsulfonsäure (0,084 g) in 2 ml Essigsäure wird Bromacetaldehyddiethylacetal (0,08 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 45 min bei 100°C erhitzt Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 30 ml Ethylacetat verdünnt. Der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet, wobei das gewünschte Produkt (0,11 g) erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 296–298°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,08, 10,18, 8,60, 8,49, 8,19, 7,98, 7,87, 7,38, 7,35, 4,54.
    IR (Verreibung) 3069, 1659, 1634, 1611, 1577, 1558, 1529, 1494, 1411, 1352, 1302, 1194, 1016, 800, 651 cm–1.
    MS (EI) m/z 413 (M+), 415, 413, 274, 273, 247, 246, 218, 142, 140, 58.
    HRMS (FAB) gefunden 414,0495.
  • Beispiel 88 N-(4-Chlorbenzyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-[(2-methoxyethyl)amino]-3-chinolincarboxamid
    Figure 01420002
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Beispiel 15 (0,32 g) und 2-Methoxyethylamin (2,0 ml) wird über Nacht bei 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt. Dichlormethan wird zugegeben und der Rückstand auf Silica adsorbiert. Eine Biotage Flash 40S-Silicagelsäule (Elutionsmittel 2,5% MeOH:CH2Cl2) ergibt das gewünschte Produkt als Öl, das mit CH2Cl2:Hexanen kristallisiert wird (0,21 g).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 208–209°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,47, 10,34, 8,46, 7,57, 7,37, 7,32, 6,24, 4,50, 3,54, 3,49, 3,23.
    IR (Verreibung) 3387, 3347, 1653, 1608, 1584, 1553, 1527, 1510, 1494, 1441, 1314, 1131, 1090, 1016, 794 cm–1.
    MS (EI) m/z 421 (M+), 423, 421, 282, 281, 255, 254, 235, 209, 180, 140.
    HRMS (FAB) gefunden 421,0993.
  • Beispiel 89 N-(4-Chlorbenzyl)-6-(5-cyano-1-pentinyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01430001
  • Zu einer Lösung aus der Titelverbindung von Beispiel 5 (0,35 g), CuI (0,042 g) und Pd(PPh3)2Cl2 (0,012 g) in 10 ml Diethylamin wird 5-Hexinnitril (0,085 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird zweimal mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und auf Silica adsorbiert. Eine Biotage Flash 40S (Elutionsmittel 3% MeOH:CH2Cl2) ergibt das gewünschte Produkt. Das Produkt wird aus CH2Cl2-MeOH/Hexanen umkristallisiert. Eine zweite Kristallcharge wird durch Einengen des Filtrats erhalten. Die Gesamtausbeute der Titelverbindung beträgt 0,21 g.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 208–210°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,99, 10,17, 8,59, 8,01, 7,77, 7,37, 7,33, 4,52, 2,65, 2,57, 1,85.
    IR (Verreibung) 3192, 3076, 3057, 1651, 1636, 1607, 1576, 1543, 1516, 1492, 1350, 1304, 1283, 1198, 804 cm–1.
    MS (EI) m/z 421 (M+), 423, 421, 281, 255, 254, 200, 171, 142, 140, 125.
    HRMS (EI) gefunden 421,0982.
  • Beispiel 90 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-pyridinyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01440001
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 5 (0,844 g in 12,5 ml Dioxan und 0,5 ml HMPA werden 2-(Tributylstannyl)pyridin (0,74 g) und PdCl2(PPh3)2 (84,2 mg) gegeben. Das Gemisch wird 2 Tage bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann filtriert, um überschüssiges Palladium zu entfernen. Bei Verdünnen des Filtrats mit Wasser fällt ein gelber Feststoff aus. Das rohe Produkt wird in MeOH gelöst, auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 2% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und aus EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei 0,207 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 304–305°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,01, 10,29, 8,77, 8,70, 8,65, 8,40, 8,11, 7,93, 7,38, 4,55.
    IR (Verreibung) 3074, 1662, 1639, 1590, 1576, 1543, 1508, 1492, 1317, 1288, 1223, 808, 802, 786, 684 cm–1.
    MS (ESI)– für C22H15ClFN3O2 m/z 406,0 (M – H)–.
    Anal. gefunden C, 64,48; H, 3,80; N, 10,26.
  • Beispiel 91 4-Hydroxy-6-iod-3-chinolincarbonsäure-2-(4-chlorphenyl)hydrazid
    Figure 01440002
  • Ethyl-4-hydroxy-6-iod-3-chinoloncarboxylat (1,4 g) wird in 60 ml 1:1 MeOH:THF und 16 ml 1 M LiOH gelöst. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 40°C erhitzt. Bei Verdünnen des Reaktionsgemischs mit 25 ml Essigsäure bildet sich ein weißer Niederschlag. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,09 g der gewünschten Säure als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die obige Säure (250 mg) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (154,4 mg) werden in 25 ml wässrigem THF gelöst und 2 Tage bei 65°C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur werden 4-Chlorbenzylamin (170,5 mg) und Diisopropylethylamin (0,17 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 65°C erhitzt, um die Reaktionsteilnehmer zu solubilisieren und weitere 20 ml THF werden ebenfalls zugegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen EtOAc und H2O verteilt. Die wässrige Schicht wird mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung (1×) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der rohe Feststoff wird mit EtOAc/Hexanen umkristallisiert und filtriert, wobei ein Produkt einer sehr niedrigen Ausbeute erhalten wird. Nach Lagerung des Filtrats im Gefriergerät während einem Monat fällt ein reiner Feststoff aus und wird abfiltriert, wobei 25,5 mg des gewünschten Produkts als pinkfarbener Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 250–252°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,94, 11,19, 8,77, 8,55, 8,18, 8,06, 7,54, 7,16, 6,72.
    HRMS (FAB) gefunden 439,9673.
  • Beispiel 92 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[2-(2-pyridinyl)ethinyl]-3-chinolincarboxamid
    Figure 01450001
  • Eine Lösung aus der Titelverbindung von Beispiel 5 (540,3 mg), 2-Ethinylpyridin (0,172 g), PdCl2(PPh3)2 (21,1 mg) und 0,75 ml Et3N in 3 ml DMF wird 1 h bei 90°C erhitzt, Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit H2O verdünnt. Ein lohfarbener Feststoff fällt aus, der gewonnen wird, in einem Gemisch aus CH2Cl2 und MeOH gelöst wird und auf Silica adsorbiert wird. Das rohe Produkt wird unter Elution mit 2% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und aus heißem MeOH/CH2Cl2 und Hexanen umkristallisiert, wobei 0,302 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten werden
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 275–277°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,09, 10,17, 8,62, 8,18, 7,98, 7,87, 7,70, 7,41, 4,56.
    IR (Verreibung) 3064, 3027, 1684, 1613, 1591, 1561, 1532, 1519, 1494, 1484, 1435, 1295, 1248, 802, 772 cm–1.
    HRMS (EI) gefunden 431,0823.
  • Beispiel 94 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-hydroxy-1-butinyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01460001
  • Zu einem Gemisch aus der Titelverbindung von Beispiel 5 (0,457 g), Kupferiodid (0,010 g) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,035 g) in 15 ml Diethylamin wird 3-Butin-1-ol (0,076 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Die Lösemittel werden abgedampft und der Rückstand wird auf Silica unter Elution mit 3% MeOH/CH2Cl2 chromatographiert, wobei 0,279 g des gewünschten Produkts als lohfarbener Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 235–255°C.
    IR (Verreibung) 3197, 3068, 1654, 1630, 1609, 1575, 1556, 1521, 1493, 1305, 1292, 1195, 1030, 1016, 804 cm–1.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,99, 10,18, 8,61, 7,99, 7,75, 7,37, 4,54, 3,61, 2,60.
    MS (EI) m/z 398 (M+), 400, 398, 258, 232, 231, 200, 171, 142, 140, 125.
    HRMS (EI) gefunden 398,0831.
  • Beispiel 95 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-methoxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01470001
  • Eine Lösung aus der Titelverbindung von Beispiel 5 (540,3 mg), Methylpropargylether (0,14 ml), PdCl2(PPh3)2 (21,1 mg) und 0,75 ml Et3N in 3 ml DMF wird 1 h bei 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit zwischen EtOAc und H2O verteilt. Die wässrige Schicht wird mit EtOAc (4×) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein dunkler Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit MeOH verdünnt, auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 2% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und aus EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei 0,218 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten werden
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 222–224°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,03, 10,16, 8,62, 8,05, 7,84, 7,38, 4,55, 4,37, 3,33.
    IR (Verreibung) 1655, 1635, 1610, 1585, 1572, 1564, 1543, 1536, 1517, 1490, 1305, 1287, 1185, 1093, 805 cm–1.
    MS (EI) m/z 398 (M+), 400, 398, 258, 231, 200, 171, 142, 141, 140, 125.
    Anal. gefunden: C, 63,01; H, 4,23; N, 6,99.
  • Beispiel 96 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-butinyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01480001
  • Eine Lösung aus der Titelverbindung von Beispiel 5 (540,3 mg), 3-Butin-2-ol (0,13 ml), PdCl2(PPh3)2 (21,1 mg) und 0,75 ml Et3N in 3 ml DMF wird 1 h bei 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen EtOAc und H2O verteilt. Die wässrige Schicht wird mit EtOAc (3×) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein brauner Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit MeOH verdünnt, auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 2,5% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und aus EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei 0,207 g des gewünschten Produkts als cremefarbener Feststoff erhalten werden
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 232–234°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,01, 10,17, 8,60, 7,98, 7,73, 7,38, 5,55, 4,60, 4,55, 1,38.
    IR (Verreibung) 3153, 3113, 3061, 1652, 1637, 1610, 1579, 1562, 1546, 1514, 1491, 1305, 1285, 1001, 804 cm–1.
    MS (EI) m/z 398 (M+), 400, 398, 258, 231, 216, 188, 187, 142, 140, 125.
    Anal. gefunden C, 62,92; H, 4,22; N, 6,96.
  • Beispiel 97 6-(4-Brom-2-thienyl)-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01480002
  • Zu einer Lösung aus der Titelverbindung von Beispiel 5 (0,684 g) und PdCl2(PPh3)2 (68,8 mg) in 10,1 ml Dioxan und 0,41 ml HMPA wird 2-(Tributylstannyl)-4-bromthiophen (0,732 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 100°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann filtriert, um überschüssiges Palladium zu entfernen. Das Filtrat mit H2O verdünnt und mit CH2Cl2 (3×) in einem Scheidetrichter extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung (1×) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird. Das rohe Produkt wird in einem Gemisch von CH2Cl2/MeOH gelöst, auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 2% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Das Produkt wird mit EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei 0,358 g des gewünschten Produkts als gelber Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 281–283°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,00, 10,22, 8,61, 8,17, 7,75, 7,36, 4,53.
    IR (Verreibung) 3140, 3114, 3089, 3059, 3019, 1652, 1638, 1611, 1577, 1550, 1530, 1515, 1490, 1305, 804 cm–1.
    MS (EI) 490 (M+) 492, 490, 352, 350, 325, 323, 142, 141, 140, 125.
    Anal. gefunden C, 51,42; H, 2,85; N, 5,68.
  • Beispiel 98 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-6-(hydrazinocarbothioyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01490001
  • Zu einer Suspension der Titelverbindung von Beispiel 52 (0,60 g) in 20 ml 1:1 THF:CH2Cl2 bei Raumtemperatur wird Methyltriflat (0,2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 min gerührt, wonach alles in Lösung geht. Pyridin (0,38 ml) wird zugegeben und dann wird H2S 1 h einperlen gelassen. Stickstoff wird dann 30 min durch das Reaktionsgemisch strömen gelassen. Hydrazinmonohydrat (0,28 ml) wird tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt, wonach die Farbe der Lösung von orange zu blassgelb wechselte und ein Niederschlag beobachtet wird. Der Feststoff in dem Reaktionsgemisch wird abfiltriert und getrocknet, wobei das gewünschte Produkt (0,26 g) erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 317–319°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,27, 8,63, 8,49, 8,05, 7,38, 7,34, 4,54, 4,07, 3,30.
    IR (Verreibung) 3238, 3199, 3164, 3044, 3019, 1656, 1615, 1578, 1558, 1524, 1491, 1314, 1280, 898, 810 cm–1.
    MS (FAB) m/z 405 (MH+), 407, 406, 405, 404, 388, 125, 87, 73, 71, 55.
    HRMS (FAB) gefunden 405,0590.
  • Beispiel 99 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01500001
  • Eine Lösung aus der Titelverbindung von Beispiel 94 (0,180 g), Pd/Ba2SO4 (10%, 75,3 mg) und Pyridin (5 ml) in EtOAc (25 ml) wird 3 h in einer H2-Atmosphäre (Ballon) gehalten und dann über Celite filtriert. Das rohe Produkt wird aus EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei 81,6 mg des gewünschten Produkts als weißlicher Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 210–212°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,83, 10,33, 8,61, 7,86, 7,61, 7,38, 4,55, 4,38, 3,38, 2,71, 1,63, 1,41.
    IR (Verreibung) 3246, 3196, 3161, 3082, 1662, 1641, 1615, 1577, 1544, 1507, 1491, 1306, 1266, 804, 685 cm–1.
    MS (EI) m/z 402 (M+), 404, 402, 263, 262, 236, 235, 176, 147, 142, 140.
    Anal. gefunden C, 62,48; H, 4,95; N, 6,88.
  • Beispiel 100 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01510001
  • Eine Lösung aus der Titelverbindung von Beispiel 98 (0,24 g) und Acetylchlorid (0,05 ml) in 10 m frisch destilliertem THF wird 1 h bei 65°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird in Diethylether verrieben, filtriert und getrocknet, wobei das gewünschte Thiadiazol (0,20 g) erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 292–294°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,13, 10,14, 8,63, 8,43, 8,25, 7,38, 7,35, 4,54, 2,79.
    IR (Drift) 3077, 3058, 3040, 3024, 2945, 1673, 1616, 1585, 1550, 1527, 1489, 1444, 1277, 1199, 798 cm–1.
    MS (EI) m/z 428 (M+), 428, 289, 288, 262, 233, 142, 141, 140, 125.
    HRMS (FAB) gefunden 429,0583.
  • Beispiel 101 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01510002
  • Zu einem Gemisch aus der Titelverbindung von Beispiel 39 (0,439 g), Kupferiodid (0,010 g) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,035 g) in 15 ml Diethylamin wird Propargylalkohol (0,058 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Die Lösemittel werden abgedampft und der Rückstand wird auf Silica unter Elution mit 3% MeOH/CH2Cl2 chromatographiert, wobei 0,271 g des gewünschten Produkts als lohfarbener Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 218–220°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,72, 19,36, 1,80, 8,21, 7,72, 7,46, 7,38, 4,55, 4,37, 3,17.
    IR (Drift) 3066, 3055, 3006, 1651, 1634, 1595, 1575, 1531, 1496, 1320, 1242, 1031, 869, 833, 797 cm–1.
    MS (EI) m/z 366 (M+), 368, 366, 227, 226, 200, 199, 142, 140, 125, 115.
    HRMS (FAB) gefunden 367,0840.
  • Beispiel 102 7-(Aminocarbothioyl)-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01520001
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 39 (1,0 g) in 30 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran werden KCN (0,30 g) und Pd(PPh3)4 (0,49 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und von den Lösemitteln befreit. Der Rückstand wird in einem Gemisch von MeOH/CH2Cl2/EtOAc gelöst und auf Silica adsorbiert. Reinigung durch eine Biotage Flash 40S-Silicagelsäule (Elutionsmittel 2% MeOH/CH2Cl2) ergibt das gewünschte Produkt als gelben Feststoff (0,52 g).
  • Eine Lösung aus dem oben erhaltenen Feststoff (0,52 g) und NEt3 (0,44 ml) in 10 ml DMF wird auf 95°C erhitzt. H2S wird etwa 4 h in das Reaktionsgemisch perlen gelassen. Die Einleitvorrichtung wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei 30°C gerührt. Wasser wird zu dem Reaktionsge misch gegeben und der gebildete Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Es wird festgestellt, dass dieser Feststoff Ausgangsmaterial ist, weshalb der Feststoff erneut in DMF gelöst und den gleichen Reaktionsbedingungen unterworfen wird. Der nach der Zugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemisch erhaltene Feststoff enthält gewünschtes Produkt. Der Feststoff wird in MeOH/CH2Cl2 gelöst und auf Silica adsorbiert. Eine Biotage Flash 40S-Silicagelsäule (Elutionsmittel 2,5% MeOH:CH2Cl2 (1 l) und anschließend 4% MeOH:CH2Cl2 (1 l)) ergibt das gewünschte Produkt (0,38 g).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 255–256°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,87, 10,34, 10,15, 9,78, 8,77, 8,22, 8,12, 7,78, 7,38, 7,35, 4,53.
    IR (Verreibung) 3291, 3210, 1666, 1639, 1617, 1609, 1558, 1531, 1514, 1492, 1354, 1309, 1297, 621 cm–1.
    MS (ESI) 372,1 (M + H)+, 394,0 (M + Na)+, 370,0 (M – H)–.
    HRMS (FAB) gefunden 372,0573.
    Anal. gefunden: C, 56,83; H, 3,87; N, 10,90.
  • Beispiel 103 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-methoxy-propyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01530001
  • Ein Gemisch aus der Titelverbindung von Beispiel 95 (0,113 g) und Pd/C (10%, 22, 6 mg) wird in 3:1 CH2Cl2:MeOH gelöst. Das Reaktionsgemisch wird in der Parr-Hydriervorrichtung unter 25 psi H2 gesetzt und mittels OAMS auf vollständige Reduktion des Acetylens überwacht. Die Reaktion ist in 1 h vollständig und das Gemisch wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird. Das Produkt wird mit EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei 32,0 mg des gewünschten Produkts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 189–192°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,82, 10,30, 8,58, 7,83, 7,61, 7,38, 7,33, 4,53, 3,30, 3,21 2,75, 1,82.
    IR (Drift) 3079, 3014, 2963, 2935, 2892, 2854, 2826, 1660, 1613, 1575, 1541, 1507, 1306, 1266, 804 cm–1.
    MS (ESI) für C21H20ClFN2O3 m/z 401,0 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 63,09; H, 5,16; N, 6,89.
  • Beispiel 104 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-4-hydroxy-1-butenyl]-3-chinolincarboxamid
    Figure 01540001
  • Eine Lösung aus der Titelverbindung von Beispiel 94 (0,393 g), Pyridin (3 ml) und Pd/C (10%, 80,0 mg) in 3:1 CH2Cl2:MeOH wird 3 h in einer H2-Atmosphäre (Ballon) gehalten. Weiteres Pd/C (10%, 40 mg) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird weitere 3 h in der Parr-Hydriervorrichtung unter 25 psi H2 gesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und dann unter Hochvakuum gesetzt, um verbliebenes Pyridin zu entfernen. Das rohe Produkt wird aus EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei 0,218 g des gewünschten Produkts als lohfarbener Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 195–197°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,92, 10,28, 8,61, 7,97, 7,68, 7,36, 6,56, 5,83, 4,68, 4,52, 3,52, 2,50.
    IR (Drift) 3181, 3076, 3059, 3014, 2932, 1651, 1610, 1548 1519, 1490, 1347, 1307, 1283, 808, 798 cm–1.
    HRMS (FAB) gefunden 401,1082.
    Anal. gefunden: C, 62,56; H, 4,64; N, 6,91.
  • Beispiel 105 N-(4-Chlorbenzyl)-6-(5-cyanopentyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01550001
  • Zu einer Suspension der Titelverbindung von Beispiel 89 (0,11 g) in 25 ml EtOAc werden Triethylamin (0,08 ml) und Pyridin (5 ml) zur Unterstützung der Auflösung gegeben. Nach der Zugabe von 10% Pd/C (50 mg) wird das Reaktionsgemisch in einen Wasserstoffballon gesetzt. Nach 2 h ist die Reaktion beendet und es wird anschließend über Celite filtriert. Der Filterkuchen wird mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt, wobei ein lohfarbener Feststoff erhalten wird, der an der Vakuumpumpe weiter getrocknet wird, wobei das gewünschte Produkt (0,088 g) erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 213–215°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,98, 10,33, 8,60, 7,87, 7,64, 7,40, 7,36, 4,55, 2,74, 2,48, 1,58, 1,37.
    IR (Drift) 3194, 3158, 3060, 2935, 1651, 1613, 1568, 1558, 1544, 1524, 1489, 1304, 1288, 804, 724 cm–1.
    MS (ESI) 426,0 (M + H)+, 424,0 (M – H)–.
    HRMS (FAB) gefunden 426,1371.
    Anal. gefunden: C, 64,95; H, 5,17; N, 9,69.
  • Beispiel 106 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01550002
  • Zu einem Gemisch aus der Titelverbindung von Beispiel 5 (0,457 g), Kupferiodid (0,010 g) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,035 g) in 15 ml Diethylamin wird 2-Methyl-3-butin-2-ol (0,097 ml) gegeben, Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Die Lösemittel werden abgedampft und der Rückstand wird auf Silica unter Elution mit 3% MeOH/CH2Cl2 chromatographiert, wobei 0,248 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Das Acetylen von oben (0,190 g) wird in 3:1 CH2Cl2:MeOH gelöst. Dazu werden 10% Pd/C und Pd/C (38,0 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in der Parr-Hydriervorrichtung unter 25 psi H2 gesetzt und mittels OAMS auf vollständige Reduktion des Acetylens überwacht. Die Reaktion ist in 1 h beendet und das Gemisch wird zur Entfernung des Palladiums über Celite filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird. Das Produkt wird mit EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei 32,0 mg des gewünschten Produkts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 219–222°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,85, 10,33, 8,60, 7,86, 7,61, 7,41, 7,36, 4,55, 4,32, 2,77, 1,68, 1,51.
    IR (Drift) 2977, 2962, 2942, 1647, 1614, 1561, 1525, 1490, 1303, 1287, 1207, 1199, 808, 798, 724 cm–1.
    HRMS (FAB) gefunden 417,1382.
    Anal. gefunden: C, 63,65; H, 5,53; N, 6,69.
  • Beispiel 107 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-hydroxy-1-pentinyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01560001
  • Eine Lösung aus der Titelverbindung von Beispiel 5 (540,3 mg), 4-Pentin-1-ol (0,16 ml), PdCl2(PPh3)2 (21,1 mg) und 0,75 ml Et3N in 3 ml DMF wird 1 h bei 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen EtOAc und H2O verteilt. Die wässrige Schicht wird mit EtOAc (3×) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden über N2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein rotbrau ner Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit CH2Cl2 verdünnt und unter Elution mit 2% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und aus EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei 0,296 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten werden
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 208–209°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,00, 10,19, 8,61, 7,98, 7,73, 7,41, 7,36, 4,54, 3,52, 2,51, 1,71 (m, 2H).
    IR (Drift) 3290, 2966, 2934, 1659, 1610, 1574, 1563, 1558, 1543, 1538, 1523, 1303, 1031, 869, 804 cm–1.
    MS (ESI) für C22H18ClFN2O3 m/z 911,1 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 63,65; H, 4,41; N, 6,62.
  • Beispiel 108 6-{3-[Benzyl(methyl)amino]propyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01570001
  • Zu einer Lösung aus der Titelverbindung von Beispiel 5 (0,37 g), CuI (0,058 g) und Pd (PPh3)2Cl2 (0,011 g) in 10 ml Diethylamin wird N-Propargylbenzylamin (0,15 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat und H2O verteilt. Die organische Schicht wird zweimal mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und an Silica adsorbiert. Eine Biotage Flash 40S-Säule (Elutionsmittel 2,5 MeOH:CH2Cl2 (1 l) und anschließend 3% MeOH:CH2Cl2 (1 l)) ergibt das Acetylenzwischenprodukt, das mit CH2Cl2/Hexanen (0,25 g) des Weiteren umkristallisiert wird.
  • Das obige Produkt (0,16 g) wird in 25 ml EtOAc suspendiert. Triethylamin (0,1 ml) und anschließend Pyridin (2 ml) werden zum Bewirken einer Auflösung zugegeben. Nach der Zugabe von 10% PdC (60 mg) wird das Reaktionsgemisch in einen Wasserstoffballon gesetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1,5 h ist die Reaktion beendet und das Gemisch wird anschließend über Celite filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, wobei eine Flüssigkeit erhalten wird, die mit EtOAc/Hexanen kristallisiert wird, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (0,056 g) erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 161–162°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,35, 8,59, 7,84, 7,56, 7,37, 7,33, 7,26, 4,52, 3,46, 2,72, 2,35, 2,11 1,81.
    IR (Drift) 3160, 3060, 2935, 1651, 1634, 1613, 1573, 1567, 1548, 1525, 1489, 1285, 805, 724, 699 cm–1.
    MS (ESI) 492,0 (M + H)+, 490,0 (M – H)–.
    HRMS (FAB) gefunden 492,1839.
  • Beispiel 109 Methyl-3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolincarboxylat
    Figure 01580001
  • Eine Lösung aus der Titelverbindung von Beispiel 5 (1,0 g), Et3N (0,61 ml), MeOH (3,55 ml), Pd(OAc)2 (13,7 mg), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (25,2 mg) in 12 ml DMSO wird bei Raumtemperatur gerührt, bis alles gelöst ist. CO(g) wird 3 h langsam durchperlen gelassen und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 70°C gehalten. CO(g) wird am nächsten Tag weitere 4 h in das Reaktionsgemisch perlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit H2O verdünnt. Der weiße Feststoff, der ausfällt, wird gewonnen, während das Filtrat gegen CH2Cl2 verteilt wird. Die wässrige Schicht wird mit CH2Cl2 (3×) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein organgefarbener Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird unter Hochvakuum gesetzt, um verbliebenes DMSO zu entfernen. Der zuvor gewonnene Fest stoff wird mit dem Rückstand vereinigt, in MeOH gelöst und an Silica adsorbiert. Das rohe Produkt wird unter Elution mit 2% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und mit EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei 0,418 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten werden
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 288–290°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,17, 10,09, 8,63, 8,58, 8,04, 7,39, 7,34, 4,54, 3,30.
    IR (Drift) 3071, 1727, 1660, 1634, 1611, 1576, 1557, 1527, 1496, 1311, 1288, 1234, 1191, 803, 765 cm–1.
    HRMS (FAB) gefunden 389,0706.
    Anal. gefunden: C, 58,64; H, 3,84; N, 7,24.
  • Beispiel 110 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01590001
  • Eine Suspension aus der Titelverbindung von Beispiel 53 (0,300 g) und 10% Pd/C (0,03 g) in 25 ml 3:1 CH2Cl2/MeOH wird über Nacht bei atmosphärischem Druck hydriert. Der Rückstand wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird eingeengt. Das rohe Produkt wird aus EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei 0,200 g des gewünschten Produkts als blassgelber Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 224–226°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,8, 10,33, 8,60, 7,86, 7,61, 7,38, 4,53, 3,42, 3,32, 2,77, 1,76.
    IR (Drift) 3045, 2950, 2931, 2886, 1651, 1611, 1582, 1563, 1557, 1537, 1532, 1492, 1301, 1015, 808 cm–1.
    MS (FAB) m/z 389 (MH+), 391, 390, 389, 248, 139, 125, 123, 105, 91, 86.
    HRMS (FAB) gefunden 389,1060.
  • Beispiel 111 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01600001
  • Ein Gemisch aus der Titelverbindung von Beispiel 101 (0,190 g) und Pd/C (10%, 37,9 mg) wird in 3:1 CH2Cl2/MeOH gelöst. Das Gemisch wird in der Parr-Hydriervorrichtung unter 25 psi H2 gesetzt und mittels OAMS auf vollständige Reduktion des Acetylens überwacht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und frischer Katalysator wird jedes Mal zugegeben, wenn das Reaktionsgemisch aus der Parr-Vorrichtung entnommen wird. Die Reaktion ist in 3 1/2 h beendet und das Gemisch wird zur Entfernung des Palladiums über Celite filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird in MeOH gelöst, auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 4% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und mit EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei 91,4 mg des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten werden
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 166–168°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,60, 10,46, 8,71, 8,15, 7,45, 7,36, 4,53, 3,41, 2,75, 1,75.
    IR (Drift) 3284, 2946, 1652, 1635, 1612, 1582, 1562, 1539, 1492, 1474, 1053, 860, 849, 795, 753 cm–1.
    HRMS (FAB) gefunden 371,1155.
    Anal. gefunden: C, 64,47; H, 5,14; N, 7,46.
  • Beispiel 112 Ethyl-(E)-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propenoat
    Figure 01610001
  • Ein Gemisch aus der Titelverbindung von Beispiel 5 (1,05 g), Triethylamin (6 ml), Ethylacrylat (0,3 ml), Palladiumacetat (5,1 mg) und Tris(o-tolyl)phosphin (42 mg) in DMF (5 ml) wird 24 h in einem drucksicheren Rohr auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen CH2Cl2 und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird mit CH2Cl2 (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden filtriert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wird durch Verreiben mit heißem EtOAc gereinigt, wobei 0,461 g des gewünschten Produkts als lohfarbener Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 278–280°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,01, 10,23, 8,61, 8,21, 7,78, 7,40, 6,78, 4,55, 4,21, 1,27.
    MS (ESI–) für C22H18ClFN2O4 m/z 427,1 (M – H)–.
  • Beispiel 113 (E)-3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propensäure
    Figure 01610002
  • Ein Gemisch aus der Titelverbindung von Beispiel 5 (0,913 g), Acrylsäure (0,17 ml), Palladiumacetat (4 mg) und Triethylamin (0,70 ml) in 5 ml DMF wird 24 h in einem drucksicheren Rohr auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit 50 ml einer 10%igen wässrigen HCl-Lösung verdünnt. Der gebildete Feststoff wird gewonnen, getrocknet und aus EtOH umkristallisiert, wobei 0,564 g des gewünschten Produkts als lohfarbener Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 296–298°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,05, 10,23, 8,60, 8,21, 7,71, 7,39, 6,67, 4,56.
    MS (ESI–) für C20H14ClFN2O4 m/z 399,1 (M – H)–.
  • Beispiel 114 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-propansäure
    Figure 01620001
  • Zu einem Gemisch aus der Titelverbindung von Beispiel 113 (0,250 g) und Triethylamin (0,09 ml) in 100 ml 3:1 CH2Cl2/MeOH wird 10% Pd/C (0,050 g) gegeben. Das Gemisch wird 6 h mit 30 psi H2 hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Das rohe Produkt wird in DMF (~25 ml) gelöst und mit 1 N HCl (25 ml) angesäuert. Der gebildete Feststoff wird gewonnen, getrocknet und aus EtOH umkristallisiert, wobei 0,152 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 284–286°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,85, 12,19, 10,32, 8,60, 7,89, 7,69, 7,40, 7,36, 4,55, 2,96, 2,62.
    MS (ESI–) für C20H16ClFN2O4 m/z 401,0 (M – H)
  • Beispiel 115 5-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-4-pentinsäure
    Figure 01620002
  • Zu einem Gemisch aus der Titelverbindung von Beispiel 5 (0,457 g), Kupferiodid (0,010 g) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,035 g) in 15 ml Diethylamin wird 4-Pentinsäure (0,098 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Die Lösemittel werden abgedampft und der Rückstand wird auf Silica unter Elution mit 10% MeOH/CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton/Hexanen umkristallisiert, wobei 0,057 g des gewünschten Produkts als lohfarbener Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 148–155°C (Zers.).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,9, 12,3, 10,19, 8,61, 7,97, 7,71, 7,38, 4,55, 2,68, 2,56.
    IR (Drift) 1660, 1656, 1650, 1645, 1633, 1607, 1579, 1574, 1567, 1563, 1557, 1552, 1538, 1524, 1519 cm–1.
    MS (FAB) m/z 427 (MH+), 581, 429, 428, 427, 371, 286, 127, 125, 71, 57.
    HRMS (FAB) gefunden 427,0856.
  • Beispiel 116 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9-hydroxy-3H-pyrazolo[4,3-f]chinolin-8-carboxamid (Formel E-3, worin R3 = R4 = H, R1 und R2 zusammen Diazol sind. Siehe Reaktionsschema E.)
    Figure 01630001
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Herstellungsbeispiel 12 und Beispiel 63 beschriebenen Verfahren unter Austausch von 4-tert-Butylanilin durch 5-Aminoindazol hergestellt. Dieses Verfahren ergibt 0,137 g der Titelverbindung als braunen Feststoff.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 268–271°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,66, 10,80, 8,87, 8,78, 8,01, 7,69, 7,41, 4,60 ppm.
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 175,7, 164,7, 141,0, 138,8, 135,7, 131,2, 129,2, 128,9, 128,7, 128,0, 119,1, 118,3, 117,0, 112,2, 41,3 ppm.
    IR (Verreibung) 3202, 3045, 1647, 1626, 1580, 1542, 1491, 1409, 1260, 1093, 946, 817, 801, 761, 710 cm–1.
    MS (EI) m/z 352 (M+), 352, 213, 212, 211, 185, 156, 140, 129, 127, 125.
    HRMS (FAB) gefunden 352,0726.
    % Wasser (KF): 3,80.
    Anal. gefunden: C, 59,00; H, 4,07; N, 14,90.
  • Beispiel 117 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-iod-8-methoxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01640001
  • N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid (2,95 g) von Beispiel 5 und Natriumhydrid (60%ige Dispersion, 520 mg) werden in DMF (60 ml) suspendiert und das Gemisch wird mit Methanol (288 μl) versetzt. Nach Erhitzen während 1 h bei 135°C wird weiteres Natriumhydrid (200 mg) zugegeben und das Gemisch eine weitere Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (200 ml) gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser (20 ml), tert-Butylmethylether (20 ml) und Heptan (20 ml) gewaschen. Das rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie (Heptan/2-Propanol, 9/1, 4/1) gereinigt, wobei 1,68 g (56%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden. Umkristallisation (Essigsäure, Wasser) ergibt ein Hydrat (1H2O).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 241–243°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,43, 10,28, 8,57, 8,09, 7,61, 7,41–7,34, 4,53, 4,04.
    13C-NMR (CF3CO2D) δ 173,3, 167,3, 149,0, 141,4, 134,8, 133,2, 129,8, 129,2, 129,0, 124,9, 124,5, 122,5, 106,7, 94,4, 56,4, 44,0.
    IR (Verreibung) 3072, 1646, 1612, 1594, 1558 (s), 1530 (s), 1492, 1306, 1298, 1255, 1202, 1082, 851, 846, 804 (s) cm–1.
    MS (ESI–) für m/z 467 (M – H)–.
    Anal. gefunden für C18H14ClIN2O3·H2O: C, 44,39; H, 3,46; N, 5,76; Cl, 7,34.
    Wasser (KF): 3,67.
  • Beispiel 118 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-8-methoxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01650001
  • N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-iod-8-methoxy-3-chinolincarboxamid (469 mg) von Beispiel 117, Kupfer(I)-iodid (57 mg) und Bis(triphenyl)phosphin)palladium(II)chlorid (35 mg) werden in Diethylamin (15 ml) suspendiert. Propargylalkohol (70 μl) wird zugegeben und das Gemisch wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (3 × 10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (20 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Das rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/(Methanol, 50/1, 33/1, 25/1, 20/1) gereinigt, wobei 289 mg (73%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 207–208°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,45, 10,3, 8,58, 7,79, 7,42–7,34, 5,38, 4,53, 4,34, 4,05.
    13C-NMR (DMSO-d6) δ 178,0, 167,1, 151,8, 145,9, 141,5, 134,2, 132,6, 132,1, 131,2, 129,6, 122,5, 121,7, 117,0, 114,4, 93,3, 86,1, 59,5, 52,3, 44,3.
    IR (Drift) 3196 (b), 3157 (b), 3074, 2234 (w), 1649, 1603, 1568, 1562, 1523 (s), 1491, 1314, 1200, 1089, 1021, 805 cm–1.
    MS (ESI–) m/z 395 (M – H)–.
    Anal. gefunden für C21H17ClN2O4: C, 63,26; H, 4,35; N, 7,07; Cl, 8,94.
  • Beispiel 119 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methoxy-6-(3-methoxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01660001
  • N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-iod-8-methoxy-3-chinolincarboxamid (469 mg) von Beispiel 117, Kupfer(I)-iodid (57 mg) und Bis(triphenyl)phosphin)palladium(II)chlorid (35 mg) werden in Diethylamin (15 ml) suspendiert. Methylpropargylether (101 μl) wird zugegeben und das Gemisch wird 64 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (3 × 10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (20 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Das rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie (Heptan/2-Propanol, 12/1, 10/1, 5/1) gereinigt, wobei 188 mg (46%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 211–213°C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,47, 10,30, 8,58, 7,82, 7,42–7,32, 4,54, 4,37, 4,05, 3,36.
    13C-NMR (CF3CO2D) δ 174,1, 167,3, 149,2, 141,5, 134,8, 133,2, 130,2, 129,0, 128,9, 125,1, 121,6, 118,9 117,1, 106,5, 86,2, 84,9, 59,7, 56,8, 56,2, 43,9.
    IR (Drift) 2231 (w), 1988 (w), 1931 (w), 1652 (s), 1608, 1571, 1551 (s), 1524 (s), 1354, 1307, 1289, 1192, 1095, 1083, 804 cm–1.
    MS (ESI–) m/z 409 (M – H)–.
    Anal. gefunden für C22H19ClN2O4: C, 64,25; H, 4,81; N, 6,84; Cl, 8,60.
  • Beispiel 120 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-methoxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01670001
  • N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-8-methoxy-3-chinolincarboxamid (397 mg) von Beispiel 118 wird in Methanol/Dichlormethan (1/1, 80 ml) gelöst und Palladium-auf-Kohle (5%, 80 mg) wird zugegeben. Das Gemisch wird 1 h unter Wasserstoffatmosphäre (23 psi) gesetzt, über Celite filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol, 10/1 bis 20/1) gereinigt, wobei 251 mg (63%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 201–204°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,28, 10,47, 8,56, 7,60, 7,41–7,39, 7,24, 4,54, 4,50, 4,43, 4,03, 2,75, 1,78.
    13C-NMR (CF3CO2D) δ 176,3, 165,2, 149,2, 142,8, 140,0, 139,2, 131,9, 129,6, 128,8, 128,5, 127,3, 115,6, 113,6, 111,2, 60,5, 56,8, 41,9, 34,6, 32,4.
    IR (Drift) 3315, 3170 (b), 3047 (b), 2938, 1651, 1608, 1569, 1554, 1531 (s), 1490, 1292, 1266, 1090, 1059, 802 cm–1.
    MS (ESI–) m/z 399 (M – H)–.
    Anal. gefunden für C21H21ClN2O4: C, 62,87; H, 5,59; N, 7,02.
  • Beispiel 121 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-8-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01680001
  • Ein Gemisch von 4-Brom-2-trifluormethylanilin (10,0 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (8,42 ml) wird 2 h auf 135°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diphenylether (50 ml) verdünnt und 30 min auf Rückflusstemperatur unter Entfernen von Ethanol durch eine Dean-Stark-Falle erhitzt. Der gebildete Niederschlag wurde in Heptan gegossen, abfiltriert und umkristallisiert (DMF), wobei 6,66 g (44%) des 6-Brom-8-trifluor-methylchinolinethylesters erhalten wurden. Ein Gemisch aus dem Chinolinethylester (5,0 g) und 4-Chlorbenzylamin (8,4 ml) wird 1 h auf 190°C erhitzt. Das Gemisch wird mit Toluol (25 ml) verdünnt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Das rohe Produkt wird umkristallisiert (HOAc), wobei 5,35 g (85%) des Amids erhalten werden. Das gebildete Amid (2,30 g), Bis(triphenyl)phosphin)-palladium(II)-chlorid (175 mg) und Triethylamin (5,0 ml) werden in DMF (50 ml) gelöst. Propargylalkohol (2,5 ml) wird über 20 h bei 90°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, in wässriges Ammoniumchlorid (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (4 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (20 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Das rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie (Dichlormethan)/Methanol, 100/1, 50/1, 100/3, 25/1) und Umkristallisieren (HOAc) gereinigt, wobei 928 mg (43%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 256°C Zers.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,18, 10,05, 8,67, 8,49, 8,15, 7,42–7,34, 5,45, 4,55, 4,36.
    13C-NMR (CF3CO2D) δ 175,1, 163,9, 145,5, 138,9, 134,9, 133,5, 133,3, 131,9, 129,7, 128,8, 127,9, 123,3, 118,8, 118,7, 112,7, 92,7, 81,8, 49,9, 42,0.
    IR (Drift) 1661 (s), 1609, 1587, 1559, 1519, 1463, 1293, 1212, 1193, 1168, 1132 (s), 1114, 1017, 914, 802 cm–1.
    MS (FAB) m/z 435 (MH)+.
    Anal. gefunden für C21H14ClF3N2O3·2H2O: C, 53,63; H, 3,69; N, 6,04; Cl, 7,54.
  • Beispiel 122 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-8-(trifluormethoxy)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01690001
  • Ein Gemisch aus 4-Brom-2-trifluormethoxyanilin (10,0 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (7,9 ml) wird 2 h auf 135°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diphenylether (90 ml) verdünnt und 30 min auf Rückflusstemperatur unter Entfernen von Ethanol durch eine Dean-Stark-Falle erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird in Heptan gegossen und abfiltriert, wobei 10,83 g (73%) des 6-Brom-8-trifluor-methoxychinolinethylesters erhalten werden. Ein Gemisch aus dem Chinolinethylester (5,0 g) und 4-Chlorbenzylamin (12,0 ml) wird 1 h auf 190°C erhitzt. Das Gemisch wird mit Toluol (25 ml) verdünnt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Das rohe Produkt wird umkristallisiert (HOAc, Wasser), wobei 5,03 g (80%) des Amids erhalten werden. Das gebildete Amid (469 mg), Bis(triphenyl)phosphin)-palladium(II)-chlorid (175 mg) und Triethylamin (5,0 ml) werden in DMF (50 ml) gelöst. Propargylalkohol (2,5 ml) wird über 20 h bei 90°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, in wässriges Ammoniumchlorid (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (4 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (20 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Das rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol, 100/1, 50/1, 100/3) gereinigt, wobei 580 mg (26%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 262°C Zers.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,89, 10,12, 8,64, 8,20, 7,86, 7,42–7,34, 5,42, 4,55, 4,35.
    13C-NMR (CF3CO2D) δ 175,7, 167,4, 144,1, 139,1, 134,8, 133,3, 131,5, 129,2, 129,1, 127,3, 126,3, 123,6, 123,2, 120,6, 107,3, 84,8, 81,1, 55,5, 44,1.
    IR (Drift) 1936 (w), 1657 (s), 1602, 1574, 1544, 1517 (s), 1279 (s), 1268, 1223 (s), 1212 (s), 1183, 1161 (s), 1048, 1020, 802 cm–1.
    MS (ESI–) m/z 449 (MH)–.
    Anal. gefunden für C21H14ClF3N2O4: C, 55,86; H, 3,16; N, 6,09; Cl, 7,96.
  • Beispiel 123 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01700001
  • N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-8-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid (397 mg) von Beispiel 121, wird in Methanol/Dichlormethan (1/1, 87 ml) gelöst und Palladium-auf-Kohle (5%, 80 mg) wird zugegeben. Das Gemisch wird 1 h unter Wasserstoffatmosphäre (28 psi) gesetzt, über Celite filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol, 100/1 bis 100/3) gereinigt, wobei 43 mg (10%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 249–250°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,03, 10,20, 8,67, 8,38, 8,06, 7,42–7,34, 4,57–4,50, 3,42, 2,85, 1,79.
    IR (Drift) 1656 (s), 1613, 1579, 1553 (s), 1526 (s), 1461, 1427, 1371, 1345, 1295, 1209, 1187, 1155, 1121 (s) cm–1.
    MS (ESI–) m/z 399 (M – H)–.
    Anal. gefunden für C21H21ClF3N2O3: C, 57,48; H, 4,13; N, 6,38; Cl, 8,08. Gefunden: C, 57,18; H, 4,14; N, 6,18; Cl, 7,93.
  • Beispiel 124 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-(2-hydroxyethoxy)-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01710001
  • Zu einer Suspension von N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid von Beispiel 5 (2,28 g) in DMF (75 ml) werden Natriumhydrid (60%ige Öldispersion, 0,600 g) und anschließend 2-Benzyloxyethanol (1,42 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 135°C erhitzt und 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und in gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (200 ml) gegossen. Die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan (4 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der gebildete gelbe Feststoff wird durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol, 98/2) gereinigt. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum eingeengt, wo bei ein gelber Feststoff erhalten wird, der aus Ethanol umkristallisiert wird, wobei 1,568 g (53%) des Amidzwischenprodukts als weißlicher Feststoff erhalten werden. Zu einer Suspension dieses Materials (1,149 g) in Diethylamin (24 ml) werden Kupferiodid (0,111 g) und Pd(PPh3)2Cl2 (0,069 g) und anschließend Propargylalkohol (0,16 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum eingeengt und zwischen H2O (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (50 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der gebildete braune Feststoff wird durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol, 98/2) gereinigt. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum eingeengt, wobei ein lohfarbener Feststoff erhalten wird, der aus Ethanol umkristallisiert wird, wobei 0,181 g (18%) der Propargylverbindung als lohfarbener kristalliner Feststoff erhalten werden. Dieses Material (0,400 g) wird in 1/1 Dichlormethan/Methanol (50 ml) gelöst und 3,5 h über 10 Pd/C (80 mg) mit 35 psi hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über einen Celitepfropfen filtriert und das Filtrat wird unter Vakuum eingeengt. Das gebildete gelbe Öl wird durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol, 98/2) gereinigt. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum eingeengt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird, der aus Ethylacetat/Methanol umkristallisiert wird, wobei 0,090 g (27%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 250–252°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,10, 10,49, 8,61, 7,60, 7,42–7,34, 7,24, 4,56, 4,49, 4,24, 3,44, 2,74, 1,77.
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 176,3, 165,1, 148,5, 142,8, 140,0, 139,2, 131,8, 129,7, 128,8, 128,7, 127,4, 115,6, 114,4, 111,3, 71,3, 60,4, 59,9, 41,9, 34,6, 32,4.
    IR (Drift) 3234, 1661, 1649, 1613, 1572, 1550, 1532 (s), 1491, 1311, 1301, 1267, 1096, 1076, 1059, 806 cm–1.
    MS (ESI–) m/z 429 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 61,41; H, 5,47; N, 6,51; Cl, 7,53.
  • Beispiel 125 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01730001
  • Zu einer Suspension von 3-Methyl-3-(4-nitrophenyl)butansäure (16,2 g) (J. Amer. Chem. Soc, 1981, 103, 7768–7773, und J. Amer. Chem. Soc. 1948, 370–371) in THF (70 ml) werden 103 ml einer 1,0 M Boran/THF-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in H2O (500 ml) gegossen. Die wässrige Schicht wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Dichlormethan (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 16,16 g des Alkohols als gelber Feststoff erhalten werden. Der Alkohol (9,41 g) wird in THF (100 ml) gelöst. Natriumhydrid (60%ige Öldispersion, 5,40 g) und anschließend Benzylbromid (16,0 ml) werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen H2O (400 ml) und Dichlormethan (400 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan (2 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung (400 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das gebildete gelbe Öl wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 8,86 g (64%) der benzylgeschützten Verbindung als gelbes Öl erhalten werden. Dieses Material (8,51 g) wird in 1/1 konz. HCl/Ethanol (200 ml) suspendiert und mit SnCl2·2H2O (19,22 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 70°C erhitzt und 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit H2O (400 ml) versetzt. Die wässrige Schicht wird mit Ammoniumhydroxid auf pH 12 eingestellt und dann mit Dichlormethan (2 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das gebildete braune Öl wird durch Säulenchromatographie (Dichlormethan, Dichlormethan/Methanol, 98/2) gereinigt, wobei 1,306 g (17%) des Amins als gelbes Öl erhalten werden. Dieses Material (1,306 g) wird mit Diethylethoxymethylenmalonat (0,98 ml) vereinigt und 2 h auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Säulenchromatographie (Dichlormethan, Dichlormethan/Methanol, 98/2) gereinigt, wobei 2,044 g (96%) des Malonatzwischenprodukts als gelbes Öl erhalten werden. Dieses Material (2,007 g) wird in Diphenylether (10 ml) gelöst und 30 min auf Rückflusstemperatur unter Entfernen von Ethanol über eine Dean-Stark-Falle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit Heptan und Ethylacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Ethylacetat verrieben, wobei 0,572 g (32%) des Esters als weißlicher Feststoff erhalten werden. Der Ester (0,517 g) und 4-Chlorbenzylamin (1,60 ml) werden vereinigt und 1 h auf 190°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ethylacetat und Heptan versetzt. Das Gemisch wird 3 Tage im Gefriergerät stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethylacetat/Heptan umkristallisiert, wobei 0,479 g (75%) des Amids als weißlicher Feststoff erhalten werden. Dieses Material (0,402 g) wird in 25% Dichlormethan/Methanol (60 ml) gelöst und 45 min über 10% Pd/C (80 mg) mit 35 psi hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über einen Celitepfropfen filtriert und das Filtrat wird unter Vakuum eingeengt. Das gebildete gelbe Öl wird durch Säulenchromatographie (Dichlormethan, Dichlormethan/Methanol, 99/1, Dichlormethan/Methanol 98/2) gereinigt. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum eingeengt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird, der aus Ethylacetat/Methanol umkristallisiert wird, wobei 0,163 g (50%) der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 184–192°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,69, 10,51, 8,75, 8,17, 7,85, 7,67, 7,44–7,25, 4,57, 4,27, 3,19, 1,86, 1,34.
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 176,6, 165,2, 165,1, 146,5, 143,7, 139,9, 139,1, 137,6, 131,9, 131,6, 129,6, 128,9, 128,8, 127,8, 127,3, 126,1, 121,6, 119,4, 111,1, 111,0, 58,2, 46,7, 42,6, 37,1, 29,5.
    IR (Drift) 3059, 2966, 2947, 2919, 2885, 2424 (w), 2315 (w), 1985 (w), 1933 (w), 1647 (s), 1616, 1579, 1552 (s), 1527 (s), 1493 cm–1.
    HRMS (FAB) gefunden 399, 1480.
    Anal. gefunden: C, 66,88; H, 6,18; N, 7,05; Cl, 6,63.
  • Beispiel 126 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-[3-(methylthio)-1-propinyl]-3-chinolincarboxamid
    Figure 01750001
  • Ein Gemisch aus N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid von Beispiel 5 (1,57 g), Propargylmethylsulfid (0,355 g, 4,12 mmol), Kupferiodid (0,125 g) und Dichlorbis(triphenyl)phosphin)palladium(II) (0,462 g) in Diethylamin (38 ml) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 0,092 g Propargylmethylsulfid werden zugegeben und das Gemisch wird weitere 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in Wasser (100 ml) suspendiert und mit 3 Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie (Elution mit 5–10% MeOH/CH2Cl2) ergab die Titelverbindung als Feststoff.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 259–261°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,00, 10,20–10,17, 8,60, 8,00, 7,77, 7,40–7,32, 4,52, 3,63, 2,22 ppm.
    IR (Drift) 3195, 3175, 3165, 3154, 3076, 3062, 1645, 1604, 1582, 1549, 1524, 1492, 1306, 1285, 801 cm–1.
    MS (EI) m/z 414 (M+), 414, 274, 247, 200, 171, 142, 140, 125, 106, 77.
    HRMS (EI) berechnet für C21H16ClFN2O2S 414,0605, gefunden 414,0608.
  • Beispiel 127 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6-[3-(ethylthio)-1-propinyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01760001
  • Ein Gemisch aus N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid von Beispiel 5 (1,5 g), Propargylethylsulfid (1,04 g, 10,4 mmol), Kupferiodid (0,125 g) und Dichlorbis(triphenyl)phosphin)palladium(II) (0,462 g) in Diethylamin wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in Wasser (100 ml) suspendiert und mit 4 50-ml-Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie (Elution mit 5–10% MeOH/CH2Cl2) ergab die Titelverbindung als Feststoff.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 232–233°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,10, 10,21–10,18, 8,61, 8,00, 7,78, 7,42–7,35 4,55, 3,69, 2,73, 1,27 ppm.
    IR (Drift) 3159, 3081, 3059, 2936, 1653, 1609, 1568, 1546, 1520, 1489, 1304, 1285, 1185, 808, 724 cm–1.
    MS (EI) m/z 430 (M+), 370, 263, 229, 228, 201, 172, 142, 140, 127, 125.
    Anal. gefunden: C, 61,17; H, 4,62; N, 6,44.
  • Beispiel 128 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-[(1Z)-3-(methylthio)-1-propenyl]-3-chinolincarboxamid
    Figure 01770001
  • Ein Gemisch aus N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-[3-(methylthio)-1-propinyl]-chinolincarboxamid von Beispiel 126 (0,226 g) und Pd/C (10%, 0,032 g) in 3:1 CH2Cl2/MeOH (20 ml) wird auf einer Parr-Hydriervorrichtung unter 38 psi H2 gesetzt und 2 h geschüttelt. Weitere 0,060 g Pd/C werden zugegeben und das gebildete Gemisch wird unter 50 psi geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Kristallisation aus EtOAc ergab 0,048 g der Titelverbindung als Feststoff.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 201–202°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,92, 10,25–10,22, 8,60, 7,99, 7,67, 7,40–7,33, 6,65, 5,92–5,83, 4,53, 3,39, 2,02 ppm.
    IR (Drift) 3196, 3157, 3081, 3059, 2937, 1650, 1610, 1569, 1544, 1521, 1490, 1298, 1287, 807, 799 cm–1.
    MS (EI) m/z 416 (M+), 418, 416, 372, 371, 370, 278, 276, 251, 249, 228.
    Anal. gefunden: C, 60,27; H, 4,40; N, 6,72.
  • Beispiel 129 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6-[(1Z)-3-(ethylthio)-1-propenyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01780001
  • Ein Gemisch aus N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6-[3-(ethylthio)-1-propinyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid von Beispiel 127 (0,15 g) und Pd/C (10%, 0,06 g) in 3:1 CH2Cl2/MeOH (20 ml) wird auf einer Parr-Hydriervorrichtung unter 40 psi H2 gesetzt und 3 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Kristallisation aus MeOH ergibt die Titelverbindung als Feststoff.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 203–205°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,98, 10,29–10,26, 8,62, 8,02, 7,72, 7,42–7,36, 6,66, 5,93–5,87, 4,55, 3,46, 2,54–2,49, 1,06 ppm
    IR (Drift) 3159, 3081, 3059, 2936, 1653, 1609, 1568, 1546, 1520, 1489, 1304, 1285, 1185, 808, 724 cm–1.
    MS (EI) m/z 430 (M+), 370, 263, 229, 228, 201, 172, 142, 140, 127, 125.
    Anal. gefunden: C, 61,17; H, 4,62; N, 6,44.
  • Beispiel 130 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-[3-(methylthio)-1-propyl]-3-chinolincarboxamid
    Figure 01780002
  • Ein Gemisch aus N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-[3-(methylthio)-1-propinyl]-3-chinolincarboxamid von Beispiel 126 (0,07 g) und Pd/C (10%, 0,120 g) in 3:1 CH2Cl2/MeOH (20 ml) wurde auf einer Parr-Hydriervorrichtung unter 45 psi H2 gesetzt und 4 h geschüttelt. Weitere 0,08 g Pd/C wurden zugegeben und das gebildete Gemisch wird 2 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Celite filtriert, mit 0,120 g frischem Katalysator versetzt und das gebildete Gemisch wird 6 h unter H2 geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Kristallisation aus EtOH ergab 0,015 g der Titelverbindung als Feststoff.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 178–180°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90, 10,35–10,32, 8,61, 7,88, 7,66, 7,42–7,35, 4,55, 2,84–2,81, 2,49–2,45, 2,05, 1,91–1,87 ppm.
    MS (EI) m/z 418 (M+), 278, 251, 203, 147, 142, 140, 125, 91, 77, 61.
    Anal. gefunden: C, 60,22; H, 4,87; N, 6,59.
  • Beispiel 131 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinylformiat
    Figure 01790001
  • Eine Lösung aus N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid von Beispiel 53 (0,15 g) in 6 ml Ameisensäure wird 6 h bei 100°C erhitzt. Sobald die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt ist, wird sie zwischen CH2Cl2 und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung und erneut Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird, der mit CH2Cl2/Hexanen kristallisiert wird, wobei das Produkt erhalten wird (0,070 g, 44%).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 231–233°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,05, 10,14, 8,62, 8,34, 8,06, 7,84, 7,40, 7,36, 5,08, 4,54.
    IR (Drift) 1732, 1656, 1651, 1608, 1579, 1574, 1567, 1563, 1557, 1548, 1538, 1519, 1186, 1160, 805 cm–1.
    MS (ESI) für m/z 411,1 (M – H)–.
    HRMS (FAB) gefunden 413,0726.
  • Beispiel 132 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01800001
  • Ein Gemisch aus N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-butinyl)-3-chinolincarboxamid von Beispiel 96 (173,7 mg) und Pd/C (10%, 34,7 mg) wurde in 3:1 CH2Cl2:MeOH gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde in die Parr-Hydriervorrichtung gesetzt und mittels OAMS auf vollständige Reduktion des Acetylens überwacht. Die Reaktion war in 1 h beendet und das Gemisch wurde über Celite zur Entfernung des Palladiums filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde mit EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei 123,8 mg (71%) des gewünschten Produkts als weißlicher Feststoff erhalten wurden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 216–218°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,83, 10,33, 8,60, 7,97, 7,61, 7,38, 4,55, 4,51 3,57, 2,77, 1,66, 1,09.
    IR (Drift) 3197, 3157, 3092, 3062, 2966, 2934, 1649, 1614, 1550, 1525, 1489, 1303, 1288, 806, 724 cm–1.
    MS (ESI) m/z 403,0 (M + H)+, 401,1 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 62,27; H, 5,22; N, 6,86.
  • Beispiel 133 N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(E)-2-cyanoethenyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01810001
  • Ein verschlossenes Rohr wurde mit N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid von Beispiel 5 (0,76 g), Pd(OAc)2 (0,0070 g), P(o-tolyl)3 (0,033 g), Acrylnitril (0,14 ml), NEt3 (0,59 ml) und DMF (4 ml) beschickt. Das Rohr wurde fest mit einer Kappe verschlossen und hinter einem Schutzschirm über Nacht bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und in 20 ml 1 N HCl gegossen. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, in heißem EtOH gelöst und auf Silica adsorbiert. Chromatographie auf einer Biotage Flash 40S-Säule (Elutionsmittel 1,5% MeOH:CH2Cl2 (2 l) und anschließend 2,5% MeOH:CH2Cl2 (1 l) und 3% MeOH/CH2Cl2 (1 l)) ergab das gewünschte Produkt als lohfarbenen Feststoff (0,47 g, 74%).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 285–287°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13,07, 10,20, 8,62, 8,25, 8,13, 7,85, 7,40, 7,36, 6,63, 4,56.
    IR (Drift) 3080, 3059, 3016, 1654, 1611, 1577, 1544, 1517, 1492, 1305, 1289, 1196, 1184, 804, 725 cm–1.
    MS (ESI) für m/z 382,0 (M + H)+), 404,0 (M + Na)+, 380,0 (M – H).
    Anal. gefunden: C, 60,82; H, 3,77; N, 10,58.
  • Beispiel 134 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01810002
  • Zu einem Gemisch aus N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid von Beispiel 40 (0,494 g) in Et2NH (12,9 ml) wird CuI (10,8 mg) und (Ph3P)2PdCl2 (39,7 mg) gegeben. DMF (2 ml) wird zur Solubilisierung der Reaktionsteilnehmer zugegeben. Zu dieser Lösung wird Propargylalkohol (0,066 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung von Et2NH eingeengt. Der gebildete Rückstand wird zwischen CH2Cl2 (3×) und H2O verteilt. Ein aus der CH2Cl2-Schicht ausgefallener brauner Feststoff wird abfiltriert und gewonnen, wobei reines Produkt erhalten wird, was durch NMR gezeigt wurde. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein brauner Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wurde zur Entfernung von verbliebenem DMF unter Hochvakuum gesetzt. Der Rückstand wurde auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 2% MeOH in CH2Cl2 und 3% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und mit EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei ein cremefarbener Feststoff erhalten wurde. Die zwei Chargen ergaben 325,4 mg (79%) des gewünschten Produkts als lohfarbenen Feststoff.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 248–250°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,85, 10,31, 8,78, 8,22, 7,78, 7,70, 7,38, 5,39, 4,55, 4,33.
    IR (Drift) 3161, 3073, 3003, 2960, 2914, 1656, 1614, 1557, 1517, 1487, 1299, 1014, 1006, 826, 805 cm–1.
    MS (ESI) m/z 367, 0 (M + H)+, 365,1 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 65,23; H, 4,24; N, 7,60.
  • Beispiel 135 und 136. Beispiel 135 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1,4-dihydro-6-[(1Z)-3-hydroxy-1-propenyl]-4-oxo-3-chinolincarboxamid
    Figure 01820001
  • Beispiel 136 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1,4-dihydro-6-[(1E)-3-hydroxy-1-propenyl]-4-oxo-3-chinolincarboxamid
    Figure 01830001
  • Ein Gemisch aus N-(4-Chlorpenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid von Beispiel 134 (5,48 g) und Pd/C (10%, 0, 55 g) in 3:1 CH2Cl2/MeOH (150 ml) wird auf einer Parr-Hydriervorrichtung unter 50 psi H2 gesetzt und 4 h geschüttelt. Weitere 0,30 g Pd/C wurden zugegeben und das gebildete Gemisch wurde 2 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Celite filtriert, mit 0,55 g frischem Katalysator versetzt und das gebildete Gemisch wird 3 h unter H2 geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Verreiben aus CHCl3/MeOH ergibt einen Feststoff, der durch HPLC-Chromatographie auf einer 0,46 × 25 cm Chiralcel OD-H-Säule unter Elution mit EtOH mit einer Rate von 0,3 ml/min gereinigt wird, wobei 0,383 g N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1,4-dihydro-6-[(1Z)-3-hydroxy-1-propenyl]-4-oxo-3-chinolincarboxamid (cis-Titelverbindung) und 0,492 g N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1,4-dihydro-6-[(1E)-3-hydroxy-1-propenyl]-4-oxo-3-chinolincarboxamid (trans-Titelverbindung) erhalten werden. Kristallisation des cis-Isomers aus Ethylacetat ergab 0,29 g der cis-Titelverbindung als Feststoff. Kristallisation des trans-Isomers aus CH2Cl2/MeOH ergab 0,289 g der trans-Titelverbindung als Feststoff.
  • Die physikalischen Eigenschaften von N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1,4-dihydro-6-[(1Z)-3-hydroxy-1-propenyl]-4-oxo-3-chinolincarboxamid (Beispiel 135) sind folgende:
    Fp 188–191°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,77, 10,47–10,41, 8,75, 8,05, 7,71–7,65, 7,42–7,36, 6,58, 5,91, 4,98, 4,56, 4,30 ppm.
    IR (Drift) 3257, 3249, 3210, 3166, 3083, 3063, 3018, 2971, 2941, 1646, 1616, 1552, 1525, 1489, 798 cm–1.
    MS (EI) m/z 368 (M+), 228, 201, 154, 142, 140, 127, 115, 89, 77.
    HRMS (FAB) berechnet für C20H17ClN2O3 + H 369,1006, gefunden 369,0996.
  • Die physikalischen Eigenschaften von N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1,4-dihydro-b-[(1E)-3-hydroxy-1-propenyl]-4-oxo-3-chinolincarboxamid (Beispiel 136) sind folgende:
    Fp 212–215°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,74, 10,45, 8,73, 8,16, 7,92, 7,66, 7,42–7,33, 6,72, 6,54–6,47, 4,92, 4,56, 4,17 ppm.
    IR (Drift) 3078, 3059, 3053, 3026, 3010, 2971, 2928, 1651, 1615, 1576, 1552, 1525, 1490, 1297, 802 cm–1.
    MS (EI) m/z 368 (M+), 228, 201, 198, 142, 140, 127, 125, 89, 77, 73.
    HRMS (FAB) berechnet für C20H17ClN2O3 + H 369,1006, gefunden 369,0993.
  • Beispiel 137 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-b-[(Z)-3-hydroxy-1-propenyl]-3-chinolincarboxamid
    Figure 01840001
  • Zu einer Lösung von N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-b-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid von Beispiel 53 (0,24 g) in 60 ml 3:1 CH2Cl2:MeOH wurde eine Spatelspitze 5% Pd/CaCO3 gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Wasserstoffballonatmosphäre gesetzt. Nach 2 h wurde der Pd-Katalysator über Celite abfiltriert, neuer Katalysator zu dem Filtrat gegeben und das Reaktionsgemisch erneut unter einen Wasserstoffballon gesetzt. Diese Katalysatorregeneration wurde 8-mal wiederholt und die Reaktion wurde mittels MS bis zur Vollständigkeit überwacht. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und der Filterkuchen wurde mit MeOH und CH2Cl2 sorgfältig gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein lohfarbener Feststoff erhalten wurde, der ein 2:1-Gemisch aus dem gewünschten Produkt und überreduziertem Material war, was durch NMR gezeigt wurde. Dieses Gemisch wurde durch HPLC (Cyclobond 2000) weiter gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde (0,072 g, 30%).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 234–235°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,94, 10,27, 8,61, 7,86, 7,65, 7,40, 7,36, 6,56, 5,94, 5,0, 4,55, 4,28.
    IR (Drift) 3078, 3059, 3016, 1654, 1610, 1554, 1521, 1293, 1282, 1190, 1031, 1021, 889, 805, 798 cm–1.
    MS (ESI) m/z 387,0 (M + H)+, 409,0 (M + Na)+ (M – H)–.
    HRMS (FAB) gefunden 387,0917.
    Anal. gefunden: C, 61,31; H, 4,36; N, 7,05.
  • Beispiel 138 N-(4-Chlorbenzyl)-6-(2-cyanoethyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01850001
  • Zu einer Lösung von N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(E)-2-cyanoethenyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid von Beispiel 133 (0,13 g) und Et3N in 50 ml 3:1 CH2Cl2:MeOH wurde 10% Pd/C (0,040 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Wasserstoffballonatmosphäre gesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert, der Filterkuchen wurde sorgfältig mit Methanol gespült und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit CH2Cl2/MeOH/Hexanen umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt als weißlicher Feststoff erhalten wurde (0,084 g, 63%).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 273–274°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,89, 10,31, 8,62, 7,99, 7,73, 7,40, 7,36, 4,56, 3,05, 2,90
    IR (Drift) 3201, 3062, 2948, 1650, 1613, 1569, 1524, 1490, 1431, 1300, 1285, 1267, 1199, 804, 724 cm–1.
    MS (ESI) für m/z 382,1 (M – H)–.
    HRMS (FAB) gefunden 384,0889.
    Anal. gefunden: C, 60,46; H, 4,19; N, 10,40.
  • Beispiel 139 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-oxopropyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01860001
  • Zu einer Lösung von N-(4-Chlorbenzyl)8-fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid von Beispiel 5 (0,39 g), CuI (0,043 g) und Pd(PPh3)2Cl2 (0,013 g) in 10 ml Diethylamin wurde Propiolaldehyddiethylacetal (0,13 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und auf Silica adsorbiert. Eine Biotage Flash 40S-Chromatographiesäule (Elutionsmittel 3% MeOH:CH2Cl2 (1 l)) ergab das Acetylenzwischenprodukt als Feststoff, der durch Umkristallisation aus CH2Cl2/Hexanen weiter gereinigt wurde (0,17 g, 42%). Das obige Produkt (0,099 g) wurde in 30 ml EtOAc (Zugabe von 0,5 ml Pyridin zur Unterstützung der Auflösung) gelöst. Et3N (0,030 ml) und anschließend 10% Pd/C (0,030 g) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter eine Wasserstoffballonatmosphäre gesetzt. Nach 3,5 h wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert. Der Filterkuchen wurde sorgfältig mit EtOAc gespült. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mit CH2Cl2/Hexanen umkristallisiert wurde. Das geradkettige Acetalzwischenprodukt wurde als weißer Feststoff erhalten (0,063 g, 62%). Das obige Produkt (0,11 g) wurde in einer Lösung von 20 ml 1:1 3 N HCl:THF gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen EtOAc und H2O verteilt. Ein Feststoff, der sich in keiner der beiden Schichten löste, wurde abfiltriert (A). Die wässrige Schicht wurde dann 2 × mit EtOAc und 1 × mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein weißer Feststoff (B) erhalten wurde. Sowohl der Feststoff A als auch der Feststoff B sind gewünschtes Produkt, was durch NMR nachgewiesen wurde. Die Gesamtausbeute an Produkt betrug 0,056 g (58%).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 242–244°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,83, 10,31, 9,72, 8,60, 7,89, 7,65, 7,40, 7,36, 4,55, 3,01, 2,87,
    IR (Drift) 3196, 3158, 3090, 3061, 2940, 1722, 1646, 1614, 1569, 1525, 1489, 1302, 1288, 805, 724 cm–1.
    HRMS (FAB) gefunden 387,0891.
    Anal. gefunden: C, 61,11; H, 4,38; N, 6,94.
  • Beispiel 140 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01870001
  • Eine Lösung aus N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-iod-3-chinolincarboxamid von Beispiel 39 (0,646 g), 3-Butin-1-ol (0,16 ml), PdCl2(PPh3)2 (26,0 mg) und 0,93 ml DMF wurde 1 h bei 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen EtOAc und H2O verteilt. Ein organgefarbener Feststoff fiel aus der organischen Schicht aus und wurde abfiltriert und gewonnen, wobei reines Produkt erhalten wurde, was durch NMR angezeigt wurde. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (3×) gewaschen. Die vereinigten or ganischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein orangebrauner Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 4% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und aus EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Die zwei Chargen ergaben 0,412 g (74%) des gewünschten Produkts als orangen und weißen Feststoff. Ein Gemisch aus dem obigen Acetylen (300 mg) und Pd/C (10%, 60,0 mg) wurde in 3:1 CH2Cl2:MeOH gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde unter die Parr-Hydriervorrichtung gesetzt und mittels OAMS auf vollständige Reduktion des Acetylens überwacht. Nach 1 h zeigte OAMS, dass eine vollständige Reduktion nicht erreicht war. Der alte Palladiumkatalysator wurde durch frischen Palladiumkatalysator (60,0 mg) ersetzt und erneut 1 h unter die Parr-Hydriervorrichtung gesetzt. Die Reaktion war in insgesamt 2 h beendet und es wurde über Celite filtriert, um das Palladium zu entfernen. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 4% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen wurden eingeengt und mit EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei 186,2 mg (61%) des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten wurden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 189–191°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,60, 10,47, 8,71, 8,15, 7,46, 7,37, 4,55, 4,36, 3,42, 2,74, 1,67, 1,46.
    IR (Drift) 3271, 3265, 3246, 3216, 3088, 3067, 3026, 1652, 1609, 1559, 1536, 1491, 1475, 797, 751 cm–1.
    MS (ESI) 385,1 (M + H)+, 383,1 (M – H)–.
    HRMS (FAB) gefunden 387,0891.
    Anal. gefunden: C, 65,271; H, 5,68; N, 7,23.
  • Beispiel 141 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01890001
  • Methyl-3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolincarboxylat von Beispiel 109 (150 mg) wurde in destilliertem THF (45 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 35°C erhitzt, um das Ausgangsmaterial in Lösung zu bringen und dann zur Zugabe von LiAlH4 (27,0 mg) auf 18°C gekühlt. Nach 2 h wurde weiteres LiAlH4 (27,0 mg) zugegeben, da kein großer Fortschritt zur vollständigen Umwandlung im Produkt beobachtet wurde. Die vollständige Umwandlung im Produkt wurde in 6½ h erreicht. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 0,1 ml H2O, 0,1 ml 15%iger NaOH und 0,1 ml zu dem Reaktionsgemisch gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um das Aluminiumsalz, das ausgefallen war, zu entfernen. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei ein grüner Rückstand erhalten wurde. Der grüne Rückstand wurde auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 2% MeOH in CH2Cl2 und 3% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen wurden eingeengt, wobei 76,8 mg (55%) des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten wurden
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 263–265°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,85, 10,32, 8,62, 8,03, 7,63, 7,41, 7,36, 5,49, 4,62, 4,55.
    IR (Drift) 3082, 2939, 1658, 1614, 1575, 1543, 1514, 1495, 1346, 1301, 1292, 1265, 891, 800, 679 cm–1.
    MS (ESI) 361,1 (M + H)+, 359,1 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 56,76; H, 4,00; N, 7,85.
  • Beispiel 142 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylmethansulfonat
    Figure 01900001
  • Zu einer Lösung von N-(4-Chlorbenzyl)8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid von Beispiel 110 (0,13 g) in 10 ml DMF werden NEt3 (0,05 ml) und eine Spatelspitze DMAP gegeben. Methansulfonylchlorid (0,030 ml) wird tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen EtOAc und H2O verteilt. Die wässrige Schicht wird 3 × mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird. Der Rückstand wird in CH2Cl2 gelöst, auf Silica adsorbiert und auf einer Biotage Flash 40S-Säule (Elutionsmittel 1% MeOH:CH2Cl2 (1 l) und anschließend 3% MeOH:CH2Cl2 (2 l)) chromatographiert, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten wird, der durch Umkristallisation mit CH2Cl2/Hexanen weiter gereinigt wird (0,045 g, 0,097 mmol, 29%).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 200–201°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,86, 10,33, 8,61, 7,90, 7,66, 7,40, 7,36, 4,55, 4,21, 3,18, 2,84, 2,03.
    IR (Drift) 1651, 1612, 1569, 1550, 1523, 1360, 1350, 1301, 1284, 1170, 980, 936, 838, 807, 725 cm–1.
    MS (ESI) für m/z 467, 0 (M + H)+, 488,9 (M + Na)+, 465,0 (M – H)–.
    HRMS (EI) gefunden 466,0764.
  • Beispiel 143 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-6-(3-fluor-1-propinyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 01910001
  • In einen mit einem Kühler und einer Kolben-zu-Kolben-Destillationsvorrichtung ausgestatteten Dreihalsrundkolben werden N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid von Beispiel 5 (1,2 g), PdCl2(PPh3)2 (92,6 mg) und CuI (25,1 mg) in 30 ml Et2NH gegeben. Die Lösung wurde mit einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und Propargylfluorid wird in das Reaktionsgemisch destilliert. Nach der Destillation von Propargylfluorid in das Reaktionsgemisch wird das Trockeneis/Aceton-Bad durch ein Eis/Wasser-Bad ersetzt, damit sich das Reaktionsgemisch auf 0°C und dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgezogen, um Et2NH zu entfernen, und der gebildete Rückstand wird zwischen CH2Cl2 (3×) und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Schichten werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird unter Elution mit 1% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und mit EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei eine Probe erhalten wird, die aus Ausgangsmaterial und Produkt besteht. Der Feststoff wird erneut zweimal den Reaktionsbedingungen und dem Reinigungsprozess unterworfen. Die vollständige Umwandlung im Produkt wird nahezu erreicht. Der letztendliche Feststoff wird durch HPLC gereinigt, wobei 151,2 mg (15%) des gewünschten Produkts als weißlicher Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 278–280°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,07, 10,14, 8,63, 8,10, 7,89, 7,40, 7,36, 5,47, 5,31, 4,55.
    IR (Drift) 3067, 2923, 1656, 1629, 1607, 1576, 1551, 1520, 1493, 1306, 1294, 1198, 988, 885, 801 cm–1.
    MS (ESI) m/z 387,1 (M + H)+, 385,1 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 61,54; H, 3,26; N, 7,18.
  • Beispiel 144 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01920001
  • Ein Gemisch aus N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropinyl)-3-chinolincarboxamid von Beispiel 134 (231,0 mg) und Pd/C (10%, 46,2 mg) wird in 40 ml 3:1 CH2Cl2:MeOH gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter die Parr-Hydriervorrichtung mit 26 psi gesetzt und mittels OAMS auf vollständige Reduktion des Acetylens überwacht. Die Reaktion ist in 25 min beendet und es wird über Celite filtriert, um das Palladium zu entfernen. Das Filtrat wird eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird in Ether suspendiert, filtriert und gewonnen, wobei 31,8 mg (14%) des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 192–194°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,68, 10,49, 8,72, 8,05, 7,63, 7,63, 7,38, 4,55, 4,53, 3,42, 2,76, 1,76.
    IR (Drift) 3238, 3164, 2934, 2888, 2861, 1660, 1621, 1575, 1539, 1488, 1365, 845, 823, 806, 677 cm–1.
    MS (ESI) m/z 371,1 (M + H)+, 369,1 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 64,69; H, 5,16; N, 7,55.
  • Beispiel 145 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-bromacetat
    Figure 01930001
  • Eine Lösung aus N-(4-Chlorbenzyl)8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid von Beispiel 110 (0,23 g), Et3N (0,090 ml) und katalytischem DMAP (5–10 Mol-%) in 20 ml DMF wird auf 0°C gekühlt. Bromacetylbromid (0,050 ml) wird in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 min bei 0°C und dann 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Sobald die Reaktion vollständig ist, wird zwischen CH2Cl2 und H2O verteilt. Die wässrige Schicht wird 3 × mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei eine Flüssigkeit erhalten wird, die anschließend zu einem weißlichen Feststoff kristallisiert, wenn sie über Nacht an der Vakuumpumpe getrocknet wird. Der Feststoff wird in CH2Cl2/Hexanen verrieben, filtriert und getrocknet, wobei das gewünschte Produkt (0,27 g, 0,53 mmol, 91%) erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 197–199°C Zers.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,85, 10,31, 8,60, 7,89, 7,65, 7,40, 7,36, 4,55, 4,16, 4,13, 2,82, 1,97.
    IR (Drift) 3060, 2946, 1722, 1650, 1613, 1569, 1544, 1523, 1489, 1300, 1283, 1268, 1198, 805, 724 cm–1.
    MS (ESI) für m/z 509,0 (M + H)+, 531,0 (M + Na)+, 507,1 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 51,77; H, 3,77; N, 5,49.
  • Beispiel 146 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolininyl)propyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoat
    Figure 01940001
  • N-Boc-valin (0,13 g) wird zu einer Lösung aus N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid von Beispiel 110 (0,15 g), EDC-Hydrochlorid (0,11 g) und DMAP (0,016 g) in 4 ml Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen CH2Cl2 und H2O verteilt. Die organische Schicht wird einmal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei eine gelbe Flüssigkeit erhalten wird. Der Rückstand wird auf Silica adsorbiert und durch Chromatographie auf einer Biotage Flash 40S-Säule (Elutionsmittel 1% MeOH:CH2Cl2 (1 l) und anschließend 2% MeOH:CH2Cl2 (2 l)) gereinigt. Das Produkt wird als weißer Feststoff erhalten, der durch Umkristallisation mit CH2Cl2/Hexanen weiter gereinigt wird (0,17 g, 74%).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 164–165°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,85, 10,32, 8,61, 7,89, 7,63, 7,39, 7,36, 7,17, 4,55, 4,06, 3,83, 2,8, 1,93, 1,38, 0,88, 0,86.
    IR (Drift) 2967, 1734, 1714, 1652, 1613, 1569, 1550, 1524, 1492, 1366, 1302, 1286, 1183, 1159, 804 cm–1.
    MS (ESI) m/z 587,9 (M + H)+, 610,0 (M + Na)+, 586,0 (M – H)–.
  • Beispiel 147 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-morpholinoacetat
    Figure 01950001
  • Morpholin (0,03 ml) wird zu einer Lösung aus 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-bromacetat von Beispiel 145 (0,10 g) und Et3N (0,040 ml) in 5 ml DMF gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Reaktion vollständig ist. Das Reaktionsgemisch wird zwischen CH2Cl2 (50 ml) und H2O (25 ml) verteilt. Die organische Schicht wird zweimal mit H2O und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrigen Schichten werden vereinigt und mit CH2Cl2 rückextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei eine gelbe Flüssigkeit erhalten wird. Die Flüssigkeit wird in CH2Cl2 erneut gelöst und auf Silica adsorbiert. Chromatographie auf einer Biotage Flash 40S-Säule (Elutionsmittel 1% MeOH:CH2Cl2 (1 l) und anschließend 2% MeOH:CH2Cl2 (2 l) und 5% MeOH:CH2Cl2 (1 l)) ergibt das gewünschte Produkt als weißen Feststoff (0,070 g, 68%).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 165–167°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,85, 10,44, 8,63, 7,87, 7,60, 7,40, 7,35, 4,55, 4,06, 3,56, 3,20, 2,80, 2,47, 1,95.
    MS (ESI) für m/z 516,1 (M + H)+, 538,0 (M + Na)+, 514,1 (M – H)–.
  • Beispiel 148 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-(dimethylamino)acetat
    Figure 01960001
  • Zu einer Lösung aus N-(4-Chlorbenzyl)8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid von Beispiel 110 (0,23 g), EDC-Hydrochlorid (0,22 g) und DMAP (0,022 g) in 7 ml Pyridin wird N,N-Dimethylglycin (0,12 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird zwischen CH2Cl2 und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird einmal mit Wasser, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird auf Silica adsorbiert und durch Chromatographie auf einer Biotage Flash 40S-Säule (Elutionsmittel 1,5% MeOH:CH2Cl2 (1 l), 2,5% MeOH:CH2Cl2 (1 l) und 4% MeOH:CH2Cl2 (1 l)) gereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter Vakuum eingeengt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird, der des Weiteren in EtOH verrieben, filtriert, mit Hexanen gewaschen und getrocknet wird (0,14 g, 51%).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 173–175°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,80,10,32, 8,61, 7,87, 7,64, 7,40, 7,36, 4,55, 4,06, 3,16, 2,80, 2,24, 1,95.
    IR (Drift) 3200, 2940, 1727, 1652, 1613, 1572, 1546, 1524, 1489, 1300, 1286, 1268, 1198, 1185, 805 cm–1.
    MS (ESI) für m/z 474,1 (M + H)+, 496,0 (M + Na)+, 472,1 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 59,93; H, 5,32; N, 8,57.
  • Beispiel 149 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-amino-3-methylbutanoat
    Figure 01970001
  • 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoat von Beispiel 146 (0,13 g) wird in einem Gemisch aus 4 ml Trifluoressigsäure und 7 ml CH2Cl2 etwa 1,5 h bei 0°C gerührt. Sobald die Reaktion beendet ist, wird das Gemisch zwischen CH2Cl2 und gesättigter NaHCO3-Lösung verteilt. Nach der Neutralisation der TFA wird etwaiges ungelöstes Material abfiltriert. Die organische Schicht wird einmal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten werden mit CH2Cl2 und EtOAc rückextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird aus einer minimalen Menge EtOH umkristallisiert (0,040 g, 0,802 mmol, 35%).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 198–199°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,46, 8,63, 7,87, 7,59, 7,40, 7,36, 4,55, 4,07, 3,22, 2,81, 1,92, 0,88, 0,84.
    IR (Drift) 3197, 2958, 1729, 1651, 1613, 1569, 1549, 1525, 1489, 1300, 1285, 1198, 1182, 806, 724 cm–1.
    MS (ESI) für m/z 488,0 (M + H)+, 486,1 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 60,40; H, 5,54; N, 8,33.
  • Beispiel 150 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino)carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-phenylcarbamat
    Figure 01980001
  • Eine Lösung aus N-(4-Chlorbenzyl)8-fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid von Beispiel 5 (400 mg), Propinyl-N-phenyl-carbamat (217,2 mg), PdCl2(PPh3)2 (15,4 mg) und 0,56 ml Et3N in 2,22 ml wasserfreiem DMF wird 1 h bei 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen EtOAc und H2O verteilt. Die wässrige Schicht wird mit EtOAc (3×) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein brauner Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird unter Elution mit 2% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei 121,6 mg (28%) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 227–229°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,07, 10,15, 9,90, 8,63, 8,06, 7,83, 7,48, 7,33, 7,02, 5,07, 4,55.
    IR (Drift) 3274, 3197, 1713, 1661, 1611, 1577, 1552, 1521, 1498, 1445, 1316, 1234, 1060, 765, 751 cm–1.
    MS (ESI) 503,9 (M + H)+, 502,0 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 64,10; H, 3,78; N, 8,27.
  • Beispiel 151 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-3-chinolincarboxamid
    Figure 01990001
  • Ein Gemisch aus N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid von Beispiel 134 (500 mg) und Pd/C (10%, 100 mg) wird in 80 ml 3:1 CH2Cl2:MeOH gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter die Parr-Hydriervorrichtung mit 30 psi gesetzt und mittels Massenspektrometrie auf vollständige Reduktion des Acetylens überwacht. Der alte Palladiumkatalysator wird jedes Mal, wenn das Reaktionsgemisch von der Parr-Vorrichtung abgenommen wird, durch frischen Palladiumkatalysator ersetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, um das Palladium zu entfernen. Das Filtrat wird eingeengt. Der rohe Feststoff wird auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 2% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei 16,3 mg (3%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 225–227°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,68, 10,49, 8,73, 8,04, 7,63, 7,38, 4,55, 2,71, 1,64, 0,90.
    MS (ESI) 355,1 (M + H)+, 353,1 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 67,38; H, 5,25; N, 7,98.
  • Beispiel 152 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-butinyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01990002
  • Eine Lösung aus N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid von Beispiel 40 (800 mg), 3-Butin-2-ol (0,20 ml), PdCl2(PPh3)2 (32,3 mg) und 1,16 ml Et3N in 4,64 ml wasserfreiem DMF wird 1 h bei 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen EtOAc und H2O verteilt. Die wässrige Schicht wird mit EtOAc (3×) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein rotbrauner Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird unter Elution mit 3% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei 139,2 mg (20%) der Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 180–182°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,84, 10,31, 8,77, 8,20, 7,72, 7,38, 5,52, 4,62, 4,55, 1,40.
    IR (Drift) 3243, 3053, 2992, 2977, 2961, 1656, 1614, 1555, 1518, 1486, 1300, 1091, 917, 825, 805 cm–1.
    MS (ESI) 381,1 (M + H)+, 379,1 (M – H)–.
  • Beispiel 153 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(E)-3-oxo-1-butenyl]-3-chinolincarboxamid
    Figure 02000001
  • Eine Lösung aus N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid von Beispiel 5 (1,0 g), Pd(OAc)2 (9 mg), P(o-tolyl)3 (45,7 mg), Methylvinylketon (0,23 ml) und Et3N (0,78 ml) in 5,28 ml wasserfreiem DMF wird über Nacht in einem verschlossenen Rohr bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann in einem Eisbad gekühlt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird in 20 ml eiskalte 1 N HCl gegossen. Ein brauner Feststoff fiel aus und wird gesammelt. Das rohe Produkt wird auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 2% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei 453,4 mg (52%) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 286–289°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,02, 10,22, 8,62, 8,30, 8,19, 7,79, 7,39, 6,93, 4,57, 2,37.
    IR (Drift) 1692, 1651, 1609, 1577, 1514, 1352, 1314, 1306, 1262, 1241, 1195, 1182, 1132, 984, 804 cm–1.
    MS (ESI) 399,1 (M + H)+, 397,1 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 62,84; H, 4,12; N, 6,93.
  • Beispiel 154 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-hydroxypentyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 02010001
  • Ein Gemisch aus N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-hydroxy-1-pentinyl)-3-chinolincarboxamid von Beispiel 107 (230 mg) und Pd/C (10%, 46,0 mg) wird in 3:1 CH2Cl2:MeOH gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter die Parr-Hydriervorrichtung mit 38 psi H2 gesetzt und mittels Massenspektroskopie auf vollständige Reduktion des Acetylens überwacht. Die Reaktion ist in 1½ h vollständig und es wird über Celite filtriert, um das Palladium zu entfernen. Das Filtrat wird eingeengt, wobei 129,3 mg (56%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 193–195°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,83, 10,32, 8,60, 7,85, 7,62, 7,38, 4,55, 4,32, 3,37, 2,73, 1,62, 1,43, 1,33.
    MS (ESI) 417,1 (M + H)+, 415,2 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 63,10; H, 5,31; N, 6,65.
  • Beispiel 155 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]hexanoat
    Figure 02020001
  • Zu einer Lösung aus N-[4-(Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid von Beispiel 110 (0,21 g), EDC-Hydrochlorid (0,22 g) und Dimethylaminopyridin (0,030 g) in 5 ml Pyridin werden Di-Boc-lysin (0,38 g) in 4 ml Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen CH2Cl2 und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird 3 × mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum eingeengt, wobei ein klarer Rückstand erhalten wird, der mit einem Gemisch aus CH2Cl2/MeOH erneut gelöst und auf Silica adsorbiert wird. Reinigung durch eine Biotage Flash 40S-Silicagelsäule (Elutionsmittel 1% MeOH/CH2Cl2 (2 l), 2% MeOH/CH2Cl2 (1 l), 2,5% MeOH/CH2Cl2 (1 l), 3% MeOH/CH2Cl2 (1 l)) ergibt das gewünschte Produkt als Öl. Dichlormethan und Hexane wurden zugegeben und die Lösemittel werden entfernt, wobei das Produkt als weißer Feststoff erhalten wird (0,26 g, 67%).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 125–126°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,85, 10,32, 8,60, 7,88, 7,62, 7,39, 7,35, 7,21, 6,75, 4,55, 4,05, 3,90, 2,88, 2,80, 1,93, 1,59, 1,37, 1,35.
    IR (Drift) 2976, 2933, 1710, 1654, 1613, 1569, 1549, 1524, 1366, 1349, 1300, 1284, 1268, 1250, 1173 cm–1.
    HRMS (FAB) gefunden 717,3081.
    Anal. gefunden: C, 59,23; H, 6,43; N, 7,65.
  • Beispiel 156 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-diaminohexanoattrifluoressigsäuresalz
    Figure 02030001
  • Trifluoressigsäure (5 ml) wird zu einer Lösung von 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-bis-[(tert-butoxycarbonyl)amino]hexanoat von Beispiel 155 (0,12 g) in Dichlormethan (7 ml), die auf 0°C gekühlt ist, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 80 min gerührt, währenddessen es sich auch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wird. Die Lösemittel werden unter Vakuum entfernt, wobei ein Öl erhalten wird, das aus CH2Cl2/MeOH/Hexanen kristallisiert wird. Sobald die Lösemittel entfernt sind, wird das Produkt als weißer Feststoff erhalten (0,12 g, 93%).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 154–155°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,28, 8,64, 7,91, 7,66, 7,40, 7,36, 4,56, 4,19, 4,03, 2,84, 2,77, 2,00, 1,78, 1,40.
    IR (Drift) 3052, 3036, 3028, 2998, 1744, 1675, 1646, 1614, 1568, 1551, 1522, 1203, 1135, 799, 723 cm–1.
    MS (ES) m/z 517,1 (M + H)+, 515,1 (M – H)–.
    HRMS (FAB) gefunden 517,2018.
    Anal. gefunden: C, 47,01; H, 4,43; N, 7,10.
  • Beispiel 157 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 02030002
  • Ein Gemisch aus N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-butinyl)-3-chinolincarboxamid von Beispiel 152 (106,3 mg) und Pd/C (10%, 21,3 mg) wird in 40 ml 3:1 CH2Cl2:MeOH gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter die Parr-Hydriervorrichtung mit 34 psi H2 gesetzt und mittels Massenspektroskopie auf vollständige Reduktion des Acetylens überwacht. Der alte Palladiumkatalysator wird jedes Mal, wenn das Reaktionsgemisch von der Parr-Vorrichtung abgenommen wird, durch frischen Palladiumkatalysator ersetzt. In diesem Fall wird das Reaktionsgemisch zweimal von der Parr-Vorrichtung abgenommen. Die Reaktion ist in 130 min vollständig. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, um das Palladium zu entfernen. Das Filtrat wird eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Das rohe Produkt wird auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 4% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei 30,0 mg (28%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 199–201°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,68, 10,49, 8,72, 8,05, 7,63, 7,38, 4,56, 4,50, 3,60, 2,77, 1,65, 1,09.
    IR (Drift) 3236, 3078, 3052, 3015, 2966, 2931, 2858, 1660, 1620, 1574, 1540, 1488, 1365, 822, 806 cm–1.
    MS (ESI) m/z 385,2 (M + H)+, 383,2 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 65,27; H, 5,48; N, 7,16.
  • Beispiel 158 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 02040001
  • Eine Lösung aus N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolincarboxamid von Beispiel 141 (500 mg), Collidin (0,21 ml) und DMAP (28,3 mg) in 25 ml DMF wird auf 0°C gekühlt. Methansulfonylchlorid (0,12 ml) wird trop fenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und mittels Massenspektroskopie auf vollständige Umwandlung in N-(4-Chlorbenzyl)-6-(chlormethyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid überwacht (etwa 2–3 h und Gelbwerden des Reaktionsgemischs) überwacht. Morpholin (0,24 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird mittels Massenspektroskopie auf vollständige Umwandlung überwacht. Das Produkt wird durch Zugabe von 25 ml H2O ausgefällt. Der weiße Feststoff wird abfiltriert und gewonnen, wobei 459,3 mg (78%) der Titelverbindung erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 230–232°C (Zers.).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) 12,87, 10,30, 8,62, 7,99, 7,65, 7,38, 4,56, 3,59, 2,39.
  • Beispiel 159 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylphenylcarbamat
    Figure 02050001
  • Ein Gemisch aus 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinylphenylcarbamat von Beispiel 150 (100 mg) und Pd/C (10%, 20 mg) wird in 80 ml 3:1 CH2Cl2:MeOH gelöst. Das Reaktionsgemisch wird mit 25 psi H2 unter die Parr-Hydriervorrichtung gesetzt und mittels Massenspektroskopie auf vollständige Reduktion des Acetylens überwacht. Der alte Palladiumkatalysator wird jedes Mal, wenn das Reaktionsgemisch von der Parr-Vorrichtung abgenommen wird, durch frischen Palladiumkatalysator ersetzt. Die Reaktion ist in 40 min vollständig. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, um das Palladium zu entfernen. Das Filtrat wird eingeengt. Das Gemisch wird auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 2% MeOH in CH2Cl2 chroma tographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei 11,3 mg (11%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 182–183°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,86, 10,31, 9,60, 8,61, 7,91, 7,67, 7,39, 7,26, 6,97, 4,55, 4,09, 2,86, 2,00.
    HRMS (FAB) gefunden 508,1450.
  • Beispiel 160 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-oxobutyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 02060001
  • Zu einem Gemisch aus N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(E)-3-oxo-1-butenyl]-3-chinolincarboxamid von Beispiel 153 (100 mg) und Et3N (0,35 ml) in 80 ml 3:1 CH2Cl2:MeOH wird Pd/C (10%, 20 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit 29 psi H2 unter die Parr-Hydriervorrichtung gesetzt und mittels Massenspektroskopie auf vollständige Reduktion des Alkens überwacht. Der alte Palladiumkatalysator wird jedes Mal, wenn das Reaktionsgemisch von der Parr-Vorrichtung abgenommen wird, durch frischen Palladiumkatalysator ersetzt. In diesem Fall wird das Reaktionsgemisch einmal von der Parr-Vorrichtung abgenommen. Die Reaktion ist in 45 min vollständig. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, um das Palladium zu entfernen. Das Filtrat wird eingeengt. Das rohe Gemisch wurde mittels HPLC getrennt, wobei 38,7 mg (8%) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 218–222°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,67, 10,48, 8,62, 7,86, 7,56, 7,38, 4,55, 2,88, 2,10.
    IR (Drift) 2945, 1711, 1638, 1613, 1571, 1524, 1488, 1431, 1350, 1305, 1287, 1183, 805, 799, 724 cm–1.
    HRMS (FAB) gefunden 401,1067.
  • Beispiel 161 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]hexanoat
    Figure 02070001
  • Zu einer Lösung aus N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid von Beispiel 134 (0,22 g), EDC-Hydrochlorid (0,24 g) und Dimethylaminopyridin (0,040 g) in 5 ml Pyridin wird Di-Boc-lysin (0,44 g) in 5 ml Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird 3 × mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann auf Silica adsorbiert. Reinigung durch eine Biotage Flash 40S-Silicagelsäule (Elutionsmittel CH2Cl2 (1 l), 2% MeOH/CH2Cl2 (1 l), 4% MeOH/CH2Cl2 (1 l)) ergibt das gewünschte Produkt als klares Öl. Das Öl wird in CH2Cl2 gelöst, mit Hexanen versetzt und die Lösemittel werden entfernt, wobei das Produkt als weißer Feststoff erhalten wird (0,28 g, 66%).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 148–150°C.
    1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12,86, 10,29, 8,78, 8,24, 7,78, 7,71, 7,40, 7,36, 7,29, 6,75, 5,02, 4,55, 3,97, 2,87, 1,64, 1,38, 1,36, 1,25, 0,86.
    MS (ESI) m/z 695,1 (M + H)+, 717,1 (M + Na)+, 693,1 (M – H)–.
    HRMS (FAB) gefunden 695,2826.
    Anal. gefunden: C, 61,17; H, 6,63; N, 7,40.
  • Beispiel 162 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-propinyl-2,6-diaminohexanoat-trifluoressigsäuresalz
    Figure 02080001
  • Trifluoressigsäure (10 ml) wird zu einer Lösung von 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-bis-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]hexanot von Beispiel 161 (0,60 g) in 20 ml CH2Cl2, die auf 0°C gekühlt ist, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h gerührt. Die Lösemittel werden entfernt, wobei ein blassgelbes/oranges Öl erhalten wird. Das Öl wird Zugabe von Methanol und Entfernen des Lösemittels unter Vakuum kristallisiert. Das Produkt wird an der Vakuumpumpe getrocknet (0,41 g, 0,57 mmol, 66%).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 128–130°C (Sublimation).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13,06, 10,26, 8,80, 8,57, 8,26, 7,84, 7,79, 7,75, 7,40, 7,36, 5,18, 4,55, 4,16, 2,76, 1,84, 1,57, 1,44.
    IR (Drift) 3047, 2994, 2984, 2954, 1676, 1649, 1614, 1551, 1516, 1487, 1203, 1135, 837, 799, 722 cm–1.
    MS (ES) m/z 495,1 (M + H)+, 493,1 (M – H)–.
    HRMS (FAB) gefunden 495,1797.
    % Wasser (KF): 2,07.
    Anal. gefunden: C, 46,97; H, 4,07; N, 7,23.
  • Beispiel 163 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-3-chinolincarboxamid
    Figure 02080002
  • Zu einer Suspension von Ag2O (4,50 g) in 37 ml destilliertem CH2Cl2 wird 2-Benzyloxyethanol (2,62 ml) gegeben. Das Gemisch wird 15–30 min bei Raumtemperatur gerührt. 4-Nitrobenzylbromid (3,98 g) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, um das Ag2O zu entfernen. Das Filtrat wird eingeengt, wobei ein gelber Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird unter Elution mit 7 EtOAc in Hexanen chromatographiert. DC-Platten werden in Polymolybdänsäure angefärbt, um das Produkt sichtbar zu machen. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei 4,46 g (84%) 1-{[2-(Benzyloxy)ethoxy]methyl}-4-nitrobenzol als gelber Rückstand erhalten werden. Zu einer Suspension von 1-{[2-(Benzyloxy)ethoxy]methyl}-4-nitrobenzol (~240 mg) in 11 ml EtOAc wird PtO2 (48 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit 21 psi H2 unter die Parr-Hydriervorrichtung gesetzt und mittels DC auf vollständige Reduktion der Nitrogruppe überwacht. Die Reaktion ist in 25 min vollständig. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wird eingeengt, wobei 4-((2-(Benzyloxy)ethoxy)methyl)anilin als orangefarbener Rückstand, der mit verbliebenem EtOAc verunreinigt ist, erhalten wird. In einem mit einer Dean-Stark-Falle verbundenen Dreihalsrundkolben wird eine Suspension aus 4-{[2-(Benzyloxy)methyl]anilin (~0,384 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (0,32 ml) 2 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt. Diphenylether (2,5 ml) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 230°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit einer minimalen Menge CH2Cl2 (~1 ml) verdünnt. Die Aufschlämmung wird direkt auf eine Silicasäule geladen und unter Elution mit 100% CH2Cl2 und anschließend 2% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei 123,9 g (21%) Ethyl-6-{[2-(benzyloxy)ethoxy]methyl}-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat als cremefarbener Feststoff er halten werden. Ein Gemisch aus Ethyl-6-{[2-(benzyloxy)ethoxy]methyl}-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat (250 mg) und Pd/C (10%, 50 mg) wird in 20 ml 3:1 CH2Cl2/MeOH gelöst. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 psi H2 unter die Parr-Hydriervorrichtung gesetzt und mittels Massenspektroskopie auf vollständige Umwandlung in gewünschtes Produkt überwacht. Der alte Palladiumkatalysator wird jedes Mal, wenn das Reaktionsgemisch von der Parr-Vorrichtung abgenommen wird, durch frischen Palladiumkatalysator ersetzt. In diesem Fall wird das Reaktionsgemisch einmal von der Parr-Vorrichtung abgenommen. Die Reaktion ist in 18½ h vollständig. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, um das Palladium zu entfernen. Das Filtrat wird eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Das rohe Produkt wird auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 5% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei 116,2 mg (61%) Ethyl-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-3-chinolincarboxylat als weißer Feststoff erhalten werden. Ethyl-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-3-chinolincarboxylat (134,2 mg) und p-Chlorbenzylamin (0,84 ml) werden 1 h pur bei 180°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen CH2Cl2 und H2O verteilt. Die wässrige Schicht wird mit CH2Cl2 (2×) extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein gelber Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird unter Elution mit 4% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei 133,6 mg (75%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 180–182°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,68, 10,47, 8,76, 8,20, 7,71, 7,39, 4,66, 4,63, 4,56, 3,53.
    IR (Drift) 3248, 3176, 3086, 3053, 2933, 1646, 1610, 1568, 1531, 1490, 1360, 1108, 1090, 816, 797 cm–1.
    MS (ESI) m/z 387,1 (M + H)+, 385,2 (M – H)–.
    Anal. gefunden: C, 61,89; H, 4,94; N, 7,27.
  • Beispiel 164 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-{[2-hydroxy-1-(hydroxy-methyl)ethoxy)methyl}-3-chinolincarboxamid
    Figure 02110001
  • Zu einer Suspension von Ag2O (5,12 g) in 37 ml destilliertem CH2Cl2 wird 1,3-Dibenzyloxy-2-propanol (4,55 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15–30 min bei Raumtemperatur gerührt. 4-Nitrobenzylbromid (3,98 g) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, um das Ag2O entfernen. Das Filtrat wird eingeengt, wobei ein gelber Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit einer minimalen Menge EtOAc (~1 ml) verdünnt und unter Elution mit 7% EtOAc in Hexanen chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei 4,69 g (63%) 1-({2-Benzyloxy)-1-[(benzyloxy)methyl]ethoxy}methyl)-4-nitrobenzol als gelber Rückstand erhalten werden. Zu einer Suspension von 1-({2-Benzyloxy)-1-[(benzyloxy)methyl]ethoxy}methyl)-4-nitrobenzol (4,69 g) in 15 ml EtOAc wird PtO2 (938,3 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 psi H2 unter die Parr-Hydriervorrichtung gesetzt und mittels DC auf vollständige Reduktion der Nitrogruppe überwacht. Die Reaktion ist in ~1 h vollständig. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wird eingeengt, wobei 4-({2-(Benzyloxy)-1-[(benzyloxy)methyl]ethoxy}methyl)anilin) als orangefarbener Rückstand, der mit verbliebenem EtOAc verunreinigt ist, erhalten wird. In einem mit einer Dean-Stark-Falle verbundenen Dreihalsrundkolben wird eine Suspension von 4-({2-Benzyloxy)-1-[(benzyloxy)methyl]ethoxy}methyl)anilin) (2,539 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (1,36 ml) 2 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt. Diphenylether (10 ml) wird zugegeben und das Reakti onsgemisch wird 2 h bei 230°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit einer minimalen Menge CH2Cl2 (~2 ml) verdünnt. Die Aufschlämmung wird direkt auf eine Silicasäule geladen und unter Elution mit 100% CH2Cl2, 1% MeOH in CH2Cl2 und 3% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Das Produkt eluiert mit 3% MeOH in CH2Cl2. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei 913,6 mg (27%) Ethyl-6-({2-(benzyloxy)-1-[(benzyloxy)methyl]ethoxy}methyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat als lohfarbener Feststoff erhalten werden. Ein Gemisch aus Ethyl-6-({2-(benzyloxy)-1-[(benzyloxy)methyl]ethoxy}methyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat (261,3 mg) und Pd/C (10%, 52,3 mg) wird in 20 ml 3:1 CH2Cl2/MeOH gelöst. Das Reaktionsgemisch wird mit 25 psi H2 unter die Parr-Hydriervorrichtung gesetzt und mittels Massenspektroskopie auf vollständige Umwandlung in gewünschtes Produkt überwacht. Der alte Palladiumkatalysator wird jedes Mal, wenn das Reaktionsgemisch von der Parr-Vorrichtung abgenommen wird, durch frischen Palladiumkatalysator ersetzt. Die Reaktion ist in 40 h vollständig. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, um das Palladium zu entfernen. Das Filtrat wird eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Das rohe Produkt wird auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 10% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei 55,3 mg (33%) Ethyl-4-hydroxy-6-{(2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy]methyl}-3-chinolincarboxylat als weißer Feststoff erhalten werden. Ethyl-4-hydroxy-6-{[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy]methyl}-3-chinolincarboxylat (53,1 mg) und 4-Chlorbenzylamin (0,30 ml) werden 1 h pur bei 180°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen CH2Cl2 und H2O (2×) verteilt. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein gelber Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird unter Elution mit 5% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei 18,8 mg (27%) der Titelverbindung als cremefarbener Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 182–184°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,72, 10,47, 8,75, 8,21, 7,78, 7,67, 7,38, 4,75, 4,58, 3,48.
    MS (ESI) 417,2 (M + H)+, 415,2 (M – H)–.
  • Beispiel 165 Methyl-3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolincarboxylat
    Figure 02130001
  • Eine Lösung aus N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid von Beispiel 40 (30,0 g), Et3N (19,1 ml), MeOH (110,6 ml), Pd(OAc)2 (431 mg) und 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (791,9 mg) in 375 ml wasserfreiem DMF wird bei Raumtemperatur gerührt, bis alles gelöst ist. CO(g) wird 2 Tage langsam durchperlen gelassen und das Reaktionsgemisch wird bei 70°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt. Das Produkt wird durch Zugabe von 160 ml 1 N HCl zu dem Reaktionsgemisch ausgefällt. Ein orangefarbener Feststoff fällt aus und wird gewonnen. Der Feststoff wird mit EtOAc verrieben, filtriert und mit CH2Cl2 gewaschen, wobei 23,8 g (93%) der Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 290–292°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,96, 10,26, 8,83, 8,25, 7,80, 7,39, 4,57, 3,9.
    IR (Drift) 3222, 1724, 1646, 1619, 1574, 1544, 1512, 1489, 1404, 1359, 1288, 1277, 1242, 1210, 738 cm–1.
    HRMS (FAB) gefunden 371,0794.
    Anal. gefunden: C, 61,54; H, 3,88; N, 7,51.
  • Beispiel 166 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 02140001
  • In einem flammgetrockneten 1-l-Dreihalsrundkolben wird Methyl-3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolincarboxylat von Beispiel 165 (3,0 g) in 700 ml destilliertem THF gelöst. Die Suspension wird zur Solubilisierung des Ausgangsmaterials auf 67°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in einem Eisbad auf 10°C gekühlt. Lithiumaluminiumhydrid (552,2 mg) wird in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 25°C gerührt und mittels Massenspektroskopie auf Umwandlung in gewünschtes Produkt überwacht. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 2 ml H2O, 2 ml 15 NaOH und 2 ml H2O zu dem Reaktionsgemisch gequencht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, um das Aluminiumsalz, das ausgefallen ist, zu entfernen. Das Filtrat wird eingeengt, wobei ein gelbgrüner Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 2% MeOH in CH2Cl2 (1 l), 3% MeOH in CH2Cl2 (2 l), 4% MeOH in CH2Cl2 (2 l), 5% MeOH in CH2Cl2 (1 l), 6% MeOH in CH2Cl2 (1 l) und 7 % MeOH in CH2Cl2 (2 l) chromatographiert. Das gewünschte Produkt eluiert mit 4–7% MeOH in CH2Cl2. Nach DC homogene Fraktionen werden eingeengt, wobei 1,85 g (67%) der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 288–289°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,71, 10,48, 8,74, 8,21, 7,71, 7,66, 7,39, 5,38, 4,63, 4,56.
    MS (ESI) 343,3 (M + H)+, 341,3 (M – H)–.
  • Beispiel 167 6-Chlor-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-8-methyl-3-chinolincarboxamid
    Figure 02150001
  • Ein Gemisch aus 3,0 g Ethyl-6-chlor-4-hydroxy-8-methyl-3-chinolincarboxylat (Maybridge Chemical Co.) und 7,0 ml 4-Chlorbenzylamin wird 3 h bei 190°C gerührt. Das Gemisch wird auf 25°C gekühlt und mit 35 ml Hexanen verdünnt. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und mit 10 ml Hexanen gewaschen. Er wird in einem Luftstrom getrocknet und dann aus 30 ml Eisessig umkristallisiert. Er wird bei 20 Torr und 100°C 20 h getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1,6 g (40%).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 230°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,0, 10,3, 8,61, 8,01, 7,68, 7,41–7,32, 4,52, 2,53.
    MS (ES–) m/z 359 (M – H)–.
    HRMS (FAB): Berechnet für C18H14Cl2N2O2 + H1: 361,0510, gefunden: 361,0502.
    Anal. gefunden: C, 59,98; H, 3,96; N, 7,69
  • Herstellungsbeispiel 14 5,6,8-Trifluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure
    Figure 02150002
  • Ein Gemisch aus 1,5 g Ethyl-5,6,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat und 1,3 g Natriumhydroxid in 70 ml eines 2:1 (V/V)-Gemischs aus destilliertem Wasser und Ethanol wird 4,5 h refluxiert. Der Kühler wird dann entfernt und das Volumen der Lösung wird durch Destillation um ein Drittel vermindert. Zu dem gebildeten Gemisch werden langsam und vorsichtig 5 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wird auf 25°C abkühlen gelassen und 18 h bei dieser Temperatur aufbewahrt. Der feste Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und mit destilliertem Wasser gewaschen. Er wird in einem Luftstrom getrocknet und dann 3 Tage bei 20 Torr/120°C getrocknet. Dieses Verfahren ergab die Titelverbindung als 1,1 g (88%) eines weißen Feststoffs.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 230°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56, 8,32–8,21.
    MS (ES–) m/z 242 (M – H)–.
    HRMS (FAB): Berechnet für C10H4F3N1O3 + H1 244,0228.
    Anal. gefunden: C, 49,23; H, 1,75; N, 5,67.
  • Beispiel 168 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-5,6,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 02160001
  • Ein Gemisch aus 0,50 g 5,6,8-Trifluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure von Herstellungsbeispiel 14 und 0,366 g Carbonyldiimidazol in 8 ml wasserfreiem Dimethylacetamid wird 2,5 h bei 65°C gerührt. Das Gemisch wird auf 25°C gekühlt und mit einem Tropfen destilliertem Wasser zur Zerstörung des überschüssigen CDI versetzt. Nach Rühren während 5 min werden 0,30 ml 4-Chlorbenzylamin zugegeben. Nach Rühren bei 25°C während 3 h wird das Gemisch mit 10 ml destilliertem Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und mit 3 aufeinander folgenden 10-ml-Aliquots von destilliertem Wasser gewaschen. Der Feststoff wird in einem Luftstrom und dann bei 120°C/20 Torr/3 Tage getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0,49 g (65%) eines weißen Feststoffs.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 230°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,9, 10,96, 8,55, 8,13, 7,40–7,30, 4,51.
    MS (ES–) m/z 365 (M – H)–.
    HRMS (FAB): Berechnet für C17H10ClF3N2O2 + H1 367,0461, gefunden 367,0461.
  • Herstellungsbeispiel 15 6,7-Difluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure
    Figure 02170001
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung eines zu dem in Herstellungsbeispiel 14 beschriebenen ähnlichen Verfahrens hergestellt.
    Fp > 230°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,90, 8,15–8,06, 7,80–7,72.
    MS (ES–) m/z 224 (M – H+).
    HRMS (FAB) berechnet für C10H5F2NO3 + H 226,0316, gefunden 226,0320.
    Anal. gefunden: C, 52,16; H, 2,26; N, 5,93.
  • Beispiel 169 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6,7-difluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 02170002
  • Ein Gemisch aus 0,5 g 6,7-Difluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure von Herstellungsbeispiel 15 und 0,435 g Carbonyldiimidazol in 8 ml wasserfreiem Dimethylacetamid wird 4 h bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25°C gekühlt und mit 2 Tropfen destilliertem Wasser versetzt. Nach weiteren 10 min werden 0,34 ml 4-Chlorbenzylamin zugegeben. Das Gemisch wird 26 h bei 25°C gerührt und dann mit 10 ml destilliertem Wasser verdünnt. Nach Stehenlassen während weiteren 30 min wird der Niederschlag durch Filtration gewonnen und mit 3 10-ml-Portionen destilliertem Wasser gewaschen. Der Feststoff wird in einem Luftstrom und dann mit 20 Torr/120°C/3 Tage getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0,51 g (70%) eines weißen Feststoffs.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp > 220°C.
    HRMS (EI) berechnet für C17H11ClF2N2O2 + H: 349,0555, gefunden 349,0551.
    Anal. gefunden für C17H11ClF2N2O2·0,3H2O: C, 64,13; H, 4,51; N, 8,29.
  • Herstellungsbeispiel 16 Ethyl-6-(cyanosulfanyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat
    Figure 02180001
  • Ein Gemisch aus 48 g 4-(Cyanosulfanyl)-2-fluoranilin und 57,7 g Diethylethoxymethylenmalonat wird bei 130°C gerührt. Nach 1,5 h wird das Gemisch mit 200 ml eines 1:1-Gemischs von Cyclohexan und Toluol verdünnt. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen. Er wird mit 2 75-ml-Portionen eines 1:1 Gemischs von Cyclohexan und Toluol gewaschen, in einem Luftstrom getrocknet und dann in 400 ml Diphenylether gelöst. Das Gemisch wird 1 h refluxiert und dann auf 25°C gekühlt. Es wird mit 1 l 1:1 Toluol/Cyclohexan verdünnt und der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen. Der Feststoff wird in einem Luftstrom getrocknet, wobei 20 g der Titelverbindung erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS (ESI) für C13H10FN2O3S m/z 293 (M + H)+.
    Anal. gefunden: C, 53,08; H, 3,19; N, 9,48.
  • Herstellungsbeispiel 17 Ethyl-8-fluor-4-hydroxy-6-sulfanyl-3-chinolincarboxylat
    Figure 02190001
  • Ein Gemisch aus 20 g Ethyl-6-(cyanosulfanyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat von Herstellungsbeispiel 16, 125 ml DMF und 12,6 g Dithiothreit wird 5 h bei 25°C gerührt. Es wird in 1 l von sauerstofffrei gemachtem Eiswasser gegossen und der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen, mit 2 200-ml-Portionen destilliertem Wasser gewaschen und dann in einem Stickstoffstrom getrocknet. Die Titelverbindung wird als 10,5 g eines weißen Feststoffs erhalten.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS (ESI) für C12H11FNO3S m/z 268 (M + H)+.
    Anal. gefunden für C12H10FNO3S·0,3H2O: C, 52,62; H, 3,55; N, 5,23.
  • Herstellungsbeispiel 18 Ethyl-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfanyl)-3-chinolincarboxylat
    Figure 02190002
  • Eine Suspension von 2,0 g Ethyl-8-fluor-4-hydroxy-6-sulfanyl)-3-chinolincarboxylat von Herstellungsbeispiel 17 in 15 ml DMF wird in einem Stickstoffstrom sauerstofffrei gemacht. Das Gemisch wird mit 0,56 ml Methyliodid und dann mit 1,24 ml Triethylamin behandelt. Nach 20 min wird das Gemisch in 15 ml destilliertes Wasser gegossen. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen, dreimal mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen. Er wird in einem Luftstrom getrocknet, wobei 1,38 g der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS (ESI) für C13H12FNO3S m/z 282 (M + H)+.
    Anal. gefunden für C13H12FNO3S·0,1H2O: C, 55,08; H, 4,27; N, 5,04.
  • Herstellungsbeispiel 19 Ethyl-8-fluor-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl)-3-chinolincarboxylat
    Figure 02200001
  • Diese Verbindung wird unter Verwendung eines zu dem in Herstellungsbeispiel 17 beschriebenen analogen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch ein leichter Überschuss von 2-Chlorethanol anstelle von Methyliodid verwendet und die Reaktion 14 h fortschreiten gelassen wurde, bevor das Gemisch in Wasser gegossen wurde.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS (ESI+) für C14H15FNO4S m/z 312 (M + H)+.
    Anal. gefunden für C14H14FNO4S·0,3H2O: C, 53,38; H, 4,51; N, 4,62.
  • Herstellungsbeispiel 20 Ethyl-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-methoxyethoxy)methyl]sulfanyl-3-chinolincarboxylat [31565-JT-146]
  • Diese Verbindung wird unter Verwendung eines zu dem in Herstellungsbeispiel 18 beschriebenen analogen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch ein leichter Überschuss von Methoxyethoxymethylchlorid anstelle von Methyliodid verwendet und die Reaktion 0,5 h fortschreiten gelassen wurde, bevor das Gemisch in Wasser gegossen wurde.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS (ESI+) für C16H19FNO5S m/z 356 (M + H)+.
  • Herstellungsbeispiel 21 Ethyl-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-morpholinyl)ethyl]sulfanyl-3-chinolincarboxylat [31565-JT-143]
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung eines zu dem in Herstellungsbeispiel 18 beschriebenen analogen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch ein leichter Überschuss von N-(2-chlorethyl)morpholinhydrochlorid anstelle von Methyliodid verwendet und die Reaktion 18 h fortschreiten gelassen wurde, bevor das Gemisch in Wasser gegossen wurde. Das Produkt wird in Ethylacetat gelöst und abfiltriert, um eine unlösliche Verunreinigung zu entfernen. Eindampfen des Filtrats ergab die Titelverbindung.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS (ESI+) für C18H22FN2O4S m/z 381 (M + H)+.
  • Herstellungsbeispiel 22 Ethyl-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-aminoethyl)sulfanyl)-3-chinolincarboxylathydrobromid [31565-JT-140]
  • Eine Suspension von 1,0 g Ethyl-8-fluor-4-hydroxy-6-sulfanyl-3-chinolincarboxylat von Herstellungsbeispiel 17 in 10 ml DMF wird in einem Stickstoffstrom sauerstofffrei gemacht. Das Gemisch wird mit 0,85 g 2-Bromethylaminhydrobromid und dann mit 0,57 ml Triethylamin behandelt. Nach 15 min wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und filtriert. Der Feststoff wird mit 2 50-ml-Portionen Ethylacetat und dann mit zwei 30-ml-Portionen destilliertem Wasser und schließlich mit zwei 30-ml-Portionen Ethylacetat gewaschen. Der Feststoff wird in einem Luftstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung als 0,42 g eines Feststoffs erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS (ESI) für C14H16FN2O3S m/z 311 (M + H)+.
    Anal. gefunden für C14H15FN2O3S·HBr·0,5H2O: C, 42,30; H, 4,37; N, 6,80.
  • Beispiel 170 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfanyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 02220001
  • Diese Verbindung wurde aus Ethyl-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfanyl)-3-chinolincarboxylat (Herstellungsbeispiel 18) unter Verwendung eines zu dem in Beispiel 167 beschriebenen analogen Verfahrens hergestellt. Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS (ESI+) für C18H15ClFN2O2S m/z 377 (M + H)+.
    Anal. gefunden für C18H14ClFN2O2S·H2O: C, 54,49; H, 3,91; N, 7,04.
  • Beispiel 171 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl)]-3-chinolincarboxamid
    Figure 02220002
  • Diese Verbindung wurde aus Ethyl-8-fluor-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-3-chinolincarboxylat (Herstellungsbeispiel 19) unter Verwendung eines zu dem in Beispiel 167 beschriebenen analogen Verfahrens hergestellt. Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS (ESI+) für C19H17ClFN2O3S m/z 407 (M + H)+.
    Anal. gefunden für C19H16ClFN2O3S·0,3H2O: C, 55,08; H, 3,92; N, 6,78.
  • Beispiel 172 6-[(2-Aminoethyl)sulfanyl]-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid-hydrobromid
    Figure 02230001
  • Diese Verbindung wird aus Ethyl-8-fluor-4-hydroxy-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-3-chinolincarboxylathydrobromid (Herstellungsbeispiel 18) unter Verwendung eines zu dem in Beispiel 167 beschriebenen analogen Verfahrens hergestellt. Das Produkt wird durch Abdestillieren des überschüssigen 4-Chlorbenzylamins bei 1 Torr und Verreiben des rohen Produkts mit Methanol isoliert.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS (ESI+) für C19H18ClFN3O2S m/z 406 (M + H)+.
    Anal. gefunden für C19H17ClFN3O2S·1,5HBr: C, 42,95; H, 3,26; N, 7,64.
  • Beispiel 173 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-methoxyethoxy)methyl]sulfanyl}-3-chinolincarboxamid
    Figure 02230002
  • Diese Verbindung wird aus Ethyl-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-methoxyethoxy)-methyl]sulfanyl]-3-chinolincarboxylat (Herstellungsbeispiel 20) unter Verwendung eines zu dem in Beispiel 167 beschriebenen analogen Verfahrens hergestellt. Das Produkt wird durch Zugabe von 2 ml Toluol, 4 ml Hexanen und 10 ml 20%iger wässriger Essigsäure zu dem gekühlten Reaktionsgemisch isoliert. Das Produkt wird durch Filtration gewonnen und durch Umkristallisation desselben aus Ethylacetat/Diethylether und eine anschließende zweite Kristallisation aus 2%iger Essigsäure in Methanol gewonnen.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS (ESI+) für C21H21ClFN2O4S m/z 451 (M + H)+.
  • Beispiel 174 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]sulfanyl}-3-chinolincarboxamid
    Figure 02240001
  • Diese Verbindung wird aus Ethyl-8-fluor-4-hydroxy-6-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]sulfanyl]-3-chinolincarboxylat (Herstellungsbeispiel 21) unter Verwendung eines zu dem in Beispiel 167 beschriebenen analogen Verfahrens hergestellt. Das Produkt wird aus dem gekühlten Reaktionsgemisch durch Zugabe von Ethylacetat und Diethylether gefällt, durch Filtration gewonnen und mit einer kleinen Menge Ether gewaschen.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Anal. gefunden: C, 57,52; H, 4,89; N, 8,69.
  • Beispiel 175 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfinyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 02240002
  • Eine Suspension von 150 mg N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfanyl)-3-chinolincarboxamid von Beispiel 170 und 0,75 ml DMF in 15 ml Chloroform wird mit 79 mg m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Nach Rühren während 10 min wird das Gemisch mit 10 ml einer konzentrierten wässrigen Natriumbisulfitlösung behandelt. Nach Rühren während weiteren 5 min werden die Phasen getrennt und die organische Schicht mit 15 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der verbliebene Feststoff wird mit einem kleinen Volumen Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei 95 mg eines weißen Feststoffs erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS (ESI+) für C18H15ClFN2O3S m/z 393 (M + H)+.
    Anal. gefunden für C18H14ClFN2O3S·0,6H2O: C, 53,34; H, 3,61; N, 6,96.
  • Beispiel 176 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 02250001
  • Ein Gemisch aus 200 mg N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfanyl)-3-chinolincarboxamid von Beispiel 170, 20 ml Chloroform, 0,75 ml DMF und 200 mg m-Chlorperbenzoesäure wird bei 25°C gerührt. Nach 18 h werden weitere 140 mg m-Chlorperbenzoesäure zugegeben und das Gemisch 7 h refluxiert. Das gekühlte Gemisch wird abfiltriert und der Feststoff wird mit 2 5-ml-Portionen Diethylether gewaschen. Er wird aus 3 ml Essigsäure umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als 62 mg eines weißen Pulvers erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS (ESI+) für C18H15ClFN2O4S m/z 409 (M + H)+. Anal. gefunden für C18H14ClFN2O4S·0,4H2O: C, 51,97; H, 3,59; N, 6,73.
  • Beispiel 177 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)sulfinyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 02250002
  • Diese Verbindung wurde aus N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl)]-3-chinolincarboxamid (Beispiel 171) und einer äquimolaren Menge m-Chlorperbenzoe säure gemäß einem dem in Beispiel 175 beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS (ESI+) für C19H17ClFN2O4S m/z 423 (M + H)+.
  • Beispiel 178 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 02260001
  • Ein sauerstofffrei gemachtes Gemisch von 0,75 g N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid von Beispiel 40, 0,75 g 2-(Tributylstannyl)thiophen, 60 mg Bis(triphenylphosphin)palladium(II)dichlorid, 7,5 ml Dioxan und 2,5 ml DMPU wird 2 h bei 100°C gerührt. Das gekühlte Gemisch wird mit 20 ml Hexanen und 60 ml destilliertem Wasser verdünnt. Das Gemisch wird 5 min gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wird mit 2 50-ml-Portionen destilliertem Wasser und dann mit 2 25-ml-Portionen Methyl-tert-butylether gewaschen. Er wird dann in 20 ml refluxierender Essigsäure gelöst, mit 2 g Aktivkohle behandelt und über Celite filtriert. Das Volumen des Filtrats wird auf 10 ml verringert und die heiße Lösung wird mit 10 ml destilliertem Wasser verdünnt. Bei Abkühlen fallen 0,3 g der Titelverbindung aus und werden durch Filtration gewonnen.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS (ESI+) für C21H15ClN2O2SNa: m/z 417 (M + Na)+.
    Anal. gefunden für C21H15ClN2O2S·0,2H2O: C, 63,25; H, 3,66; N, 7,02.
  • Beispiel 179 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-hydroxyethoxy)-3-chinolincarboxamid
    Figure 02270001
  • Natriumhydroxid (6,22 g) wird zu einer Lösung von p-Nitrophenol (21,45 g) in DMF (300 ml) gegeben und gerührt, bis die Reagenzien vollständig gelöst sind. Nach tropfenweiser Zugabe von 2-Cholorethanol (10,66 ml) wird das Reaktionsgemisch 72 h auf 100°C erhitzt. Nach Filtrieren und Abdampfen des Lösemittels unter vermindertem Druck wird das gebildete Öl in einem Methanol/Wasser-Gemisch umkristallisiert und filtriert, wobei 21,62 g (92%) 2-(4-Nitrophenoxy)-1-ethanol erhalten werden. Ein Gemisch aus 2-(4-Nitrophenoxy)-1-ethanol (6,17 g) und Palladium-auf-Kohle (0,08 g) in EtOH (120 ml) wird in einem 500-ml-Parr-Gefäß mit 33 psi 18 h hydriert. Vakuumfiltration über Celite und Eindampfen unter vermindertem Druck ergeben 5,00 g (96%) 2-(4-Aminophenoxy)-1-ethanol. Dieses Material wird mit Diethylethoxymethylenmalonat (7 ml) vereinigt und 1 h in einem Rundkolben unter einem leichten Stickstoffstrom auf 130°C erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, mit 1:1 Cyclohexan/Toluol (20 ml) verdünnt und filtriert, wobei 9,1 g (86%) Diethyl-2-{[4-(2-hydroxyethoxy)anilino]methylen}malonat erhalten werden. Eine Lösung des gebildeten Malonats (8,59 g) in Essigsäure (15 ml) wird Essigsäureanhydrid (4 ml) wird mit 36 h auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Eindampfen unter vermindertem Druck lässt ein braunes Öl zurück, das aus 1:1 Methanol/Wasser umkristallisiert und abfiltriert wird, wobei 7,09 g (73%) Diethyl-2-({4-[2-acetyloxy)ethoxy]anilino}methylen)malonat erhalten werden. Diethyl-2-({4-[2-acetyloxy)ethoxy]anilino}methylen)malonat (6,55 g) wird in Diphenylether (25 ml) gelöst und 1 h bei 250°C refluxiert. Nach dem Kühlen des Gemischs und Verdünnen mit 250 ml Toluol wird der gebildete Niederschlag durch Filtration gewonnen, mit Toluol gewaschen und aus wässriger Essigsäure umkristallisiert. Dieses Verfahren ergab 0,50 g (9%) Ethyl-6-[2-(acetyloxy)ethoxy]-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat. Der gebildete Carboxylatester (0,49 g) und 4-Chlorbenzylamin (0,90 ml) werden 2 h auf 175°C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs und Verdünnen mit Xylolen wird der dunkle Feststoff abfiltriert. Umkristallisation aus Essigsäure und Wasser ergibt 0,150 g (26%) der Titelverbindung als beigefarbenen Feststoff.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 246–298°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,7, 10,5, 8,7, 7,6, 7,4, 4,89, 4,5, 4,1, 3,8.
    MS (FAB) für m/z (M + H)+: Berechnet 373,0955, gefunden 373,0946.
  • Herstellungsbeispiel 23 4-(Aminomethyl)benzonitril
  • Ein Gemisch aus 4-(Brommethyl)benzonitril (7,1 g) und Natriumazid (2,6 g) in DMF (40 ml) wird 19 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird. dann mit Wasser (150 ml) verdünnt und mit Ether (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Filtration und Abdampfen des Lösemittels lässt 5,5 g 4-(Azidomethyl)benzonitril als klares farbloses Öl zurück.
  • Triphenylphosphin (7,67 g) wird zu einer Lösung von 4-(Azidomethyl)benzonitril (4,19 g) in THF (30 ml) gegeben und 1 h gerührt. Wasser (10 ml) wird zugegeben und die Lösung wird 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ether (50 ml) verdünnt und mit HCl (3 N, 3 × 25 ml) und Wasser (1 × 25 ml) extrahiert. Die wässrigen Phasen werden vereinigt und mit Ether (50 ml) gewaschen. Natriumhydroxid wird bis zu einem pH-Wert von 12 zugegeben. Nach Extraktion mit Ether (2 × 50 ml) wird die Lösung mit MgSO4 getrocknet und filt riert. Das Lösemittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das gebildete rohe Gemisch wird dann über eine Kolben-zu-Kolben-Destillation bei 150°C und 1 Torr gereinigt, wobei 1,74 g (50%) der Titelverbindung als klares farbloses Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (DMSO-d6) 7,7, 7,5, 3,8, 1,9.
  • Beispiel 180 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morpholinylcarbonyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 02290001
  • In ein Druckrohr, das N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid von Beispiel 5 (0,23 g), Palladium(II)-acetat (12 mg) und 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (20 mg) enthält, werden DMF (5 ml), Triethylamin (0,14 ml) und Morpholin (0,13 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Kohlenmonoxidgasatmosphäre gesetzt, dann dicht verschlossen und über Nacht bei 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und wässrigem Phosphatpuffer (0,1 M, pH = 4) verteilt. Die organische Phase wird mit wässrigem Phosphatpuffer (0,1 M, pH = 10), Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf Silica unter Elution mit 2% MeOH:CH2Cl2 bis 8% MeOH:CH2Cl2 chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft, wobei 0,13 g der Titelverbindung als lohfarbener Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 10,3, 8,7, 8,2, 7,6, 7,3, 4,6, 3,7.
    MS (ESI) m/z 444 (M + H+).
  • Beispiel 181 N3-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-N6-(2-hydroxyethyl)-3,6-chinolindicarboxamid
    Figure 02300001
  • In ein Druckrohr, das N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid von Beispiel 5 (0,46 g) unter einer Kohlenmonoxidgasatmosphäre enthält, wird DMF (4 ml) gegeben. Die Suspension wird mit Triethylamin (0,28 ml), Palladium(II)-acetat (23 mg) und 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (41 mg) behandelt. Das Gemisch wird mit Ethanolamin (0,24 ml) behandelt, dann fest verschlossen und unter kräftigem Rühren über Nacht bei 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf Silica adsorbiert und auf Silica unter Elution mit 3% MeOH:CH2Cl2 bis 9% MeOH:CH2Cl2 chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft, wobei 0,12 g der Titelverbindung als lohfarbener Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,2, 8,8, 8,6, 8,1, 7,4, 4,5, 3,5, 3,3.
    MS (ESI) m/z 418 (M + H+).
  • Beispiel 182 N3-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-N6,N6-dimethyl-3,6-chinolindicarboxamid
    Figure 02300002
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 181 wird die folgende Verbindung ebenfalls isoliert.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13,0, 10,2, 8,7, 8,0, 7,8, 7,4, 4,5, 3,0.
    MS (ESI) m/z 402 (M + H+).
  • Beispiel 183 N3-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-N6-(4-hydroxyphenethyl)-3,6-chinolindicarboxamid
    Figure 02310001
  • Unter Verwendung eines zu Beispiel 181 analogen Verfahrens wird die folgende Verbindung ausgehend von einer Reaktion mit Tyramin isoliert.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13,0, 10,2, 9,1, 8,7, 8,6, 8,0, 7,4, 7,0, 6,6, 4,5, 3,4, 2,7.
    MS (ESI) m/z 494 (M + H+).
  • Beispiel 184 N3-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3,6-chinolindicarboxamid
    Figure 02310002
  • Unter Verwendung eines zu Beispiel 181 analogen Verfahrens wird die folgende Verbindung ausgehend von einer Reaktion mit Hydroxylamin in DMF isoliert.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13,0, 10,2, 8,6, 8,3, 8,1, 7,4, 4,5.
    MS (ESI) m/z 374 (M + H+).
  • Herstellungsbeispiel 24 3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolincarbonsäure
    Figure 02320001
  • In einen Kolben, der N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid von Beispiel 5 (0,91 g) und Kaliumcarbonat (2,24 g) unter einer Kohlenmonoxidgasatmosphäre enthält, wird N-Methylpiperidin (9 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Palladium(II)-acetat (0,5 mg) und anschließend Wasser (1 ml) behandelt und über Nacht bei 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zu gerührtem Diethylether (150 ml) gegeben. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration gewonnen. Der Niederschlag wird in einer kleinen Menge Methanol:Acetonitril gelöst, dekantiert und erneut aus Diethylether gefällt. Der gebildete Feststoff wird durch Filtration gewonnen und unter Vakuum getrocknet, wobei 0,40 g der Titelverbindung als hellgrüner Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,1, 8,6, 8,0, 7,4, 4,5.
    MS (ESI) m/z 375 (M + H+).
  • Beispiel 185 N3,N6-Bis(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3,6-chinolindicarboxamid
    Figure 02320002
  • In einen Kolben, der 3-{(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarbonsäure von Herstellungsbeispiel 24 (0,11 g) und THF (3 ml) enthält, wird Thionylchlorid (0,075 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann mit einem Tropfen DMF behandelt. Nach 4 h wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol (2×) verrieben und unter Vakuum getrocknet, wobei ein hellgelber Feststoff er halten wird. Der Feststoff wird in Pyridin (2 ml) gelöst, mit p-Chlorbenzylamin (0,04 ml) behandelt und mit einer kleinen Menge 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Nach Rühren über Nacht wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol (3×) verrieben und unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird auf Silica adsorbiert und auf Silica unter Elution mit 2% MeOH:CH2Cl2 bis 6% MeOH:CH2Cl2 chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wird, der aus Methanol:Toluol kristallisiert wird, wobei 0,04 g der Titelverbindung erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13,0, 10,2, 9,4, 8,6, 8,1, 7,4, 4,6, 4,5.
    HRMS (EI) gefunden 497,0708.
  • Herstellungsbeispiel 25 tert-Butyl-3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinylcarbamat
    Figure 02330001
  • In einen Kolben, der 3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarbonsäure von Herstellungsbeispiel 24 (1,33 g) und tert-Butanol (20 ml) unter einer Argongasatmosphäre enthält, werden Triethylamin (2,0 ml) und Diphenylphosphorylazid (1,0 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Refluxieren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf Silica adsorbiert und auf Silica unter Elution mit 2% MeOH:CH2Cl2 bis 6% MeOH:CH2Cl2 chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft, wobei 0,93 g der Titelverbindung als lohfarbener Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,8, 10,3, 9,9, 8,5, 8,1, 7,8, 7,4, 4,5, 1,48.
    MS (ESI) m/z 446 (M + H+).
  • Beispiel 186 6-Amino-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 02340001
  • In einen Kolben, der tert-Butyl-3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolincarbamat von Herstellungsbeispiel 25 (0,06 g) und Dichlormethan (2 ml) enthält, wird Trifluoressigsäure (2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol (3×) verrieben und unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird auf Silica adsorbiert und auf Silica unter Elution mit 2% MeOH:CH2Cl2 bis 6% MeOH:CH2Cl2 chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft, wobei 0,04 g der Titelverbindung als lohfarbener Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,5, 10,5, 8,4, 7,4, 7,1, 7,0, 4,5.
    MS (FAB) m/z 346 (M + H)+.
    HRMS (FAB) gefunden 346,0761 (M + H+).
  • Beispiel 187 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-3-chinolincarboxamid
    Figure 02340002
  • In einen Kolben, der 6-Amino-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure von Beispiel 186 (0,06 g) und Pyridin (1,5 ml) enthält, wird 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid (0,04 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h ge rührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol (2×) verrieben und unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird auf Silica adsorbiert und auf Silica unter Elution mit 2% MeOH:CH2Cl2 bis 6% MeOH:CH2Cl2 chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft, wobei 0,04 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,9, 10,7, 10,2, 8,5, 7,7, 7,4, 7,0, 4,5, 3,8.
    MS (ESI) m/z 516 (M + H)+.
    Anal. gefunden: C, 55,99; H, 3,81; N, 7,85.
  • Beispiel 188 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)amino]-3-chinolincarboxamid
    Figure 02350001
  • In ein Druckrohr, das 1-Fluor-4-nitrobenzol (10,6 ml) und absolutes Ethanol (20 ml) unter einer Argongasatmosphäre enthält, wird Ethanolamin (7,2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird fest mit einer Kappe verschlossen und auf 90°C erhitzt. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wird aus 95% Ethanol kristallisiert, wobei 4,1 g 2-(4-Nitroanilino)-1-ethanol als gelbe Kristalle erhalten werden.
  • In einen Kolben, der 2-(4-Nitroanilino)-1-ethanol (0,91 g) in Dichlormethan (25 ml) bei 0°C enthält, werden Triethylamin (1,8 ml), Acetylchlorid (0,85 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (0,06 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird sich über 3 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf Silica unter Elution mit 50% Ethylacetat in Heptan chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft, wobei 0,61 g von 2-(4-Nitroanilino)ethylacetat als gelber Feststoff erhalten werden.
  • In eine Parr-Flasche, die 2-(4-Nitroanilino)ethylacetat (0,61 g) und Ethylacetat (10 ml) enthält, wird 10% Palladium-auf-Kohle (0,05 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h unter 50 psi Wasserstoffgas geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, wobei mit Ethylacetat gewaschen wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylethoxymethylenmalonat (0,60 ml) behandelt und unter einem Argongasstrom auf 135°C erhitzt. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, auf Silicagel adsorbiert und auf Silica unter Elution mit 60% bis 80% Ethylacetat in Heptan chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft, wobei 0,45 g Diethyl-2-[(4-{[2-(acetyloxy)ethyl]amino}anilino)methylen]malonat als gelber Feststoff erhalten werden.
  • In einen Kolben, der Diethyl-2-[(4-{[2-(acetyloxy)ethyl]amino}anilino)methylen]malonat (0,18 g) enthält, wird Diphenylether (2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über 30 min unter einem Stickstoffgasstrom von Raumtemperatur auf 250°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der gewonnene Niederschlag wird wiederholt mit Methanol:Dichlormethan gewaschen und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf Silica adsorbiert und auf Silica unter Elution mit 5% bis 50% Methanol in Dichlormethan chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft, wobei 0,04 g von Ethyl-6-{[2-(acetyloxy)ethyl]amino}-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat erhalten werden.
  • In einen Kolben, der Ethyl-6-{[2-(acetyloxy)ethyl)amino}-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat (0,04 g) enthält, wird p-Chlorbenzylamin (0,5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Kappe fest verschlossen und über Nacht auf 160°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, auf Silica adsorbiert und auf Silica unter Elution mit 3% bis 10% Methanol in Dichlormethan chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft, wobei 0,02 g der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,7, 8,5, 7,4, 7,3, 7,2, 6,1, 4,7, 4,5, 3,6, 3,2.
    HRMS (FAB) gefunden 372,1122 (M + H+).
  • Beispiel 189 N-(4-Chlorbenzyl)-6-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 02370001
  • Gemäß den in Beispiel 188 beschriebenen analogen Verfahren wird die Titelverbindung aus 2-(Ethylamino)-1-ethanol hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,5, 10,6, 8,5, 7,5, 7,4, 7,34, 7, 4,5, 3,5, 3,4, 1,1.
    HRMS (FAB) gefunden 400,1429 (M + H+).
  • Beispiel 190 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 02380001
  • In eine Parr-Flasche, die 2-(4-Nitroanilino)-1-ethanol (1,1 g) und Ethanol (25 ml) enthält, wird 10% Palladium-auf-Kohle (0,06 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter 50 psi Wasserstoffgas geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, wobei mit Ethanol gewaschen wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylethoxymethylenmalonat (1,4 ml) behandelt und unter einem Stickstoffgasstrom auf 140°C erhitzt. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, auf Silicagel adsorbiert und auf Silica unter Elution mit 60% bis 100% Ethylacetat in Heptan chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft, wobei 1,08 g Diethyl-2-({4-[(2-(hydroxyethyl)amino]anilino}methylen)malonat als gelber Feststoff erhalten werden.
  • In einen Kolben, der Diethyl-2-({4-[(2-hydroxyethyl)amino]anilino}methylen)malonat (0,48 g) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,32 g) enthält, wird Toluol (15 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Argonatmosphäre auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und Phosphatpuffer (pH = 7,1) verteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Schicht wird mit 2 weiteren Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Pufferlösung, Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft, wobei 0,46 g Diethyl-2-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)anilino] methylen}malonat als cremefarbener Feststoff erhalten werden.
  • In einen Kolben, der Diethyl-2-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)anilino]methylen}malonat (0,46 g) enthält, wird Diphenylether (6 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über 2 h unter einem Argongasstrom von Raumtemperatur auf 235°C erhitzt. Nach 1 h bei 235°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit Diethylether verdünnt und filtriert. Der gewonnene Niederschlag wird wiederholt mit Diethylether gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet, wobei 0,17 g Ethyl-4-hydroxy-6-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-3-chinolincarboxlat als lohfarbener Feststoff erhalten werden.
  • In einen Kolben, der Ethyl-4-hydroxy-6-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-3-chinolincarboxlat (0,17 g) enthält, wird p-Chlorbenzylamin (1,0 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Kappe fest verschlossen und über 1 h auf 185°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit Diethylether verrieben. Der Rückstand wird auf Silica adsorbiert und auf Silica unter Elution mit 3% bis 12% Methanol in Dichlormethan chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft, wobei 0,12 g der Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,8, 10,4, 8,7, 8,2, 7,7, 7,4, 4,5, 4,4, 4,1.
    HRMS (FAB) gefunden 398,0915 (M + H+).
  • Beispiel 191 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 02390001
  • Eine Lösung aus N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolin-carboxamid von Beispiel 166 (1,0 g), Collidin (0,45 ml) und DMAP (60,0 mg) in 50 ml wasserfreiem DMF wird auf 0°C gekühlt. Methansulfonylchlorid (0,25 ml) wird tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur etwa 2–3 h gerührt. Morpholin (0,34 ml) wird zugegeben. Das Produkt wird durch Zugabe von H2O ausgefällt. Das rohe Produkt wird auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 2% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei 352 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 219–220°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,73, 10,46, 8,75, 8,16, 7,70, 7,38, 4,56, 3,58, 2,37.
    IR (Drift) 2977, 2929, 2901, 1660, 1620, 1536, 1490, 1362, 1295, 1113, 865, 844, 828, 799, 675 cm–1.
    HRMS (FAB) berechnet für C22H22ClN3O3 + H 412,1428, gefunden 412,1440.
    Anal. gefunden: C, 64,01; H, 5,34; N, 10,03.
  • Herstellungsbeispiel 26 3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinsulfonylchlorid
    Figure 02400001
  • Zu einer Lösung von 22,2 2-Fluoranilin in 100 ml Essigsäure werden 32 g Ammoniumthiocyanat gegeben. Der Kolben wird in ein Eisbad getaucht und das Gemisch wird während der tropfenweisen Zugabe von 32 g Brom in 40 ml Essigsäure gerührt. Nach der Zugabe, die etwa 40 min dauert, wird das Gemisch 1 h bei 0°C gerührt und dann in 700 ml rasch gerührtes Eiswasser geschüttet. Konz. wässriges Ammoniak wird zur Neutralisation von HBr und zum Erreichen eines pH-Werts des Gemischs von 4,0 zugegeben. Der gebildete gelbe Feststoff wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 27,72 g 4-Amino-3-fluorbenzolsulfenylcyanid als blassgelber Feststoff erhalten werden.
  • Ein gerührtes zweiphasiges Gemisch aus 3,36 g 4-Amino-3-fluorbenzolsulfenylcyanid und 4,8 g 50%iger wässriger NaOH in 40 ml THF und 20 ml Wasser wird 1 h unter Argon refluxiert. Benzylchlorid (2,8 ml) wird dann zugegeben und das Refluxieren wird 16 h fortgesetzt. Das Gemisch wird dann zwischen Wasser und Ether verteilt und die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 5,8 g eines gelben Öls erhalten werden. Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 20% EtOAc in Heptan ergibt 3,59 g 4-(Benzylsulfanyl)-2-fluoranilin als gelbes Öl.
  • Ein pures Gemisch aus 3,58 g der Verbindung 4-(Benzylsulfanyl)-2-fluoranilin und 3,48 g Diethylethoxymethylenmalonat wird 1 h unter einem langsamen Argonstrom bei 135°C erhitzt, dann mit 25 ml Diphenylether verdünnt und unter Beibehalten des leichten Argonstroms auf 260°C erhitzt und 90 min bei dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wird dann auf etwa 100°C gekühlt und zu mit 300 ml gerührtem Heptan gegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Heptan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 4,01 g Ethyl-6-(benzylsulfanyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat als gelber Feststoff erhalten werden.
  • Eine Lösung von 3,93 g Ethyl-6-(benzylsulfanyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat in 8,8 g 4-Chlorbenzylamin wird bei 165°C unter Argon 16 h erhitzt, dann gekühlt und mit CHCl3 und MeOH verdünnt. Die Lösung wird mit verdünnter HCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck zu einem gelben Feststoff eingeengt. Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 3–6% MeOH in CH2Cl2 ergibt 4,73 g (95%) 6-(Benzylsulfanyl)-N-(4- chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid als gelben Feststoff.
  • In 10,0 ml Eisessig, der in einer in einem Eisbad gekühlten austarierten Szintillationsampulle enthalten ist, wird Chlorgas geperlt. Nach etwa 3–5 min sind 1,32 g Cl2 absorbiert, was eine ungefähre Konzentration von 1,8 M ergibt. Eine Lösung von 330 mg 6-(Benzylsulfanyl)-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid in 10 ml Essigsäure und 1,0 ml Wasser wird mit Hilfe von Wärme hergestellt und diese Lösung wird zur Zugabe von 1,4 ml der frisch hergestellten Chlorlösung auf 0°C gekühlt. Die Lösung wird 15 min bei 0°C gerührt und dann zu 50 ml Ether gegeben. Flüchtige Stoffe werden unter vermindertem Druck entfernt und Toluol (50 ml) wird zu dem Rückstand gegeben. Einengen dieser Lösung unter vermindertem Druck ergibt 337 mg des Sulfonylchlorids als gelben Feststoff einer ausreichenden Reinheit zur Sulfonylierung von Aminen.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS ES– 426,8
  • Beispiel 192 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(1-naphthylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid
    Figure 02420001
  • Zu einer gerührten Lösung von 73 μl 1-Naphthylmethylamin in 0,5 ml Pyridin werden 100 mg des Sulfonylchlorids der Formel K-5 (worin X=F) gegeben. Die Lösung wird 1–18 h gerührt und dann tropfenweise zu 3,5 ml von rasch gerührter 2 N wässriger HCl gegeben. Der Feststoff wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Flashchromatographie des Feststoffs auf Silica unter Verwendung von 2– 5% Methanol in Dichlormethan ergibt 57 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3 + CF3CO2D) δ 4,70, 4,74, 7,2–7,6, 7,82, 8,29, 9,35.
    DC Rf 0,29 (4% MeOH in CH2Cl2).
    HRMS (EI) 549,0922.
  • Beispiel 193 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid
    Figure 02430001
  • Die Titelverbindung wurde analog der in Beispiel 192 beschriebenen hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 2,86, 3,31, 4,64, 6,82, 6,91, 7,11, 7,24, 7,31, 7,56, 8,37, 8,71, 10,36.
    DC Rf 0,28 (4% MeOH in CH2Cl2).
    HRMS (EI) 552,1033.
  • Beispiel 194 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-6-{[(2-furylmethyl)amino]sulfonyl}-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 02430002
  • Die Titelverbindung wurde analog der in Beispiel 192 beschriebenen hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) 4,20, 4,64, 6,11, 7,13, 7,31, 7,79, 8,57, 8,75.
    DC Rf 0,36 (6% MeOH in CH2Cl2).
    HRMS (EI) 489,0556
    Anal. gefunden: C, 53,76; H, 3,43; N, 8,54.
  • Beispiel 195 6-{[Bis(2-hydroxyethyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 02440001
  • Die Titelverbindung wurde analog der in Beispiel 192 beschriebenen hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 5,05, 3,8, 4,64, 7,32, 7,88, 8,61, 8,78.
    DC Rf 0,29 (8% MeOH in CH2Cl2).
    HRMS (FAB) 498,0914.
  • Beispiel 196 Ethyl-2-{[(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfonyl]amino}acetat
    Figure 02440002
  • Die Titelverbindung wurde analog der in Beispiel 192 beschriebenen hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 1,18, 3,84, 4,06, 4,64, 7,31, 7,91, 8,65, 8,76.
    DC Rf 0,47 (8% MeOH in CH2Cl2).
    HRMS (FAB) 496,0763.
  • Beispiel 197 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-hydroxyethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid
    Figure 02440003
  • Die Titelverbindung wurde analog der in Beispiel 192 beschriebenen hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 3,07, 3,61, 4,64, 7,32, 7,91, 8,64, 8,78.
    DC Rf 0,24 (8% MeOH in CH2Cl2).
    HRMS (EI) 453,0558.
    Anal. gefunden: C, 50,20; H, 3,90; N, 9,00.
  • Beispiel 198 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morpholinylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 02450001
  • Die Titelverbindung wurde analog der in Beispiel 192 beschriebenen hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 3,06, 3,76, 4,64, 7,31, 7,77, 8,56, 8,78.
    DC Rf 0,50 (6% MeOH in CH2Cl2).
    HRMS (EI) 479,0713.
  • Beispiel 199 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-pyridinylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid
    Figure 02450002
  • Die Titelverbindung wurde analog der in Beispiel 192 beschriebenen hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 4,27, 4,64, 7,18, 7,3, 7,36, 7,67, 7,87, 8,39, 8,62, 9,74.
    DC Rf 0,39 (8% MeOH in CH2Cl2).
    HRMS (EI) 500,0709.
    Anal. gefunden: C, 54,38; H, 3,64; N, 10,89.
  • Beispiel 200 N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid
    Figure 02460001
  • Die Titelverbindung wurde analog der in Beispiel 192 beschriebenen hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 4,62, 6,81, 7,3–7,4, 7,72, 7,97, 8,75.
    DC Rf 0,41 (8% MeOH in CH2Cl2).
    HRMS (EI) 486,0563.
  • Herstellungsbeispiel 27 Parallele Synthese von Sulfonamiden
  • Amine (jeweils 0,2 mmol) werden in 0,25-ml-Aliquots von Pyridin in Schraubkappenampullen gelöst oder suspendiert. Flüssige Amine werden über das Volumen, Feststoffe über das Gewicht ausgegeben. In Fällen, in denen Aminsalze verwendet werden, werden 34 μl Diisopropylethylamin pro Äquivalent Säure zugegeben. In jede Ampulle werden 22 ± 1 mg (50 μmol) des Sulfonylchlorids der Formel K-5 gegeben und die Ampullen werden 4– 20 h auf eine Schüttelvorrichtung gegeben. Am Ende der Reaktionszeit wird jede Lösung tropfenweise zu 1,6 ml von rasch gerührter 2 N HCl gegeben. Die Gemische werden 5 min kräftig gerührt und dann über Kunststoff-Burdick & Jackson-Fritte-SPE-Behälter filtriert. Die Feststoffe werden gut mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei die gekoppelten Produkte erhalten werden. Die folgenden Beispiele wurden gemäß diesem Verfahren hergestellt.
  • Figure 02470001
  • Figure 02480001
  • Figure 02490001
  • Figure 02500001
  • Figure 02510001
  • Figure 02520001
  • Beispiel 267 Di(tert-butyl)-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylphosphat
    Figure 02520002
  • Zu einer gerührten Lösung aus 78 mg von N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid von Beispiel 110 und 17 mg 1H-Tetrazol in 1 ml 1:1 Chloroform-Methanol unter Argon werden 77 μl Di-tert-butyldiethylphosphoramidit gegeben. Nach 4 h wird die Lösung auf 0°C gekühlt und mit einem leichten Überschuss (etwa 80 mg) m-CPBA versetzt. Die Lösung wird 20 min gerührt und dann mit wässriger NaHSO3 gequencht. Die organische Phase wird mit verdünnter wässriger HCl und NaHCO3 gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 2–4% Me thanol in Dichlormethan ergibt 118 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,50, 2,0, 2,9, 4,0, 4,6, 7,2–7,3, 7,9–8,1, 8,9, 10,6 ppm.
    HRMS 580,1478.
  • Beispiel 268 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenphosphat
    Figure 02530001
  • Eine Lösung von 95 mg der Verbindung von Beispiel 267 (F-2, worin X=CH2 und Y=F) in 1 ml 1:1 TFA-Dichlormethan wird 30 min gerührt und dann tropfenweise zu 50 ml von rasch gerührtem 2:1 Ether-Hexan gegeben. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 65 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,1, 2,9, 4,0, 4,65, 7,3, 7,4, 8,0, 8,9 ppm.
    HRMS 469,0742.
  • Beispiel 269 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenphosphat
    Figure 02530002
  • Herstellung aus N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid (Beispiel 144) gemäß den in den Beispielen 267 und 268 beschriebenen Verfahren.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,1, 3,0, 3,4, 4,0, 4,66, 7,3, 7,8, 8,2 ppm
    HRMS 451,0831.
  • Beispiel 270 tert-Butyl-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinylpropylphosphonat
    Figure 02540001
  • Zu einer Suspension von 75 mg der Verbindung N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid von Beispiel 144 und 30 mg 1H-Tetrazol in 2 ml 1:1 Chloroform-THF, die unter Argon gerührt wird, werden 130 μl Di-tert-butyl-diethylphosphoramidit gegeben. Nach 18 h wird die Lösung mit verdünnter HCl gewaschen, wobei die wässrige Phase mit 2 Portionen Chloroform extrahiert wird. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird auf Silica unter Verwendung von 2–4% Methanol in Dichlormethan flashchromatographiert, wobei 90 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,53, 2,1, 2,9, 4,0, 4,6, 5,75, 7,2, 7,4, 8,06, 8,2, 8,8 ppm.
    IR 2979, 1662, 1527, 1490, 1260, 973 cm–1.
    HRMS 491,1494.
  • Beispiel 271 tert-Butyl-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylphosphonat
    Figure 02540002
  • Herstellung aus N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid (Beispiel 110) gemäß dem in Beispiel 270 beschriebenen Verfahren.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,53, 2,1, 2,9, 4,1, 4,6, 5,75, 7,2, 8,0, 8,07, 8,9, 10,6 ppm.
    HRMS 509,1424.
  • Beispiel 272 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylhydrogenphosphonat
    Figure 02550001
  • Eine Lösung von 50,0 mg tert-Butyl-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylphosphonat von Beispiel 270 in 0,5 ml 1:1 TFA-Dichlormethan wird 2 h gerührt und dann langsam zu 20 ml rasch gerührtem Hexan gegeben. Die gebildete Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 45,6 mg der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,0, 2,9, 4,0, 4,6, 5,8, 7,3, 7,7, 7,9, 8,0, 8,1 ppm.
    HRMS 435,0871.
  • Beispiel 273 Natrium-2-[{8-[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooctanoyl}-(methyl)amino]-1-ethansulfonat
    Figure 02550002
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 78 mg N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid von Beispiel 110, 27 mg DMAP und 0,46 ml einer 0,65 M Lösung von Suleptansäuretriethylammoniumsalz in Acetonitril in 1 ml 1:1 THF-Chloroform wurden 38 μl Diisopropylcarbodiimid gegeben.
  • Die Lösung wurde 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 5–15% Methanol in Dichlormethan ergab einen Feststoff. Dieser wurde in Chloroform-Butanol-Methanol gelöst und die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung gerührt. Die organische Phase wurde über wasserfreies Natriumsulfat filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 121 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,1–1,6, 2,0–2,4, 2,8–3,3, 3,7–4,1, 4,7, 6,8, 7,3, 8,0, 8,1, 8,8 ppm.
    HRMS 688,1858.
  • Beispiel 274 Natrium-2-[(8-{[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl]oxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]-1-ethansulfonat
    Figure 02560001
  • Herstellung aus N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid (Beispiel 134) gemäß dem in Beispiel 273 beschriebenen Verfahren.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,2–1,7, 2,2–2,5, 2,9–3,2, 3,4, 3,8, 4,6, 4,9, 6,7, 7,3, 7,5–7,7, 8,1, 8,4, 8,8 ppm.
    HRMS 643,1749.
  • Beispiel 275 Natrium-2-[(8-{[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl]oxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]-1-ethansulfonat
    Figure 02570001
  • Herstellung aus N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid gemäß dem in Beispiel 273 beschriebenen Verfahren.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,2–1,7, 2,2–2,4, 3,0–3,2, 3,7, 4,6, 4,9, 7,3, 7,4, 8,2, 8,8 ppm.
    HRMS 684,1561.
  • Beispiel 276 Natrium-2-[(8-{3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]-1-ethansulfonat
    Figure 02570002
  • Herstellung aus N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid (Beispiel 144) gemäß dem in Beispiel 273 beschriebenen Verfahren.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,3, 1,5–1,7, 2,0, 2,2–2,5, 2,8–3,3, 3,8, 4,1, 4,6, 6,8, 7,1–7,4, 7,5, 8,1, 8,2, 8,8 ppm.
    HRMS 647,2073.
  • Herstellungsbeispiel 28 3-(Benzylsulfanyl)anilin
  • Zu einer kalten (0°C) gerührten Aufschlämmung von 1,7 g einer Natriumhydridöldispersion (60%) in 100 ml trockenem THF unter Argon werden über eine Kanüle 4,95 g 3-Aminothiophenol in 5 ml THF gegeben. Nach 5 min werden 4,6 ml Benzylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 h gerührt, dann auf 0°C gekühlt und zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des verbliebenen Öls auf Silica unter Verwendung von 30% Ethylacetat in Heptan ergibt 7,57 g der Titelverbindung als beigen kristallinen Feststoff, der aus Ether-Hexan umkristallisiert werden kann.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,7, 4,10, 6,5, 6,6, 6,7, 7,0, 7,2–7,3 ppm.
    HRMS 216,0837.
    Anal. gefunden: C, 72,54; H, 6,13; N, 6,55; S, 14,84.
  • Herstellungsbeispiel 29 Ethyl-7-(benzylsulfanyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat
  • Ein Gemisch aus 7,40 g 3-(Benzylsulfanyl)anilin von Herstellungsbeispiel 28 und 7,70 g Diethylethoxymethylenmalonat wird unter einem leichten Argonstrom 2 h bei 135°C erhitzt, dann mit 30 ml Diphenylether verdünnt und auf 260–270°C erhitzt. Nach 45 min wurde die Lösung zu 500 ml gerührtem Heptan gegeben. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 8,32 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,5, 4,4, 4,6, 7,2–7,5, 7,7, 7,8, 8,3, 9,2 ppm.
    MS ES+ 340.
  • Herstellungsbeispiel 30 7-(Benzylsulfanyl)-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
  • Ein Gemisch aus 4,07 g Ethyl-7-(benzylsulfanyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat von Herstellungsbeispiel 29 und 8,5 g 4-chlorbenzylamin wird 18 h bei 165°C erhitzt, dann gekühlt und zwischen 1 N HCl und Chloroform-Methanol verteilt. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird auf Silica unter Verwendung von 2–5% Methanol in Dichlormethan flashchromatographiert, wobei 4,82 g der Titelverbindung erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 4,13, 4,6, 7,1–7,4, 8,2, 8,6 ppm.
    MS ES+ 435.
  • Herstellungsbeispiel 31 3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-7-chinolinsulfonylchlorid
  • In 10,0 ml Eisessig, der in einer in einem Eisbad gekühlten austarierten Szintillationsampulle enthalten ist, wird Chlorgas geperlt. Nach etwa 3–5 min sind 1,29 g Cl2 absorbiert, was eine ungefähre Konzentration von 1,8 M ergibt. Eine Lösung von 306 mg 7-(Benzylsulfanyl)-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid von Herstellungsbeispiel 30 in 10 ml Essigsäure und 1,0 ml Wasser wird mit Hilfe von Wärme hergestellt und diese Lösung wird zur Zugabe von 1,8 ml der frisch hergestellten Chlorlösung auf 0°C gekühlt. Die Lösung wird 15 min bei 0°C gerührt und dann zu 50 ml Ether gegeben. Flüchtige Stoffe werden unter vermindertem Druck entfernt und Toluol (50 ml) wird zu dem Rückstand gegeben. Die Konzentration dieser Lösung unter vermindertem Druck ergibt 344 mg des Sulfonylchlorids als gelben Feststoff ausreichender Reinheit für die Sulfonylierung von Aminen.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS (ES) 409,411.
  • Beispiel 277 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-{[(1-naphthylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid
    Figure 02600001
  • Zu einer gerührten Lösung von 44 μl 1-Naphthylmethylamin und 51 μl Diisopropylethylamin in 0,5 ml Pyridin werden 100 mg 3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-7-chinolinsulfonylchlorid von Herstellungsbeispiel 31 gegeben. Nach 18 h wird die Lösung zu 3,5 ml von rasch gerührtem 2 N HCl gegeben und der gebildete Feststoff wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Flashchromatographie des Feststoffs auf Silicagel unter Verwendung von 2–5% Methanol in Dichlormethan ergibt 48 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 4,70, 4,79, 7,2–7,5, 7,6, 7,8, 8,2, 9,5 ppm.
    HRMS 531,1010.
  • Beispiel 278 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(methylsulfanyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 02600002
  • Ein pures Gemisch von 2,8 g der Verbindung 3-Methylthioanilin und 4,0 g Diethylethoxymethylenmalonat wird unter einem langsamen Argonstrom 1 h bei 135°C erhitzt, dann mit 25 ml Diphenylether verdünnt und auf 260°C unter Beibehalten des leichten Argonstroms erhitzt und 90 min bei dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wird dann auf etwa 100°C gekühlt und zu 300 ml von gerührtem 1:1 Ether-Hexan gegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 1,35 g eines rohen Materials als lohfarbener Feststoff erhalten werden, der aus Essigsäu re-Wasser umkristallisiert wird, wobei 1,06 g Ethyl-4-hydroxy-7-(methylsulfanyl)-3-chinolincarboxylat erhalten werden.
  • Eine Lösung von 50 mg Ethyl-4-hydroxy-7-(methylsulfanyl)-3-chinolincarboxylat in 200 μl 4-Chlorbenzylamin wird 16 h unter Argon bei 190°C erhitzt, dann gekühlt und mit CHCl3 und MeOH verdünnt. Die Lösung wird mit verdünnter HCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck zu einem gelben Feststoff eingeengt. Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 2–4% MeOH in CH2Cl2 ergibt 62,4 g (92%) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(methylsulfanyl)-3-chinolincarboxamid.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,54, 2,6, 4,63, 7,3, 8,2, 8,6 ppm.
    HRMS (EI) 358,0561.
    Anal. gefunden: C, 60,11; H, 4,28; N, 7,82.
  • Beispiel 279 N-(4-Chlorbenzyl)-8-hydroxy[1,3]dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid;
    Figure 02610001
  • Herstellung aus Ethyl-8-hydroxy[1,3]dioxolo[4,5-g]-chinolin-7-carboxylat unter Verwendung der für Beispiel 278 beschriebenen Aminolysebedingungen.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 4,63, 6,12, 6,90, 7,3, 7,67 8,60 ppm.
    HRMS (FAB) 357,0638.
  • Beispiel 280 6-Benzoyl-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid
    Figure 02620001
  • Herstellung aus 4-Aminobenzophenon unter Verwendung der im Beispiel 278 beschriebenen Bedingungen.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 4,62, 7,3, 7,5, 7,6, 7,8, 8,2, 8,7 ppm.
    HRMS (FAB) 417,1001.
    Anal. gefunden: C, 68,84; H, 4,25; N, 6,71.
  • Reaktionsschema A
    Figure 02630001
  • Reaktionsschema B
    Figure 02640001
  • Reaktionsschema C
    Figure 02640002
  • Reaktionsschema D
    Figure 02650001
  • Reaktionsschema E
    Figure 02650002
  • Reaktionsschema F
    Figure 02660001
  • Reaktionsschema G
    Figure 02670001
  • Reaktionsschema H
    Figure 02670002
  • Reaktionsschema I
    Figure 02670003
  • Reaktionsschema J
    Figure 02680001
  • Reaktionsschema K
    Figure 02690001
  • Reaktionsschema L
    Figure 02700001
  • Reaktionsschema M
    Figure 02700002
  • Reaktionsschema N
    Figure 02710001
  • Reaktionsschema O
    Figure 02720001
  • Reaktionsschema P
    Figure 02720002
  • Reaktionsschema Q
    Figure 02730001
  • Reaktionsschema R
    Figure 02740001
  • Reaktionsschema S
    Figure 02740002
  • Reaktionsschema T
    Figure 02750001
  • Reaktionsschema U
    Figure 02760001
  • Reaktionsschema V
    Figure 02770001

Claims (17)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 02780001
    oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben, worin A a) -CH2- oder b) -NH- bedeutet; R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander a) -H, b) Halogen, c) -CN, d) -NO2, e) Aryl, f) Het, g) -OR5, h) C1-12-Alkyl, i) C1-12-Alkyl, das mit einem bis drei Resten von -CN, Halogen, -NO2, OR5, -C(=O)R5, -COOR5, Het, Aryl, -SR5, -OR6, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2, -OPH(=O)R9, -OC(=O)R10, -O-Glycyl, -O-Valyl oder -O-Lysyl substituiert ist, j) -C≡CR11, k) -CH=CH-R12, l) -(CH2)m-C(=O)R13, m) -SR14, n) -C(=S)R15, o) -(CH2)m-SOiR13, p) -NR7R8, q) -NHSOiR13 bedeuten, r) R1 und R2 zusammengenommen Het oder C4-6-Cycloalkyl bedeuten oder s) R2 und R3 zusammengenommen Het oder C4-6-Cycloalkyl bedeuten; R5 a) H, b) C1-8-Alkyl, das optional mit einem bis drei Resten von -OH, CN, C1-4-Alkoxy, Halogen, -NO2, Het oder Aryl substituiert ist, c) Aryl oder d) Het bedeutet; R6 a) -SO2-C1-6-Alkyl, b) -SO2-(CH2)m-Aryl oder c) -SO2-(CH2)m-Het bedeutet; R7 und R8 unabhängig voneinander a) H, b) C1-8-Alkyl, das optional mit einem bis drei Resten von -NO2, Halogen, -CN, OR5, Aryl, Het, C3 -6-Cycloalkyl, C1-6-Alkinyl, C1-6-Alkenyl, -SR14 oder -NR16R17 substituiert ist, c) Aryl, d) Het, e) -(CH2)m-C(=O)OR5, f) -(CH2)m-C(=O)R5 bedeuten oder g) R7 und R8 zusammengenommen Het bilden; R9 a) -OH oder b) -O-C1-8-Alkyl bedeutet; R10 a) H, b) C1-8-Alkyl, c) -NR7R8, c) C1-8-Alkyl, das mit einem bis zwei Resten von Halogen, Het, -NR7R8, -COOH -O(CH2)mCOOH oder -C(=O)N(C1-4-Alkyl)(CH2)nS(=O)2O–M+ substituiert ist, bedeutet; R11 a) C1-8-Alkyl, b) C1-8-Alkyl, das mit einem bis drei Resten von -CN, Halogen, -NO2, -COOR5, -C(=O)R5, -SR5, Aryl, -OR5, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2, -OPH(=O)R9, -OC(=O)R10, -O-Glycyl, -O-Valyl oder -O-Lysyl substituiert ist, oder c) -(CH2)m-Het bedeutet; R12 a) -H, b) -CN, c) C1-8-Alkyl, d) C1-8-Alkyl, das mit einem bis drei Resten von -CN, Halogen, -NO2, -C(=O)R5, -COOR5, Aryl, Het, -SR5, -OR5, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2 oder -OPH(=O)R9 substituiert ist, e) -C(=O)R5 oder f) -COOR5 bedeutet; R13 a) C1-8-Alkyl, b) C1-8-Alkyl, das mit einem bis drei Resten von -CN, Halogen, -NO2, -C(=O)R5, Het, Aryl, -COOR5, -SR5, -OR5 oder -NR7R8 substituiert ist, c) Het, d) Aryl, e) -NR7R8, f) OR5, h) Halogen bedeutet; R14 a) C1-8-Alkyl oder b) C1-8-Alkyl, das mit einem bis drei Resten von -CN, Halogen, -NO2, -C(=O)R5, -COOR5, Het, Aryl, -OR5 oder -NR7R8 substituiert ist, bedeutet; R15 a) -NH2 oder b) -NHNH2 bedeutet; R16 und R17 unabhängig voneinander a) H, b) C1-4-Alkyl, b) -C(=O)-C1-4-Alkyl oder c) -C(=O)-(CH)m-Aryl bedeuten; wobei Aryl Phenyl oder Naphthyl, optional substituiert mit R18, bedeutet; Het einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit 1–3 Heteroatomen, die aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bedeutet, wobei der heterocyclische Ring optional mit einem Benzolring kondensiert ist, wobei Aryl, Het und ein Benzolring optional mit R18 substituiert sind; R18 a) Halogen, b) -NO2, c) Phenyl, das optional mit einem bis fünf Resten von -OH, -CN, Halogen, -NO2, C1-6-Alkyl, Het oder O-C1-4-Alkyl substituiert ist, d) C1-8-Alkyl, das optional mit einem bis drei Resten von Halogen, -CN, -NO2, Aryl, -SR5, -OR5 oder -NR7R8 substituiert ist, e) OR5 oder f) -SO2NH2 bedeutet; M ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumatom bedeutet; i 1 oder 2 ist; m 0, 1, 2 oder 4 ist; n 1, 2, 3 oder 4 ist; und mit den folgenden Vorbehalten; (a) wenn R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind, dann ist R1 von Methoxy verschieden, (b) wenn R4 Cl ist und R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind, dann ist R1 von Methyl verschieden, (c) wenn R1 Wasserstoff ist, R2 und R4 jeweils Fluor sind, R3 Het ist, dann ist Het von substituiertem Piperazinyl verschieden, (d) wenn R1 und R3 jeweils Wasserstoff sind, R2 Fluor ist, dann ist R4 von Fluor verschieden, (e) wenn R2 und R4 jeweils Wasserstoff sind, R1 Fluor ist, dann ist R3 von Fluor verschieden, (f) wenn R1 und R3 jeweils Wasserstoff sind, R2 Chlor ist, dann ist R4 von Chlor verschieden, (g) wenn R1, R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind, dann ist R4 nicht Brom, (h) wenn R1, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind, dann ist R2 nicht Trifluormethoxy, (i) wenn R1, R2 und R4 jeweils Wasserstoff sind, dann ist R3 nicht Trifluormethoxy, und (j) wenn R1, R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind, dann ist R4 nicht Morpholinyl.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin A -CH2- ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander a) Halogen, b) -CN, c) -NO2, d) Phenyl, e) Het, f) -OR5, g) C1-6-Alkyl, h) C1-6-Alkyl, das mit einem bis drei Resten von -CN, Halogen, OR5, -C(=O)R5, Het, -COOR5, Phenyl, -OP(=O)(R9)2, -OPH(=O)R9 oder -OC(=O)R10 substituiert ist, i) -C≡CR11 j) -CH=CH-R12, k) -C(=O)R13, l) -SR14, m) -SOiR13, n) -NR7R8, o) -NHSOiR13 oder p) R1 und R2 zusammengenommen Het bedeuten; R5 a) H, b) C1-4-Alkyl, das optional mit einem bis drei Resten von -OH, Halogen, -CN, C1-4-Alkoxy oder Phenyl substituiert ist oder c) Phenyl bedeutet; R7 und R8 unabhängig voneinander a) H, b) C1-4-Alkyl, das optional mit einem bis drei Resten von -NO2, Halogen, -CN, OR5 oder Phenyl substituiert ist, c) Aryl, d) -(CH2)m-C(=O)OR5 oder e) -(CH2)m-C(=O)R5 bedeuten; R9 a) -OH oder b) -O-C1-8-Alkyl bedeutet; R10 a) H, b) -NR7R8 oder c) C1-8-Alkyl, das mit einem bis zwei Resten von Halogen, Het, -NR7R8 oder -C(=O)N(C1-4-Alkyl)(CH2)nS(=O)2O–M+ substituiert ist, bedeutet; R11 a) C1-8-Alkyl, das mit einem bis drei Resten von Halogen, -CN, -C(=O)R5, Phenyl, -OR5, -NR7R8 oder -OC(=O)R10 substituiert ist, bedeutet. R12 a) -CN, b) -C(=O)R5 oder c) C1-4-Alkyl, das mit einem bis drei Resten von -CN, Halogen oder -OR5 substituiert ist, bedeutet; R13 a) C1-4-Alkyl, b) C1-4-Alkyl, das mit einem bis drei Resten von Phenyl, -OR5 oder -NR7R8 substituiert ist, c) Phenyl e) -NR7R8 oder f) OR5 bedeutet; R14 a) C1-4-Alkyl, das optional mit Phenyl substituiert ist, bedeutet; wobei Aryl Phenyl oder Naphthyl bedeutet, wobei Phenyl bei jedem Vorkommen optional mit R18 substituiert ist; wobei Het Pyrrolyl, Morpholinyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Thiadiazolyl oder 2-Oxo-oxazolyl bedeutet, wobei Het optional mit R18 substituiert ist, R18 a) Halogen, b) Phenyl, c) C1-4-Alkyl, das optional mit einem bis drei Resten von Halogen oder OR5 substituiert ist; oder d) OR5 bedeutet; M ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumatom bedeutet; i 2 ist; m 0, 1, 2 oder 4 ist und n 1, 2, 3 oder 4 ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 H bedeutet; R2, R3 und R4 unabhängig voneinander a) Fluor, b) Het, c) -OR5, d) C1-6-Alkyl, das mit Halogen, OR5, -C(=O)R5, -OP(=O)(R9)2, Het, -OPH(=O)R9 oder -OC(=O)R10 substituiert ist, e) -C≡CR11 f) -CH=CH-R12, g) -C(=O)R13 oder h) -NR7R8 bedeuten; R5 a) H oder b) C1-4-Alkyl, das optional mit -OH, Halogen oder C1-4-Alkoxy substituiert ist, bedeutet; R7 und R8 unabhängig voneinander a) H, b) C1-4-Alkyl, das optional mit einem bis zwei Resten von Halogen, -OR5 oder Phenyl substituiert ist, oder c) -C(=O)OR5 bedeuten; R9 a) -OH oder b) -O-C1-4-Alkyl bedeutet; R10 C1-8-Alkyl, das mit einem oder zwei der folgenden Reste a) -C(=O)N(C1-4-Alkyl)(CH2)nS(=O)2O–M+, b) Halogen oder c) NR7R8 substituiert ist, bedeutet; R11 C1-4-Alkyl, das mit -OR5, -NR7R8 oder -OC(=O)R10 substituiert ist, bedeutet; R12 C1-4-Alkyl, das mit -OR5 substituiert ist, bedeutet; R13 C1 -4-Alkyl, das mit -OR5 substituiert ist, bedeutet; Het Morpholinyl oder Thiophenyl bedeutet; M ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumatom bedeutet; und n 1 oder 2 ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R3 unabhängig voneinander H bedeuten, R4 a) H, b) Fluor oder c) -OR5 bedeutet; R2 a) Thiophenyl, b) C1-6-Alkyl, das mit -OR5, -OP(=O)(OH)2, -OPH(=O)(OH) oder -OC(=O)R10 substituiert ist, c) -C≡CR11 oder d) -CH=CH-R12 bedeutet; R5 a) H oder b) C1-4-Alkyl, das optional mit -OH oder C1-4-Alkoxy substituiert ist, bedeutet; R10 C1-8-Alkyl, das mit einem oder zwei der folgenden Reste a) -C(=O)N(C1-4-Alkyl)(CH2)2S(=O)2O–M+ oder b) -NH2 substituiert ist, bedeutet; R11 C1-4-Alkyl, das mit -OR5 oder -OC(=O)R10 substituiert ist, bedeutet; R12 C1-4-Alkyl, das mit -OR5 substituiert ist, bedeutet; und M ein Natriumatom bedeutet.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander a) Het, b) C1-12-Alkyl, das mit einem bis drei Resten von -C(=O)R5, Het, Aryl, -NR7R8, -OP(=O)(R9)2, -OPH(=O)R9 oder -OC(=O)R10 substituiert ist, c) -C≡CR11, d) -CH=CH-R12, e) -C(=S)R15, f) -NR7R8, g) -NHSOiR13 bedeuten oder h) R1 und R2 zusammengenommen oder R2 und R3 zusammengenommen Het oder C4-6-Cycloalkyl bedeuten; R7 und R8 unabhängig voneinander a) H, b) C1-8-Alkyl, das optional mit einem bis drei Resten von -NO2, Halogen, -CN, -OR5, Aryl oder Het substituiert ist, c) Aryl, d) Het, e) -(CH2)m-C(=O)OR5 oder f) -(CH2)m-C(=O)R5 bedeuten oder R7 und R8 zusammengenommen Het bilden; R10 a) H, b) C1-8-Alkyl, c) -NR7R8, d) C1-8-Alkyl, das mit einem bis zwei Resten von Halogen, Het, -NR7R8 oder -C(=O)N(C1-4-Alkyl)(CH2)nS(=O)2O–M+ substituiert ist, bedeutet; R11 a) C1-8-Alkyl, b) C1-8-Alkyl, das mit einem bis drei Resten von -CN, Halogen, -NO2, -COOR5, -C(=O)R5, -SR5, Aryl, -OR5, -NR7R8, OP(=O)(R9)2, -OPH(=O)R9 oder -OC(=O)R10 substituiert ist, oder c) -(CH2)m-Het bedeutet; und R13 a) C1-8-Alkyl, b) C1-8-Alkyl, das mit einem bis drei Resten von -CN, Halogen, -NO2, -C(=O)R5, Het, Aryl, -COOR5, -SR5, -OR5 oder -NR7R8 substituiert ist, c) Het, d) Aryl, e) -NR7R8 oder f) OR5 bedeutet; R18 a) Halogen, b) -NO2, c) Phenyl, das optional mit einem bis fünf Resten von -OH, -CN, Halogen, -NO2, C1-6-Alkyl oder O-C1-14-Alkyl substituiert ist, d) C1-8-Alkyl, das optional mit einem bis drei Resten von Halogen, -CN, -NO2, Aryl, -SR5, -OR5 oder NR7R8 substituiert ist, oder e) OR5 bedeutet, und mit den folgenden zusätzlichen Vorbehalten: (i) wenn R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander -NR7R8 bedeuten, dann R7 und R8 nicht Wasserstoff oder Alkyl sind; (ii) Het von cyclischem Amino verschieden ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (1) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid; (2) 7-Amino-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (3) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4,6-dihydroxy-3-chinolincarboxamid; (4) 6-Brom-N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-3-chinolincarboxamid; (5) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid; (6) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (7) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolincarboxamid; (8) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-5,7-bis(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid; (9) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-7-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (10) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (11) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolincarboxamid; (12) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (13) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-nitro-3-chinolincarboxamid; (14) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-5,6,7,8-tetrafluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (15) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6,7,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (16) 6,7,8-Trifluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-2-(4-chlorphenyl)hydrazid; (17) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-5,8-difluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (18) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-7,8-difluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (19) 6-Benzoyl-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (20) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-8-methoxy-3-chinolincarboxamid; (21) 6-Chlor-N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (22) N-[4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolincarboxamid; (23) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolincarboxamid; (24) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6-cyano-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (25) 7-(Acetylamino)-N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (26) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-[(methylsulfonyl)amino]-3-chinolincarboxamid; (27) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-7-(dimethylamino)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (28) 6-Amino-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (29) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-[(methylsulfonyl)amino]-3-chinolincarboxamid; (30) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6-(dimethylamino)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (31) 6-(Acetylamino)-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (32) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-(1-pyrrolyl)-3-chinolincarboxamid; (33) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-[(phenylsulfonyl)amino]-3-chinolincarboxamid; (34) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-[[(phenylmethyl)sulfonyl]amino]-3-chinolincarboxamid; (35) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-7-[[(4-chlorphenyl)sulfonyl]amino]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (36) 8-Fluor-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-2-(4-chlorphenyl)hydrazid; (37) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolincarboxamid; (38) N-(4-Chlorbenzyl)-8-hydroxy[1,3]dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid; (39) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid; (40) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6-(cyanomethyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (41) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4,5-dihydroxy-3-chinolincarboxamid; (42) 7,8-Dichlor-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (43) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4,6-dihydroxy-3-chinolincarboxamid; (44) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4,8-dihydroxy-3-chinolincarboxamid; (45) 8-Chlor-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (46) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-[[(1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]sulfonyl]-3-chinolincarboxamid; (47) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-cyano-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (48) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-8-nitro-3-chinolincarboxamid; (49) 7-Amino-N-[(4-chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-8-methyl-3-chinolincarboxamid; (50) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6-cyano-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (51) 6-(Aminothioxomethyl)-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (52) N-[(4-Chlorphenyl)methyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid; (53) 8-Fluor-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarbonsäure-2-(4-chlorphenyl)-hydrazid; (54) 8-Fluor-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolincarbonsäure-2-(4-chlorphenyl)hydrazid; (55) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-7-chlor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (56) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6-brom-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (57) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-6-phenyl-3-chinolincarboxamid; (58) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-8-chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid; (59) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,8-dimethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (60) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,7-dimethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (61) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-5-methyl-3-chinolincarboxamid; (62) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-6-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (63) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-7,8-dihydro-4-hydroxy-6H-cyclopenta[g]chinolin-3-carboxamid; (64) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1,4-dihydro-8-(methylthio)-4-oxo-3-chinolincarboxamid; (65) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9-hydroxythiazolo[5,4-f]chinolin-8-carboxamid; (66) Natrium-2-[(8-{[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl]oxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]-1-ethansulfonat; (67) Natrium-2-[(8-{[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl]oxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]-1-ethansulfonat; (68) Natrium-2-[{8-[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooctanoyl}(methyl)amino]-1-ethansulfonat; (69) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-{[(1-naphthylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid; (70) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(methylsulfanyl)-3-chinolincarboxamid; (71) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-[(phenylmethyl)thio]-7-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid; (72) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylhydrogenphosphonat; (73) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-thiazolyl)-3-chinolincarboxamid; (74) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-thiophenyl)-3-chinolincarboxamid; (75) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-5-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid; (76) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-methylphenyl)-3-chinolincarboxamid; (77) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,7-difluor-4-hydroxy-8-(tetrahydro-2H-pyran-4-oxy)-3-chinolincarboxamid; (78) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,7-difluor-4-hydroxy-8-methoxy-3-chinolincarboxamid; (79) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-7,8-dimethoxy-6-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (80) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-(4-(hydroxymethyl)-phenoxy)-3-chinolincarboxamid; (81) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolincarboxamid; (82) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-(2-(methoxy)ethoxy)-3-chinolincarboxamid; (83) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,7-difluor-4-hydroxy-8-(2-(methoxy)ethoxy)-3-chinolincarboxamid; (84) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-7,8-di(2-(methoxy)ethoxy)-6-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (85) N-((4-Chlorphenyl)methyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-(1-methylethoxy)-3-chinolincarboxamid; (86) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(1,3-thiazol-2-yl)-3-chinolincarboxamid; (87) N-(4-Chlorbenzyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-[(2-methoxyethyl)amino]-3-chinolincarboxamid; (88) N-(4-Chlorbenzyl)-6-(5-cyano-1-pentinyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (89) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-pyridinyl)-3-chinolincarboxamid; (90) N'-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarbohydrazid; (91) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[2-(2-pyridinyl)ethinyl]-3-chinolincarboxamid; (92) N-(4-Chlorbenzyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-[(2-hydroxyethyl)amino]-3-chinolincarboxamid; (93) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-hydroxy-1-butinyl)-3-chinolincarboxamid; (94) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-methoxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid; (95) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-butinyl)-3-chinolincarboxamid; (96) 6-(4-Brom-2-thienyl)-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (97) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-6-(hydrazinocarbothioyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (98) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid; (99) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-chinolincarboxamid; (100) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid; (101) 7-(Aminocarbothioyl)-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (102) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-methoxypropyl)-3-chinolincarboxamid; (103) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-4-hydroxy-1-butenyl]-3-chinolincarboxamid; (104) N-(4-Chlorbenzyl)-6-(5-cyanopentyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (105) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-3-chinolincarboxamid; (106) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-hydroxy-1-pentinyl)-3-chinolincarboxamid; (107) 6-{3-[Benzyl(methyl)amino]propyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (108) Methyl-3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolincarboxylat; (109) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid; (110) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid; (111) Ethyl-(E)-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propenoat; (112) Natrium-2-[{8-[3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]-1-ethansulfonat; (113) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-propansäure; (114) 5-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-4-pentinsäure; (115) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9]hydroxy-3H-pyrazolo[4,3-f]chinolin-8-carboxamid; (116) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-iod-8-methoxy-3-chinolincarboxamid; (117) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-8-methoxy-3-chinolincarboxamid; (118) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methoxy-6-(3-methoxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid; (119) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-methoxy-3-chinolincarboxamid; (120) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-8-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid; (121) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-8-(trifluormethoxy)-3-chinolincarboxamid; (122) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid; (123) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-(2-hydroxyethoxy)-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid; (124) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)-3-chinolincarboxamid; (125) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[3-(methylsulfanyl)-1-propinyl]-3-chinolincarboxamid; (126) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[3-(ethylsulfanyl)-1-propinyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (127) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-3-(methylsulfanyl)-1-propenyl]-3-chinolincarboxamid; (128) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(Z)-3-(ethylsulfanyl)-1-propenyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (129) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[3-(methylsulfanyl)propyl]-3-chinolincarboxamid; (130) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-formiat; (131) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid; (132) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(E)-2-cyanoethenyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (133) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid; (134) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-1-propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid; (135) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(E)-3-hydroxy-1-propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid; (136) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-3-hydroxy-1-propenyl]-3-chinolincarboxamid; (137) N-(4-Chlorbenzyl)-6-(2-cyanoethyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (138) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-oxopropyl)-3-chinolincarboxamid; (139) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid; (140) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolincarboxamid; (141) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylmethansulfonat; (142) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-6-(3-fluor-1-propinyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (143) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid; (144) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-bromacetat; (145) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoat; (146) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-(4-morpholinyl)acetat; (147) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-(dimethylamino)acetat; (148) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-amino-3-methylbutanoat; (149) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino)carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-phenylcarbamat; (150) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-3-chinolincarboxamid; (151) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-butinyl)-3-chinolincarboxamid; (152) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(E)-3-oxo-1-butenyl]-3-chinolincarboxamid; (153) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-hydroxypentyl)-3-chinolincarboxamid; (154) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]hexanoat; (155) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-diaminohexanoattrifluoressigsäuresalz; (156) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid; (157) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-chinolincarboxamid; (158) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylphenylcarbamat; (159) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-oxobutyl)-3-chinolincarboxamid; (160) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]hexanoat; (161) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-diaminohexanoat-trifluoressigsäuresalz; (162) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-3-chinolincarboxamid; (163) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-{[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy)methyl}-3-chinolincarboxamid; (164) Methyl-3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolincarboxylat; (165) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolincarboxamid; (166) 6-Chlor-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methyl-3-chinolincarboxamid; (167) N-(4-Chlorbenzyl)-5,6,8-trifluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (168) N-(4-Chlorbenzyl)-6,7-difluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (169) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfanyl)-3-chinolincarboxamid; (170) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-3- chinolincarboxamid; (171) 6-[(2-Aminoethyl)sulfanyl]-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid-hydrobromid; (172) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-methoxyethoxy)methyl]sulfanyl}-3-chinolincarboxamid; (173) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]sulfanyl}-3-chinolincarboxamid; (174) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfinyl)-3-chinolincarboxamid; (175) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid; (176) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)sulfinyl]-3-chinolincarboxamid; (177) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3-chinolincarboxamid; (178) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-hydroxyethoxy)-3-chinolincarboxamid; (179) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morpholinylcarbonyl)-3-chinolincarboxamid; (180) N3-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-N6-(2-hydroxyethyl)-3,6-chinolindicarboxamid; (181) N3-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-N6,N~6~-dimethyl-3,6-chinolindicarboxamid; (182) N3-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-N6-(4-hydroxyphenethyl)-3,6-chinolindicarboxamid; (183) N3-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3,6-chinolindicarboxamid; (184) N3,N6-Bis(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3,6-chinolindicarboxamid; (185) 6-Amino-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (186) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-3-chinolincarboxamid; (187) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)amino]-3-chinolincarboxamid; (188) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (189) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-3-chinolincarboxamid; (190) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-chinolincarboxamid; (191) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(1-naphthylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid; (192) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid; (193) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-6-{[(2-furylmethyl)amino]sulfonyl}-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (194) 6-{[Bis(2-hydroxyethyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (195) Ethyl-2-{[(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfonyl]amino}acetat; (196) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-hydroxyethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid; (197) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morpholinylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid; (198) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-pyridinylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid; (199) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid; (200) N-(4-Chlorbenzyl)-6{[(cyclohexylmethyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (201) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]amino}sulfonyl)-3-chinolincarboxamid; (202) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino}sulfonyl)-3-chinolincarboxamid; (203) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-6-{[(2-furylmethyl)amino]sulfonyl}-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (204) N-(4-Chlorbenzyl)-6-({[3-(cyclohexylamino)propyl]amino}sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (205) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(1-naphthylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid; (206) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}-sulfonyl)-3-chinolincarboxamid; (207) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(tetrahydro-2-furanylmethyl)amino]-sulfonyl}-3-chinolincarboxamid; (208) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-thienylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid; (209) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino}sulfonyl)-3-chinolincarboxamid; (210) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]amino}sulfonyl)-3-chinolincarboxamid; (211) 6-{[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (212) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino}-sulfonyl)-3-chinolincarboxamid; (213) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}-sulfonyl)-3-chinolincarboxamid; (214) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[({2-[(5-nitro-2-pyridinyl)amino]ethyl}-amino)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid; (215) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-pyridinylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid; (216) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}sulfonyl)-3-chinolincarboxamid; (217) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(3-pyridinylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid; (218) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(4-pyridinylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid; (219) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(4-chlorbenzyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (220) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(4-methoxybenzyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid; (221) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(neopentylamino]sulfonyl)-3-chinolincarboxamid; (222) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-hydroxypropyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid; (223) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(2,3-dihydroxypropyl)-amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (224) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(2,2-diphenylethyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (225) 11-{[(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfonyl]amino}undecansäure; (226) 6-({[2-(Acetylamino)ethyl]amino}sulfonyl)-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (227) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]amino}-sulfonyl)-3-chinolincarboxamid; (228) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-hydroxy ethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid; (229) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(phenethylamino)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid; (230) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(4-chlorphenethyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (231) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(2-propinylamino)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid; (232) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(isopentylamino)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid; (233) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(3-phenylpropyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid; (234) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(pentylamino)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid; (235) 6-({[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]amino}sulfonyl)-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (236) N-(4-Chlorbenzyl)-6-({[2-(1-cyclohexen-1-yl)ethyl]amino}sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (237) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(1-naphthylamino)ethyl]amino}-sulfonyl)-3-chinolincarboxamid; (238) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(methylamino)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid; (239) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(cyanomethyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (240) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (241) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(3-iodbenzyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid; (242) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2,2,2-trifluorethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid; (243) 6-{[(2-Bromethyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (244) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(2-chlorethyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (245) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(3,4-dihydroxyphenethyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (246) N-(4-Chlorbenzyl)-6-({[2-(ethylsulfanyl)ethyl]amino}sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (247) 6-{[(3-Brompropyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (248) 6-({[4-(Aminosulfonyl)benzyl]amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (249) 6-[({2-[bis(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl}amino)– sulfonyl]-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (250) N-(4-Chlorbenzyl)-6-({[2-(ethylsulfanyl)ethyl]amino}sulfonyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (251) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(3,4-dimethylbenzyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (252) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(cyclopropylmethyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (253) 6-{[(4-Brombenzyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (254) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[2-(2-thienyl)ethyl]amino}sulfonyl)-3-chinolincarboxamid; (255) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-phenoxyethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid; (256) tert-Butyl-2-{[(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfonyl]amino}acetat; (257) tert-Butyl-3-{[(3-({[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)sulfonyl]amino}propanoat; (258) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[3-(trifluormethoxy)benzyl]amino}-sulfonyl)-3-chinolincarboxamid; (259) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-{[(2-{[2-(hydroxymethyl)phenyl]sulfanyl}-benzyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid; (260) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-({[4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)benzyl]amino}sulfonyl)-3-chinolincarboxamid; (261) N-(4-Chlorbenzyl)-6-{[(4-chlor-2-fluorbenzyl)amino]sulfonyl}-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (262) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[({2-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]ethyl}-amino)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid; (263) 6-{[(2-Amino-2-methylpropyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (264) 6-{[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (265) 6-{[(4-Aminobenzyl)amino]sulfonyl}-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (266) Di(tert-butyl)-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylphosphat; (267) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenphosphat; (268) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenphosphat; (269) tert-Butyl-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinylpropylphosphonat; (270) tert-Butyl-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylphosphonat; (271) (E)-3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propensäure; oder (272) N-((4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-7-iod-3-chinolincarboamid.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich: (1) 7-Amino-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (2) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolincarboxamid; (3) N-(4-Chlorbenzyl)-7-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (4) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (5) 6-Chlor-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (6) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydrozy-6-methyl-3-chinolincarboxamid; (7) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolincarboxamid; (8) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolincarboxamid; (9) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid; (10) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-phenyl-3-chinolincarboxamid; (11) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6,8-dimethoxy-3-chinolincarboxamid; (12) 6-(tert-Butyl)-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (13) N-(4-Chlorbenzyl)-6-(cyanomethyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (14) N-(4-Chlorbenzyl)-9-hydroxy[1,3]thiazolo[5,4-f]chinolin-8-carboxamid; (15) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid; (16) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(1,3-thiazol-2-yl)-3-chinolincarboxamid; (17) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3-chinolincarboxamid; (18) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-methoxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid; (19) 6-(4-Brom-2-thienyl)-N-(4-chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (20) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid; (21) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-4-hydroxy-1-butenyl]-3-chinolincarboxamid; (22) N-((4-Chlorbenzyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-[4-(hydroxymethyl)phenoxy]-3-chinolincarboxamid; (23) N-((4-Chlorbenzyl)-6,8-difluor-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolincarboxamid; (24) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(5-hydroxy-1-pentinyl)-3-chinolincarboxamid; (25) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinylformiat; (26) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid; (27) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid; (28) N-((4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid; (29) N-((4-Chlorbenzyl)-6-[(E)-2-cyanoethenyl]-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (30) N-((4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-8-methoxy-3-chinolincarboxamid; (31) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid; (32) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methoxy-6-(3-methoxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid; (33) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-3-hydroxy-1-propenyl]-3-chinolincarboxamid; (34) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-oxopropyl)-3-chinolincarboxamid; (35) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid; (36) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-iod-8-methoxy-3-chinolincarboxamid; (37) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-6-(3-fluor-1-propinyl)-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (38) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid; (39) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-bromacetat; (40) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoat; (41) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-amino-3-methylbutanoat; (42) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinylphenylcarbamat; (43) N-((4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-3-chinolincarboxamid; (44) N-((4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-methoxy-3-chinolincarboxamid; (45) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(methylsulfanyl)-3-chinolincarboxamid; (46) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-{[(1-naphthylmethyl)amino]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid; (47) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(E)-3-oxo-1-butenyl]-3-chinolincarboxamid; (48) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-8-(trifluormethoxy)-3-chinolincarboxamid; (49) Natrium-2-[{8-[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooctanoyl}(methyl)amino]-1-ethansulfonat; (50) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenphosphat; (51) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]hexanoat; (52) tert-Butyl-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylphosphonat; (53) Natrium-2-[(8-{[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl]oxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]-1-ethansulfonat; (54) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-hydroxyethoxy)-3-chinolincarboxamid; (55) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-diaminohexanoattrifluoressigsäuresalz; (56) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)amino]-3-chinolincarboxamid; (57) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid; (58) Natrium-2-[(8-{[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl]oxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]-1-ethansulfonat; (59) Natrium-2-[{8-[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooctanoyl}(methyl)amino]-1-ethansulfonat; (60) tert-Butyl-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylphosphonat; (61) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenphosphat; (62) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-(2-hydroxyethoxy)-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid; (63) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-chinolincarboxamid; (64) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-oxobutyl)-3-chinolincarboxamid; (65) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-3-chinolincarboxamid; (66) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]hexanoat; (67) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-1-propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid; (68) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(E)-3-hydroxy-1-propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid; (69) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-diaminohexanoattrifluoressigsäuresalz; (70) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-hydrogenphosphonat; (71) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3-chinolincarboxamid; (72) N-((4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-3-chinolincarboxamid; (73) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)-3-chinolincarboxamid; (74) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6{[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy]methyl}-3-chinolincarboxamid; (75) N-((4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolincarboxamid; (76) Methyl-3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolincarboxylat oder (77) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-chinolincarboxamid.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich: (1) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolincarboxamid; (2) N-(4-Chlorbenzyl)-7-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (3) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-3-chinolincarboxamid; (4) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolincarboxamid; (5) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3-chinolincarboxamid; (6) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid; (7) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-[(Z)-4-hydroxy-1-butenyl]-3-chinolincarboxamid; (8) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid; (9) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid; (10) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-8-methoxy-3-chinolincarboxamid; (11) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid; (12) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methoxy-6-(3-methoxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid; (13) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid; (14) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid; (15) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-bromacetat; (16) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2-amino-3-methylbutanoat; (17) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-8-methoxy-3-chinolincarboxamid; (18) Natrium-2-[{8-[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooctanoyl}(methyl)amino]-1-ethansulfonat; (19) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenphosphat; (20) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-bis[(tertbutoxycarbonyl)amino]hexanoat; (21) tert-Butyl-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylphosphonat; (22) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-8-fluor-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-2,6-diaminohexanoattrifluoressigsäuresalz; (23) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethyl)amino]-3-chinolincarboxamid; (24) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxybutyl)-3-chinolincarboxamid; (25) Natrium-2-[(8-{[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl]oxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]-1-ethansulfonat; (26) Natrium-2-[(8-[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}– 4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooctanoyl}(methyl)amino]-1-ethanesulfonat; (27) tert-Butyl-3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylphosphonat; (28) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenphosphat; (29) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-(2-hydroxyethoxy)-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid; (30) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-chinolincarboxamid; (31) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]hexanoat; (32) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-1-propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid; (33) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(E)-3-hydroxy-1-propenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid; (34) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-diaminohexanoattrifluoressigsäuresalz; (35) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyl-hydrogenphosphonat; (36) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3-chinolincarboxamid; (37) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-3-chinolincarboxamid; (38) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)-3-chinolincarboxamid; (39) Methyl-3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl)-4-hydroxy-6-chinolincarboxoxylat oder (40) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-chinolincarboxamid.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich: (1) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid; (2) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-8-methoxy-3-chinolincarboxamid; (3) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-8-methoxy-6-(3-methoxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid; (4) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-3-chinolincarboxamid; (5) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)methoxy-3-chinolincarboxamid; (6) Natrium-2-[(8-{[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl]oxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]-1-ethansulfonat; (7) Natrium-2-[{8-[3-(3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propoxy]-8-oxooctanoyl}(methyl)amino]-1-ethansulfonat; (8) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propyldihydrogenphosphat; (9) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(Z)-3-hydroxy-1-propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid; (10) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(E)-3-hydroxy-1-propenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid; (11) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino)carbonyl]-4-hydroxy-6-chinolinyl)-2-propinyl-2,6-diaminohexanoattrifluoressigsäuresalz; (12) 3-(3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolinyl)propylhydrogenphosphonat; (13) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-thienyl)-3-chinolincarboxamid; (14) N-((4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-3-chinolincarboxamid; (15) N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-chinolincarboxamid.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Infektion von einem Herpesvirus.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei das Herpesvirus das Herpex-simplex-Virus Typ 1, Herpex-simplex-Virus Typ 2, Varicella-zoster-Virus, Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, Human Herpes Virus 6, Human Herpes Virus 7 oder Human Herpes Virus ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 12, wobei das Herpesvirus das humane Cytomegalovirus ist.
  15. Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei das Medikament oral, parenteral oder topisch zu verabreichen ist.
  16. Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, wobei die zu verabreichende Menge der Verbindung 0,1 bis 300 mg/kg Körpergewicht beträgt.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Menge 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht beträgt.
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