DE69315162T2 - Verwendung von L-Carnitine und Acyl-L-Carnitinen zur Behandlung von Patienten die an AIDS-verwandten Syndromen leiden und von asymptomatischen HIV-seropositiven Patienten - Google Patents
Verwendung von L-Carnitine und Acyl-L-Carnitinen zur Behandlung von Patienten die an AIDS-verwandten Syndromen leiden und von asymptomatischen HIV-seropositiven PatientenInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft eine neue therapeutische Verwendung von L- Carnitin, Acyl-L-carnitinen, worin die Acylgruppe, die geradkettig oder verzweigt ist, 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, und den pharmakologisch akzeptablen Salzen davon für die Herstellung eines Medikamentes für die Normalisierung des Triglycerid- und TNF-α-Serumgehaltes bei Patienten, die an AIDS und AIDS-bezogenen Syndromen leiden, und asymptomatische HIV-seropositiven Patienten.
- Mit dem Ausdruck "AIDS-bezogene Syndrome" sind ARC (AIDS-bezogener Komplex), LAS (Lymphoadenopathie-Syndrom) und Kaposi Sarcom gemeint.
- Genauer ausgedrückt betrifft diese Erfindung die Behandlung von AIDS- Patienten und asymptomatische HIV-seropositiven Patienten, die normale oder höher als normale Serumgehalte von Gesamtcarnitin, freiem Carnitin und kurzkettigen Acylcarnitinen aufweisen, indem diesen L-Carnitin, ein Acyl-L- carnitin, worin die Acylgruppe, die geradkettig oder verzweigt ist, 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon verabreicht wird. Insbesondere bevorzugt sind Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- und Isovaleryl-L-carnitine.
- Pharmazeutisch akzeptable Salze von L-Carnitin umfassen alle pharmazeutisch akzeptablen Salze, die durch die Zugabe einer Säure zu L-Carnitin hergestellt werden und keine unerwünschten toxischen oder Nebenwirkungen ergeben. Die Bildung von pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen ist in der pharmazeutischen Technologie gut bekannt.
- Nicht beschränkende Beispiele von geeigneten Salzen umfassen die Chlorid-, Bromid-, Orotat-, saure Aspartat-, saure Citrat-, saure Phosphat-, Fumarat-, saure Fumarat-, Lactat-, Maleat-, saure Maleat-, saure Oxalat-, saure Suiphat-, Glucosephosphat-, Tartrat- und saure Tartratsalze.
- Aus Gründen der Einfachheit und Klarheit wird nachfolgend nur auf L- Carnitin Bezug genommen, wobei jedoch zu verstehen ist, daß jegliche Offenbarung in Bezug auf L-Carnitin sich ebenfalls auch auf die oben identifizierten Acyl-L-carnitine und die pharmakologisch akzeptablen Salze davon bezieht.
- Frühere therapeutische Verwendungen von L-Carnitin sind bereits bekannt.
- Zum Beispiel wurde L-Carnitin auf dem cardiovaskulären Gebiet bei der Behandlung von akuter und chronischer Myocardischämie, Angina pectoris, Herzarrhythmie und -Insuffizienz verwendet. Bei der Nephrologie wurde L- Carnitin chronisch urämischen Patienten, mit denen eine reguläre Hämodialysebehandlung durchgeführt werden muß, im Hinblick auf gegenwirkende muskuläre Asthenie und den Ausbruch von Muskelkrämpfen verabreicht.
- Weitere therapeutische Verwendungen sind die Wiederherstellung des HDL/LDL+VLDL-Verhältnisses auf normale Werte und bei der gesamten parenteralen Ernährung. Die immunstimulierende Wirkung von L-Acetylcarnitin ist aus US-A-4415588 bekannt.
- Die tägliche Dosis von L-Carnitin, die für die bekannten therapeutischen Verwendungen verabreicht wird, ist etwa 10 bis 30 mg/kg Körpergewicht oder eine äquivalente Menge eines pharmokologisch akzeptablen Salzes davon. Im allgemeinen wird eine tägliche Dosis von 2 g L-Carnitin nicht überschritten.
- Jedoch gibt es keine Beziehung zwischen den zuvor genannten bekannten therapeutischen Verwendungen von L-Carnitin und der Verwendung, die das Ziel dieser Erfindung ist, entweder im Hinblick auf die Ethiologie der verschiedenen behandelten Pathologien oder im Hinblick auf die verabreichten L-Carnitindosierungen.
- Bei AIDS-Subjekten wurden die Herzsymptome und Muskelschwäche der Arzneimitteltoxizität, dem geänderten immunologischen Mechanismus und Ernährungsmangel zusätzlich zur HIV-Infektion zugeschrieben (Stansell J.D.: Cardiac, Endocrine and Renal Complications of HIV Infection, in Medical Management of AIDS, Editor Sande M.E., Volberding PA. Philadelphia: W.B. Sanders Company, 1990, Seiten 195-206).
- Viele dieser Patienten sind ebenfalls hypometabolisch im Vergleich zu gesunden Subjekten.
- Bei diesen Patienten sind Kräfteverfallsyndrom und schlechter Körperzustand allgemeine Manifestationen (Stein et al.; Metabolism, 1990, 39: 876-881). Ähnliche Symptome - Skelettmyopathie oder Cardiomyopathie oder beides - wurden bei Patienten mit Carnitin-Mangel beschrieben (Engel A.G., Angelini C.: Carnitine Deficiency of Human skeletal muscle with associated lipid storage myopathy: a new syndrome, Science 1973, 173: 899-902; Waber L.J., Valle D., Neil C., Di Mauro S., Shug A: Carnitine deficiency presenting as familial cardiomyopathy: a treatable defect in carnitine transport:, J. Pediatr. 1982, 101: 700-705).
- Es ist bekannt, daß L-Carnitin für die Translokation von aktivierten, langkettigen Fettsäuren (Acylcoa) von Cytoplasma entlang der inneren mitochondrialen Membran in die Metochondrienmatrix erforderlich ist, wo die β- Oxidation von Fettsäuren stattfindet.
- Ein Mangel an L-Carnitin beeinträchtigt den Transport von Fettsäuren in die Mitochondrien, und folglich wird der Zeilmetabolismus zu einem aktivierten Glucoseweg verschoben, was zu einer Lipidakkumulation und Myocardstörungen führt (Bremer J.: Carnitine, Metabolism and functions, Physiol. Rev. 1983, 63:1420-1480). Die Tatsache, daß AIDS-Patienten einen Carnitinmangel aufweisen, wurde kürzlich durch klinische Studien bestätigt (De Simone et al., AIDS, 1992, 6: 203-205).
- Tatsächlich haben diese Studien gezeigt, daß beachtlich niedrigere als normale Serumgehalte von gesamtem und freiem Carnitin bei AIDS-Patienten vorhanden sind.
- Es wurde nun festgestellt, daß durch die Verabreichung von L-Carnitin oder einem der oben genannten Acyl-L-Carnitine oder einem pharmakologisch akzeptablem Salz davon ein gesamter Satz von immun- und metabolischen Parametern (die nachfolgend detailliert erläutert werden), d.h. die Triglycerid- und TNF-α-Serumgehalte, deutlich bei solchen AIDS-Patienten verbessert werden, die einen normalen oder sogar höher als normalen Serumgehalt von gesamtem und freiem Carnitin aufweisen. Dies stellt ein überraschendes und unerwartetes Ergebnis dar. Weiterhin wurde festgestellt, daß diese Verbesserung nur durch Verabreichung einer täglichen Dosis von L-Carnitin oder einem Acyl-L-carnitin erzielt werden kann, die drei- bis viermal so hoch ist wie die Dosis, die für alle die therapeutischen Verwendungen der gleichen aktiven Bestandteile, die bisher bekannt sind, verabreicht wird.
- Bevorzugt werden 6 bis 8 g L-Carnitin (oder eine äquivalente Menge Acyl-L-carnitin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon) täglich über die orale Route verabreicht.
- Das Ziel dieser Studie lag darin, die Wirkungen der L-Carnitin-Zufuhr bei mehreren Immun- und biochemischen Parametern von AIDS-Patienten auszuwerten. Um signifikante Ergebnisse bei einer kleinen Cohorte von Individuen zu erhalten und mögliche Überschneidungen von Wirkungen aufgrund der Ergänzung von L-Carnitin bei Patienten, die einen L-Carnitin-Mangel aufweisen, zu eliminieren, wurden nur AIDS-Patienten mit normalen Gehalten an Gesamtcarnitin (< 47 µMol/l) und kurzkettigen Acylcarnitinen (< 5 µMol/l) aufgenommen (De Simone et al., AIDS 1992, 6: 203-205). Zusätzlich wurden nur Männer ausgewählt, da der Carnitingehalt in dem Blut nach Geschlecht variiert (Denfel, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1990, 28: 307:311).
- Exclusionskriterien waren entweder abnormale Serumcreatinkinasegehalte oder Zeichen und Symptome, die eine Muskel oder Herzdisfunktion ausweisen, wie eine Vergrößerung oder ein Höhepunkt der T-Wellen bei der Elektrokardiogramm-Analyse und eine erhöhte linke ventrikuläre Wanddicke oder Hypertrophie bei der Echocardiogrammanalyse, was möglicherweise entweder eine Skelettmyopathie oder Cardiomyopathie oder beides reflektiert, die bei einem systemischen Carnitinmangel auftreten können.
- Entsprechend den vorgenannten Exclusionskriterien wurden bei diesem Versuch 28 Patienten ausgewählt. Alle Patienten waren exintravenöse Drogenabhängige mit einem Alter von 26 bis 48 Jahren (mittleres Alter 36 ± 2,4 Jahre) und wurden in die IVC1-Gruppe entsprechend CDC (Center for Disease Control) Klassifizierung (MMWR 1987; 36; 1S) klassifiziert, die ihre Zustimmung dazu gaben, daß sie entweder mit L-Carnitin oder einem Placebo zusätzlich zu der routinemäßigen anti-infektiösen Therapie behandelt werden. Allen Patienten wurde Zidovudine (600 mg täglich pro os), intravenös Immunoglobuline (400 mg/kg, jeden Monat) und Trimethoprimsulfphamethoxazol (15 mg/kg täglich pro os) für die Prophylaxe gegen P. crinii pneumonia, für 11 ± 5 Monate (mindestens 4 Monate, maximal 21 Monate) verabreicht. Die Patienten wurden zufällig durch mit dem Computer erzeugte Nummern ausgewählt und erhielten entweder L-Carnitin (6 g pro Tag für 2 Wochen) oder den Placebo. 15 gesunde Kontrollen, die den AIDS-Patienten bezüglich Alter als auch Geschlecht entsprachen, wurden ebenfalls ausgewählt.
- Die Serumgehalte von Gesamtcarnitin, freiem Carnitin und kurzkettigen Acylkarnitinen wurden unter Anwendung des Radioimmunassayverfahrens von McGarry und Foster, McGarry J.D. et al., Methods of Enzymatic Analysis, Bd. VIII (Hrsgb. Bergmejer J., Weinheim G.M.), Verlag Chemie GmbH, 1983, 474- 81, mit geringfügigen Modifizierungen (De Simone et al., AIDS 1991, 6: 203- 205) gemessen.
- Die statistische Analyse wurde unter Verwendung des Student's t Test durchgeführt.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 WIRKUNG DER BEHANDLUNG VON IMMUN- UND METABOLISCHEN MARKERN BEI AIDS-PATIENTEN
- Obwohl die zu verabreichende tägliche Dosis bei Berücksichtigung der professionellen Beurteilung von dem Körpergewicht, Alter und dem Allgemeinzustand des Patienten abhängt, wurde festgestellt, daß es im allgemeinen geeignet ist, diesen Patienten von ungefähr 60 bis ungefähr 120 mg/kg Körpergewicht pro Tag L-Carnitin oder eine äquivalente Menge Acyl-L-carnitin oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon zu verabreichen.
- L-Carnitin und die Acyl-L-carnitine werden mit den üblichen Exzipienten, die für die Herstellung von oral oder parenteral verabreichbaren Zusammensetzungen verwendet werden, formuliert, die dem Fachmann der pharmazeutischen Technologie gut bekannt sind.
- Im Hinblick auf die hohe Dosis, die verabreicht wird, umfaßt eine pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, die für die oben genannte therapeutische Verwendung insbesondere geeignet ist, 1000 mg L- Carnitin oder eine äquivalente Menge eines Acyl-L-carnitins oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon.
Claims (5)
1. Verwendung von L-Carnitin und Acyl-L-carnitinen, worin die
Acylgruppe, die geradkettig oder verzweigt ist, 2 bis 6 Kohlenstoffatome
hat, oder der pharmakologisch akzeptablen Salze davon zur Erzeugung eines
Medikamentes für die Normalisierung der Triglycerid- und TNF-α-Serum-
Gehalte bei Patienten, die an AIDS und AIDS-bezogenen Syndromen leiden und
bei asymptomatische HIV-seropositiven Patienten, die einen normalen oder
mehr als normalen Serumgehalt von Gesamtcarnitin, freiem Carnitin oder
kurzkettigen Acyl-carnitinen aufweisen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Acyl-L-carnitin
ausgewählt ist aus Acyetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- und Isovaleryl-L-
carnitin.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2,
worin das pharmakologisch akzeptable Salz ausgewählt ist aus Chlorid-,
Bormid-, Orotat-, sauren Aspartat-, sauren Zitrat-, sauren Phosphat-,
Fumarat-, sauren Fumarat-, Lactat-, Maleat-, sauren Maleat-, sauren Oxalat-,
sauren Sulphat-, Glucosephosphat-, Tartrat- und sauren Tartratsalzen.
4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüchen, worin das
Medikament eine oral verabreichbare Zusammensetzung ist, für die
Verabreichung von 6 bis 8 g/Tag L-Carnitin oder einer äquivalenten Menge eines
Acyl-L-carnitins oder eines der pharmakologisch akzeptablen Salze davon an
einen Patienten, der an AIDS und AIDS-bezogenen Syndromen leidet, und an
einen asymptomatische HIV-seropositiven Patienten.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
worin das Medikament eine parenteral verabreichbare Zusammensetzung
ist, für die Verabreichung von 60 bis 120 mg/kg Körpergewicht/Tag L-
Carnitin oder einer äquivalenten Menge eines Acyl-L-carnitins oder eines
der pharmakologisch akzeptablen Salze davon an einen Patienten, der an AIDS
und AIDS-bezogenen Syndromen leidet, und an einen asymptomatische HIV-
seropositiven Patienten.
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