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WO1995000137A1 - Verwendung von acylcarnitin zur behandlund von aids-krankheiten - Google Patents

Verwendung von acylcarnitin zur behandlund von aids-krankheiten Download PDF

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WO1995000137A1
WO1995000137A1 PCT/CH1994/000120 CH9400120W WO9500137A1 WO 1995000137 A1 WO1995000137 A1 WO 1995000137A1 CH 9400120 W CH9400120 W CH 9400120W WO 9500137 A1 WO9500137 A1 WO 9500137A1
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WO
WIPO (PCT)
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carnitine
aids
acetyl
treatment
acyl
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PCT/CH1994/000120
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English (en)
French (fr)
Inventor
Roger Weil
Laura Scandurra
Original Assignee
Bernardini, Attilio
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Publication date
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
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    • A61K31/215Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
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Definitions

  • the present invention relates to a new medicament for improving the physical complaints occurring with AIDS infections.
  • HIV was a pure virus infection, in which HIV viruses, of which the two types HIV 1 and HIV 2 could previously be identified and isolated, were primarily an immune deficiency in the human immune system, causing the affected patient to break out the disease is defenseless against all infections caused by other pathogens.
  • the object of the present invention was to develop effective agents which can alleviate the physical symptoms in AIDS patients. Surprisingly, it has now been found that the physical complaints can be alleviated in an astonishingly short time and to a very satisfactory extent at least to the extent that the patients feel comfortable and can go about their previous work fully again.
  • the present invention relates to the use of L-acyl-carnitine for the production of a medicament and a method for improving the symptoms of the disease occurring in AIDS by administration of an L-acyl-carnitine.
  • the invention further relates to a pharmaceutical for this purpose, which is characterized by a content of L-acyl-carnitine as an active ingredient.
  • the preferred L-acyl-carnitine is L-acetyl-carnitine, a known, freely commercially available compound which is contained in the human body and can also be prepared synthetically, and which does not produce any known undesirable side effects and was known as a medicament for other purposes.
  • L-acetyl-carnitine was used for oral use in the treatment of age-related neurological, metabolic disorders, such as memory loss, behavior disorders, and erratic phenomena such as those associated with senile dementia.
  • the effect of L-acetylcarnitine on depression in HIV-infected patients was also examined; Bromacetyl-carnitine has also been suggested to control trypanosomes, while palmitoyl-carnitine has been attributed to an anti-tumor effect.
  • the use of L-acyl-carnitine as an antiviral agent has also already been proposed, very good results being achieved in the treatment and prevention of viral infections, in particular when L-acetyl-carnitine is applied topically.
  • L-acyl-carnitine could also be used with excellent success for the treatment of physical symptoms of illness in AIDS patients.
  • Treatment is generally oral, preferably in doses of 25-30 mg / kg body weight / day.
  • L-acetyl-carnitine can be administered in the form of tablets, effervescent powder, drages, solutions, syrup, etc., preferably in two doses, each after breakfast and lunch. The mechanism of action has not yet been elucidated.
  • Sachets of 500 mg of active ingredient were prepared in the usual way from a mixture of 590 mg of L-acetyl-carnitine hydrochloride with conventional excipients for an effervescent powder.
  • Tablets of 500 mg of active ingredient can be prepared in a known manner from 590 mg of L-acetyl-carnitine-HCl with corresponding tablet auxiliaries.
  • Diagnosis AIDS infection through blood transfusion (Walter Reed 6), probably infected in March 1984. Pretreatment: with AZT for 90 days, treatment discontinued due to side effects.
  • the primary infection was without symptoms. The infection was detected in December 1990. The symptoms were as described below. The following clinical-biological findings were observed at the start of treatment with L-acetyl-carnitine:
  • the concentration of p24 was more than 200 U / ml at the beginning of the treatment. This situation remained unchanged for 12 months, but then there was a decrease.
  • Hemoglobin 15.50 g / 100 ml
  • Antigenemia p24 positive but below 200 U / ml.
  • the Karnofsky index rose to 100 and remains at this level.
  • the active substance L-acetyl-carnitine was administered per os together with excipients in the form of a loose powder mixture.
  • the preparations can also be in another galenic form and / or contain another L-acyl-carnitine as the active ingredient and / or be combined with other pharmaceutical active ingredients.

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Abstract

Zur Verbesserung der bei AIDS-Infektionen auftretenden körperlichen Beschwerden ergibt ein Arzneimittel, das L-Acyl-carnitin enthält, ausgezeichnete Resultate.

Description

VERWENDUNG VON ACYLCARNITIN ZUR BEHANDLUNG VON AIDS-KRANKHEITEN
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Arz¬ neimittel zur Verbesserung der bei AIDS-Infektionen auftre¬ tenden körperlichen Beschwerden.
Lange Zeit wurde angenommen, dass es sich bei AIDS-Erkran- kungen um eine reine Virus-Infektion handle, bei welcher HIV-Viren, von denen bisher die zwei Arten HIV 1 und HIV 2 identifiziert und isoliert werden konnten, in erster Linie eine Immunschwäche im menschlichen Abwehrsystem hervorrufen, so dass der betroffene Patient nach Ausbruch der Erkrankung wehrlos allen Infektionen durch andere Erreger ausgeliefert ist.
Neuere Forschungen haben zu der Ueberzeugung geführt, dass die genannten Viren zwar an der Erkrankung und insbesondere deren Uebertragung kausal beteiligt sind, dass aber noch andere, noch nicht aufgeklärte Mechanismen sehr komplizierter Art bei dieser bisher unheilbaren Krankheit eine wesentliche Rolle spielen. Es sei hierzu unter anderem auf die Publikationen von Bernhard Hirschel "AIDS", 1992, Verlag Hans Huber, Bern, und von Vincent T. DeVita et al "AIDS" Third Edition, 1992, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, verwiesen. Es ist bekannt, dass ein HlV-infizierter Patient 5-10 Jahre lang virusinfiziert ist, und dass erst dann die schweren klinischen Symptome der AIDS-Erkrankungen auftreten, die üblicherweise verhältsnismässig rasch zum Tode führen.
KrankheitsSymptome, die bei AIDS-Patienten sehr oft ange¬ troffen werden und sie über kurz oder lang arbeitsunfähig machen, sind in den obigen Publikationen im Detail beschrieben. Der Verlauf der Erkrankung und der Symptome sind dort eingehend gewürdigt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, wirksame Mittel zu entwickeln, welche die körperlichen Symptome bei AIDS-Patienten lindern können. Ueberraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich die körperlichen Beschwerden in erstaunlich kurzer Zeit und in sehr befriedigendem Masse durch Verabreichung eines L-Acyl- carnitins wenigstens soweit lindern lassen, dass sich die Patienten wohlfühlen und ihrer früheren Arbeit wieder voll nachgehen können.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von L-Acyl-carnitin zur Herstellung eines Arzneimittels und ein Verfahren zur Verbesserung der bei AIDS auftretenden KrankheitsSymptome durch Verabreichung von einem L-Acyl- carnitin. Die Erfindung betrifft ferner ein Arzneimittel zu diesem Zweck, das durch einen Gehalt an L-Acyl-carnitin als Wirkstoff gekennzeichnet ist.
Die Erfindung ist in den unabhängigen Ansprüchen definiert. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den abhängigen Ansprüchen enthalten.
Das bevorzugte L-Acyl-carnitin ist L-Acetyl-carnitin, eine im menschlichen Körper enthaltene und auch synthetisch her¬ stellbare bekannte, frei im Handel erhältliche Verbindung, die keinerlei bekannte unerwünschte Nebenwirkungen erzeugt und als Arzneimittel für andere Zwecke bekannt war. So wurde es z.B. für die orale Verwendung zur Behandlung altersbedingter neurologischer, metabolischer Störungen, wie Gedächtnisverlust, Verhaltensstörungen, und erratische Erscheinungen, wie sie bei Dementia senilis auftreten, vorgeschlagen. Ferner wurde die Wirkung von L-Acetyl- carnitin auf Depressionen bei HlV-infizierten Patienten untersucht; Bromacetyl-carnitin wurde ferner zur Bekämpfung von Trypanosomen vorgeschlagen, während Palmitoyl-carnitin eine Antitumorwirkung zugeschrieben wurde. Auch die Verwendung von L-Acyl-carnitin als antivirales Mittel wurde bereits vorgeschlagen, wobei insbesondere bei topischer Anwendung von L-Acetyl-carnitin sehr gute Resultate bei der Behandlung und Verhütung von Virusinfektionen erzielt wurden.
Aufgrund des Standes der Technik war in keiner Weise zu er¬ warten, dass L-Acyl-carnitin auch zur Behandlung von körperlichen Krankheitssymptomen bei AIDS-Kranken mit ausgezeichnetem Erfolg eingesetzt werden können.
Die Behandlung erfolgt im allgemeinen oral, vorzugsweise in Dosen von 25-30 mg/kg Körpergewicht/Tag. L-Acetyl-carnitin kann in Form von Tabletten, Brausepulver, Drages, Lösungen, Syrup usw. verabreicht werden, vorzugsweise in zwei Dosen, jeweils nach dem Frühstück und Mittagessen. Der Wirkungsmechanismus ist noch nicht aufgeklärt.
Klinische Versuche in grösserem Massstab sind im Gange und ihre Resultate werden später hier ergänzt werden. Beispiel
Auf übliche Weise wurden Sachets ä 500 mg Wirkstoff herge¬ stellt aus einem Gemisch von 590 mg L-Acetyl-carnitin Hydrochlorid mit üblichen Excipienten für ein Brausepulver.
Tabletten ä 500 mg Wirkstoff lassen sich auf bekannte Weise aus 590 mg L-Acetyl-carnitin-HCl mit entsprechenden Tabletten-Hilfsstoffen herstellen.
Mit diesen Präparaten wurden zwei freiwillige Patienten wie folgt behandelt:
Fall 1
Männlicher Freiwilliger, Alter 47 Jahre,
Diagnose: AIDS-Infektion durch Bluttransfution (Walter Reed 6), wahrscheinlich im März 1984 infiziert. Vorbehandlung: während 90 Tagen mit AZT, Behandlung abge¬ brochen wegen Nebenwirkungen.
Behandlung: 25 mg/kg/Tag L-Acetyl-carnitin) seit 15.4.1991 ohne Unterbruch.
Anamnese:
Die Primärinfektion verlief ohne Erscheinungen. Der Nach¬ weis der Infektion erfolgte im Dezember 1990. Die Symptome waren wie unten beschrieben. Zu Beginn der Behandlung mit L-Acetyl-carnitin wurde folgender klinisch-biologischer Befund beobachtet:
- Gewicht: 75 kg
- beidseitig geschwollene Lymphdrüsen im seitlichen und rückwärtigen Halsbereich, im Achselbereich und im Lei¬ stenbereich;
- Vergrösserung von Leber und Milz
- wiederholte Bronchitis, Pharyngitis und Sinusitis; nächtliches Schwitzen, erhöhte Temperatur am Abend und merkliche Schwäche,
- Durchfall;
- Seborrhoe-artige Hautentzündungen;
- Weisse Flecken (Candidose) in Mund und Speiseröhre;
- Gewichtsverlust im vorgehenden Trimester von 13 kg, was 12% des Körpergewichtes entspricht;
- Karnofsky-Status: 50%
- Hämoglobin: 11,90 g/ 100 ml:
"3
- Lymphozyten (Gesamtzahl): 690 mm
- CD 4+-Zellen: 39/mm3
- Antigen p24 im Blut: vorhanden und > 200 U/ml.
Wirkungen von L-Acetyl-carnitin
a) Wirkungen auf den Gesamtzustand: Während den ersten 6 Wochen der Behandlung hat sich der Allgemeinzustand gebessert und das Körpergewicht hat sich stabilisiert. Die Schwellungen der Lymphdrüsen verschwanden wie auch die restlichen Symptome mit Aus¬ nahme einer leichten Vergrösserung von Leber und Milz. Nach 12 Wochen war der Karnofsky-Index auf 80 gestie¬ gen, und der Patient kehrte zur Arbeit zurück. Seither geht der Patient seiner üblichen Tätigkeit nach und er wiegt ca. 90 kg.
Wirkungen auf die Gesamt-Lymphozyten und die CD4+- Zellen.
Während der ersten 17 Monate der Behandlung wurde ein ständiger Abfall der gesamten zirkulierenden Lymphozyten und der Zellen CD4+ beobachtet und zwar derart, dass die gesamten Lymphozyten im Laufe des 7. Monats auf 390/mm3 fielen, während die CD4+ nicht mehr messbar waren.
Nach 17 Monaten betrugen die gesamten Lymphozyten 178/mm3 und die DC4+ waren noch immer unbestimmbar. Es schien jedoch eine lymphozytische Population von Zellen CD4+ / CD8+ von 21/mm3 vorhanden zu sein. Nach 25 Monaten betrug die Zahl der gesamten Lymphozyten noch 131/mm3 und die CD4+ waren unbestimmbar. c) Wirkungen auf die p24-Antigen-Konzentration
Die Konzentration an p24 betrug zu Beginn der Behandlung mehr als 200 U/ml. Diese Situation blieb während 12 Monaten unverändert, dann aber trat eine Abnahme ein.
Nach 17 Monaten Behandlung war der Gehalt an p24 nega¬ tiv, während die Konzentration von p24-Antikörpern hoch war.
d) Wirkungen auf opportunistische Infektionen
Im Laufe der Behandlung traten 2 Episoden von weissen Flecken (Candidose) in Mund und Speiseröhre auf, welche erfolgreich mit Fluconazol (Fungizid) behandelt wurden, sowie einer Episode einer Infektion mit Pneumocistis carinii, die mit Sulfametoxazol und Trimethoprim er¬ folgreich behandelt wurde und vollständig ausheilte. Auch ein späterer Diarrhöe-Anfall wurde ganz ausgeheilt
e) Toxizität und Nebenwirkungen
Während der ganzen bisherigen Behandlungsdauer wurden keine toxischen und/oder Nebenwirkungen beobachtet, die direkt oder indirekt mit der Verabreichung des erfindungsgemässen Arzneimittels im Zusammenhang standen.
Fall 2
Frau, Alter 45 Jahre, mit correlativem AIDS-Komplex (Walter Reed 4) behaftet, selbst angesteckt als Sexualpartnerin des obigen Patienten (Fall 1), nicht vorbehandelt, da sie die Behandlung mit AZT auf Grund der in den ersten Behandlungs¬ tagen auftretenden Nebenwirkungen und der Wirkungen auf ih¬ ren Partner zurückwies, war einverstanden mit einer Verab¬ reichung des L-Acetyl-carnitin-Präparates per os in einer Dosierung von 25 mg/kg/Tag während 17 aufeinanderfolgenden Monaten.
Die Infektion erfolgte wahrscheinlich im Juli 1989. Die Primärinfektion von HIV führte zur klinischen Feststellung des similmononucleosen Syndroms . Im Dezember 1990 wurde die Infektion festgestellt.
Zu Beginn der Behandlung wurde die folgende klinisch-biolo¬ gische Situation beobachtet:
- beidseitig geschwollene Lymphdrüsen im seitlichen und rückwärtigen Halsbereich, im Achselbereich und im Lei¬ stenbereich;
- periodische Kopfschmerzen mit Nasenbluten; - nächtliches Schwitzen, Mühe und Unvermögen, die Rücken¬ lage einzunehmen und beizubehalten, angefangen nach ei¬ ner Episode von Lungenentzündungen;
- wiederholte Blasenentzündungen und vulvovaginale weisse Flecken (Candidose)
- kein Gewichtsverlust im vorgängigen Trimester;
- Karnofsky-Status: 80%
- Hämoglobin: 15,50 g/100 ml
- Lymphozyten total: 2180 / mm3
- CD4+-Zellen: 252 / mm3
- Antigenämie p24: positiv aber unter 200 U/ml.
Wirkungen von L-Acetyl-carnitin
a) Wirkungen auf den Ällgemeinzustand:
Während den ersten 12 Behandlungswochen wurde der All¬ gemeinzustand besser, die klinische Symtomatologie war völlig verschwunden und trat nicht wieder auf.
Der Karnofsky-Index stieg auf 100 und verbleib auf die¬ ser Höhe.
b) Wirkungen auf die Gesamt-Lymphozyten und auf CD4+-Zel- len: Beide begannen etwa im 7. Behandlungsmonat anzusteigen. Im 12. Monat wies die Patientin folgende Werte auf: Ge¬ samt-Lymphozyten 2888 / mm3 CD4+ 599 / mm3
Diese Werte betrugen nach 25 Monaten 2480/mm3 bzw. 325/mm3.
c) Wirkungen auf die Konzentration an p24-Antigen:
Bereits im Laufe der 12. Woche war der Gehalt negativ und verblieb so. Die Antikörperkonzentration war hoch.
d) Wirkungen auf opportunistische Infektionen:
Es wurden keinerlei derartige Infektionen beobachtet.
e) Toxizität und Nebenwirkungen:
Während der ganzen Behandlung traten keine toxischen Wirkungen oder Nebenwirkungen auf, die direkt oder in¬ direkt auf die Verabreichung von L-Acetyl-carnitin zurückzuführen waren.
Zur Bestätigung der obigen ausgezeichneten Wirkungen von L- Acetyl-carnitin auf die körperlichen Beschwerden von AIDS sind grossangelegte Versuche im Gange. In den oben beschriebenen Versuchen wurde die Wirksubstanz L-Acetyl-carnitin zusammen mit Excipienten in Form eines losen Pulvergemisches per os verabreicht. Die Präparate können jedoch auch in anderer galenischer Form vorliegen und/oder ein anderes L-Acyl-carnitin als Wirkstoff enthal¬ ten und/oder mit weiteren pharmazeutischen Wirkstoffen kom¬ biniert sein.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von L-Acyl-carnitin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung der körperlichen Symptome bei AIDS-Erkrankungen.
2. Verwendung nach Patentanspruch 1 von L-Acetyl- carnitin.
3. Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung kör¬ perlicher Symptome bei AIDS-Erkrankungen, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass es ein L-Acyl-carnitin als Wirkstoff ent¬ hält.
4. Präparat nach Patentanspruch 3, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass es L-Acetyl-carnitin enthält.
5. Präparat nach Patentanspruch 3 oder 4 in Form eines oralen Präparates im Gemisch mit Excipienten.
6. Verfahren zur Behandlung der körperlichen Symptome von AIDS durch Verabreichung von L-Acyl-carnitin.
7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass L-Acetyl-carnitin verabreicht wird.
8. Verfahren nach Patentanspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung oral erfolgt, vorzugsweise in einer Dosierung von 25-30 mg/kg Körpergewicht/Tag.
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