DE69804281T2

DE69804281T2 - Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Leberkrankheiten

Info

Publication number: DE69804281T2
Application number: DE69804281T
Authority: DE
Inventors: Bent Henriksen
Original assignee: PHARMA NORD APS VOJENS
Current assignee: PHARMA NORD APS VOJENS
Priority date: 1997-10-24
Filing date: 1998-10-22
Publication date: 2002-10-24
Anticipated expiration: 2018-10-23
Also published as: GB9823038D0; GB2330531A; DE69804281D1; EP0913155B1; ATE214609T1; EP0913155A3; GB2330531B; US6136859A; JPH11199477A; EP0913155A2; GB9722361D0; DK0913155T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung, die für die Verwendung zur Linderung der Symptome primärer Gallenzirrhose (PBC) geeignet ist. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung besonderer Vitamine, Aminosäuren, Spurenelemente und Ubichinon für die Herstellung eines Arzneimittels, das für die Linderung der Symptome von PBC geeignet ist.
Primäre Gallenzirrhose ist eine chronische cholestatische Leberkrankheit mit einem Autoimmunkrankheitsbild, das aus der Zerstörung der Gallengänge in der Leber resultiert. Die Krankheit verläuft progressiv, wobei ein erheblicher Teil der betroffenen Patienten eine Zirrhose mit all ihren Folgen entwickelt.
Frauen sind häufiger betroffen, wobei etwa 90% aller Fälle von PBC in Frauen auftreten. Diese Krankheit ist in Patienten in einem Alter von 23 bis 72 Jahren diagnostiziert worden. Die Mehrheit der Fälle wird in der Gruppe der 40- bis 60-jährigen diagnostiziert.
Während Patienten, die an PBC leiden, dem Risiko unterliegen, eine Zirrhose zu entwickeln, zeigen diese Patienten oft deutliche Symptome mit einer erheblichen Beeinträchtigung ihrer Lebensqualität. Die häufigsten Symptome sind Hautjucken oder allgemeines Jucken. Dies kann nach dem Beginn der Empfängnisverhütung oder während der Schwangerschaft auftreten. Gelbsucht (gelbe Farbe der Augen, der Haut und unter der Zunge) wird später beobachtet. In letzter Zeit wurde beschrieben, dass PBC-Patienten an Ermüdungszuständen leiden, wobei Untersuchungen darauf hinweisen, dass Erschöpfungszustände die häufigsten Symptome von PBC in bis 80% der Patienten sein können. Die Wirkungen von Erschöpfungszuständen, die mit PBC in Zusammenhang stehen, auf die Lebensqualität der Patienten kann erheblich sein.
Andere Symptome der PBC umfassen Knochen- und Gelenkschmerzen, Unterleibsschmerzen und trockene Augen und ein trockener Mund durch Keratokonjunktivitis. Komplikationen von PBC umfassen Portaderhochdruck, Speiseröhrenvaricen, hepatische Encephalopathie und Knochenerweichung.
Die Diagnose erfolgt durch Routineblutuntersuchungen, welche den Blutcholesterinspiegel und den Spiegel der alkalischen Phosphatase messen. Spezielle serologische Untersuchungen (anti-mitochondriale Antikörper) unterstützen die Diagnose, wobei eine Leberbiopsie eine absolute Bestätigung bietet.
Patienten ohne Symptome zum Zeitpunkt der Diagnose haben eine bessere Prognose und können 10 Jahre oder länger ohne Symptome leben. Solche Patienten mit manifesten Symptomen dieser Krankheit haben jedoch nur eine fünfzigprozentige Überlebensrate nach 5 Jahren.
Derzeit gibt es keine spezifische Behandlung der primären Gallenzirrhose. Die Behandlung besteht weitgehend aus der unterstützenden Pflege bei Zirrhose und deren Komplikationen. Diese Patienten profitieren von der Behandlung von hohen Cholesterinwerten und von Juckreiz mit Medikamenten, wie Cholestyramin. Es ist eine Diät mit wenig Fett ratsam. Alkoholische Getränke müssen vermieden werden. Andere Medikamente, wie Paracetomol, die hauptsächlich durch die Leber umgesetzt werden, müssen hinsichtlich der Dosierung angepasst werden.
Es sind viele Behandlungen der PBC mit dem Hauptziel versucht worden, die Geschwindigkeit des Fortschreitens der Krankheit zur Zirrhose zu verlangsamen. Arzneimittel, die untersucht worden sind, umfassen D-Penicillamin, Azathioprin, Chlorambucil, Colchicin, Cyclosporin-A und Prednisolon, eine Kombination von eingeschränkter klinischer Wirksamkeit und unannehmbaren Nebenwirkungen hat jedoch dazu geführt, dass keines dieser Mittel routinemäßig klinisch verwendet wird. In letzter Zeit haben mehrere Untersuchungen angedeutet, dass hydrophile Gallensäure-Ursodeoxycholinsäure (UDCA) bei der Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit wirksam ist und verhältnismäßig frei von Nebenwirkungen ist. Es bestehen jedoch weiterhin Bedenken gegen die Effizienz von UDCA (Jones D. E. J. et. al. Hepatologie, 1995, 21, 1469-73).
Während UDCA nützlich sein kann, um das Fortschreiten zur Zirrhose zu verlangsamen, ist es gleichermaßen wichtig, das Problem der Symptomkontrolle zu lösen. Eine UDCA-Therapie scheint keine oder nur wenig positive Wirkung auf die Symptome von PBC zu haben, wobei insbesondere die Ermüdungszustände und der Juckreiz durch die Behandlung nicht beeinflusst werden. In Patienten mit früher (Stufe 1 oder 2) histologischer Krankheit können solche Symptome zu einer erheblichen Schwächung führen, was die Lebensqualität erheblich einschränkt.
WO-A-97/25864 offenbart die Verwendung eines Antioxidationsmittels, einschließlich Vitamin E, β-Carotin und Selen, zur Behandlung von cholestatischen Leberkrankheiten.
Es wurde nun gefunden, dass durch Kombinieren von Selen in der organischen oder anorganischen Form (beispielsweise L-Selenomethionin), β-Carotin oder Vitamin A, Ascorbinsäure oder eines Salzes oder Esters davon, α-Tocopherol oder eines Derivats davon, wie Vitamin E, Methionin mit Coenzym Q10 (Ubichinon) in einer geeigneten Formulierung eine Arzneimittelzusammensetzung hergestellt werden kann, welche die Symptome von primärer Gallenzirrhose abschwächt.
Eine solche Arzneimittelzusammensetzung kann für die Verhinderung des Systemic Inflammatory Response Syndroms (SIRS) nützlich sein, das zum Multiple-Organ-Dysfunction- Syndrom (MODS) führt. Es kann auch für die Behandlung von entzündlichen Darmkrankheiten eingesetzt werden, wie dem entzündlichen Darmsyndrom, Colitis, Morbus Crohn und eiternder Darmentzündung. Sie kann auch für die Behandlung von mitochondrialen Krankheiten, wie Chorea Huntington und der Leigh-Krankheit, sowie zur Behandlung von Muskelschmerzen nützlich sein.
Es wird eine Arzneimittelzusammensetzung bereitgestellt, welche organisches oder anorganisches Selen, β-Carotin und/oder Vitamin A, Ascorbinsäure oder ein Salz oder Ester davon (Vitamin C), α-Tocopherol oder ein Derivat davon, Methionin und Coenzym Q10 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger dafür umfasst.
Die Arzneimittelzusammensetzung kann 0,01 bis 0,1 Gew.-% organisches oder anorganisches Selen, 0,65 bis 0,85 Gew.-% β-Carotin und/oder Vitamin A, 32,0 bis 40,0 Gew-.% Ascorbinsäure oder ein Salz oder Ester davon, 8,55 bis 9,55 Gew.-% α- Tocopherol oder ein Derivat davon 53,4 bis 63.4% Methionin und 5,3 bis 7,5 Gew.-% Coenzym Q10 (Ubichinon) zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger dafür umfassen.
Bevorzugt umfasst die Arzneimittelformulierung 0,05 mg bis 0,15 mg Selen (aus L-Selenomethionin), 3,0 bis 5,0 mg β- Carotin, 150 bis 250 mg Ascorbinsäure, 40 bis 87 mg Vitamin E, 250 bis 600 mg Methionin und 25 bis 50 mg Coenzym Q10, zusammen mit einem geeigneten Träger.
Erfindungsgemäß wird die Verwendung organischen oder anorganischen Selens in Kombination mit β-Carotin und/oder Vitamin A, Ascorbinsäure oder einem Salz davon, α-Tocopherol oder einem Derivat davon, Methionin oder Cystein oder N-Acetylcystein oder S-Adenosylmethionin und Coenzym Q10 für die Herstellung eines Arzneimittels zu Abschwächung der Symptome von primärer Gallenzirrhose bereitgestellt.
Ein solches Arzneimittel kann 0,05 bis 0,15 mg Selen (aus L-Selenomethionin), 3,0 bis 5,0 mg β-Carotin, 150 bis 250 mg Ascorbinsäure, 40 mg bis 87 mg Vitamin E, 250 bis 600 mg Methionin und 25 bis 50 mg Coenzym Q10 in Einheitsdosierungsform enthalten.
Das in der vorliegenden Erfindung eingesetzte Methionin kann in der D- oder L-Form sein oder es kann das DL-Racemat eingesetzt werden, wobei jedoch die L-Form bevorzugt ist. Alternativ dazu kann das Methionin durch Cystein, N- Acetylcystein oder S-Adenosylmethionin ersetzt werden.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann für die orale Verabreichung formuliert werden und kann daher als einfache oder beschichtete Tabletten, weiche oder harte Kapseln, hergestellt beispielsweise aus Gelatine oder pflanzlichem Gel oder als Formulierung mit verzögerter Freisetzung vorliegen.
Alternativ dazu kann die Formulierung in flüssiger Form vorliegen, die für die Verabreichung durch Einnahme, wie als Sirup oder Elixier, oder für die intragastrische Verabreichung geeignet ist.
In weiteren alternativen Formulierungen kann die Kombination von Vitaminen, Spurenelementen, Schwefel enthaltenden Aminosäuren und Coenzym Q10 als Zäpfchen für die rektale Verabreichung hergestellt werden. Für die intravenöse, intramuskuläre oder subcutane Verabreichung kann eine geeignete flüssige Formulierung hergestellt werden.
Träger, die zu den aktiven Bestandteilen zugegeben werden können, umfassen Träger, Bindemittel, Stabilisatoren, Konservierungsmittel und Aromen. Beispiele geeigneter Träger, die in die Formulierungen einverleibt werden können, umfassen ein Bindemittel, wie Tragacanthgummi, Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, einen Träger, wie microkristalline Cellulose, ein Zerfallshilfsmittel, wie Maisstärke, vorgelatinierte Stärke, Algininsäure und dergleichen, ein Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, einen Süßstoff, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, ein Aromamittel, wie Orange, Pfefferminz, Öl von Wintergrün oder Kirsche. Wenn die Formulierung eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorstehend genannten Materialien einen flüssigen Träger, wie Sojabohnenöl, enthalten. Es können verschiedene andere Materialien als Beschichtungen oder für eine anderweitige Modifizierung der physikalischen Form der Formulierung vorhanden sein. Beispielsweise können die Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propylparaben als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und Aromamittel, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann durch den Mund, durch Spritzen oder intravenöse Infusion ein- bis sechsmal täglich, vorzugsweise dreimal täglich, verabreicht werden.
Die bevorzugte Formulierung wird über den Mund aufgenommen und umfasst eine Kapsel, beispielsweise eine weiche Gelatinekapsel, welche die aktiven Bestandteile in einem Ölträger zusammen mit zusätzlichen Trägerstoffen, wie Glycerin, enthält. Sojabohnenöl ist ein geeigneter öliger Träger, es können jedoch andere Öle, die als Nahrungsmittel geeignet sind, wie Olivenöl, eingesetzt werden.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierung zur Behandlung von Patienten, die an PBC leiden, hat zu einem erheblichen Anteil an Patienten geführt, die eine Verbesserung der Symptome berichteten, insbesondere bezüglich Juckreiz und Schwächezuständen, welche die Lebensqualität erheblich beeinflussen.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung primärer Gallenzirrhose bereit, welches das Verabreichen einer Arzneimittelformulierung, die organisches oder anorganisches Selen, β-Carotin oder Vitamin A, Ascorbinsäure oder ein Salz oder Ester davon, α-Tocopherol oder ein Derivat davon, Methionin und Coenzym Q10 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger davon an einen Patienten umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter beschrieben.

Beispiel 1

Es wurde eine Arzneimittelformulierung in der Form einer Gelatinekapsel unter Einsatz von Standardformulierungsverfahren hergestellt. Jede Kapsel hatte die folgende Zusammensetzung:

Aktiver Bestandteil

Selen (aus L-Selenomethionin) 0,1 mg
β-Carotin 4,0 mg
Ascorbinsäure 200,0 mg
Vitamin E 67,0 mg
L-Methionin 500,0 mg
Coenzym Q10 34,0 mg
Zusätzlich enthielt jede Kapsel die folgenden inaktiven Bestandteile:
Sojabohnenöl, um ein Gesamtgewicht von 1000 g zu erreichen.

Beispiel 2

Klinische Versuche zu einer Formulierung für die Behandlung von PBC

Verfahren

24 Patienten (18 weibliche, 6 männliche) wurden in die Untersuchung einbezogen. Das Durchschnittsalter war 61,3 ± 9,4 Jahre. Alle Patienten zeigten positive Reaktion auf anti-mitochondriale Antikörper. Die histologische Stufe der Krankheit bei der letzten Leberbiopsie war wie folgt: Stufe 1 : 16 Patienten, Stufe 2 : 2 Patenten, Stufe 3 : 3 Patienten, Stufe 4 : 3 Patienten. 13 Patienten nahmen vor dem Beginn der Untersuchung UDCA und wurden mit dieser Therapie weiterbehandelt. 11 Patienten nahmen kein UDCA und fingen während der Untersuchung damit auch nicht an.
Alle Arzneimittel, welche die Patienten vor der Untersuchung nahmen, wurden fortgesetzt, einschließlich, wo zutreffend, UDCA. Es wurde während der Untersuchung keine Änderung dieser Medikationen durchgeführt. Bei keinem Patienten wurde die reguläre Medikation im letzten Quartal vor der Untersuchung geändert.
Vor der Untersuchung wurden die Patienten untersucht, und Juckreiz wurde unter Einsatz eines Fragebogens und mit Hilfe einer visuellen Analogskala (VAS) beurteilt. Im Fragebogen wurde nach der Aussage "Jucken beeinträchtigt meinen Schlaf" gefragt, und es wurden folgende Möglichkeiten angegeben: Jede Nacht (6 Punkte), mehr als 4 Nächte pro Woche (5), mehr als 1 Nacht pro Woche, jedoch weniger als 4 (4), manche Nächte, wobei jedoch einige Wochen überhaupt keine Beeinträchtigung vorlag (3), gelegentlich (2) und nie (1). Die visuelle Analogskala bestand aus einer 10 cm langen Linie, auf der die Patienten die Antwort "schlimmstmöglicher Juckreiz" bei 10 cm bis "überhaupt kein Juckreiz" bei 0 cm markieren sollten. Der Schwächezustand wurde unter Einsatz einer Skala zur Untersuchung des Schwächezustands nach Fisk untersucht, wobei 40 Fragen mit jeweils einer Punktewertung von 0 bis 4 zu beantworten waren, wobei 0 "kein Problem", 1 "geringes Problem", 2 "mäßiges Problem", 3 "großes Problem" und 3 "extremes Problem" darstellte.
11 Patienten wurden statistisch ausgesucht, um die Formulierung aus Vitaminen, Spurenelementen und Schwefel enthaltenden Aminosäuren allein zu erhalten (Gruppe 1), 13 Patienten wurde willkürlich ausgewählt, um die Vitamin, Spurenelemente und Schwefel enthaltende Aminosäuren aufweisende Formulierung in Kombination mit Coenzym Q10 zu erhalten (Gruppe 2). Es wurde kein wesentlicher Unterschied bei der Fisk-Bewertung, der Juckreiz-VAS und der Vorbehandlung des nächtlichen Juckens zwischen den Patienten in Gruppe 1 und Gruppe 2 beobachtet. Während der dreimonatigen Untersuchung brachen zwei Patienten die Untersuchung ab, wobei ein Patient über erhöhte Stimmungsschwankungen berichtete und von selbst ausschied, und eine Patientin entwickelte eine Polyarthritis im linken Handgelenk, der linken Schulter und dem rechten Ellbogen, so dass er von den Wissenschaftlern aus dem Programm genommen wurde. Zwei Bluturatspiegel waren in dieser Patientin normal und sie sprach innerhalb von vier Tagen auf eine orale Naproxenbehandlung an. Diese beiden Patienten waren in der Gruppe, die mit einer Vitamin, Spurenelemente und Aminosäure enthaltenden Formulierung behandelt wurden. Das Einhalten der Behandlung, gemessen durch Veränderung in den Vitamin C-Spiegeln im Serum vor und nach der Therapie, war 100%.
Nach 3 Monaten der Therapie wurde die Untersuchung der Schwächezustände nach Fisk und die Untersuchung zum Juckreiz und mit Hilfe der visuellen Analogskala wiederholt, wobei ein weiterer Fragebogen bezüglich sechs Symptomen hinzukam: Jucken, Müdigkeit, trockene Augen, trockener Mund, Knochen- und Gelenkschmerzen und Unterleibsschmerzen. Für jedes der sechs Symptome war die Punktewertung der Antworten wie folgt:
"Viel schlechter = 1", "etwas schlechter = 2", "etwa dasselbe = 3", "etwas besser = 4", "viel besser = 5" und "ich hatte von Anfang an diese Symptome nicht".

Ergebnisse

Die mittlere Bewertung des Schwächezustandes nach Fisk vor der Therapie war 51,8 ± 41,9. Die mittlere Beurteilung des Juckreizes vor der Therapie war 2,7 ± 2,0. Die mittlere Beurteilung des Juckreizes mit der visuellen Analogskala (VAS) war 2,7 ± 3, 4. Wenn man die Patienten, die über kein Jucken in der Nacht oder am Tag berichteten (VAS 0, nächtliches Jucken: 1), ausschließt, berichteten 13 Patienten mittels VAS über Jucken (mittlere Bewertung 4,7 ± 3, 3), während 12 der selben Patienten über nächtliches Jucken berichteten (mittlere Bewertung 4,3 ± 1,7). Die Bewertung des nächtlichen Juckens der gesamten Gruppe vor der Behandlung zeigte einen starken Zusammenhang mit der Bewertung des Schwächezustandes nach Fisk vor der Therapie (r = 0,5, p < 0,05).
Es wurden erhebliche symptomatische Verbesserungen beobachtet.

i) Juckreiz

Eine wesentliche Verbesserung hinsichtlich des Juckens wurde in der gesamten Gruppe 2 sowohl bei der visuellen Analogskala (Mittelwert vor der Therapie 2,4 ± 3,0, nach der Therapie 0,4 ± 0,7, p < 0,05) als auch bei der Bewertung des nächtlichen Juckens (Mittelwert vor der Behandlung 2,6 ± 1,9, Mittelwert nach der Behandlung 1,3 ± 2, 3, p < 0,05) beobachtet, was in den Tabellen 1 und 2 gezeigt ist. In solchen Patienten in dieser Gruppe, die sich selbst dahingehend beschrieben, dass sie vor der Therapie an Juckreiz litten (VAS > 0) verbesserte sich der mittlere VAS von 3,9 ± 2,9 auf 0,6 ± 0,8 (p = 0,001), was in Fig. 1 gezeigt ist. In solchen Patienten, die vor der Behandlung über nächtliches Jucken berichteten, verbesserte sich die mittlere Beurteilung von 9,3 ± 1,4 auf 1,7 ± 0,8 (p < 0,005). Bei der direkten Befragung gaben 6 von 8 Patienten in dieser Gruppe, die über Jucken vor der Therapie berichteten, an, dass mit der Therapie eine Verbesserung eintrat, während 2 von 8 über keine Verbesserung berichteten. Es wurde weder bei VAS noch bei dem nächtlichen Jucken eine statistisch signifikante Verbesserung hinsichtlich des Juckens in Gruppe 1 beobachtet, obwohl 3 von 5 Patienten, die über Jucken berichteten, bei der direkten Befragung angaben, dass eine Verbesserung eingetreten war (2 von 5 berichteten über keine Veränderung).

ii) Schwächezustände

Die Beurteilung der Schwächezustände nach Fisk wurde bei 16 der 22 (72%) der Patienten verbessert, welche die 3-monatige Versuchsbehandlung vollständig absolvierten (Gruppe 1 : 6/9 (67%); Gruppe 2 : 10/13 (72%)), was in Fig. 2 gezeigt ist. 14 von 20 (64%) Patienten berichteten bei der direkten Befragung, dass ihre Schwächezustände "wesentlich besser" waren. Eine signifikante Beziehung wurde zwischen dem Verhältnis der Beurteilung nach Fisk vor und nach der Therapie und der berichteten symptomatischen Änderung beobachtet (r = 0,44, p < 0,05). Die symptomatische Verbesserung war in Gruppe 2 ausgeprägter (im Mittel eine Verringerung von 20 Punkten in einer 160 Punkte-Skala) als in Gruppe 1 (im Mittel eine Verminderung um 4,5 Punkte in einer 160 Punkte-Skala). Aufgrund der hohen Standardabweichungen waren diese Verringerungen nicht signifikant (Tabelle 3). In den Fragebögen zu den Symptomen berichteten 14 von 22 Patienten eine Verbesserung hinsichtlich der Müdigkeit (5/9 Gruppe 1, 9/13 Gruppe 2), was in Fig. 1 gezeigt ist.

iii) Andere Symptome

9 von 22 Patienten berichteten über eine Verbesserung hinsichtlich des Kriteriums "trockene Augen" (9/14 Patienten berichteten dieses Symptom). Eine Verbesserung wurde in 3/9 (3/5) Patienten der Gruppe 1 und 6/13 (6/9) Patienten in Gruppe 2 beobachtet. 5/22 (5/12) Patienten berichteten über eine Verbesserung bezüglich des Kriteriums "trockener Mund" (Gruppe 1 : 2/9 (2/4), Gruppe 2 2/13 (2/8)). 3/22 (3/9) Patienten berichteten über eine Verbesserung bei den Unterleibsschmerzen (Gruppe 1 : 2/9 (2/6), Gruppe 2 : 1/13 (1/3)). 4/22 (4/13) Patienten berichteten über eine Verbesserung bei den Knochen- und Gelenkschmerzen (Gruppe 1 : 1/9 (1/5), Gruppe 2 : 3/13 (3/8)). Tabelle 1: Visuelle Analogskala bezüglich des Juckreizes (Verringerung zeigt einen therapeutischen Nutzen an) Tabelle 2: Nächtliches Jucken Tabelle 3: Beurteilung des Schwächezustandes nach Fisk (Punktewertung aus 160 Punkten, eine Verringerung zeigt einen therapeutischen Nutzen)

Claims

1. Die Verwendung organischen oder anorganischen Selens in Kombination mit β-Carotin, und/oder Vitamin A, Ascorbinsäure oder einem Salz oder Ester davon, α-Tocopherol oder einem Derivat davon, Methionin oder Cystein oder N-Acetylcystein oder S-Adenosylmethionin, und Coenzym Q10 für die Zubereitung eines Medikaments zur Abschwächung der Symptome primärer Gallenzirrhose.

2. Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament von 0,05 mg bis 0,15 mg Selen, von 3,0 mg bis 5,0 mg β-Carotin, von 150 mg bis 250 mg Ascorbinsäure, von 40 mg bis 87 mg Vitamin E, von 250 mg bis 600 mg Methionin oder Cystein oder N-Acetylcystein oder S-Adenosylmethionin und von 25 mg bis 50 mg Coenzym Q10 in Einheitsdosierungsform enthält.