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CN101098623B - 抗氧化剂用于基因调节的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供(1)通过将含抗氧化剂组合物给予衰老哺乳动物来调节其基因表达的方法和(2)能调节这种哺乳动物的基因表达和/或减少氧化应激的含抗氧化剂组合物。

Description

抗氧化剂用于基因调节的用途
                 相关申请的交叉引用
本申请要求2004年11月9日提交的美国临时申请系列号60/626,162的优先权，该临时申请的公开内容通过引用结合到本文中。
                     发明领域
本发明主要涉及调节衰老哺乳动物中的基因表达的方法，更具体的说涉及通过给予含抗氧化剂组合物调节衰老哺乳动物中的基因表达的方法。本发明还主要涉及调节衰老哺乳动物中的基因表达和/或减少这些哺乳动物的氧化应激的含抗氧化剂组合物。
                     发明背景
活细胞在其正常机能过程中不断地产生自由基。自由基是高度反应性物质，能够与许多生物分子不可逆地反应，从而造成生物系统的渐进衰退。自由基通常由身体产生的抗氧化酶和衍自营养物的抗氧化剂中和。自由基引起的氧化应激是与老化有关的长期组织退化的主要因素。
虽然对抗氧化剂及其在哺乳动物中的功能已知之甚多，但仍不断需要替代性的含抗氧化剂组合物和有关这些组合物对哺乳动物特别是对衰老哺乳动物的作用的知识。
                     发明概述
本发明提供调节衰老哺乳动物中的基因表达的方法。所述方法包括给予所述哺乳动物含抗氧化剂组合物(即包含一种或多种抗氧化剂和任选的另外成分的组合物)。组合物中的一种或多种抗氧化剂的总量足以实现对衰老哺乳动物一种或多种组织中一种或多种基因的表达的调节。
在各个实施方案中，衰老哺乳动物是非人哺乳动物、伴侣动物、犬科动物或猫科动物。
在一些实施方案中，一种或多种其表达受到调节的基因各自独立是细胞色素P450家族基因、载脂蛋白家族基因、编码一种或多种调节血液动力学特性的产物的基因、热激蛋白家族基因、编码一种或多种指示DNA损伤的产物的基因、编码一种或多种调节细胞周期的产物的基因、促炎基因、编码一种或多种与嗜铬分泌途径有关的蛋白质的基因、编码一种或多种调节基因转录的产物的基因、NF-KB途径基因、编码一种或多种涉及免疫功能的产物的基因、编码一种或多种糖酵解酶的基因、编码一种或多种线粒体氧化途径蛋白质的基因或编码一种或多种核糖体蛋白质的基因。
在各个实施方案中，一种或多种其表达受到调节的基因包括细胞色素P450家族基因；载脂蛋白家族基因；编码一种或多种调节血液动力学特性的产物的基因；热激蛋白家族基因；编码一种或多种指示DNA损伤的产物的基因；编码一种或多种调节细胞周期的产物的基因；促炎基因；编码一种或多种与嗜铬分泌途径有关的蛋白质的基因；编码一种或多种调节基因转录的产物的基因；NF-KB途径基因；编码一种或多种涉及免疫功能的产物的基因；编码一种或多种糖酵解酶的基因；编码一种或多种线粒体氧化途径蛋白质的基因或编码一种或多种核糖体蛋白质的基因。
在一些实施方案中，对一种或多种基因的调节是在肾上腺、肝脏或大脑皮层之一者或多者中实现的。
在一些实施方案中，将含抗氧化剂组合物饲喂给衰老哺乳动物。
在一些实施方案中，所述组合物包含维生素E、维生素C或两者。
在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种选自以下的抗氧化剂：维生素E、维生素C、硫辛酸、虾青素、β-胡萝卜素、L-肉碱、辅酶Q10、谷胱甘肽、叶黄素、番茄红素、硒、N-乙酰半胱氨酸、大豆异黄酮、S-腺苷甲硫氨酸、牛磺酸、生育三烯醇和它们的混合物。
在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种选自以下的抗氧化剂：菠菜渣、番茄渣、柑橘浆、葡萄渣、胡萝卜粒、茎椰菜、绿茶、玉米麸粗粉、米糠、藻类、姜黄色素、硒和它们的混合物。
在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种选自以下的抗氧化剂：胡萝卜粒、茎椰菜、绿茶、玉米麸粗粉、米糠、藻类、姜黄色素、硒和它们的混合物。
在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种选自以下的抗氧化剂：维生素E、维生素C、水果、蔬菜、类胡萝卜素、类黄酮、多酚和它们的混合物。
本发明还部分涉及调节衰老哺乳动物中的基因表达的含抗氧化剂组合物和涉及减少衰老哺乳动物的氧化应激的组合物。
本发明的其他和更多的目标、特征和优点对本领域技术人员来说将是显而易见的。
                     附图简述
图1显示饲喂食物A和B的小鼠中基因表达的组织特异性调节。
图2显示饲喂食物A和B的小鼠中其表达受到调节的肾上腺基因的功能类别和这些基因的相对分布。
图3显示饲喂食物A和B的小鼠中其表达受到调节的肝脏基因的功能类别和这些基因的相对分布。
图4显示饲喂食物A的小鼠中其表达受到调节的大脑皮层基因的功能类别和这些基因的相对分布。
图5显示通过mRNA表达谱的“分级聚类分析”确定的对照食物与食物A和B对基因表达的差别效应。
                      发明详述
此详细描述只旨在让本领域其他技术人员熟悉本申请人的发明、发明的原理和实际应用，使得本领域其他技术人员可以以多种形式来改编和实施本发明，因为这些形式可最好地适合具体用途的要求。此详细描述及其具体实施例只旨在出于说明目的。因此，本发明并不限于本说明书中描述的实施方案，而是可作各种修改。
在各个实施方案中，本发明提供调节衰老哺乳动物中的基因表达的方法。所述方法包括给予衰老哺乳动物含抗氧化剂组合物(即包含一种或多种抗氧化剂和任选的另外成分的组合物)。组合物中的一种或多种抗氧化剂的总量足以实现对衰老哺乳动物中一种或多种基因的表达的调节。
设想到本发明的方法和组合物可对多种衰老哺乳动物有用。
在本发明的各个实施方案中，哺乳动物是非人哺乳动物。例如，非人哺乳动物可以是伴侣哺乳动物(例如犬科动物、猫科动物)、灵长类哺乳动物(例如猴子、狒狒)、反刍哺乳动物(例如牛、绵羊、山羊、马)或啮齿动物(例如小鼠、大鼠、豚鼠)。
在各个实施方案中，非人哺乳动物是伴侣动物、犬科动物或猫科动物。
本文所用的“衰老”哺乳动物指年老的哺乳动物。例如，衰老犬科动物是年龄至少七岁的犬科动物；衰老猫科动物是年龄至少七岁的猫科动物。
本发明的方法设想到将各种含抗氧化剂组合物给予所述哺乳动物。设想的组合物包括例如食物、补充物、零食(treat)和玩具(通常是可咀嚼和可吞下的玩具)。含抗氧化剂组合物可饲喂给哺乳动物，作为其食物摄取的成分。哺乳动物的食物摄取能满足其一般营养需求，技术人员可根据哺乳动物的物种、年龄、性别、体重和其他因素来确定该营养要求。例如，年龄1-6岁的犬科动物的典型食物摄取含有约23％蛋白质(干物质％)、约15％脂肪(干物质％)、约0.6％磷(干物质％)和约0.3％钠(干物质％)；年老犬科动物和猫科动物的典型食物摄取(干物质％)在表1中提供。
                        表1
           年老犬科动物和猫科动物的食物摄取
  成分   犬科动物   猫科动物
  粗蛋白质   15-23   30-45
  粗脂肪   7-15   10-25
  粗纤维   ＞2   ＜10
  钙   0.5-1.0   0.6-1.0
  磷   0.25-0.75   0.5-0.7
  钠   0.15-0.35   0.2-0.5
  镁   0.05-0.1
  能量密度(ME/kg食物(干物质)的kcal)   3.0-4.0   3.5-4.5
在各个实施方案中，调节一种或多种基因的表达的方法包括给予哺乳动物一种或多种抗氧化剂，包括抗氧化剂的组合或混合物。抗氧化剂是直接猝灭自由基或间接使自由基被猝灭的任何材料。本领域技术人员知道，许多材料具有自由基猝灭或吸收能力。例如，以下是氧自由基吸收能力(“ORAC”)容量高的粗成分：菠菜渣、番茄渣、柑橘浆、葡萄渣、胡萝卜粒、茎椰菜、绿茶、银杏、玉米麸粗粉、藻类、姜黄色素、虾青素、β-胡萝卜素、胡萝卜、谷胱甘肽、绿茶、叶黄素、番茄红素、N-乙酰半胱氨酸、多酚、大豆异黄酮、菠菜、S-腺苷甲硫氨酸、含硫氨基酸、牛磺酸、生育三烯醇、维生素C和维生素E。例如，如果将菠菜渣、番茄渣、柑橘浆、葡萄渣和胡萝卜粒作为1％掺入物加入到组合物中(共取代5％的低ORAC成分如玉米)，它们既增加总体组合物的ORAC容量也增加吃该组合物的动物的血浆ORAC容量。
在许多实施方案中，抗氧化剂可以是例如虾青素(3，3′-二羟基-4，4′，-二酮基-β-胡萝卜素)、β-胡萝卜素、辅酶Q10(泛醌)、谷胱甘肽、L-肉碱、硫辛酸、叶黄素、番茄红素、N-乙酰半胱氨酸、多酚如类黄酮、S-腺苷甲硫氨酸、硒、大豆异黄酮、牛磺酸、生育三烯醇、维生素C或维生素E。
在其他实施方案中，抗氧化剂可以是食物或食物产品，例如菠菜(例如菠菜渣)、番茄(例如番茄渣)、柑橘类水果(例如柑橘浆)、葡萄(例如葡萄渣)、胡萝卜(例如胡萝卜粒)、茎椰菜、绿茶、银杏、玉米麸粗粉、米糠、藻类、姜黄色素、海产油(marine oil)或酵母(硒酵母)或者它们的混合物。
在其他实施方案中，抗氧化剂可以是粗成分，例如粗菠菜渣、粗番茄渣、粗柑橘浆、粗葡萄渣、粗胡萝卜粒、粗茎椰菜、粗绿茶、粗银杏、粗玉米麸粗粉、粗米糠或者它们的混合物。
在一些实施方案中，含抗氧化剂组合物可包含维生素E、维生素C或者维生素E和维生素C两者。
在其他实施方案中，含抗氧化剂组合物可包含一种或多种选自维生素E、维生素C、L-肉碱和硫辛酸的抗氧化剂。
在一些实施方案中，维生素E可作为某种生育酚、生育酚混合物和/或其各种衍生物来给予，所述衍生物如酯衍生物，例如维生素E的乙酸酯、琥珀酸酯或棕榈酸酯。本文所用的维生素E包括在哺乳动物摄取后能提供维生素E样活性的形式和衍生物。维生素E可以为α、β、γ或δ构型。此外，维生素E可以为其d-立体异构体构型或者作为外消旋混合物。
维生素C可作为抗坏血酸或其各种衍生物给予哺乳动物，所述衍生物例如抗坏血酸的磷酸钙盐、抗坏血酸的胆甾醇盐(cholesteryl salt)或抗坏血酸-2-一磷酸盐。维生素C或其衍生物可为任何物理形式，例如液体、半固体、固体或热稳定形式。
硫辛酸可以是α-硫辛酸或硫辛酸盐或酯，例如美国专利第5,621,117号描述的硫辛酸异构体。本文所用的“α-硫辛酸”与“硫辛酸”同义。硫辛酸可以以多种形式给予，例如外消旋混合物、盐、酯和/或酰胺。
L-肉碱可以为衍生物形式，例如盐(例如盐酸盐)、酯(例如富马酸酯或琥珀酸酯)或者乙酰化L-肉碱。
在一些实施方案中，抗氧化剂或抗氧化剂混合物可作为其食物的成分或作为食物补充物饲喂给哺乳动物。在食物中给予的数量均以食物的wt％(干物质)计，按活性材料本身来计算，即按游离材料来测量。最大的抗氧化剂量不应引起毒性。优选地，抗氧化剂或其混合物以能有效调节其所饲喂哺乳动物中的一种或多种基因的量饲喂给哺乳动物。该量须根据哺乳动物的物种和抗氧化剂的类型而变。
在一些实施方案中，组合物的维生素E含量为至少约250ppm、至少约500ppm或至少约1,000ppm。虽然不是必须的，通常不超过约2,000ppm或约1,500ppm的最大量。
在一些实施方案中，组合物的维生素C含量为至少约50ppm、至少约75或至少约100ppm，直至约1,000ppm、直至约5,000ppm或直至约10,000ppm。
在一些实施方案中，组合物的硫辛酸含量为至少约25ppm、至少约50ppm或至少约100ppm，直至约100ppm、直至约600ppm或直至对哺乳动物没有毒性的量。
在其他实施方案中，硫辛酸含量的范围可从约100ppm至约200ppm。
在一些实施方案中，对于犬科动物L-肉碱含量最低限度约50ppm、约200ppm或约300ppm。对于猫科动物，可采取稍高的L-肉碱最低量，例如约100ppm、约200ppm或约500ppm。可采取无毒性最大量，例如小于约5,000ppm。对于犬科动物，可采取更低的量，例如小于约5,000ppm。对于犬科动物，范围可从约200ppm至约400ppm。对于猫科动物，范围可从约400ppm至约600ppm。
在各个实施方案中，约1ppm直至约15ppmβ-胡萝卜素、约0.1直至约5ppm硒、至少约5ppm叶黄素、至少约25ppm生育三烯醇、至少约25ppm辅酶Q10、至少约50ppm S-腺苷甲硫氨酸、至少约500ppm牛磺酸、至少约25ppm大豆异黄酮、至少约50ppm N-乙酰半胱氨酸、至少约50ppm谷胱甘肽、至少约50ppm银杏提取物可单独地或以各种组合加以使用。
组合物中的一种或多种抗氧化剂的总量足以实现对哺乳动物中一种或多种基因或基因产物的表达的调节。本文所用的“调节”表达指改变一种或多种基因或基因产物的表达水平。基因或基因产物的表达的改变包括上调(或诱导)，使得基因或基因产物以高于哺乳动物中常见的水平或哺乳动物食物中没添加抗氧化剂时所见的水平得到表达。或者，表达的改变可为基因或基因产物的下调(或阻抑)，使得基因或基因产物以低于哺乳动物中常见的水平或哺乳动物食物中没添加抗氧化剂时所见的水平得到表达。
在一些实施方案中，可调节的基因中可以是细胞色素P450家族基因、载脂蛋白家族基因、编码一种或多种调节血液动力学特性的产物的基因、热激蛋白家族基因、编码一种或多种指示DNA损伤的产物的基因、编码一种或多种调节细胞周期的产物的基因、促炎基因、编码一种或多种与嗜铬分泌途径有关的蛋白质的基因、编码一种或多种调节基因转录的产物的基因、NF-KB途径基因、编码一种或多种涉及免疫功能的产物的基因、编码一种或多种糖酵解酶的基因、编码一种或多种线粒体氧化途径蛋白质的基因或编码一种或多种核糖体蛋白质的基因。
在一些实施方案中，可调节上述基因的组合。
在一些实施方案中，细胞色素P450家族基因可以是例如P450家族2亚家族b多肽10(Cyp2b10)、P450家族2亚家族c多肽70(Cyp2c70)、P450家族2亚家族c多肽37(Cyp2c37)、P450家族2亚家族a多肽12(Cyp2a12)、P450家族2亚家族c多肽40(Cyp2c40)、P450家族3亚家族a多肽11(Cyp3a11)、P450家族3亚家族a多肽13(Cyp3a15)、P450家族3亚家族a多肽16(Cyp3a16)、P450家族3亚家族a多肽25(Cyp3a25)、P450家族2亚家族a多肽4(Cyp2a4)或P450家族4亚家族a多肽10(Cyp4a10)。
在一些实施方案中，载脂蛋白家族基因可以是例如载脂蛋白C-II(Apoc2)、载脂蛋白A-I(Apoa1)、载脂蛋白A-II(Apoa2)、载脂蛋白A-V(Apoa5)或载脂蛋白H(Apoh)。
在一些实施方案中，编码一种或多种调节血液动力学特性的产物的基因可以是例如编码纤维蛋白原α多肽(Fga)、凝血因子X(F10)、血管生成素(Ang)、对氧磷酶1(Pon1)、激肽原(Kng)、凝血因子XII β亚单位(F13b)、低密度脂蛋白受体相关蛋白2(Lrp2)、凝血因子V(F5)、纤溶酶原(Plg)、凝血因子II(F2)、血管紧张肽原(Agt)或纤维蛋白原β多肽(Fgb)的基因。
在一些实施方案中，热激蛋白基因可以是例如编码热激蛋白(Hsp105)、伴侣蛋白亚单位5(ε)(Cct5)、伴侣蛋白亚单位8(θ)(Cct8)、DnaJ(Hsp40)同系物亚家族A成员1(Dnaja1)、DnaJ(Hsρ40)同系物亚家族C成员2(Dnajc2)、DnaJ(Hsp40)同系物亚家族C成员7(Dnajc7)、热激70kD蛋白5(葡萄糖调节蛋白)(Hspa5)、热激蛋白(Hsp105)、热激蛋白1α(Hspca)、热激蛋白1β(Hspcb)、热激蛋白1A(Hspa1a)、热激蛋白1B(Hspa1b)、热激蛋白4(Hspa4)、热激蛋白4(Hspa4)、热激蛋白8(Hspa8)、渗透应激蛋白(Osp94)、蛋白质二硫键异构酶相关蛋白(P5悬垂)或应激诱导磷蛋白1(Stip1)的基因。
在一些实施方案中，编码一种或多种指示DNA损伤的产物的基因可以是例如编码共济失调性毛细管扩张症突变同系物(人)(Atm)、损伤特异性DNA结合蛋白1(Ddb1)、切割修复交叉互补啮齿动物修复缺陷互补群3(Ercc3)、亨廷顿蛋白相关蛋白1(Hap1)、mutS同系物2(大肠杆菌)(Msh2)、骨髓亲嗜性病毒整合位点相关基因1(Mrg1)、成神经细胞瘤ras癌基因(Nras)、RAD21同系物(裂殖酵母)(Rad21)、成视网膜细胞瘤1(Rb1)、成视网膜细胞瘤结合蛋白4(Rbbp4)、成视网膜细胞瘤结合蛋白7(Rbbp7)、成视网膜细胞瘤结合蛋白9(Rbbp9)、脊髓小脑共济失调2同系物(人)(Sca2)、X连锁肌管性肌病基因1(Mtm1)或中国仓鼠细胞5的X射线修复互补缺损修复(Xrcc5)的基因。
在一些实施方案中，编码一种或多种调节细胞周期的产物的基因可以编码例如细胞周期蛋白G1(Ccng1)、细胞周期蛋白D2(Ccnd2)、CDC23(细胞分裂周期23，酵母，同系物)(Cdc23)、细胞周期蛋白D3(Ccnd3)、细胞周期蛋白依赖性激酶5(Cdk5)、p21(CDKN1A)活化激酶2(Pak2)、RAS p21蛋白激活剂1(Rasa1)、细胞周期蛋白依赖性激酶8(Cdk8)、CDC42效应蛋白(Rho GTP酶结合)4(Cdc42ep4)、胱天蛋白酶8(Casp8)、胱天蛋白酶4凋亡相关半胱氨酸蛋白酶(Casp4)、胱天蛋白酶12(Casp12)、Bcl相关死亡启动子(Bad)、Bcl2样2(Bcl2l2)、程序性细胞死亡6相互作用蛋白(Pdcd6ip)、程序性细胞死亡8(Pdcd8)、程序性细胞死亡2(Pdcd2)、膜联蛋白A1(Anxa1)、膜联蛋白A2(Anxa2)或为信号诱导增殖相关基因1(Sipa1)。
在一些实施方案中，促炎基因可以是例如编码组氨酸脱羧酶(Hdc)、活化白血病黏着分子(Alcam)、原钙粘蛋白α4(Pcdha4)、嗜中性粒细胞胞质因子4(Ncf4)、肥大细胞蛋白酶5(Mcpt5)、组织蛋白酶S(Ctss)、钙黏着蛋白2(Cdh2)、连接细胞黏着分子3(Jcam3)、巨噬细胞表达基因1(Mpeg1)、组织蛋白酶B(Ctsb)、钙细胞周期蛋白结合蛋白(Cacybp)、对氧磷酶2(Pon2)、P溶菌酶结构(Lzp-s)、白三烯B4 12-羟基脱氢酶(Ltb4dh)、溶酶体酸性脂肪酶1(Lip1)、溶菌酶(Lyzs)或组氨酸氨裂解酶(Hal)的基因。
在一些实施方案中，编码一种或多种与嗜铬分泌途径有关的蛋白质的基因可以编码例如液胞膜蛋白p24(Vmp)、分泌用Ca2+依赖性激活蛋白(Cadps)、分泌粒蛋白III(Scg3)、突触结合蛋白4(Syt4)、核输出蛋白1，CRM1同系物(酵母)(Xpo1)、突触结合蛋白样4(Sytl4)、离子型谷氨酸受体AMPA2(α2)(Gria2)、突触小体相关蛋白25(Snap25)、神经毡蛋白(Nrp)、突触小体相关蛋白25结合蛋白(Snap25bp)、突触小体相关蛋白91(Snap91)、突触结合蛋白1(Syt1)、突触小泡蛋白(Syp)、发动蛋白1样(Dnm1l)、细胞毒性颗粒相关RNA结合蛋白1(Tia1)、Rab接触蛋白5(Rab5ep悬垂)、发动蛋白(Dnm)、微管相关蛋白τ(Mapt)、突触融合蛋白4A(胎盘)(Stx4a)、分泌颗粒神经内分泌蛋白1，7B2蛋白(Sgne1)、液胞膜蛋白p24(Vmp)、冠蛋白，肌动蛋白结合蛋白1A(Coro1a)、嗜铬粒蛋白A(Chga)、突触结合蛋白样4(Sytl4)、外被体蛋白复合体亚单位α(Copa)、动力蛋白，细胞质，轻链2A(Dncl2a)、外被体蛋白复合体亚单位γ1(Copg1)、小泡相关膜蛋白4(Vamp4)、sec13样蛋白(Sec13l悬垂)、钙联接蛋白(Canx)、突触融合蛋白结合蛋白3(Stxbp3)、空泡蛋白分选16(酵母)(Vps16)、SEC22小泡运输蛋白样1(酿酒酵母)(Sec22l1)、外被体蛋白复合体亚单位β2(β′)(Copb2)、蛋白聚糖分泌颗粒(Prg)、突触融合蛋白6(Stx6)、微管蛋白α3(Tuba3)、加帽蛋白α1(Cappa1)或分泌载体膜蛋白1(Scamp1)。
在一些实施方案中，编码一种或多种调节基因转录的产物的基因可以是例如编码剪接因子3b亚单位1(Sf3b1)、Trf(TATA结合蛋白相关因子)-近侧p(Trfp)、RNA结合基序蛋白10(Rbm10)、转录因子4(Tcf4)、转录因子12(Tcf12)、聚合酶(DNA指导的)β(Polb)、CCR4-NOT转录复合物亚单位2(Cnot2)、切割刺激因子，3′pre-RNA，亚单位2，64kDa，τ变体(Cstf2τ变体)、剪接因子，富精氨酸/丝氨酸1(ASF/SF2)(Sfrs1)、通用转录因子II I(Gtf2i)、YY1转录因子(Yy1)、CCAAT/增强子结合蛋白α(C/EBP)，相关序列1(Cebpa-rs1)、PRP4 pre-mRNA加工因子4同系物B(酵母)(Prpf4b)、剪接因子3a，亚单位3，60kDa(Sf3a3)或聚合酶(RNA)II(DNA指导的)多肽H(Polr2h)的基因。
在一些实施方案中，NF-KB途径基因可以编码血清淀粉样蛋白A 3(Saa3)、淋巴毒素B(Ltb)、B细胞中κ轻链多肽基因增强子核因子2，p49/p100(Nfkb2)、B细胞中κ轻链多肽基因增强子核因子抑制剂α(Nfkbia)、CCPAT/增强子结合蛋白α(C/EBP)，相关序列1(Cebpa-rs1)、肿瘤坏死因子受体超家族，成员1a(Tnfrsf 1a)或B细胞中κ轻链多肽基因增强子核因子1，p105(Nfkb1)。
在一些实施方案中，编码一种或多种涉及免疫功能的产物的基因可以是编码免疫球蛋白λ链，可变1(Ig1-V1)、组织相容性2，II类，基因座Mb1(H2-DMb1)、淋巴毒素B(Ltb)、趋化因子(C-C基序)配体5(Ccl5)、免疫球蛋白重链4(血清IgG1)(Igh-4)、带三十四肽的干扰素诱导蛋白(Ifit2)、组织相容性2，II类，基因座Mb2(H2-DMb2)、血清类黏蛋白2(orm2)、免疫球蛋白重链6(Ig1的重链)(Igh-6)、CD52抗原(Cd52)、免疫球蛋白κ链可变8(V8)(Igk-V8)、CD24a抗原(Cd24a)、趋化因子(C-X-C基序)受体4(Cxcr4)、干扰素调节因子4(Irf44)、嗜中性粒细胞胞质因子1(Ncf1)、淋巴母细胞性白血病(Lyl1)、淋巴细胞特异性1(Lsp1)、趋化因子(C-X-C基序)配体13(Cxcl13)、血清淀粉样蛋白A 2(Saa2)或CD79B抗原(Cd79b)的基因。
在一些实施方案中，编码一种或多种糖酵解酶或线粒体氧化酶的基因可以是例如编码丙酮酸脱氢酶激酶，同工酶3(Pdk3)、丙酮酸激酶，肌肉(Pkm2)、磷酸果糖激酶，血小板(Pfkp)、腺苷酸琥珀酸裂解酶(Ads1)、醛缩酶1，A同种型(Aldo1)、己糖激酶1(Hk1)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(Gapd)、磷酸果糖激酶，肝脏，B型(Pfk1)、葡糖磷酸异构酶1(Gpi1)、6-磷酸葡糖内酯酶(Pgls)、转醛醇酶1(Taldo1)、转酮醇酶(Tkt)、2，3-二磷酸甘油变位酶(Bpgm)、ATP柠檬酸裂解酶(Acly)、ATP酶，H+转运，V0亚单位B(Atp6v0b)、ATP酶，H+转运，V0亚单位D同种型1(Atp6v0d1)、细胞色素c氧化酶亚单位VIIa多肽2样(Cox7a21)、ATP酶，H+转运，V1亚单位A，同种型1(Atp6v1a1)、NADH脱氢酶(泛醌)1α亚复合体，3(Ndufa3)或烯醇酶1，α非神经元(Eno1)的基因。
在一些实施方案中，编码一种或多种核糖体蛋白质的基因可以是例如编码线粒体核糖体蛋白L54(Mrpl54)、核糖体蛋白S11(Rps11)、核糖体蛋白S19(Rps19)、线粒体核糖体蛋白L44(Mrpl44)、核糖体蛋白L13a(Rpl13a)、核糖体蛋白S8(Rps8)、核糖体蛋白S 12(Rps12)、核糖体蛋白S26(Rps26)、核糖体蛋白L27a(Rpl27a)、核糖体蛋白L8(Rpl8)、核糖体蛋白S23(Rps23)、核糖体蛋白L37(Rpl37)、核糖体蛋白L13(Rpl13)、核糖体蛋白S3(Rps3)、核糖体蛋白L3(Rpl3)、核糖体蛋白L18(Rpl18)、线粒体核糖体蛋白S15(Mrps15)、真核生物翻译起始因子3，亚单位7(ζ)(Eif3s7)、核糖体蛋白S5(Rps5)、核糖体蛋白L36(Rpl36)、核糖体蛋白S4，X连锁(Rps4x)或核糖体蛋白L19(Rpl19)的基因。
在各个实施方案中，本发明设想到增加细胞色素P450家族基因的表达，增加增加载脂蛋白家族基因的表达，增加编码调节血液动力学特性的产物的基因的表达，减少热激蛋白家族基因的表达，减少指示DNA损伤的基因产物的表达，减少其产物调节细胞周期的基因的表达，减少促炎基因的表达，减少编码与嗜铬分泌途径有关的蛋白质的基因的表达，减少其表达产物调节基因转录的基因的表达，减少NF-KB途径基因的表达，减少编码涉及免疫功能的产物的基因的表达，减少编码糖酵解酶的基因的表达，减少编码线粒体氧化途径蛋白质的基因的表达或减少编码核糖体蛋白质的基因的表达。
在各个实施方案中，基因(或基因产物)的表达可在许多不同组织和器官(例如肾上腺、肝脏或大脑皮层)中得到调节。在其他实施方案中，基因(或基因产物)的表达可在肾上腺中、肝脏中或大脑皮层中得到调节。在更多的实施方案中，本发明提供改变衰老哺乳动物的行为的方法，所述方法包括给予衰老哺乳动物包含一种或多种抗氧化剂的组合物。
在一些实施方案中，本发明提供治疗、预防、抑制或逆转哺乳动物与年老有关的认知和/或身体功能衰退的方法，所述方法包括给予哺乳动物一种或多种其总量能有效调节一种或多种基因的表达的抗氧化剂。在一些实施方案中，这些方法可改善哺乳动物的氧化状态。
与年老有关的认知功能可指例如以下精神衰退的症状：记忆力下降或缺损、学习能力缺损、定向力障碍和精神警觉下降。
与年老有关的身体功能可包括例如以下症状：肌肉功能的衰退或缺损、血管功能的衰退或缺损、视力的衰退或缺损、听力的衰退或缺损、嗅觉的衰退或缺损、皮肤或皮毛质量的衰退或缺损、骨头和关节健康的衰退、肾脏健康的衰退、肠功能的衰退或缺损、免疫功能的衰退或缺损、胰岛素敏感性的衰退或缺损和/或炎症反应的衰退或缺损。
在一些实施方案中，本发明提供评估哺乳动物的氧化状态的方法。这些方法可包括测定一种或多种基因的表达水平，例如本文描述的基因。在各个实施方案中，这些方法可进一步包括测定一种或多种组织例如肾上腺、肝脏或大脑皮层中的这些基因中至少一种基因的表达水平。
在一些实施方案中，本发明提供模拟热量限制对哺乳动物中基因表达的作用的方法。在一些方面，热量限制减少化学代谢过程造成的损害，特别是氧化损害。在其他方面，热量限制对体重控制有益。这些方法可包括给予哺乳动物一种或多种抗氧化剂，给予的量能有效调节一种或多种编码与线粒体氧化途径有关的糖酵解酶或蛋白质的基因。因此，本发明的方法还可用于控制哺乳动物的体重。本文所用的“控制......体重”可涉及减轻体重、增加体重或保持现有体重。
在一些实施方案中，本发明提供阻抑免疫功能相关基因并且可用于治疗、预防或抑制炎症的方法和减少DNA损伤的方法，DNA损伤的减少由所诱导的DNA修复机制的减少来证明。
在一些实施方案中，本发明组合物的给予能减少细胞死亡，细胞死亡的减少由热激蛋白mRNA和细胞周期周转mRNA的表达水平降低来证明。
在一些实施方案中，本发明组合物的给予导致基因如肾上腺中细胞色素p450家族成员的上调，从而增加肾上腺组织中细胞色素P450代谢。肾上腺中细胞色素P450代谢的增加可调节神经内分泌/肾上腺系统的类固醇生成活性，以减轻哺乳动物的应激和焦虑。
在一些实施方案中，本发明提供通过下调炎症/免疫相关基因减少炎症反应的方法。给予本发明一种或多种抗氧化剂能通过诱导(上调)特异性mRNA来改变血液动力学特性。在其他实施方案中，本发明提供治疗、预防或抑制动脉粥样化形成的方法。
在各个实施方案中，本发明提供评估哺乳动物养生方案(regimen)的功效的方法。哺乳动物可以是正在进行该养生方案、已经进行该养生方案或考虑进行该养生方案的任何哺乳动物。养生方案可例如用以改善或防止氧化状态的恶化；模拟热量限制的作用；控制体重；治疗、预防或抑制动脉粥样化形成；治疗、预防或抑制应激或焦虑；治疗、预防或抑制炎症；或者改变行为，例如改善或防止认知和/或身体功能的衰退。
在一些实施方案中，评估养生方案的功效的方法包括测定一种或多种独立选自以下的基因的表达水平：细胞色素P450家族基因、载脂蛋白家族基因、编码调节血液动力学特性的产物的基因、热激蛋白家族基因、编码指示DNA损伤的产物的基因、编码调节细胞周期的产物的基因、促炎基因、编码与嗜铬分泌途径有关的蛋白质的基因、编码调节基因转录的产物的基因、NF-KB途径基因、编码涉及免疫功能的产物的基因、编码糖酵解酶的基因、编码线粒体氧化途径蛋白质的基因和编码核糖体蛋白质的基因；将所述表达水平与参考表达水平进行比较，使得所述表达水平相对于参考表达水平能指示所述养生方案的功效。
在各个实施方案中，本教导内容公开了基因微阵列或蛋白质组筛选(proteomic screen)。本文所用的术语“微阵列”包括Schena(编辑)，DNA Microarrays：A Practical Approach(Practical ApproachSeries)，Oxford University Press(1999)(ISBN：0199637768)；NatureGenet.21(1)(suppl)：1-60(1999)和Schena(编辑)，Microarray Biochip：Tools and Technology，Eaton Publishing Company/BioTechniques BooksDivision(2000)(ISBN：1881299376)中所谓的所有装置，这些文献通过引用整体结合到本文中。本发明各实施方案的微阵列可以是配置成用以测量至少一种指示哺乳动物氧化状态的基因的表达的微阵列。在一些实施方案中，微阵列可以配置成用以测量指示氧化状态的基因组合的表达。这些实施方案的基因可以是例如上文描述的基因。在一些实施方案中，微阵列可用来测量任何这些基因或这些基因组合的表达。
本文所用的术语“蛋白质组筛选”指蛋白质分析测定或蛋白质结合筛选，包括涉及许多蛋白质的并行测定或筛选。蛋白质分析的蛋白质组方法描述于例如BioTechniques 33：1308-1316(2002)，该文献的公开内容通过引用整体结合到本文中。
本发明并不限于本文描述的具体方法、方案(protocol)和试剂，因为它们是可以变化的。此外，本文所用的术语只是出于描述具体实施方案的目的，并不旨在限制本发明的范围。在本文中和所附权利要求书中用到的名词单数形式还包括复数含义，除非上下文清楚表明本非如此，例如当提到“哺乳动物”时，指包括多个这种哺乳动物。术语“含”、“包含”应作包括性涵义来解释而不是作排他性涵义来解释。
除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语及任何首字母缩略词的意义与本发明领域普通技术人员通常理解的相同。虽然在本发明的实施中可使用类似于或相当于本文所述的任何方法和材料，本文描述了优选的方法、装置和材料。
本文提到的所有专利、专利申请和出版物通过引用结合到本文中至法律允许的程度，目的是描述和公开其中所报告的可能可用于本发明的组合物、化合物、方法和其他信息。但是，本文决不能解释为承认本发明没有权利作为在先发明而在时间上早于这种公开内容。
                     实施例
本发明通过以下其优选实施方案的实施例作进一步的说明，不过要了解到，包括这些实施例仅仅出于说明的目的，并不旨在限制本发明的范围，除非另有具体指明。
                     实施例1
本实施例说明饲喂各种抗氧化剂的衰老小鼠所经受到的氧化应激的缓解，所述缓解用还原型与氧化型谷胱甘肽比(GSH∶GSSG)这个生化度量作为氧化应激的指标来测定。
GSH∶GSSG比通过Jones，D.P.，Redox Potential ofGSH/GSSG Couple：Assay and Biological Significance，METHODSENZYMOL.，348：93-112(2002)中描述的方法来测量。
提供年老模型系统的衰老加速小鼠(SAM)品系获自日本东京大学的T.Takeda博士和SAM研究委员会(Takeda T.etal.，Senescence-accelerated mouse(SAM)：A novel murine model ofsenescence，Exp Gerontol，32：105-109(1997)；Takeda T.et al.，Pathobiology of the senescence-accelerated mouse(SAM)，Exp Gerontol，32：117-127(1997)；Takeda T.，Senescence-accelerated mouse(SAM)：Abiogerontological resource in aging research，Neurobiol Aging，20：105-110(1999))。
C57BL6小鼠是长寿的实验室小鼠品系。
所有的衰老加速小鼠和C57BL6在转换到食物A或食物B之前都饲喂对照食物，除非另外指明。转换到食物A或食物B的小鼠饲喂对照食物达至少六个月之久(对照小鼠只饲喂对照食物)。食物A在5-13月龄饲喂，食物B在7-17月龄饲喂，除非另外指明。所用的食物组合物如表2所列，除非另外指明。表2中的数量是以占总重量百分比表示的加入到组合物中的原料数量。
                     表2
                  食物组合物
  成分   对照食物   食物A   食物B
  食物基料A   100   ～100   未加入
  食物基料B   未加入   未加入   ～95.7
  L-肉碱   未加入   0.026   未加入
  硫辛酸   未加入   0.014   未加入
  维生素C   未加入   0.025   0.025
  50％维生素E   未加入   0.110   0.110
  茎椰菜   未加入   未加入   1.5
  米糠   未加入   未加入   1
  海产油   未加入   未加入   0.88
  谷胺酰胺二肽   未加入   未加入   0.5
  甲硫氨酸   未加入   未加入   0.17
  硒-酵母   未加入   未加入   0.03
  藻类   未加入   未加入   0.025
  L-苏氨酸   未加入   未加入   0.025
  5％叶黄素   未加入   未加入   0.015
  5％番茄红素   未加入   未加入   0.015
  8％虾青素   未加入   未加入   0.0094
  10％β-胡萝卜素   未加入   未加入   0.0075
  姜黄色素   未加入   未加入   0.005
食物基料A内容：玉米、禽肉粉、稻谷、豆粉下脚料、玉米麸质粉、大豆油、脂肪、杂项成分(即维生素、矿物质等)。
食物基料B内容：玉米、豆粉下脚料、大豆粉、玉米麸质粉、脂肪、杂项成分(即维生素、矿物质等)。
对照食物、食物A和食物B之间的主要成分差异在表3中给出。表3中的数量是以占总重量百分比表示的加入到组合物中的数量。
                         表3
                     主要成分差异
 成分   对照食物   食物A   食物B
 玉米   69.9   69.7   65.2
 禽肉粉   10.4   10.4   未加入
 稻谷   4   4   未加入
 豆粉下脚料   4   4   3.9
 大豆粉   未加入   未加入   8.75
 玉米麸质粉   3.2   3.2   8.2
 大豆油   2.1   2.1   未加入
 脂肪   2.1   2.1   4.1
 茎椰菜   未加入   未加入   1.5
 米糠   未加入   未加入   1
 海产油   未加入   未加入   0.88
 谷胺酰胺二肽   未加入   未加入   0.5
 甲硫氨酸   未加入   未加入   0.17
 硒-酵母   未加入   未加入   0.03
 藻类   未加入   未加入   0.025
 L-苏氨酸   未加入   未加入   0.025
 5％叶黄素   未加入   未加入   0.015
 5％番茄红素   未加入   未加入   0.015
 8％虾青素   未加入   未加入   0.0094
 10％β-胡萝卜素   未加入   未加入   0.0075
 姜黄色素   未加入   未加入   0.005
 氯化胆碱   0.26   0.26   0.5
分析表明对照食物含有17％蛋白质、10％脂肪、大约200ppm维生素E和＜32ppm维生素C。分析表明食物A含有17％蛋白质、10％脂肪、大约500ppm维生素E、大约80ppm维生素C、大约300ppm L-肉碱和大约125ppm硫辛酸。分析表明食物B含有19％蛋白质、10％脂肪、大约500ppm维生素E和大约80ppm维生素C。
测定了富含抗氧化剂的食物A和B对氧化应激的作用。在一个实验中，测量饲喂对照食物或食物A的衰老加速小鼠和饲喂对照食物的一组正常小鼠(C57BL/6)的血浆中的还原型谷胱甘肽(GSH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)浓度这一氧化平衡的度量。饲喂对照食物的衰老加速小鼠的GSH∶GSSG比低于饲喂对照食物的C57BL/6小鼠或饲喂食物A的衰老加速小鼠的GSH∶GSSG比。这些结果证实，饲喂对照食物的衰老加速小鼠比正常小鼠处在更多的氧化应激下。结果还证实，食物A(即补充维生素E、维生素C、硫辛酸和L-肉碱的食物)减轻这一氧化应激，这由GSH∶GSSG比的改进证实。
在另一个实验中，测定食物B(即复合抗氧化剂强化食物)对17月龄衰老加速小鼠血浆中的GSH∶GSSG比。饲喂食物B的衰老加速小鼠的GSH∶GSSG比高于饲喂对照食物的衰老加速小鼠。这些结果证实，食物B减轻衰老加速小鼠所经受到的氧化应激。
在另一个实验中，测定饲喂对照食物或食物A的衰老加速小鼠的组织中的还原型与氧化型谷胱甘肽比的作用。与饲喂对照食物的衰老加速小鼠相比，饲喂食物A的衰老加速小鼠的骨骼肌中GSH∶GSSG比有改进。见表4。这些结果证实，补充的食物A除改进血浆中的氧化应激标记物外，还改进至少一种组织——骨骼肌中的相同标记物，且能有效地对氧化应激进行胞内缓冲。
                           表4
       饲喂对照食物和食物A的衰老加速小鼠的线粒体中
                      GSH和GSSG的浓度
  组织   GSH(nmol/mg蛋白质)   GSSG(nmol/mg蛋白质)
  肝脏对照食物食物A 7.172±0.4797.213±0.236 0.176±0.0250.182±0.027
  肾脏对照食物食物A 1.787±0.1531.883±0.272 0.0083±0.00020.0102±0.0019
  心脏对照食物食物A 4.545±0.3274.035±0.446 0.298±0.0390.281±0.052
  大脑对照食物食物A 4.216±0.2474.286±0.231 0.031±0.0050.031±0.004
  骨骼肌对照食物食物A 1.122±0.0921.122±0.101 0.102±0.0120.040±0.007#
#对照小鼠(n＝5)和实验小鼠(n＝4)之间有显著差异(P＜0.05)
在另一个实验中，测定饲喂对照食物或食物B的衰老加速小鼠的组织中的还原型与氧化型谷胱甘肽比。与年龄和性别匹配的对照相比，食物B改进了所有组织(肝脏、肾脏、心脏、大脑皮层和骨骼肌)中的GSH∶GSSG比。见表5。这些结果证实，食物B除改进血浆中的GSH∶GSSG比外，还改进胞内GSH∶GSSG比。这些结果还证实，食物B能有效减轻衰老加速小鼠中的自由基过量产生，这可能会导致即使年龄增长健康状况却有改进。
                           表5
         饲喂对照食物和食物B的衰老加速小鼠的线粒体中
                     GSH和GSSG的浓度
  组织   GSH(nmol/mg蛋白质)   GSSG(nmol/mg蛋白质)
  肝脏对照食物(雄性)食物B(雄性)对照食物(雌性)食物B(雌性) 6.10±0.075.65±0.366.20±0.536.47±0.35 0.175±0.0190.162±0.0190.428±0.0630.175±0.024#
  肾脏对照食物(雄性)食物B(雄性)对照食物(雌性)食物B(雌性) 2.23±0.272.86±0.27#2.42±0.483.72±0.20# 0.021±0.0040.018±0.0020.021±0.0010.012±0.001#
  心脏对照食物(雄性)食物B(雄性)对照食物(雌性)食物B(雌性) 4.25±0.457.09±0.44#4.08±0.284.55±0.44 0.322±0.0090.290±0.022#0.349±0.0110.319±0.002#
  大脑对照食物(雄性)食物B(雄性)对照食物(雌性)食物B(雌性) 4.86±0.156.02±0.32#5.29±0.266.23±0.20# 0.059±0.0010.030±0.001#0.034±0.0020.027±0.001#
  骨骼肌对照食物(雄性)食物B(雄性)对照食物(雌性)食物B(雌性) 1.76±0.102.49±0.40#1.80±0.062.43±0.39# 0.113±0.0210.125±0.0270.147±0.0160.098±0.010#
#衰老加速小鼠对照组和实验组之间有显著差异(P＜0.05，n＝4)
                   实施例2
通过mRNA表达分析测定饲喂各种含抗氧化剂食物的衰老加速小鼠对抗氧化剂的基因组响应(genomic response)。
如以上实施例1所述给三组5-6只衰老加速小鼠饲喂对照食物、食物A或食物B。食物的组成也和以上实施例1一样。
分子生物学技术遵循本领域技术人员公知的标准方案，如Sambrook等，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，2nd ed.ColdSpring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，NY(1989)中提出的方案。从小鼠获取组织，并从该组织提取RNA。提取的RNA依据组织(肝脏、肾上腺和大脑皮层)和食物(对照、A或B)进行集中，结果共得九个集中的RNA样品。根据厂商说明书使用Mu74Av2高密度寡核苷酸测定法(Mu74Av2 GeneChip，Affymetrix，Santa Clara，CA)，对集中的总RNA样品作进一步的处理，获得基因(mRNA)表达情况。用Microarray Analysis Suite(MAS)5.0(Affymetrix)计算杂交的生物素酰化RNA片断的荧光强度。所有统计分析均用MAS 5.0进行。每种mRNA都用32个不同的探针进行分析——16个探针分析特异性结合，另外16个探针分析非特异性结合。所有p＜0.05的信号均认为显著，并用于生物效应的分析。检测了大约4,000-8,000个基因。检测值的范围为10-6,000。p值的范围为0.0001-0.05。通过将该基因的所有32个探针在一组中的强度与在另一组中的强度进行比较来确定显著差异，p值＜0.05认为是显著差异。
测定了食物A和B对各种组织中的总体基因表达的作用。表6显示GeneChip测定所检测到的基因总数。
                   表6
       GeneChip测定所检测到的基因总数
  食物   肾上腺   大脑皮层   肝脏
  对照   7218   6062   6094
  食物A   6809   6175   4389
  食物B   7288   6206   4402
将食物A和B的作用与从饲喂对照食物的小鼠获得的三种组织的基因表达谱比较。来自三个食物组的组织的基因总数检测差异可部分由基因在受影响组织中的净阻抑(net repression)来解释。
在来自饲喂对照食物的小鼠的三种组织中检测了相似数量的基因。在饲喂食物A的小鼠的肝脏和肾上腺中检测到较少的基因(分别为28％和6％)，这提示了基因表达的净阻抑。食物B对肝脏基因组的活性具有类似的作用。对于肾上腺基因组，食物B显示了对该基因组的活性的净诱导。肝脏基因组的活性受食物A和B的影响相似。三个食物组小鼠的大脑皮层对食物A和B的响应最少，这提示大脑基因组对两种食物的膳食成分有较高的稳定性。这可能归因于“血脑屏障”所施加的对膳食抗氧化剂及其推定代谢产物的透性障。
总之，以上研究证实了食物A和B对肾上腺基因组的活性的不同作用，以及食物A和B对肝脏和大脑皮层基因组的活性的相似作用。略见图1。
                   实施例3
用上述GeneChip测定法测定食物A和B对衰老加速小鼠各种组织中各种类别基因的表达的作用。
图2、3和4总结了在饲喂食物A和B的小鼠中其表达受到调节的基因的功能类别和这些基因对基因谱变化的相对分布。
图2和3分别概述了受食物A和B影响的肾上腺基因和肝脏基因的功能类别及它们的相对分布。食物A和B对图2和3所示的基因的功能类别具有阻抑作用。受影响基因中最多的是调节免疫功能的基因。类似地，肝脏和肾上腺中调节炎症、分泌、对DNA损伤的响应和热激的基因也被食物A和B下调。编码糖酵解、线粒体氧化和蛋白质合成的酶的基因在肝脏中受到食物A和B的下调。
食物A和B影响到分泌途径。由于肝脏和肾上腺是分泌器官，这些结果提示所述食物可调节血液和淋巴的组成和其他器官的功能。
图4显示饲喂食物A的小鼠的大脑皮层中差异表达的基因的功能类别和相对分布。在饲喂食物B的小鼠的大脑皮层中检测到差异表达的基因的类似分布。饲喂食物A和B的小鼠的大脑皮层中DNA修复和热激蛋白家族基因没有受到阻抑(虽然这些基因在饲喂食物A和B的小鼠的肝脏和肾上腺中受到阻抑)。
                    实施例4
用上述GeneChip测定法测定食物A和B对衰老加速小鼠肾上腺中各种类别基因的表达的作用。
对基因表达谱的比较分析提示，肾上腺是微量营养物状态的重要“传感器”。由于该器官是下丘脑-垂体-肾上腺轴的组成部分，它还可能是抗氧化性微量营养物的重要效应器。
细胞色素P450家族：功能基因分析显示细胞色素P450家族的成员受食物A和B的诱导。此家族的受影响成员列表在表7中显示。
                     表7
        肾上腺中细胞色素P450家族成员的诱导
  细胞色素P450的名称   食物A倍数变化   食物B倍数变化   基因代号
  P450家族2亚家族b多肽10   3.0   2.6   Cyp2b10
  P450家族2亚家族c多肽70   3.5   6.5   Cyp2c70
  P450家族2亚家族c多肽37   3.7   8.0   Cyp2c37
  P450家族2亚家族a多肽12   4.3   8.0   Cyp2a12
  P450家族2亚家族c多肽40   4.9   7.5   Cyp2c40
  P450家族3亚家族a多肽11   5.3   9.8   Cyp3a11
  P450家族3亚家族a多肽13   7.5   5.3   Cyp3a15
  P450家族3亚家族a多肽16   7.5   13.0   Cyp3a16
  P450家族3亚家族a多肽25   9.2   13.0   Cyp3a25
  P450家族2亚家族a多肽4   13.9   21.1   Cyp2a4
  P450家族4亚家族a多肽10   24.3   29.9   Cyp4a10
这些结果证实，食物A和B诱导了细胞色素P450家族基因。细胞色素P450家族基因的产物在生物异源物质(xenobiotics)、花生四烯酸和类甾醇的代谢中起到重要的作用。这提示食物A和B能调节这一极其重要的神经内分泌器官的类甾醇生成活性。
载脂蛋白家族：功能基因分析显示载脂蛋白家族的成员受食物A和B的诱导。此家族的受影响成员列表在表8中显示。
                           表8
             肾上腺中载脂蛋白家族成员的诱导
  基因名称   食物A倍数变化   食物B倍数变化   基因代号
  载脂蛋白C-II   2.8   35   Apoc2
  载脂蛋白A-V   4.6   6.5   Apoa5
  未命名载脂蛋白，类似于载脂蛋白B-100   6.1   4.3   ---
  载脂蛋白A-I   6.1   5.7   Apoa1
  载脂蛋白A-II   6.5   9.8   Apoa2
  载脂蛋白H   13.0   13.9   Apoh
这些结果证实，食物A和B诱导了载脂蛋白家族基因。载脂蛋白在类甾醇的代谢中起到协同性的重要作用。这提示食物A和B能调节类甾醇生成特性。
编码调节血液动力学特性的产物的基因：功能基因分析显示调节血液动力学特性的基因受到食物A和B的诱导。此家族的受影响成员列表在表9中显示。
                           表9
        肾上腺中调节血液动力学特性的基因的诱导
 基因名称   食物A倍数变化   食物B倍数变化   基因代号
 纤维蛋白原α多肽   2.0   3.0   Fga
 凝血因子X   2.6   4.0   F10
 血管生成素   3.2   3.2   Ang
 对氧磷酶1   4.0   7.5   Pon1
 激肽原   4.3   4.0   Kng
 凝血因子XIIβ亚单位   4.6   6.5   F13b
 低密度脂蛋白受体相关蛋白2   5.3   4.3   Lrp2
 凝血因子V   6.5   9.2   F5
 纤溶酶原   9.2   10.6   Plg
 凝血因子II   9.2   13.9   F2
 血管紧张肽原   9.8   9.2   Agt
 纤维蛋白原β多肽   9.8   12.1   Fgb
这些结果证实，食物A和B诱导了编码调节血液动力学特性的产物的基因。此外，对氧磷酶1的mRNA的诱导提示食物A和B具有抗动脉粥样化作用。对氧磷酶1的高血浆水平与动脉粥样化形成的低发生率有关。
编码热激蛋白的基因：功能基因分析显示编码热激蛋白的基因家族的表达水平受到阻抑。此家族受影响成员列表示于表10。
                             表10
                肾上腺中热激蛋白基因的阻抑
  基因名称   食物A倍数变化*   食物B倍数变化   基因代号
  热激蛋白   -5.7   NC#   Hsp105
  热激蛋白1A   -4.0   NC   Hsp1a
  热激蛋白1B   -3.0   NC   Hsp1b
  热激蛋白4   -3.0   NC   Hspa4
  渗透应激蛋白   -2.8   NC   Osp94
  应激诱导磷蛋白1   -2.6   NC   Stip1
  热激蛋白1α   -2.5   NC   Hspca
  DnaJ(Hsp40)同系物亚家族A成员1   -2.3   NC   Dnaja1
  DnaJ(Hsp40)同系物亚家族C成员7   -2.1   NC   Dnajc7
  伴侣蛋白亚单位5(ε)   -2.1   NC   Cct5
  伴侣蛋白亚单位8(θ)   -2.0   NC   Cct8
  蛋白质二硫键异构酶相关蛋白   -2.0   NC   P5悬垂
*数字前的连字号(-)表示减少。例如，-5.7的倍数变化表示基因表达水平减少至5.7分之一。#NC指基因表达水平的变化小于两倍。
这些结果证实食物A阻抑了热激蛋白基因。热激蛋白的诱导与生理应激的增加有关。肾上腺和肝脏中编码热激蛋白、伴侣蛋白和蛋白质二硫键异构酶的基因的活性下降，提示了食物A的抗氧化作用(另见表19)。这些结果值得注意的是，缺乏对经典抗氧化基因如SOD和过氧化氢酶基因的表达的作用。这些结果还提示，食物A提供了对生理应激的保护作用。
编码指示DNA损伤的产物的基因：功能基因分析显示编码指示DNA损伤的产物的基因家族的表达水平受到阻抑。此家族的受影响成员列表在表11中显示。
                              表11
          肾上腺中编码指示DNA损伤的产物的基因的阻抑
  基因名称   食物A倍数变化*   食物B倍数变化   基因代号
  共济失调性毛细管扩张症突变同系物(人)   -3.0   NC#   Atm
  骨髓亲嗜性病毒整合位点相关基因1   -2.5   NC   Mrg1
  损伤特异性DNA结合蛋白1   -2.1   NC   Ddb1
  mutS同系物2(大肠杆菌)   -2.1   NC   Msh2
  中国仓鼠细胞5的X射线修复互补缺损修复   -2.1   NC   Xrcc5
  成视网膜细胞瘤结合蛋白9   -2.1   NC   Rbbp9
  X连锁肌管性肌病基因1   -2.1   NC   Mtm1
  切割修复交叉互补啮齿动物修复缺陷互补群3   -2.1   NC   Ercc3
  成视网膜细胞瘤结合蛋白7   -2.0   NC   Rbbp7
  脊髓小脑共济失调2同系物(人)   -2.0   NC   Sca2
  亨廷顿蛋白相关蛋白1   -2.0   NC   Hap1
*数字前的连字号(-)表示减少。例如，-3.0的倍数变化表示基因表达水平减少至3.0分之一。#NC指基因表达水平的变化小于两倍。
这些结果证实食物A阻抑了编码指示DNA损伤的产物的基因。这些结果还提示食物A减少了肾上腺组织中的DNA损伤。
细胞周期基因：功能基因分析显示编码调节细胞周期的产物的基因的表达水平受到阻抑。此家族的受影响成员列表在表12中显示。
                                    表12
                 肾上腺中编码细胞周期蛋白质的基因的阻抑
  基因名称   食物A倍数变化*   食物B倍数变化   基因代号
  细胞周期蛋白G1   -2.6   NC#   Ccng1
  细胞周期蛋白D2   -2.6   NC   Ccnd2
  CDC23(细胞分裂周期23，酵母，同系物)   -2.3   NC   Cdc23
  细胞周期蛋白D3   -2.1   NC   Ccnd3
  细胞周期蛋白依赖性激酶5   -2.1   NC   Cdk5
  p21 CDKN1A)活化激酶2   -2.1   NC   Pak2
  RAS p21蛋白激活剂1   -2.1   NC   Rasa1
  细胞周期蛋白依赖性激酶8   -2.0   2.0   Cdk8
  CDC42效应蛋白(Rho GTP酶结合)4   -2.0   NC   Cdc42ep4
  胱天蛋白酶8   -3.2   NC   Casp8
  胱天蛋白酶4凋亡相关半胱氨酸蛋白酶   -3.0   NC   Casp4
  胱天蛋白酶12   -2.3   NC   Casp12
  Bcl相关死亡启动子   -2.3   NC   Bad
  Bcl2样2   -2.1   NC   Bcl2l2
  程序性细胞死亡6相互作用蛋白   -2.1   NC   Pdcd6ip
  程序性细胞死亡8   -2.0   NC   Pdcd8
  程序性细胞死亡2   -2.0   NC   Pdcd2
  膜联蛋白A1   -2.0   NC   Anxa1
  膜联蛋白A2   -2.0   NC   Anxa2
  信号诱导增殖相关基因1   -2.6   NC   Sipa1
*数字前的连字号(-)表示减少。例如，-2.6的倍数变化表示基因表达水平减少至2.6分之一。#NC指基因表达水平的变化小于两倍。
这些结果证实食物A阻抑了编码调节细胞周期的产物的基因。
促炎基因：功能基因分析显示促炎基因的表达水平受到阻抑。此家族的受影响成员列表在表13中显示。
                          表13
                肾上腺中促炎基因的阻抑
  基因名称   食物A倍数变化*   食物B倍数变化*   基因代号
  组氨酸脱羧酶   -3.7   NC#   Hdc
  活化白血病黏着分子   -3.5   NC   Alcam
  原钙粘蛋白α4   -3.5   NC   Pcdha4
  嗜中性粒细胞胞质因子4   -3.5   -2.0   Ncf4
  肥大细胞蛋白酶5   -2.8   NC   Mcpt5
  组织蛋白酶S   -2.6   NC   Ctss
  钙黏着蛋白2   -2.6   NC   Cdh2
  连接细胞黏着分子3   -2.6   NC   Jcam3
  巨噬细胞表达基因1   -2.5   NC   Mpeg1
  组织蛋白酶B   -2.3   NC   Ctsb
  钙细胞周期蛋白结合蛋白   -2.3   NC   Cacybp
  对氧磷酶2   -2.3   NC   Pon2
  P溶菌酶结构   -2.1   NC   Lzp-s
  白三烯B412-羟基脱氢酶   -2.1   NC   Ltb4dh
  溶酶体酸性脂肪酶1   -2.0   NC   Lip1
  溶菌酶   -2.0   NC   Lyzs
  组氨酸氨裂解酶   2.3   3.2   Hal
*数字前的连字号(-)表示减少。例如，-3.7的倍数变化表示基因表达水平减少至3.7分之一。#NC指基因表达水平的变化小于两倍。
这些结果证实与炎症有关的基因受到食物A的阻抑。这些作用中有些可归因于特定细胞群体如肥大细胞和侵袭性巨噬细胞的减少。这些基因的阻抑可部分由编码促炎转录因子的亚单位、核因子κB(NF-kB)、促分裂原活化蛋白(MAP)激酶和转录的刺激剂和活化剂(STAT)的基因的阻抑来解释。
编码与嗜铬分泌途径有关的蛋白质的基因：功能基因分析显示调节该分泌途径的基因的表达水平受到阻抑。此家族的受影响成员列表在表14中显示。
                                 表14
                 肾上腺中调节嗜铬分泌途径的基因的阻抑
  基因名称   食物A倍数变化*   食物B倍数变化   基因代号
  液胞膜蛋白p24   -4.3   NC#   Vmp
  分泌用Ca2+依赖性激活蛋白   -3.7   NC   Cadps
  分泌粒蛋白III   -3.0   NC   Scg3
  突触结合蛋白4   -3.0   NC   Syt4
  核输出蛋白1，CRM1同系物(酵母)   -3.0   NC   Xpo1
  突触结合蛋白样4   -3.0   NC   Sytl4
  离子型谷氨酸受体AMPA2(α2)   -3.0   NC   Gria2
  突触小体相关蛋白25   -2.8   NC   Snap25
  神经毡蛋白   -2.6   NC   Nrp
  分泌粒蛋白III   -2.6   NC   Scg3
  突触小体相关蛋白25结合蛋白   -2.6   NC   Snap25bp
  突触小体相关蛋白91   -2.6   NC   Snap91
  突触结合蛋白1   -2.5   NC   Syt1
  突触小泡蛋白   -2.5   NC   Syp
  发动蛋白1样   -2.5   NC   Dnm1l
  细胞毒性颗粒相关RNA结合蛋白1   -2.5   NC   Tia1
  Rab接触蛋白5   -2.5   NC   Rab5ep
  发动蛋白   -2.5   NC   Dnm
  微管相关蛋白τ   -2.5   NC   Mapt
  突触融合蛋白4A(胎盘)   -2.3   NC   Stx4a
  分泌颗粒神经内分泌蛋白1，7B2蛋白   -2.3   NC   Sgne1
  液胞膜蛋白p24   -2.3   NC   Vmp
  冠蛋白，肌动蛋白结合蛋白1A   -2.3   NC   Coro1a
  嗜铬粒蛋白A   -2.1   NC   Chga
  突触结合蛋白样4   -2.1   NC   Sytl4
  外被体蛋白复合体亚单位α   -2.1   NC   Copa
  动力蛋白，细胞质，轻链2A   -2.1   NC   Dncl2a
  外被体蛋白复合体亚单位γ1   -2.1   NC   Copg1
  小泡相关膜蛋白4   -2.1   NC   Vamp4
  sec13样蛋白   -2.1   NC   Sec13l
  钙联接蛋白   -2.1   NC   Canx
  突触融合蛋白结合蛋白3   -2.1   NC   Stxbp3
 空泡蛋白分选16(酵母)   -2.1   NC   Vps16
 SEC22小泡运输蛋白样1(酿酒酵母)   -2.1   NC   Sec22l1
 外被体蛋白复合体亚单位β2(β′)   -2.1   NC   Copb2
 蛋白聚糖分泌颗粒   -2.0   NC   Prg
 突触融合蛋白6   -2.0   NC   Stx6
 微管蛋白α3   -2.0   NC   Tuba3
 加帽蛋白α1   -2.0   NC   Cappa1
 分泌载体膜蛋白1   -2.0   NC   Scamp1
*数字前的连字号(-)表示减少。例如，-4.3的倍数变化表示基因表达水平减少至4.3分之一。#NC指基因表达水平的变化小于两倍。
这些结果证实食物A阻抑了编码与嗜铬分泌途径有关的蛋白质的基因。
编码调节基因转录的产物的基因：功能基因分析显示调节转录的基因的表达水平受到阻抑。此家族的受影响成员列表在表15中显示。
                    表15
        肾上腺中调节基因转录的基因的阻抑
 基因名称   食物A倍数变化*   食物B倍数变化   基因代号
 剪接因子3b亚单位1   -2.5   NC#   Sf3b1
 Trf(TATA结合蛋白相关因子)-近侧蛋白质同系物(果蝇)   -2.5   NC   Trfp
 RNA结合基序蛋白10   -2.5   NC   Rbm10
 转录因子4   -2.3   NC   Tcf4
 转录因子12   -2.3   NC   Tcf12
 聚合酶(DNA指导的)β   -2.3   NC   Polb
 CCR4-NOT转录复合物亚单位2   -2.3   NC   Cnot2
 切割刺激因子，3′pre-RNA，亚单位2，τ   -2.3   NC   Cstf2τ-悬垂
 剪接因子，富精氨酸/丝氨酸1(ASF/SF2)   -2.3   NC   Sfrs1
 通用转录因子III   -2.1   NC   Gtf2i
 YY1转录因子   -2.1   NC   Yy1
 CCAAT/增强子结合蛋白α(C/EBP)，相关序列1   -2.1   NC   Cebpa-rs1
 PRP4pre-mRNA加工因子4同系物B(酵母)   -2.1   NC   Prpf4b
 剪接因子3a，亚单位3，60kDa   -2.0   NC   Sf3a3
 聚合酶(RNA)II(DNA指导的)多肽H   -2.0   NC   Polr2h
*数字前的连字号(-)表示减少。例如，-2.5的倍数变化表示基因表达水平减少至2.5分之一。#NC指基因表达水平的变化小于两倍。
这些结果证实，食物A阻抑了编码转录机制的关键酶的基因。这可解释肾上腺中基因表达的净下降。
NF-kB途径基因：功能基因分析显示编码作为活性NF-kB途径的指示物或其活性的关键调节物的产物的基因其表达水平受到阻抑。此家族的受影响成员列表在表16中显示。
                                表16
                    肾上腺中NF-kB途径基因的阻抑
  基因名称   食物A倍数变化*   食物B倍数变化*   基因代号
  血清淀粉样蛋白A 3   -8.0   -5.3   Saa3
  淋巴毒素B   -4.6   NC#   Ltb
  B细胞中κ轻链多肽基因增强子核因子2，p49/p100   -2.6   NC   Nfkb2
  B细胞中κ轻链多肽基因增强子核因子抑制剂α   -2.3   NC   Nfkbia
  CCPAT/增强子结合蛋白α(C/EBP)，相关序列1   -2.1   NC   Cebpa-rs1
  肿瘤坏死因子受体超家族，成员1a   -2.1   NC   Tnfrsf1a
  B细胞中κ轻链多肽基因增强子核因子1，p105   -2.0   NC   Nfkb1
*数字前的连字号(-)表示减少。例如，-8.0的倍数变化表示基因表达水平减少至8.0分之一。#NC指基因表达水平的变化小于两倍。
这些结果证实，食物A阻抑了编码作为活性NF-kB途径的指示物或其活性的关键调节物的产物的基因的表达。此外，食物B阻抑了血清淀粉样蛋白A 3基因。编码转录因子NF-kB亚单位的基因的协同阻抑可解释造成炎症和调节免疫反应的基因的阻抑(另见图2)。
                  实施例5
用上述GeneChip测定法测定食物A和B对衰老加速小鼠肝脏中各种类别基因的表达的作用。
免疫功能相关基因：功能基因分析显示免疫功能相关基因受到食物A和B的阻抑。此家族的受影响成员列表在表17中显示。
                              表17
                  肝脏中免疫功能相关基因的阻抑
  基因名称   食物A倍数变化*   食物B倍数变化*   基因代号
  免疫球蛋白λ链，可变区1   -78.8   -78.8   Ig1-V1
  组织相容性2，II类，基因座Mb1   -52.0   -6.1   H2-DMb1
  淋巴毒素B   -39.4   -128.0   Ltb
  趋化因子(C-C基序)配体5   -34.3   -27.9   Ccl5
  带三十四肽的干扰素诱导蛋白   -29.9   -10.6   Ifit2
  组织相容性2，II类，基因座Mb2   -29.9   -8.6   H2-DMb2
  血清类黏蛋白2   -24.3   -13.0   Orm2
  免疫球蛋白重链6(IgM的重链)   -24.3   -29.9   Igh-6
  免疫球蛋白重链4(血清IgG1)   -24.3   -19.7   Igh-4
  CD52抗原   -22.6   -32.0   Cd52
  CD24a抗原   -21.1   -24.3   Cd24a
  趋化因子(C-X-C基序)受体4   -21.1   NC#   Cxcr4
  干扰素调节因子4   -19.7   -17.1   Irf4
  嗜中性粒细胞胞质因子1   -19.7   -13.0   Ncf1
  淋巴母细胞性白血病   -18.4   -64.0   Lyl1
  淋巴细胞特异性1   -18.4   -48.5   Lsp1
  趋化因子(C-X-C基序)配体13   -16.0   -36.8   Cxcl13
  血清淀粉样蛋白A 2   -16.0   -6.1   Saa2
  免疫球蛋白κ链可变8(V8)   -16.0   -13.0   Igk-V8
  CD79B抗原   -14.9   -14.9   Cd79b
*数字前的连字号(-)表示减少。例如，-78.8的倍数变化表示基因表达水平减少至78.8分之一。#NC指基因表达水平的变化小于两倍。
这些结果证实，食物A和B阻抑了与免疫功能有关的基因。编码免疫球蛋白的重和轻(可变区，抗原结合)肽链的基因的协同阻抑提示，食物A和B可调节免疫系统的体液“武器”，表明了各自在调节淋巴细胞功能中的重要性。由于这些转录物通常与淋巴细胞有关且转录物在肝脏中检测出，这些数据提示食物A和B可靶向淋巴系统，至少肝脏的淋巴系统。食物A和B对淋巴细胞功能的阻抑作用由CD 79、CD 52和CD24的mRNA的阻抑得到进一步证实。如表17所示，食物B在抑制淋巴细胞的活性上似乎更有力。
食物A和B在肾上腺和肝脏中具有抗炎症谱(profile)。这些基因的阻抑可部分由编码促炎转录因子的亚单位、核因子κB(NF-kB)、促分裂原活化蛋白(MAP)激酶和转录的刺激剂和活化剂(STAT)的基因的阻抑来解释。
编码糖酵解酶和线粒体氧化途径蛋白质的基因：功能基因分析显示编码糖酵解酶和线粒体氧化途径蛋白质的基因受到食物A和B的阻抑。此家族的受影响成员列表在表18中显示。
                  表18
肝脏中编码糖酵解酶和线粒体氧化途径蛋白质的基因的阻抑
 基因名称   食物A倍数变化*   食物B倍数变化*   基因代号
 丙酮酸脱氢酶激酶，同工酶3   -9.2   -13.9   Pdk3
 丙酮酸激酶，肌肉   -6.5   -5.7   Pkm2
 磷酸果糖激酶，血小板   -4.6   -5.7   Pfkp
 腺苷酸琥珀酸裂解酶   -4.3   -3.7   Ads1
 醛缩酶1，A同种型   -3.7   -3.2   Aldo1
 己糖激酶1   -3.2   -2.3   Hk1
 甘油醛-3-磷酸脱氢酶   -3.2   -2.1   Gapd
 磷酸果糖激酶，肝脏，B型   -3.2   NC#   Pfk1
 葡糖磷酸异构酶1   -3.0   -2.3   Gpi1
 6-磷酸葡糖内酯酶   -3.0   -2.1   Pgls
 转醛醇酶1   -3.0   -2.1   Taldo1
 转酮醇酶   -3.0   NC   Tkt
 2，3-二磷酸甘油变位酶   -2.8   -2.6   Bpgm
 ATP柠檬酸裂解酶   -2.6   -2.5   Acly
 ATP酶，H+转运，V0亚单位B   -2.6   -1.9   Atp6v0b
 ATP酶，H+转运，V0亚单位D同种型1   -2.6   -1.9   Atp6v0d1
 细胞色素c氧化酶亚单位VIIa多肽2样   -2.6   -1.9   Cox7a21
 ATP酶，H+转运，V1亚单位A，同种型1   -2.6   NC   Atp6v1a1
 NADH脱氢酶(泛醌)1α亚复合体，3   -2.6   NC   Ndufa3
 烯醇酶1，α非神经元   -2.5   -1.7   Eno1
*数字前的连字号(-)表示减少。例如，-9.2的倍数变化表示基因表达水平减少至9.2分之一。#NC指基因表达水平的变化小于两倍。
这些结果证实，食物A和B阻抑了编码葡萄糖和丙酮酸代谢中的速度控制酶的基因的表达。食物A和B对编码中间代谢的酶的基因的作用表明了它们独特的和组织特异性的作用。这些作用模拟了热量限制作用。
编码核糖体蛋白质的基因：功能基因分析显示编码核糖体蛋白质的基因受到食物A和B的阻抑。此家族的受影响成员列表在表19中显示。
                        表19
            肝脏中编码核糖体蛋白质的基因的阻抑
 基因名称   食物A倍数变化*   食物B倍数变化*   基因代号
 线粒体核糖体蛋白L54   -4.3   NC#   Mrpl54
 核糖体蛋白S11   -4.0   -3.2   Rps11
 核糖体蛋白S19   -4.0   -2.3   Rps19
 线粒体核糖体蛋白L44   -3.7   -1.9   Mrpl44
 核糖体蛋白L13a   -3.5   -3.2   Rpl13a
 核糖体蛋白S8   -3.5   -3.0   Rps8
 核糖体蛋白S12   -3.5   -2.8   Rps12
 核糖体蛋白S26   -3.5   -2.6   Rps26
 核糖体蛋白L27a   -3.5   -2.5   Rpl27a
 核糖体蛋白L8   -3.2   -2.8   Rpl8
 核糖体蛋白S23   -3.2   -2.8   Rps23
 核糖体蛋白L37   -3.2   -2.6   Rpl37
 核糖体蛋白L13   -3.2   -2.5   Rpl13
 核糖体蛋白S3   -3.2   -2.5   Rps3
*数字前的连字号(-)表示减少。例如，-4.3的倍数变化表示基因表达水平减少至4.3分之一。#NC指基因表达水平的变化小于两倍。
这些结果证实，食物A和B阻抑了编码核糖体蛋白质的基因的活性。这两种食物的这些作用的可能结果将是蛋白质合成的抑制，且可把它与表17所示的葡萄糖和丙酮酸代谢的抑制联系起来。
编码热激蛋白的基因：功能基因分析显示编码热激蛋白的基因受到阻抑。此家族的受影响成员列表在表20中显示。
                      表20
          肝脏中编码热激蛋白的基因的阻抑
  基因名称   食物A倍数变化*   食物B倍数变化*   基因代号
  热激蛋白   -5.7   -2.6   Hsp105
  热激蛋白1α   -5.3   -3.2   Hspca
  DnaJ(Hsp40)同系物亚家族C成员7   -4.3   -2.8   Dnajc7
  热激蛋白1β   -3.2   -2.3   Hspcb
  热激蛋白4   -2.8   NC#   Hspa4
  热激蛋白8   -2.8   NC   Hspa8
  DnaJ(Hsp40)同系物亚家族C成员2   -2.6   NC   Dnajc2
  热激70kD蛋白5(葡萄糖调节蛋白)   -2.6   NC   Hspa5
*数字前的连字号(-)表示减少。例如，-5.7的倍数变化表示基因表达水平减少至5.7分之一。#NC指基因表达水平的变化小于两倍。
这些结果证实，食物A和B阻抑了编码热激蛋白的基因。这些基因在转录水平上被调节，并因响应细胞应激如氧化物应激而被诱导。如前所讨论，食物A和B的抗氧化作用由肝脏和肾上腺中编码热激蛋白、伴侣蛋白和蛋白质二硫键异构酶的基因活性的下降来显示(另见表9)。这些结果值得注意的是，缺乏对经典抗氧化基因如SOD和过氧化氢酶基因的表达的作用。
编码DNA修复酶的基因：功能基因分析显示编码DNA修复酶的基因受到阻抑。此家族的受影响成员列表在表21中显示。
                   表21
        受DNA损伤诱导的基因的阻抑
 基因名称   食物A倍数变化*   食物B倍数变化*   基因代号
 成神经细胞瘤ras癌基因   -3.5   -2.6   Nras
 成视网膜细胞瘤结合蛋白7   -3.2   -2.5   Rbbp7
 成视网膜细胞瘤结合蛋白4   -3.2   -2.3   Rbbp4
 RAD21同系物(裂殖酵母)   -2.8   -2.1   Rad21
 成视网膜细胞瘤1   -2.8   NC#   Rb1
*数字前的连字号(-)表示减少。例如，-3.5的倍数变化表示基因表达水平减少至3.5分之一。#NC指基因表达水平的变化小于两倍。
这些结果证实，食物A和B阻抑了肝脏中编码DNA修复酶的基因。这些基因在转录水平上被调节，并因响应细胞应激如氧化物应激或DNA损伤而被诱导。
                  实施例6
用上述GeneChip测定法测定食物A和B对SAM大脑皮层中各种类别基因的表达的作用。这些测定得到的结果在表22(食物A)和23(食物B)中给出。
                      表22
     食物A对大脑皮层中的基因的表达的作用
  基因名称   食物A倍数变化*
  Ia相关可变链   -3.0
  环指蛋白4   -2.8
  T细胞特异性GTP酶   -2.8
  衔接头相关蛋白复合体2，β1亚单位   -2.6
  双相情感分裂障碍1同系物(人类)   -2.6
  Proprotem转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 5型   -2.5
  homer类似物1(果蝇)   -2.5
  转基因插入位点737，插入突变，多囊肾病   -2.5
  同源异型框A4   -2.5
  RIKEN cDNA D930018N21基因   -2.3
  父本表达的10   -2.3
  葡萄糖磷酸异构酶   -2.3
  免疫球蛋白κ链可变8(V8)   -2.1
  含缬酪肽蛋白   -2.1
  微管蛋白β2   -2.1
  A激酶(PRKA)锚定蛋白8   -2.1
  HLA-B相关转录物2   -2.1
  鸟苷酸结合蛋白2   -2.1
  B细胞受体相关蛋白37   -2.1
  组织相容性2，Q区基因座7   -2.1
  聚合酶(DNA指导的)，δ1，催化亚单位   -2.1
  主要尿蛋白1   -2.1
  RAS相关C3肉毒杆菌底物2   -2.0
  红细胞蛋白条带7.2   -2.0
  含BTB(POZ)结构域3   -2.0
  主要尿蛋白3   -2.0
  促生长素抑制素受体2   -2.0
  runt相关转录因子2   -2.0
  胎盘特异性8   -2.0
  蛋白酶，丝氨酸，25   -2.0
  整联蛋白α3   -2.0
  假设蛋白MGC41229   -2.0
  DiGeorge综合征关键区域基因6   -2.0
  波形蛋白   -2.0
  氨基乙酰丙酸合酶2，红细胞   -2.0
  含SRY盒基因18   -2.0
  钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIα   -2.0
  成蛋白样   -2.0
  成蛋白样   -2.0
  血红蛋白，β成人主链   -2.0
  突触融合蛋白3   2.0
  forkhead盒C1   2.0
  distal-less同源异型框1   2.1
  跨膜4超家族成员8   2.1
  带三十四肽重复序列的干扰素诱导蛋白质   2.1
  磺基转移酶家族1A，酚偏好，成员1   2.3
  前B细胞白血病转录因子3   2.3
  eomesodermin同系物(光滑爪蟾)   2.3
*数字前的连字号(-)表示减少。例如，-3.5的倍数变化表示基因表达水平减少至3.5分之一。#NC指基因表达水平的变化小于两倍。
                 表23
       食物B对大脑皮层中的基因的表达的作用
 基因名称   食物A倍数变化*
 髓细胞瘤病癌基因   -3.7
 间隙连接膜通道蛋白β6   -3.6
 基团特异性成分   -3.4
 细胞色素P450家族3亚家族a多肽11   -3.4
 锌指蛋白146   -3.3
 主要尿蛋白1   -3
 DNA甲基转移酶3A   -3
 微管蛋白β5   -2.9
 HLA-B相关转录物2   -2.7
 干扰素可诱导的GTP酶   -2.4
 衔接头相关蛋白复合体2，β1亚单位   -2.2
 主要尿蛋白1   -2.2
 RIKEN cDNA 2610016K11基因   -2.1
 酸性(富亮氨酸)核磷蛋白32家族成员A   2
 腮腺分泌蛋白   2.1
 钙黏着蛋白   2.2
 EST   2.7
 RIKEN cDNA 1110061O04基因   4.5
 尾突   6.3
*数字前的连字号(-)表示减少。例如，-3.5的倍数变化表示基因表达水平减少至3.5分之一。#NC指基因表达水平的变化小于两倍。
如前所讨论，图4显示饲喂食物A的小鼠的大脑皮层中差异表达的基因的功能类别和相对分布。在给予食物B的小鼠的大脑皮层中检测到差异表达的基因的类似分布。
图5说明对上述GeneChip分析所获得的mRNA表达谱的“分级聚类分析”确定的对照食物、食物A和食物B的差别性作用。在图5中，显示低相对表达的基因具有“浅”或“柔和”的颜色，而显示高相对表达的基因具有明亮的颜色。变化范围是2个标准偏差单位。
受食物A和B影响的大脑皮层基因的总数比在肝脏和肾上腺中检测到的低得多，这可提示该器官对膳食成分直接作用的“保护”更大。大脑除受影响基因数目较少外，对其基因的表达的影响范围也较窄。例如，在肝脏中，对基因表达的影响在130分之一至+3倍的范围，在肾上腺中为10分之一至+45倍，而在大脑皮层中表达的变化范围为3分之一至+7倍。
如图4所示，与免疫功能和转录因子有关的基因构成了最大的受影响基因群体。这些数据特别值得注意的是，缺乏对编码热激蛋白和细胞周期蛋白的基因的作用。但是，许多调节突触功能的基因如“Homer 1”受到食物A和B相似程度的阻抑。Homer 1调节谷氨酸受体特异性亚单位向突触膜的靶向和调节钙离子的作用。类似地，食物A和B两者也阻抑钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶的基因的表达，进一步证实了食物A和B调节钙依赖性信号转导途径的这一意见。还有，双特异性磷酸酶(蛋白激酶调节信号转导途径的重要酶)的mRNA被食物B诱导～20倍。
在以上说明书中，已公开了本发明的典型优选实施方案，虽然采用了特定的术语，但它们只以一般的和非限定的意义使用，并不出于限制目的，本发明的范围由所附权利要求书阐明。显然，根据以上教导，本发明可能有许多修改和变化方案。因此应了解到，在所附权利要求书的范围内，本发明可按本文的具体描述以外的方式来实施。

Claims (30)

1.包含一种或多种抗氧化剂的宠物食品组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防衰老伴侣动物中的认知或身体功能衰退，其中：
所述抗氧化剂包括维生素E和维生素C；
所述宠物食品组合物中的所述抗氧化剂以有效调节一种或多种基因表达的总量存在；和
其中所述基因选自细胞色素P450家族基因、载脂蛋白家族基因、调节血液动力学特性的基因、热激蛋白基因、调节DNA损伤的基因、调节细胞周期途径的基因、促炎基因、嗜铬分泌的基因、调节基因转录的基因、NF-kB基因、免疫功能的基因、编码糖酵解酶或线粒体氧化酶的基因和编码核糖体蛋白质的基因。
2.权利要求1的用途，其中所述组合物还包含一种或多种选自以下的抗氧化剂：硫辛酸、虾青素、β-胡萝卜素、L-肉碱、辅酶Q10、谷胱甘肽、叶黄素、番茄红素、硒、N-乙酰半胱氨酸、大豆异黄酮、S-腺苷甲硫氨酸、牛磺酸、生育三烯醇、菠菜渣、番茄渣、柑橘浆、葡萄渣、胡萝卜粒、茎椰菜、绿茶、玉米、麸粗粉、米糠、藻类、姜黄色素、硒和它们的混合物。
3.权利要求1的用途，其中所述哺乳动物是动物。
4.权利要求1的用途，其中所述哺乳动物是犬科动物。
5.权利要求1的用途，其中所述哺乳动物是猫科动物。
6.权利要求1的用途，其中所述给予包括将所述组合物饲喂给所述哺乳动物。
7.权利要求1的用途，其中所述组合物包含一种或多种选自维生素E和维生素C的抗氧化剂。
8.权利要求1的用途，其中所述组合物包含一种或多种选自维生素E、维生素C、L-肉碱和硫辛酸的抗氧化剂。
9.权利要求1的用途，其中所述组合物包含一种或多种选自以下的抗氧化剂：维生素E、维生素C、硫辛酸、虾青素、β-胡萝卜素、L-肉碱、辅酶Q10、谷胱甘肽、叶黄素、番茄红素、硒、N-乙酰半胱氨酸、大豆异黄酮、S-腺苷甲硫氨酸、牛磺酸、生育三烯醇和它们的混合物。
10.权利要求1的用途，其中所述组合物包含一种或多种选自以下的抗氧化剂：菠菜渣、番茄渣、柑橘浆、葡萄渣、胡萝卜粒、茎椰菜、绿茶、玉米麸粗粉、米糠、藻类、姜黄色素、硒和它们的混合物。
11.权利要求1的用途，其中所述组合物包含一种或多种选自以下的抗氧化剂：胡萝卜粒、茎椰菜、绿茶、玉米麸粗粉、米糠、藻类、姜黄色素、硒和它们的混合物。
12.权利要求1的用途，其中所述组合物包含一种或多种选自以下的抗氧化剂：维生素E、维生素C、水果、蔬菜、类胡萝卜素、类黄酮、多酚和它们的混合物。
13.权利要求1的用途，其中所述一种或多种基因包括细胞色素P450家族基因。
14.权利要求1的用途，其中所述一种或多种基因包括载脂蛋白家族基因。
15.权利要求1的用途，其中所述一种或多种基因包括编码一种或多种调节血液动力学特性的产物的基因。
16.权利要求1的用途，其中所述一种或多种基因包括热激蛋白家族基因。
17.权利要求1的用途，其中所述一种或多种基因包括编码一种或多种指示DNA损伤的产物的基因。
18.权利要求1的用途，其中所述一种或多种基因包括编码一种或多种调节细胞周期的产物的基因。
19.权利要求1的用途，其中所述一种或多种基因包括促炎基因。
20.权利要求1的用途，其中所述一种或多种基因包括编码一种或多种与嗜铬分泌途径有关的蛋白质的基因。
21.权利要求1的用途，其中所述一种或多种基因包括编码一种或多种调节基因转录的产物的基因。
22.权利要求1的用途，其中所述一种或多种基因包括NF-KB途径基因。
23.权利要求1的用途，其中所述一种或多种基因包括编码一种或多种涉及免疫功能的产物的基因。
24.权利要求1的用途，其中所述一种或多种基因包括编码一种或多种糖酵解酶的基因。
25.权利要求1的用途，其中所述一种或多种基因包括编码一种或多种线粒体氧化途径蛋白质的基因。
26.权利要求1的用途，其中所述一种或多种基因包括编码一种或多种核糖体蛋白质的基因。
27.权利要求1的用途，其中对一种或多种基因的表达的调节在肾上腺中实现。
28.权利要求1的用途，其中对一种或多种基因的表达的调节在肝脏中实现。
29.权利要求1的用途，其中对一种或多种基因的表达的调节在大脑皮层中实现。
30.权利要求1的用途，其中对一种或多种基因的表达的调节在肾上腺、肝脏和大脑皮层之一者或多者中实现。
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